JP2023036903A - スフェンタニルクエン酸塩及びスフェンタニル塩基の調合 - Google Patents
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Abstract
Description
当該プロセスのステップ(a)は、スフェンタニル塩基を極性非水溶媒と接触させ、混合物を形成することを含む。当該プロセスは、極性非水溶媒対スフェンタニル塩基の容積対質量の比が、約2対1から約12対1である、スフェンタニル塩基及び極性非水溶媒を含む、反応混合物の形成で開始される。
一般に、当該極性非水溶媒とスフェンタニル塩基との接触は、約20℃から約90℃の範囲の温度で、実施される。多様な実施形において、当該反応は、約20℃から約30℃、約30℃から約40℃、約40℃から約50℃、約50℃から約60℃、約60℃から約70℃、約70℃から約80℃、または約80℃から約90℃の温度で実施されて良い。例示的な実施形態において、当該反応は、約50℃の温度で実施されて良い。その他の例示的な実施形態において、その接触は、約60℃から約80℃で、例として約70℃の温度で実施されて良い。当該接触は、不活性な雰囲気中(例えば、窒素またはアルゴンの存在下で)、及び常圧下において実施されて良い。当該極性非水溶媒とスフェンタニル塩基との接触は、攪拌、混合、振とう、または当該技術分野で公知の、任意のその他の方法によって促進されて良い。
ステップ(b)の当該プロセスはさらに、ステップ(a)からの混合物をクエン酸と接触させ、スフェンタニルクエン酸塩を形成することを含む。当該プロセスは、先に詳細に記述されているように、ステップ(a)からの混合物、及び固体または溶媒中の溶液として、ステップ(a)からの混合物に直接添加されて良いクエン酸を含む、反応混合物の形成から開始される。
容積対質量の比は、約0.1対1から約10対1、約0.2対1から約8対1、約0.3対1から約6対1、約0.4対1から約4対1、または約0.5対1から約2対1の範囲であって良い。例示的な実施形態において、当該溶媒対クエン酸の容積対質量の比は、約0.5対1から約2対1、または1対1であって良い。
クエン酸と(a)の当該混合物との接触時の温度は、変動が可能であり、及び変動するであろう。一般に、その接触は、約20℃から約90℃の範囲の温度で実施される。多様な実施形態において、当該接触は、約20℃から約30℃、約30℃から約40℃、約40℃から約50℃、約50℃から約60℃、約60℃から約70℃、約70℃から約80℃、または約80℃から約90℃の温度で実施されて良い。例示的な実施形態において、当該接触は、約80℃の温度で実施されて良い。その他の例示的な実施形態において、当該接触は、約60℃から約75℃の温度で、例として約70℃で実施されて良い。当該接触は、不活性な雰囲気中(例えば、窒素またはアルゴンの存在下で)、及び常圧下において実施されて良い。(a)の混合物中における、クエン酸とスフェンタニル塩基との接触は、攪拌、混合、振とう、または当該技術分野で公知の、任意のその他の方法によって促進されて良い。多様な実施形態において、ステップ(b)の当該混合物は、スフェンタニル類を含むオイル相を、実質的にまたは完全に含まなくて良い。特に、当該極性非水溶媒が、2-プロパノールである実施形態において、(b)の当該混合物は、オイル相を全く含んでいない。
ろ過)されて良い。特に、当該混合物は、前述のように、約20℃から約90℃の範囲の温度でろ過されて良い。
いくつかの実施形態において、当該プロセスはさらに、ステップ(b)からの混合物を冷却して、固体のスフェンタニルクエン酸塩を形成することを包含する、ステップ(c)を含む。一般に、ステップ(c)の当該反応混合物は、ステップ(b)の反応混合物と同じであるが、しかしいくつかの実施形態においては、ステップ(b)の当該反応混合物は、スフェンタニルクエン酸塩の結晶を播種されて良い。例えば、当該極性非水溶媒が、2-プロパノールである実施形態において、スフェンタニルクエン酸塩の種となる結晶が、ステップ(b)の当該混合物に添加されて良い。一般に、その混合物中の、スフェンタニルクエン酸塩に対するスフェンタニルクエン酸塩の種となる結晶のモル比は、約0.0001対1から約0.05対1の範囲であって良い。多様な実施形態において、その混合物中の、スフェンタニルクエン酸塩に対するスフェンタニルクエン酸塩の種となる結晶のモル比は、約0.0001対1から約0.0005対1、約0.0005対1から約0.001対1、約0.001対1から約0.005対1、約0.005対1から約0.01対1、または約0.01対1から約0.05対1の範囲であって良い。例示的な実施形態において、その混合物中の、スフェンタニルクエン酸塩に対するスフェンタニルクエン酸塩の種となる結晶のモル比は、約0.001対1から約0.05対1の範囲であって良い。
℃から約5℃の範囲であって良い。好ましい実施形態において、その冷却された反応の当該温度は、約50℃であって良い。
いくつかの実施形態において、当該プロセスはさらに、ステップ(c)の混合物から固体のスフェンタニルクエン酸塩を回収することを包含する、ステップ(d)を含んで良い。特に、この固体スフェンタニルクエン酸塩は、ろ過を通して、例えば真空ろ過を通して、ステップ(c)の混合物から回収されて良い。この回収ステップが実行される温度は、変動が可能であり、及び変動するであろう。一般に、当該温度は、約-20℃から約60℃の範囲であって良い。多様な実施形態において、当該温度は、約-20℃から約-10℃、約-10℃から約0℃、約0℃から約5℃、約5℃から約10℃、約10℃から約20℃、約20℃から約30℃、約30℃から約40℃、約40℃から約50℃、または約50℃から約60℃の範囲であって良い。例示的な実施形態において、当該回収ステップの温度は、約50℃であって良い。
固体スフェンタニルクエン酸塩の回収後に、ステップ(d)から取り残された混合物はさらに、回収可能な固体スフェンタニル塩基を与えるために、下記のセクション(III)に従って、処理されて良い。
(i)ステップA1
水の存在下で、スフェンタニル塩基からスフェンタニルクエン酸塩を調合するプロセスの第一反復形態における、ステップ(a1)は、クエン酸と水の混合物を形成することを含む。
一般に、水対クエン酸の容積対質量の比は、約2対1から約12対1の範囲であって良い。多様な実施形態において、水対クエン酸の容積対質量の比は、約2対1から約12対1、約3対1から約11対1、約4対1から約10対1、約5対1から約9対1、または約6対1から約8対1、もしくは約6.5対1から約7.5対1の範囲であって良い。いくつかの実施形態において、水対クエン酸の容積対質量の比は、約7対1であって良い。
この反復形態のステップ(b1)は、(a1)の当該混合物に、スフェンタニル塩基を添加することを含む。
多様な実施形態において、この反復形態はさらに、(c1)ステップ(b1)からの混合物を冷却して、固体のスフェンタニルクエン酸塩を形成すること、及び(d1)ステップ(c1)の混合物から固体のスフェンタニルクエン酸塩を回収することを含んで良い。
この反復形態はまた、(d1)ステップ(c1)後の、固体のスフェンタニルクエン酸塩を回収することを含んで良い。当該固体のスフェンタニルクエン酸塩は、ろ過を通して、例えば真空ろ過を通して、ステップ(c1)の混合物から回収されて良い。この回収ステップが、実行される温度は、変動が可能であり、及び変動するであろう。一般に、当該温度は、約-20℃から約60℃の範囲であって良い。多様な実施形態において、当該温度は、約-20℃から約-10℃、約-10℃から約0℃、約0℃から約5℃、約5℃から約10℃、約10℃から約20℃、約20℃から約30℃、約30℃から約40℃、約40℃から約50℃、または約50℃から約60℃の範囲であって良い。例示的な実施形態において、当該回収ステップの温度は、約0℃から約25℃の範囲であって良い。
ルクエン酸塩の歩留まりは、約99%を超えて多いであろう。例示的な実施形態において、ステップ(d1)で回収される、当該固体スフェンタニルクエン酸塩は、少なくとも約90%の歩留まりを有しているであろう。
水の存在下で、スフェンタニル塩基からスフェンタニルクエン酸塩を調合するプロセスの第二反復形態は、スフェンタニルクエン酸塩の異なる2つの混合物を形成し、及び次いでその2つの混合物を組み合わせることを含む。
この反復形態の第一ステップは、クエン酸濃度が高い、クエン酸と水との第一混合物を形成することを含む。クエン酸と水との混合物を形成することは、セクション(II)(a)(i)において前述したものと基本的に同一である。
この反復形態の次のステップは、(a2)の当該高クエン酸混合物に、総量で約4%から約35%のスフェンタニル塩基を添加することによって、スフェンタニルクエン酸塩(高クエン酸含有)の第一混合物を形成することを含む。一般に、スフェンタニル塩基に対するクエン酸のモル比は、約2対1から約5対1の範囲であって良い。多様な実施形態において、スフェンタニル塩基に対するクエン酸のモル比は、約2.0対1から5.0対1、約2.25対1から4.5対1、約2.5対1から約4.0対1、または約2.75対1から約3.5対1の範囲であって良い。例示的な実施形態において、スフェンタニル塩基に対するクエン酸のモル比は、約2.0対1から約3.0対1の範囲であって良い。多様な実施形態において、水系クエン酸の第一混合物に添加されるスフェンタニル塩基の量は、スフェンタニル塩基の総量で、約4%から約10%、約10%から約15%、約15%から約20%、約20%から約25%、約25%から約30%、または約30%から約35%の範囲であって良い。例示的な実施形態において、(a2)の第一混合物に添加されるスフェンタニル塩基の量は、スフェンタニル塩基の総量で、10%から約20%、または約15%であって良い。
実施形態において、当該温度は、約70℃から約85℃の範囲であって良い。
この反復形態の第三ステップは、(b2)の第一スフェンタニルクエン酸塩の混合物(高クエン酸含有)を冷却することを含む。この冷却ステップは、基本的にセクション(II)(a)(iii)で前述されたように実施される。
ステップ(d2)は、クエン酸の濃度が、先の(a2)よりさらに低いように、クエン酸と水の第二混合物を形成することを含む。
この反復形態の次のステップは、(d2)の当該低クエン酸混合物に、総量で約65%から約96%のスフェンタニル塩基を添加することによって、スフェンタニルクエン酸塩(低クエン酸含有)の第二混合物を形成することを含む。一般に、スフェンタニル塩基に対するクエン酸のモル比は、約0.5対1から約3.0対1の範囲であって良い。多様な実施形態において、スフェンタニル塩基に対するクエン酸のモル比は、約0.5対1から3.0対1、約0.75対1から2.0対1、または約0.9対1から約1.1対1の範囲であって良い。例示的な実施形態において、スフェンタニル塩基に対するクエン酸のモル比は、約1.0対1であって良い。多様な実施形態において、(d2)の混合物に添加されるスフェンタニル塩基の量は、当該プロセスに使用されるスフェンタニル塩基の総量で、約65%から約70%、約70%から約75%、約75%から約80%、約80%から約85%、約85%から約90%、約90%から約96%の範囲であって良い。例示的な実施形態において、(d2)の混合物に添加されるスフェンタニル塩基の量は、スフェンタニル塩基の総量で、約80%から約90%、または約85%であって良い。
ステップは、約90℃から約95℃、約95℃から約100℃、または約100℃を超えて高い温度で実施される。
第二反復形態はさらに、(f2)ステップ(c2)からのスフェンタニルクエン酸塩(高クエン酸含有)の第一混合物に、ステップ(e2)からのスフェンタニルクエン酸塩(低クエン酸含有)の(温かい)第二混合物を添加することを含む。一般に、スフェンタニルクエン酸塩の第一混合物は、第二混合物が、その第一混合物に添加されている間、約5℃から約30℃の範囲の温度に保たれる。いくつかの実施形態において、その第一混合物の温度は、約5℃から約10℃、約10℃から約20℃、または約20℃から約30℃の範囲であって良い。例示的な実施形態において、第一混合物の温度は、第二混合物の添加の間、約10℃から約23℃に保たれる。
当該反復形態の次のステップは、固体のスフェンタニルクエン酸塩を形成するために、(f2)の混合物を冷却することを含む。この冷却ステップは、基本的にセクション(II)(a)(iii)で前述されたように実施されて良い。
この反復形態はさらに、基本的にセクション(II)(a)(iv)で前述されたように、(h2)ステップ(g2)の混合物から、当該固体スフェンタニルクエン酸塩を回収することを含む。ステップ(h2)での、当該固体スフェンタニルクエン酸塩の回収後に残された混合物はさらに、固体スフェンタニル塩基を与えるために、下記のセクション(III)に従って処理されて良い。
混合物をプロトン受容体(塩基)と接触させ、その結果スフェンタニル塩基を形成することを含む。当該プロセスはさらに、(c)ステップ(b)からの混合物を任意で冷却して、固体のスフェンタニル塩基を形成すること、及び(d)固体スフェンタニル塩基を回収することを含む。
当該プロセスのステップ(a)は、スフェンタニルクエン酸塩を、少なくとも1つの極性溶媒と接触させて、混合物を形成することを含む。当該プロセスは、スフェンタニルクエン酸塩及び少なくとも1つの極性溶媒を含む、混合物の形成により開始される。この少なくとも1つの極性溶媒とは、セクション(I)(a)で前述された、任意の極性非水溶媒、水、またはそれらの組み合わせであって良い。多様な実施形態において、当該少なくとも1つの極性溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、C1~C5アルコール、または水から成る群から選択されて良い。いくつかの例示的な実施形態において、当該少なくとも1つの極性溶媒は、2-プロパノールであって良い。その他の例示的な実施形態において、当該少なくとも1つの極性溶媒は、水であって良い。さらにその他の例示的な実施形態において、当該極性溶媒は、エタノール及び水を含む。
一般に、当該極性溶媒とスフェンタニルクエン酸塩との接触は、約20℃から約90℃の範囲の温度で実施される。多様な実施形態において、当該温度は、約20℃から約30℃、約30℃から約40℃、約40℃から約50℃、約50℃から約60℃、約60℃から約70℃、約70℃から約80℃、または約80℃から約90℃の範囲であって良い。通常、当該極性溶媒とスフェンタニルクエン酸塩との接触は、均質な混合物が形成されるまでの十分な時間をとって継続される。接触時間は、約数分から約数時間の範囲であって良い。
当該プロセスのステップ(b)はさらに、ステップ(a)からの当該混合物を、プロトン受容体と接触させて、その結果スフェンタニル塩基を形成することを含む。一般に、適切なプロトン受容体のpKaは、約7から約13の範囲である。このプロトン受容体は、有機性または無機性であって良い。代表的な無機塩には、非限定的に、ホウ酸塩(例えば
、Na3BO3)、ジ-およびトリ-塩基性リン酸塩(例えば、Na2HPO4及びNa3PO4)、重炭酸塩(例えば、NaHCO3、KHCO3、それらの混合物など)、水酸化物塩(例えば、NaOH、KOH、それらの混合物など)、炭酸塩(例えば、Na2CO3、K2CO3、それらの混合物など)、及び前記のいずれかの組合せを含む。例示的な実施形態において、当該プロトン受容体には、水酸化物を含む。特定の実施形態において、当該プロトン受容体は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、またはそれらの組合せであって良い。
当該反応が実施される温度は、変動が可能であり、及び変動するであろう。一般に、当該反応は、約20℃から約90℃の範囲の温度で実施される。多様な実施形態において、当該反応は、約20℃から約30℃、約30℃から約40℃、約40℃から約50℃、約50℃から約60℃、約60℃から約70℃、約70℃から約80℃、または約80℃から約90℃の温度で実施される。例示的な実施形態において、当該反応は、約35℃の温度で実施される。当該反応は、不活性な雰囲気中(例えば、窒素またはアルゴンの存在下で)、及び常圧下において実施されて良い。
いくつかの実施形態において、当該プロセスのステップ(c)はさらに、ステップ(b)からの混合物を冷却して、固体のスフェンタニル塩基を形成することを含む。一般に、ステップ(c)の当該反応混合物は、ステップ(b)の反応混合物と同じであるが、しかしいくつかの実施形態においては、ステップ(b)の当該反応混合物は、スフェンタニル塩基の結晶を播種されて良い。一般に、その混合物中の、スフェンタニル塩基に対するスフェンタニル塩基の種となる結晶のモル比は、約0.0001対1から約0.05対1の範囲であって良い。多様な実施形態において、その混合物中の、スフェンタニル塩基に対するスフェンタニル塩基の種となる結晶のモル比は、約0.0001対1から約0.05対1、約0.00025対1から約0.05対1、約0.0005対1から約0.05対1、または約0.00075対1から約0.05対1の範囲であって良い。例示的な実施形態において、当該混合物中の、スフェンタニル塩基に対するスフェンタニル塩基の種となる結晶のモル比は、約0.001対1から約0.05対1の範囲であって良い。
いくつかの実施形態において、当該プロセスはさらに、ステップ(c)の混合物から固体のスフェンタニル塩基を回収することを包含する、ステップ(d)を含んで良い。特に、この固体スフェンタニル塩基は、ろ過を通して、例えば真空ろ過を通して、ステップ(c)の反応混合物から回収されて良い。当該固体スフェンタニル塩基はまた、残留溶媒を除去するために、当技術分野で公知の任意の方法を使用して、さらに乾燥され良い。適切な方法には、真空ろ過、オーブン乾燥、及び例えば、ロータリー蒸発器上のまたは高減圧マニホールドに取り付けられた真空減圧を含む。さらなる実施形態において、当該固体スフェンタニル塩基は、例えば約35℃から約65℃に上昇する温度で、乾燥されて良い。
において、固体のスフェンタニル塩基の歩留まりは、約35%から約65%の範囲であろう。他の実施形態において、固体のスフェンタニル塩基の歩留まりは、約65%から約75%の範囲であろう。さらに他の実施形態において、固体のスフェンタニル塩基の歩留まりは、約75%から約85%の範囲であろう。さらなる実施形態において、当該固体のスフェンタニル塩基の歩留まりは、約85%から約95%の範囲であろう。そのうえ他の実施形態において、当該固体のスフェンタニル塩基の歩留まりは、約95%を超えて多いであろう。例示的な実施形態において、ステップ(d)で回収される、当該固体のスフェンタニル塩基は、少なくとも約90%の歩留まりを有するであろう。
スフェンタニル塩基(1.09g、2.81mmol)を攪拌し、及び2-プロパノール(8mL)に、加熱して溶解させた(約35℃)。無水クエン酸(0.56g、2.91mmol、1.04当量)を添加し、及びその混合物をさらに40℃で加熱し、完全に溶解させた。この混合物を、適切なフィルターを通して、滅菌ろ過した。この反応混合物に、40℃でスフェンタニルクエン酸塩の結晶(0.05mol%)を播種し、及び結晶化を起こし、したがってオイル相を避けるようにして、その温度を保った。この反応混合物を、<5℃に冷却し、及びその温度を約2時間保った。この固体を、ブフナー漏斗上でろ過し、及び1mLの冷(<5℃)2-プロパノールで洗浄した。対流式オーブン中で、58℃~62℃で乾燥後には、その生成物は、白い粉末であった(1.47g、90.7%)。この生成物は典型的に、4600ppmの残留2-プロパノールを含み、99.29wt%であると分析された。
スフェンタニル塩基(130.71g、338.14mmol)を攪拌し、及び2-プロパノール(378mL)に、約72℃の温度で加熱して溶解させた。無水クエン酸(65.66g、341.74mmol)を2-プロパノール(351.5mL)に溶解し、及びその2-プロパノール・スフェンタニル塩基溶液に添加して、約50分間攪拌した。その添加の間、この反応混合物の温度を、少なくとも62℃以上に維持し、次いで75℃で加熱し、及び滅菌ろ過した。その反応を約62℃まで冷却し、及びスフェンタニルクエン酸塩(220mg、0.38mmol、0.001mol%)を播種した。この反応混合物を、60℃で4時間維持し、及び次いで常温(約25℃)まで冷却し、ならびに攪拌しながら、常温で16時間維持し、及び次いで約30分間攪拌しながら、約0℃から約5
℃の間まで冷却した。固体のスフェンタニルクエン酸塩を含むこの反応混合物を、ブフナー漏斗でろ過し、及び冷(<5℃)2-プロパノール(125mL)で洗浄した。この手順で、ブフナー漏斗上での3日間の真空空気乾燥の後に、白い結晶を生み出した(190.42g、97.3%)。分析で、この物質が、5000ppm未満の残留2-プロパノールを伴い、99から101wt.%のスフェンタニルクエン酸塩を含んでいることが示された。
スフェンタニル塩基(1.02g、2.63mmol)を攪拌し、及び2-プロパノール(8mL)に、加熱して溶解させた(約35℃)。クエン酸一水和物(0.58g、2.76mmol、1.05当量)を添加し、及びその混合物をさらに40℃へ加熱し、完全に溶解させた。この混合物を、適切なフィルターを通して、滅菌ろ過した。この反応混合物に、40℃でスフェンタニルクエン酸塩の結晶(0.05mol%)を播種し、及び結晶化を起こし、したがってオイル相を避けるようにして、その温度を保った。次いで、この反応混合物を、<5℃に冷却し、及びその温度を約2時間保った。この固体を、ブフナー漏斗上でろ過し、及び1mLの冷(<5℃)2-プロパノールで洗浄した。対流式オーブン中で、58℃~62℃で乾燥後には、その生成物は、白い粉末であった(1.43g、93.7%)。この生成物は典型的に、4800ppmの残留2-プロパノールを含み、100.28wt%であると分析された。
スフェンタニル塩基(1.02g、2.63mmol)を、2-プロパノール(4mL)が入った25mLの三又フラスコに入れ、及びマグネチックスターラーで攪拌した。この混合物を51℃まで加熱して、そのスフェンタニルを全て溶解させた。クエン酸一水和物(0.59g、2.81mmol、1.07当量)を、2-プロパノール(3.9mL)を入れたセパラブルフラスコに入れ、及び常温の、約22℃で攪拌し、溶解させた。このクエン酸溶液を、そのスフェンタニル溶液に添加し、及び攪拌した。その組み合わせた溶液の温度は、39℃であった。その溶液を、攪拌を続けながら、常温まで冷却した。約30分後、その溶液が濁り、及び当該スフェンタニルクエン酸塩が、溶液からゆっくり現れた。この生成物の懸濁液を、2時間氷浴で冷却し(0~5℃)、ろ過し、及び2時間空気乾燥して、白い粉末固体であるスフェンタニルクエン酸塩を得た(1.34g、88.2%)。
スフェンタニル塩基(13.00g、33.63mmol)及びクエン酸一水和物(7.21g、34.31mmol、1.02当量)を、窒素雰囲気下で、機械式攪拌器付きの、250mLフラスコに添加した。2-プロパノール(57mL)を、そのフラスコに入れ、及びそのスラリーを攪拌してその内容物を混合し、及び次いで80℃で加熱して溶解させた。その温溶液を、0.45μmのフィルターを通してろ過し、及びそのフラスコならびにフィルターを、2-プロパノール(9mL)ですすぎ洗浄した。その透明な温溶液を、60℃まで冷却し、及びスフェンタニルクエン酸塩(20mg、0.034mmol、0.10mol%)を播種した。その濁った溶液を、1~2時間かけて50℃まで冷却し、及び18時間保持した。その白いスラリーを、ブフナー漏斗上で、50℃でろ過し、及びその固体を、13.0mLの2-プロパノールで洗浄した。その単離した固体を、対流式オーブン中で、重量が一定になるまで60℃で乾燥した。その結果、典型的に1041ppmの残留2-プロパノールを含み、99.86wt.%と分析された、白い粉末(17.85g、91.7%)である生成物を得た。
スフェンタニル塩基(1.01g、2.61mmol)を攪拌し、及び室温(約23℃)で、1-ブタノール(8mL)を溶解した。クエン酸一水和物(0.58g、2.76mmol、1.06当量)を添加した。この混合物を、適切なフィルターを通して、滅菌ろ過し、及びこの混合物を、一晩かけて攪拌した。その懸濁液を、<5℃まで冷却し、2時間保持し、及びその固体を、ブフナー漏斗上でろ過し、ならびに2mLの冷(<5℃)1-ブタノールで洗浄した。対流式オーブン中で、55~65℃で乾燥後には、その生成物は、白い粉末であった(1.44g、95.4%)。この生成物は典型的に、95.69wt.%であると分析された。
スフェンタニル塩基(1.05g、2.72mmol)を、室温で、2-ブタノール(8mL)中で攪拌した。その混合物を、30℃で30分間加熱し、溶解物を得て、ろ過し、及び次いで室温まで冷却した。クエン酸一水和物(0.60g、2.85mmol、1.00当量)を添加し、及びその混合物を攪拌して、完全に溶解させた。室温で1時間後、結晶化が起きた。その懸濁液を、一晩かけて攪拌し、次いで<5℃まで冷却し、2時間保持し、及びその固体を、ブフナー漏斗上でろ過し、ならびに2mLの冷(<5℃)2-ブタノールで洗浄した。対流式オーブン中で、55~65℃で乾燥後には、その生成物は、白い粉末であった(1.43g、91.2%)。この生成物は典型的に、99.85wt.%であると、分析された。
スフェンタニル塩基(1.04g、2.69mmol)を攪拌し、及び加熱して酢酸エチル(8mL)に溶解させた(約30℃)。クエン酸一水和物(0.62g、2.95mmol、1.10当量)を添加し、及びその混合物をさらに、約76℃から約78℃まで加熱し、ならびに1時間保持した。その懸濁液を、<5℃まで冷却し、及び約0.5時間保持した。その固体を、ブフナー漏斗上でろ過し、及び2mLの冷(<5℃)酢酸エチルで洗浄した。対流式オーブン中で、58~62℃で乾燥後には、その生成物は、白い粉末であった(1.46g、93.6%)。生成物は典型的に、3100ppmの残留酢酸エチルを含み、98.79wt.%であると分析された。
スフェンタニル塩基(1.01g、2.61mmol)を攪拌し、及び加熱して酢酸イソプロピル(8mL)に溶解させた(約30℃)。クエン酸一水和物(0.57g、2.71mmol、1.04当量)を添加し、及びその混合物をさらに、約80℃まで加熱し、ならびに1時間保持した。その懸濁液を、<5℃まで冷却し、及び約0.5時間保持した。その固体を、ブフナー漏斗上でろ過し、及び2mLの冷(<5℃)酢酸イソプロピルで洗浄した。対流式オーブン中で、45~54℃で乾燥後には、その生成物は、白い粉末であった(1.27g、84.1%)。その生成物は典型的に、99.54wt.%であると分析された。
スフェンタニル塩基(1.06g、2.74mmol)を攪拌し、及び加熱してメチルイソブチルケトン(8mL)に溶解させた(約30℃)。クエン酸一水和物(0.61g、2.90mmol、1.06当量)を添加した。その反応混合物を必要に応じてろ過し、及び次いで室温で一晩かけて攪拌した。その懸濁液を、<5℃まで冷却し、及び約0.5時間保持した。その固体を、ブフナー漏斗上でろ過し、及び2mLの冷(<5℃)メチルイソブチルケトンで洗浄した。対流式オーブン中で、55~65℃で乾燥後には、その生成物は、白い粉末であった(1.34g、84.3%)。その生成物は典型的に、93.67wt.%であると分析された。
スフェンタニル塩基(1.01g、2.61mmol)を攪拌し、及びメチルエチルケトン(8mL)を、室温で溶解した。クエン酸一水和物(0.57g、2.71mmol)を添加し、5分後に結晶化を観察し、及びその混合物を、室温で一晩かけて攪拌した。その懸濁液を、<5℃まで冷却し、及び約0.5時間保持した。その固体を、ブフナー漏斗上でろ過し、及び2mLの冷(<5℃)メチルエチルケトンで洗浄した。対流式オーブン中で、55~65℃で乾燥後には、その生成物は、白い粉末であった(1.47g、97.4%)。その生成物は典型的に、96.27wt.%であると分析された。
スフェンタニル塩基(0.97g、2.51mmol)を攪拌し、及び加熱して25%
v/vメタノール水溶液(8mL)に溶解させた(約55℃)。クエン酸一水和物(0.55g、2.62mmol、1.04当量)を添加し、その混合物を冷却した。その反応物を、室温まで冷却した(35.0℃で、結晶化が起こった)。その懸濁液を、一晩かけて攪拌した。その反応を次いで、<5℃まで冷却し、2時間保持し、次いでブフナー漏斗上でろ過し、及び2mLの冷(<5℃)25% v/vメタノール水溶液で洗浄した。対流式オーブン中で、55~65℃で乾燥後には、その生成物は、白い粉末であった(1.20g、82.8%)。その生成物は典型的に、100.26wt.%であると分析された。
クエン酸無水物(4.32g、22.48mmol)を、脱イオン水(30mL)に溶解させた。これに、スフェンタニル塩基(3.00g、7.76mmol、0.34当量)を添加し、及び次いで、75℃~85℃で混合し、溶解させた。この混合物を次いで、室温にまで冷却し、その後3時間以内で、その生成物を結晶化した。その混合物を次いで、0~5℃まで冷却し、及び1~3時間保持した。その混合物を、ブフナー漏斗上でろ過し、及び4mLの水で洗浄した。その水分を含んだ固形物を、真空オーブン中で(~200mbar、55~60℃で16時間の窒素置換)乾燥した。これにより、白い粉末(3.60g、80.2%)を得て、99.09wt.%であると分析された。
反応器1において、クエン酸無水物(10.46g、54.44mmol、2.81当量)を、脱イオン水(53mL)に溶解させた。スフェンタニル塩基(7.50g、19.40mmol)を入れ、及びその反応を窒素雰囲気下に置き、その固体が全て溶解するまで加熱し(75℃~80℃)、及びろ過した。そのフィルターに、脱イオン水(7.0mL)を送り込んですすいだ。この反応を攪拌し、及び常温(約23℃)まで冷却した。この系を、76.9℃まで加熱し、その固体を再溶解した。次いでその温度を42~44℃まで下げた結果、その溶液が、1.2時間以内に濁り、及び1.8時間以内に出現した、結晶のスフェンタニルクエン酸塩の厚いスラリーが得られた。これらの条件下で、粘着性またはねばねば性は、観察されなかった。このスフェンタニルクエン酸塩/水のスラリーを、冷却し、及び約14℃に保持した。
に、精力的に攪拌しながら、約1時間をかけて添加した結果、その温度は、17.5℃から18.5℃の間に維持された。この添加が完了した後、その反応混合物を室温で一晩かけて攪拌し、及び次いで1時間で2.7℃まで冷却した。このスフェンタニルクエン酸塩を、ろ過で回収し、冷脱イオン水(50mL)で洗浄し、16時間空気乾燥させ、次いで真空オーブン中(100~200mbar、56~62℃の窒素置換)で、16時間乾燥した。この手順で、白い粉末(66.19g、88.4%)のスフェンタニルクエン酸塩を得た。この母液を、当該スフェンタニル塩基の回収に備えて保有した。
スフェンタニルクエン酸塩(実施例12、約460mL)の調合から得た、その母液と水分を含んだケーキ状の洗浄物との組み合わせ物を、50% w/wの水酸化ナトリウム水溶液で、pHを2.83から徐々に5.03及び6.04に調整した。pHが約6から0.5時間後、その溶液は濁りはじめ、塩基の希釈溶液(15% w/w)を使用して、そのpHを、7.37及び次いで12.11に調整した。この懸濁液を、氷浴上で、おおよそ1時間で2.6℃まで冷却し、及びそのスフェンタニル塩基を、ろ過で回収した。そのスフェンタニル塩基を、16時間空気乾燥し、及び真空オーブン(100~200mbar、56~62℃で窒素置換)中で、16時間乾燥した。この手順で、回収されたスフェンタニル塩基の、白い粉末(実施例12で使用した、50.02gの総スフェンタニル塩基を基に、4.97g、9.9%)を得た。
スフェンタニルクエン酸塩(65.40g、113.0mmol)を、エタノール(128mL)及び脱イオン水(200mL)と混合し、及び次いで溶解するまで加熱した(約35℃)。この溶液のpHを、50% w/wの水酸化ナトリウム水溶液の添加によって、>12.5へと調整し、及び次いで、氷浴上で、<5℃に冷却した。この生成物をろ過し、及び冷脱イオン水(約20mL)で洗浄した。この粗スフェンタニル塩基を、空気乾燥し、ディーン・スターク捕捉器を使用して、いかなる残留水をも除去し、次いで約75℃で、n-ヘプタン(146mL)に溶解した。この温n-ヘプタン溶液を、漂白珪藻土(Celite(商標)、2.00g)で担持されている脱色炭素(Darco(商標)、2.00g)のろ床を通し、及び室温にまで冷却し、続いて0~5℃に冷却した。ブフナー漏斗上で、白い角柱物をろ過し、続いて2mLの冷(<5℃)n-ヘプタンでの洗浄によって、当該スフェンタニル塩基を得た。空気乾燥後には、スフェンタニル塩基は、白い針状物であった(43.46g、99.5%)。この生成物は典型的に、100.40wt.%であると分析された。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
スフェンタニル塩基からスフェンタニルクエン酸塩を形成するプロセスであって、そのプロセスが、(a)スフェンタニル塩基を極性非水溶媒と接触させ、ここで極性非水溶媒対スフェンタニル塩基の容積対質量の比が、約2対1から約12対1である、混合物を形成すること、及び(b)前記混合物をクエン酸と接触させ、ここで前記スフェンタニルクエン酸塩の混合物が、オイル相を含まない、スフェンタニルクエン酸塩の混合物を形成することを含む、前記プロセス。
(項目2)
前記極性非水溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、及びC1~C5アルコールであり、スフェンタニル塩基に対するクエン酸のモル比が、約0.9対1から約1.5対1であり、ならびにステップ(a)及び(b)が、約20℃から約90℃の温度で実施される、項目1に記載の前記プロセス。
(項目3)
前記極性非水溶媒が、イソプロピルアルコールであり、及び前記極性非水溶媒対スフェンタニル塩基の容積対質量の比が、約4対1から約8対1である、項目1または項目2の
いずれかに記載の前記プロセス。
(項目4)
さらに前記プロセスが、(c)ステップ(b)からの前記スフェンタニルクエン酸塩の混合物を冷却し、及び任意で、前記スフェンタニルクエン酸塩の混合物に、スフェンタニルクエン酸塩の結晶を播種し、固体のスフェンタニルクエン酸塩を形成すること、ならびに(d)固体のスフェンタニルクエン酸塩を回収することを含む、項目1から3のいずれか1項に記載の前記プロセス。
(項目5)
ステップ(d)で回収された、前記固体のスフェンタニルクエン酸塩が、約5000ppm未満の前記極性非水溶媒を含む、項目4に記載の前記プロセス。
(項目6)
スフェンタニル塩基からスフェンタニルクエン酸塩を形成するプロセスであって、そのプロセスが、(a)水対クエン酸の容積対質量の比が、約2対1から約12対1である、クエン酸と水の混合物を形成すること、及び(b)前記混合物にスフェンタニル塩基を添加し、ここでスフェンタニル塩基に対するクエン酸のモル比が、約2対1から約5対1である、スフェンタニルクエン酸塩混合物を形成することを含む、前記プロセス。
(項目7)
ステップ(b)が、85℃またはそれ以下の温度で実施される、項目6に記載の前記プロセス。
(項目8)
さらに前記プロセスが、ステップ(b)からの前記混合物を冷却して、固体のスフェンタニルクエン酸塩を形成し、及び固体のスフェンタニルクエン酸塩を回収することを含む、項目6または項目7のいずれかに記載の前記プロセス。
(項目9)
総量で約4%から約35%のスフェンタニル塩基を、ステップ(b)の間に添加し、及びそのプロセスがさらに、(c)ステップ(b)からの前記混合物を冷却すること、(d)水対クエン酸の容積対質量の比が、約10対1から約22対1である、クエン酸と水の混合物を形成すること、(e)総量で約65%から約96%のスフェンタニル塩基を、ステップ(d)からの前記混合物に添加し、ここでスフェンタニル塩基に対するクエン酸のモル比が、約0.5対1から約2対1である、スフェンタニルクエン酸塩を形成すること、(f)ステップ(e)からの前記混合物を、ステップ(c)からの前記混合物に添加すること、(g)ステップ(f)からの前記混合物を冷却し、固体のスフェンタニルクエン酸塩を形成すること、及び(h)固体のスフェンタニルクエン酸塩を回収することを含む、項目6または項目7のいずれかに記載の前記プロセス。
(項目10)
ステップ(b)が、90℃またはそれ以下の温度で実施され、ステップ(e)が、少なくとも約90℃で実施され、及びステップ(f)が、約45分から約3時間の間にわたって行われる、項目9に記載の前記プロセス。
(項目11)
総量で15%のスフェンタニル塩基を、ステップ(b)の間に添加し、及び総量で85%のスフェンタニル塩基を、ステップ(e)の間に添加する、項目9に記載の前記プロセス。
(項目12)
さらに前記プロセスが、(i)固体のスフェンタニルクエン酸塩の回収後に残った混合物を、水酸化物塩などのプロトン受容体と接触させ、スフェンタニル塩基の混合物を形成すること、(ii)前記スフェンタニル塩基の混合物を冷却し、固体スフェンタニル塩基を形成すること、及び(iii)固体スフェンタニル塩基を回収することを含む、項目4または項目9のいずれかに記載の前記プロセス。
(項目13)
さらに前記プロセスが、固体スフェンタニル塩基を、アルカンなどの非極性溶媒と接触
させ、結晶のスフェンタニル塩基を形成することを含む、項目12に記載の前記プロセス。
(項目14)
スフェンタニルクエン酸塩から、スフェンタニル塩基を形成するプロセスであって、そのプロセスが、(a)スフェンタニルクエン酸塩を、少なくとも1つの極性溶媒と接触させ、混合物を形成すること、(b)前記混合物を、プロトン受容体と接触させ、スフェンタニル塩基の混合物を形成すること、(c)前記スフェンタニル塩基の混合物を冷却し、固体のスフェンタニル塩基を形成すること、及び(d)前記固体のスフェンタニル塩基を回収することを含む、前記プロセス。
(項目15)
少なくとも1つの前記極性溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、C1~C5アルコール、または水であり、前記極性溶媒対スフェンタニルクエン酸塩の容積対質量の比が、約1対1から約25対1であり、及び前記プロトン受容体が、水酸化物を含む、項目14に記載の前記プロセス。
(項目16)
さらに前記プロセスが、固体のスフェンタニル塩基を、アルカンなどの非極性溶媒と接触させ、結晶のスフェンタニル塩基を形成することを含む、項目14または項目15のいずれかに記載の前記プロセス。
Claims (1)
- 明細書中に記載の発明。
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