CN106243030B - 制备啶酰菌胺的方法 - Google Patents
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Abstract
提供一种制备式I的2‑氯‑N‑(4'‑氯联苯‑2‑基)‑烟酰胺(啶酰菌胺)无水物的多晶型I物的方法：
所述方法包含以下步骤：a)在容许啶酰菌胺无水物的多晶型物II溶解的条件下，将啶酰菌胺无水物的多晶型物II溶解于一定量的第一溶剂中；b)在‑30到30℃的温度范围内将得到的溶液与第二溶剂合并以沉淀固体，所述第二溶剂与第一溶剂不同，且选自低级烷烃；和c)回收固体以获得啶酰菌胺无水物的多晶型物I。
Description
本发明涉及一种制备特定的2-氯-N-(4'-氯联苯-2-基)-烟酰胺(啶酰菌胺)无水物的多晶型物的方法。特别地，本发明涉及一种制备啶酰菌胺无水物的多晶型物I的方法。
2-氯-N-(4'-氯联苯-2-基)-烟酰胺的通用名为啶酰菌胺，是具有以下结构式I的化合物：
啶酰菌胺是一种羧酰胺类杀真菌剂，作为一种琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)、一种线粒体呼吸抑制剂。其第一次于2003年被注册用于商业用途，目前已在50多个国家、包括欧洲和美国注册。
EP0545099公开了烟酰胺、苯胺衍生物和2-氨基联苯衍生物以及它们在控制葡萄孢属(Botrytis)中的应用。目标化合物通过马库什通式的方式进行定义。
US7,241,896涉及一种生产2-卤-吡啶-羧酸酰胺的方法。公开并例示了啶酰菌胺的制备。啶酰菌胺是在溶剂系统中通过2-氯-3-烟酰氯II和2-(4-氯苯基)苯胺的反应而合成的。在用碳酸钠溶液进行萃取后，冷却有机溶液，使啶酰菌胺结晶。与水不互溶的有机溶剂的例子记载于US7,241,896中，包括芳香族、脂肪族和脂环族烃，芳香族、脂肪族和脂环族卤代烃，非环醚(优选地具有4到10个碳原子)，具有3到10个碳原子的酯(优选脂肪族或脂环族醇与脂肪族羧酸的酯，例如乙酸、丙酸或丁酸与C3C8烷醇的酯，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯或乙酸异丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯、丙酸正丁酯或丙酸异丁酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸正丙酯、丁酸正丁酯或丁酸异丁酯等)，酮(优选地具有4到10个碳原子，如甲基乙基酮)，和脂族腈(优选地具有4到10个碳原子，如丁腈)，以及上述有机溶剂的混合物。二甲苯似乎为US7,241,896的优选溶剂。
US8,350,046公开了在非水性溶剂中通过使酰氯与芳胺反应来制备芳基羧酰胺的方法。甲苯似乎为US8,350,046的优选溶剂。
US7,087,239涉及烟酸苯胺和苯甲酰苯胺衍生物的晶体水合物。US7,087,239中具体例示了啶酰菌胺的水合物的合成和回收。首先制备啶酰菌胺无水物来得到水合物，所述啶酰菌胺作为在热二甲苯中的溶液在合成步骤的终点中得到。冷却后，啶酰菌胺从溶液中结晶，并且在烘箱中进行真空干燥。无水物显示出如下的物理性质：
US7,087,239公开了水合物可以通过将无水物在40℃下溶解于四氢呋喃(THF)中，并且将所得溶液加入到水中来形成。通过过滤除去沉淀并干燥，来得到啶酰菌胺的一水合物。US7,087,239中公开的啶酰菌胺无水物的晶体变型在这里指的是啶酰菌胺无水物的多晶型物I。
US7,501,384提出了一种啶酰菌胺无水物的据称为新的晶体变型。US7,501,384中公开的晶体变型在这里指的是啶酰菌胺无水物的多晶型物II。US7,501,384提到，啶酰菌胺的无水物多晶型物II更适合于制造需要碾碎/研磨过程的制剂。
US7,501,384描述了啶酰菌胺的无水物的晶型II可以通过如下方法进行制备，该方法包含：
a)将啶酰菌胺无水物的多晶型物I溶解在极性有机溶剂或芳香族烃中；和
b)通过冷却溶剂，沉淀啶酰菌胺无水物的多晶型物II。
US7,501,384公开了制备啶酰菌胺无水物的多晶型物II的另一种方法，该方法包括：
a)将啶酰菌胺无水物的多晶型物I加热到150℃以上，直至溶解；和
b)冷却熔化物并加入啶酰菌胺无水物的多晶型物II的晶种。
US7,501,384描述了一种具有如下性质的啶酰菌胺无水物的多晶型物II：
使用西门子(Siemens)的单晶衍射计，US7,501,384给出了以下来自啶酰菌胺无水物的多晶型物II的晶体学研究的晶胞参数：
以上参数表示以下含义：
a，b，c＝晶胞的边缘长度；
α，β，γ＝相应角度；和
Z＝晶胞中的分子数量。
FTIR谱可用于记录红外光谱。
图1是啶酰菌胺无水物的多晶型物II的红外光谱；且
图2是啶酰菌胺无水物的多晶型物II的红外光谱。
常规地，啶酰菌胺无水物的多晶型物I是由二甲苯的溶液制备。二甲苯具有高沸点且高毒性。
因此，本领域中需要提供一种用于制备啶酰菌胺无水物的多晶型物I的改良的方法，优选一种避免了现有技术方法的缺点的方法，尤其是依赖比如二甲苯的溶剂的方法。
现已发现一种用于制备啶酰菌胺无水物的多晶型物I的新的方法。
因此，在第一方面，本发明提供一种制备式I的2-氯-N-(4'-氯联苯-2-基)-烟酰胺(啶酰菌胺)无水物的多晶型I的方法：
所述方法包含以下步骤：
a)在容许啶酰菌胺无水物的多晶型物II溶解的条件下，将啶酰菌胺无水物的多晶型物II以一定量的第一溶剂溶解；
b)在-30到30℃的温度范围内将得到的溶液与第二溶剂合并以沉淀固体，所述第二溶剂与第一溶剂不同，且选自低级烷烃；和
c)回收固体以获得啶酰菌胺无水物的多晶型物I。
在本发明的方法的第一步骤中，啶酰菌胺溶液是通过将啶酰菌胺无水物的多晶型物II溶解于第一有机溶剂来形成的。所述第一溶剂是有机溶剂。可作为第一溶剂使用的合适啶酰菌胺溶剂包括醚，优选直链或环状低级醚(具有1到12个碳原子的醚)，更优选直链或环状C2到C6醚，如四氢呋喃、甲基醚、甲基乙基-醚或乙基乙基醚；酮，优选C2到C6酮，如丙酮、丙酮、或丁酮；卤代烷烃；和它们的混合物。优选的卤代烷烃是单取代或双取代烷烃。优选的烷烃的取代基是氯基部分。卤代烷烃优选低级烷烃(具有1到12个碳原子的烷烃)，更优选C1到C6的卤代烷烃，如一氯甲烷或二氯甲烷、一氯乙烷或1,1-二氯乙烷或1,2-二氯乙烷、一氯丙烷或1,1-二氯丙烷或1,2-二氯丙烷或1,3-二氯丙烷。
作为第一溶剂特别优选卤代烷烃，尤其是卤代C1到C2烷烃，更特别是二氯甲烷或1,1-二氯乙烷或1,2-二氯乙烷。作为第一溶剂还优选醚，尤其是四氢呋喃。
在容许啶酰菌胺无水物的多晶型物I的完全溶解的条件下，将啶酰菌胺无水物的多晶型物II溶解于一定量的第一溶剂中。步骤a)中的溶解可在任意合适的温度下进行。如果在步骤a)中使用较高的温度，则该温度低于第一溶剂的沸点。任选地，例如根据使用的溶剂的类型和量，啶酰菌胺无水物的多晶型物II的溶解可通过将溶剂加热到较高温度进行，例如20到90℃的温度，优选30到90℃，更优选30到80℃，进一步优选40到70℃，进一步更优选40到65℃的温度。
第一溶剂中的啶酰菌胺无水物的多晶型物II的溶解可通过搅动进行，优选搅拌和/或摇晃。
一旦啶酰菌胺无水物的多晶型物II已经充分溶解于第一溶剂，则在该方法的步骤b)中，加入包括一种或多种低级烷烃的第二溶剂。从这方面看，术语“低级烷烃”是指在标准温度和压力条件下为液体、且具有小于或等于12个碳原子的烷烃。低级烷烃可以是直链、支链或环状。优选的低级烷烃是C4到C10的烷烃，更优选C5到C9的烷烃。优选的低级烷烃的例子是戊烷(尤其正戊烷或异戊烷)、己烷(尤其是正己烷或环己烷)、庚烷(尤其是正庚烷)、辛烷(尤其是正辛烷)、壬烷(尤其是正壬烷)或它们的混合物。特别优选的溶剂是正戊烷、异戊烷、正己烷、环己烷或它们的混合物。优选的溶剂是正己烷和正己烷与另外的低级烷烃的混合物，尤其是一种或多种正戊烷、异戊烷和环己烷。
低级烷烃与啶酰菌胺溶液的合并优选以缓慢的方式进行，如滴加。低级烷烃优选在搅动(例如搅拌)下啶酰菌胺溶液结合，来避免低级烷烃溶剂或啶酰菌胺溶液的局部高浓度。低级烷烃可被加入到啶酰菌胺溶液中。更优选的是将啶酰菌胺溶液加入到低级烷烃中。
在步骤b)中使用一定量的第二溶剂直至开始固体沉淀，并且优选继续进行以达到固体从溶液中完全沉淀。
能够使用任意合适量的第二溶剂，来从溶液产生啶酰菌胺沉淀。优选在步骤b)中使用足以使固体啶酰菌胺从溶液中基本上完全沉淀的量的第二溶剂。例如，能够以与步骤a)中使用的第一溶剂相同的基于重量的量使用第二溶剂。
第二溶剂在-30到30℃的温度范围内与步骤a)中制备的溶液合并。
优选步骤b)在-20到25℃的温度范围内进行，更优选-15到20℃，进一步优选-15到15℃，进一步更优选-15到10℃，特别是-15到5℃。
需要对第一溶剂中的啶酰菌胺无水物的多晶型物II溶液的温度进行调整以使所述方法的步骤b)的温度高于或低于步骤a)中得到的溶液的温度。优选所述方法的步骤a)中进行溶解时的温度高于步骤b)中的温度，在这种情况下步骤a)中得到的溶液被冷却。
这可以通过多种方式实现。例如，可根据需要在步骤b)的过程中调整步骤a)中得到的溶液的温度，使温度在约-30到30℃的范围内。
将步骤a)中产生的啶酰菌胺无水物的多晶型物II的溶液以任意合适的速率冷却。优选步骤b)中的冷却以约1到20℃/分钟的速率进行，更优选1到10℃/分钟，进一步优选约5到10℃/分钟。优选在搅动溶液时进行冷却，例如进行搅拌。
在溶液达到步骤b)中希望的温度后，优选将该温度保持在特定水平上足够的一段时间，以确保整个冷却溶液为均匀温度。
或者，从步骤a)得到溶液可通过以下方式调整到合适的温度：先对第二溶剂进行冷却，然后将第二溶剂与所述溶液合并。例如，第二溶剂的温度可以低于步骤a)所制造的溶液的温度，从而在向溶液中加入时对溶液进行冷却。
优选根据需要同时将步骤a)所得到的啶酰菌胺溶液的温度调整(尤其是冷却)到步骤b)的约-30到30℃的温度范围，并且将第二溶剂的温度调整为上述范围。以这种方式，在所述方法的步骤b)中合并时，啶酰菌胺溶液和第二溶剂均在约-30到30℃的温度范围内。优选合并时啶酰菌胺溶液的温度和第二溶剂的温度基本上相同。
在所述方法的步骤b)中从溶液沉淀的固体是啶酰菌胺无水物的多晶型物I。啶酰菌胺无水物的多晶型物I能够以任意合适的方式进行回收，如通过对溶剂进行一次或多次倾滗、过滤、和/或溶剂的蒸发。
优选对在步骤c)中回收的啶酰菌胺无水物的多晶型物I进行干燥，例如在减压下，优选在真空中。合适的干燥技术是本领域已知的。
在制备啶酰菌胺无水物的多晶型物I的方法中，从多晶型物II到多晶型物I的转化率可通过使用合适的分析方法且基于两种多晶型物的理化性质进行监测，其中一些在下表1中列出。
表1
无水啶酰菌胺多晶型物I和多晶型物II的物理性质
可以使用任意合适的分析方法。一种合适的分析技术是红外光谱，其还给出转化的量化，例如通过特征谱带的迁移、如C＝O伸缩振动。例如，当无水啶酰菌胺的多晶型物II转化为多晶型物I时，C＝O伸缩震动从1675cm-1迁移到1650cm-1。位于1675cm-1的谱带从红外光谱消失则表示从多晶型物II到多晶型物I的转化完成。
或者，单晶X-射线衍射可用于监测转化。下表2列出了两种多晶型物的晶胞参数。
表2
来自使用单晶衍射计的晶体学研究的晶胞参数表
符号表示以下含义：
a，b，c＝晶胞的边缘长度；
α，β，γ＝相应角度；和
Z＝晶胞中的分子数量。
本发明的方法具有容易进行且适合用于工业规模的优点。本发明的方法还具有可得到减少有毒溶剂的使用从而减少对环境的危害的优点。
通过以下的实施例的方式，仅以说明为目的进一步对本发明进行描述。
除非另有说明，百分比均以重量计。
实施例
实施例1
将无水啶酰菌胺多晶型物II(200g，0.583mol，1.0当量)与二氯甲烷(1600mL)一起加入反应瓶中。在搅拌下将混合物加热到30到40℃的温度，直至啶酰菌胺完全溶解。将得到的溶液冷却至-15到5℃的温度并移至滴液漏斗待进一步使用。
将正己烷(800mL)加入到反应瓶中并冷却至低于室温，达到-15到5℃的温度。
从滴液漏斗中将啶酰菌胺溶液滴加至反应瓶，并与正己烷合并。可见固体逐步从溶液中沉淀。在啶酰菌胺溶液加入完成后，将得到的混合物在-15到5℃温度下保持1到2小时，之后通过过滤回收固体并在真空中干燥6小时。以收率84％得到白色粉末168g。
使用单晶X-射线衍射和红外光谱来鉴定固体产品为啶酰菌胺无水物的多晶型物I。
实施例2
将无水啶酰菌胺多晶型物II(200g，0.583mol，1.0当量)与四氢呋喃(THF)(1600mL)一起加入反应瓶中。在搅拌下将混合物加热到30到66℃的温度，直至啶酰菌胺完全溶解。将得到的溶液冷却至-15到5℃的温度后移至滴液漏斗待进一步使用。
将正己烷(800mL)加入到反应瓶中并冷却至低于室温，达到-15到5℃的温度。
从滴液漏斗中将啶酰菌胺溶液滴加至反应瓶，并与正己烷合并。可见固体逐步从溶液中沉淀。在啶酰菌胺溶液加入完成后，将得到的混合物在-15到5℃温度下保持1到2小时，之后通过过滤回收固体并在真空中干燥6小时。以收率87％得到白色粉末174g。
使用单晶X-射线衍射和红外光谱来鉴定固体产品为啶酰菌胺无水物的多晶型物I。
Claims (16)
1.一种制备式I的2-氯-N-(4'-氯联苯-2-基)-烟酰胺(啶酰菌胺)无水物的多晶型物I的方法，其中啶酰菌胺无水物的多晶型物I具有如下晶胞参数：空间群P21/c,a＝1479.2(3)pm,b＝1157.67(19)pm,c＝1872.1(3)pm,α＝90°,β＝91.993(17)°,γ＝90°,其中a,b,c＝晶胞的边缘长度，以及α,β,γ＝相应角度：
所述方法包含以下步骤：
a)在容许啶酰菌胺无水物的多晶型物II溶解的条件下，将啶酰菌胺无水物的多晶型物II溶解于一定量的第一溶剂中，其中啶酰菌胺无水物的多晶型物II具有如下晶胞参数：空间群P21/c,a＝1163.2(8)pm,b＝1136.3(5)pm,c＝1287.3(8)pm,α＝90°,β＝114.57(1)°,γ＝90°,其中a,b,c＝晶胞的边缘长度，以及α,β,γ＝相应角度，其中所述第一溶剂选自四氢呋喃、甲基醚、甲基乙基醚、乙基乙基醚、丙酮、丁酮、一氯甲烷或二氯甲烷、一氯乙烷或1,1-二氯乙烷或1,2-二氯乙烷、一氯丙烷或1,1-二氯丙烷或1,2-二氯丙烷或1,3-二氯丙烷、或它们的混合物；
b)在-30到30℃的温度范围内将得到的溶液与第二溶剂合并以沉淀固体，所述的第二溶剂与第一溶剂不同，且选自低级烷烃，其中所述第二溶剂选自戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷或它们的混合物；和
c)回收固体以获得啶酰菌胺无水物的多晶型物I。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤a)在20到90℃的温度下进行。
3.根据权利要求2所述的方法，其中步骤a)在30到90℃的温度下进行。
4.根据权利要求3所述的方法，其中步骤a)在30到80℃的温度下进行。
5.根据权利要求4所述的方法，其中步骤a)在40到70℃的温度下进行。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二溶剂选自正戊烷、异戊烷、正己烷、环己烷或它们的混合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述第二溶剂为正己烷、或正己烷与另一种低级烷烃的混合物，所述另一种低级烷烃选自一种或多种正戊烷、异戊烷或环己烷。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤b)中将步骤a)所得的溶液加入到所述第二溶剂中。
9.根据前述权利要求1-7中任一项所述的方法，其中步骤b)在-20到25℃的温度下进行。
10.根据权利要求9所述的方法，其中步骤b)在-15到20℃的温度下进行。
11.根据权利要求10所述的方法，其中步骤b)在-15到15℃的温度下进行。
12.根据权利要求11所述的方法，其中步骤b)在-15到10℃的温度下进行。
13.根据权利要求12所述的方法，其中步骤b)在-15到5℃的温度下进行。
14.根据前述权利要求1-7中任一项所述的方法，其中在合并之前，将步骤a)生产的溶液和所述第二溶剂的温度调整为步骤b)所需的温度。
15.根据前述权利要求1-7中任一项所述的方法，其中对固体的回收包括对沉淀进行干燥。
16.根据权利要求15所述的方法，其中干燥在真空下进行。
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