CN116239538A - 一种洛匹那韦新晶型及其制备方法 - Google Patents

一种洛匹那韦新晶型及其制备方法 Download PDF

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王志邦
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Abstract

本发明公开了一种洛匹那韦新晶型及其制备方法，属于医药技术领域，所述洛匹那韦的新晶型以2θ±0.2°衍射角表示X‑射线粉末衍射图谱在5.10，7.79，8.21，9.34，10.37，11.87，12.29，12.89，13.62，14.16，14.96，15.33，15.67,17.79，18.29，18.77，19.68，20.04，20.74,21.58，22.24，23.81,24.15，25.44,27.46，28.48处显示有特征衍射峰；本发明无需特殊设备，操作简单易控制，工艺稳定，收率及纯度高，稳定性好，溶剂易回收，成本低，适合工业化大规模生产。

Description

一种洛匹那韦新晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体是一种洛匹那韦新晶型及其制备方法。
背景技术
洛匹那韦(Lopinavir)化学名称为(2S)-N-[(2R,4S,5S)-5-[[2-(2,6-二甲基苯氧基)乙酰]氨基]-4-羟基-1,6-二苯基-己-2-基]-3-甲基-2-(2-氧代-1,3-二氮杂环己-1-基)丁酰胺，其结构式如下：
Figure BDA0003964321980000011
洛匹那韦(Lopinavir)具有抗人类免疫缺陷病毒(HIV)活性，抑制HIV蛋白酶和HIV感染的能力。当与利托那韦联合用药时，可大大降低病毒在体内的复制水平，提高抗病毒效果，延长艾滋病人的生存期。
洛匹那韦可以以不同的多晶型存在，其在稳定性、物理性质、光谱数据和制备方法方面彼此不同。WO2001/74787公开了洛匹那韦的各种多晶型及其制备方法，该专利描述了洛匹那韦的几种晶型形式的形成，其被称为I型水合物，I型高水合物，II型异丙醇半溶剂化物，II型异丙醇溶剂化物，II型乙酸乙酯半溶剂化物，II型乙酸乙酯溶剂化物，II型氯仿半溶剂化物，III型乙酸乙酯溶剂化物，III型去溶剂化物和IV型非溶剂化物。
WO2001/74787专利公开了I型水合晶体的洛匹那韦，其X-射线粉末衍射图谱特征峰的角位置(2θ±0.1°)如下：
7.25,8.53,10.46,11.05,11.71,14.76,15.30,16.67,17.32,19.10,19.57,21.24,21.84和22.46。
可以通过从洛匹那韦水悬浮液中或从水和水混溶性有机溶剂如甲醇、乙醇和乙腈的混合物中的溶液中结晶来制备。
WO2001/74787专利公开了I型高水合晶体的洛匹那韦，其X-射线粉末衍射图谱特征峰的角位置(2θ±0.1°)如下：
3.89,6.55,7.76,8.55,9.70,10.56,14.76，15.57,18.30,18.95和22.74。
可以通过在水和乙醇的混合溶剂中，从温热溶液中结晶水合洛匹那韦，然后长时间暴露于升高的相对湿度环境中来制备。
WO2001/74787专利公开了III型乙酸乙酯溶剂化的洛匹那韦，其X-射线粉末衍射图谱特征峰的角位置(2θ±0.1°)如下：
4.85,6.52,7.32,12.82,12.96,16.49和19.31。
可以通过将庚烷缓慢加入到洛匹那韦的乙酸乙酯热溶液中来制备。
WO2001/74787专利公开了III型去溶剂化的洛匹那韦，其X-射线粉末衍射图谱特征峰的角位置(2θ±0.1°)如下：
4.85,6.39,7.32,8.81,12.20,12.81,14.77,16.45和17.7。
可以通过从乙腈中结晶来制备。
WO2001/74787专利公开了IV型非溶剂化的洛匹那韦，其X-射线粉末衍射图谱特征峰的角位置(2θ±0.1°)如下：
6.85,9.14,12.88,15.09,17.74,18.01和18.53。
可以通过将洛匹那韦饱和溶液缓慢降温和蒸发溶剂，或将无定型洛匹那韦置于乙腈气体氛围中来制备。
综合以上可以看出，制备洛匹那韦结晶的方法基本上需要混合溶剂或是需要特殊的环境条件，成本高，产率低，周期长，不利于工业化生产。鉴于上述缺陷，所以需要制备洛匹那韦的新型晶型，便于进一步开发治疗这些疾病的制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种洛匹那韦新晶型及其制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供一种洛匹那韦新晶型，其以2θ±0.2°衍射角表示X-射线粉末衍射图谱在5.10，7.79，8.21，9.34，10.37，11.87，12.29，12.89，13.62，14.16，14.96，15.33，15.67,17.79，18.29，18.77，19.68，20.04，20.74,21.58，22.24，23.81,24.15，25.44,27.46，28.48处显示有特征衍射峰。
作为本发明进一步的方案：本发明还提供了制备所述的洛匹那韦新晶型的方法，具体的，包括如下步骤：
(1)将洛匹那韦加入到有机溶剂中溶解；
(2)将步骤(1)所得洛匹那韦溶液降温析晶；
(3)过滤，干燥得到洛匹那韦的新晶型。
进一步的，所述步骤(1)中洛匹那韦原料的溶解温度为30-120℃，优选为50-80℃。
进一步的，所述步骤(1)的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、己烷，庚烷、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、水中的一种或几种溶剂的混合物。
进一步的，步骤(1)中所述洛匹那韦与有机溶剂的质量体积比(g∶ml)为(1∶1)-(1∶20)，优选为(1∶3)-(1∶8)。
更进一步的，所述步骤(2)中降温至0-30℃，优选为10-25℃。
更进一步的，步骤(3)中所述的干燥温度为40-80℃。
与现有技术相比，本发明无需特殊设备，操作简单易控制，工艺稳定，收率及纯度高，稳定性好，溶剂易回收，成本低，适合工业化大规模生产。
附图说明
图1为本发明实施例所制备的洛匹那韦新晶型的XPRD图谱；
图2为本发明实施例所制备的洛匹那韦新晶型的12个月的XPRD图谱；
图3为本发明实施例所制备的洛匹那韦新晶型的1H NMR图谱；
图4为本发明实施例所制备的洛匹那韦新晶型的13C NMR图谱；
图5为本发明实施例所制备的洛匹那韦新晶型的LC-MS图谱；
图6为本发明实施例所制备的洛匹那韦新晶型的差示扫描量热法(DSC)曲线；
图7为本发明实施例所制备的洛匹那韦新晶型的热重量分析(TGA)曲线；
图8为本发明实施例所制备的洛匹那韦新晶型的长期稳定性试验数据。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
将20g洛匹那韦加入到反应瓶中，加入100ml甲苯。升温搅拌，保温65℃搅拌1小时，体系基本溶清，趁热滤去不溶物。室温下自然降温至室温，再降温至5-10℃，保温搅拌2小时，充分析出晶体，过滤，20ml甲苯淋洗滤饼，所得固体60℃真空干燥至恒重，得白色固体16.2g，收率81.0％，纯度99.8％。
实施例2
将20g洛匹那韦加入到反应瓶中，加入60ml甲苯。升温搅拌，保温80℃搅拌1小时，体系基本溶清，趁热滤去不溶物。室温下自然降温至室温，再降温至10-15℃，保温搅拌2小时，充分析出晶体，过滤，20ml甲苯淋洗滤饼，所得固体60℃真空干燥至恒重，得白色固体16.3g，收率81.5％，纯度99.7％。
实施例3
根据实施例1方法，使用不同溶解温度和洛匹那韦有机溶剂体积比制备洛匹那韦晶体。
Figure BDA0003964321980000041
/>
Figure BDA0003964321980000051
应用例
将上述实施例制备的白色固体使用Bruker公司的D8-advance-SSS粉末X射线衍射仪，Cu-Ka辐射，波长
Figure BDA0003964321980000052
获得X射线衍射数据，结果见图1。产品X-射线粉末衍射图谱特征峰的角位置(2θ±0.2°)如下：5.10，7.79，8.21，9.34，10.37，11.87，12.29，12.89，13.62，14.16，14.96，15.33，15.67,,17.79，18.29，18.77，19.68，20.04，20.74,21.58，22.24，23.81,24.15,25.44,27.46，28.48。
将上述白色固体结晶在室温下密封保存12个月后，同样使用Bruker公司的D8-advance-SSS粉末X射线衍射仪，Cu-Ka辐射，波长
Figure BDA0003964321980000053
获得X射线衍射数据，结果见图2，由图2可知，和初始相比，X射线粉末衍射谱图峰位置未变，证明本发明制备的白色固体新晶型未改变。
将本实施例制备的白色固体结晶进行核磁共振、液质检测，测试结果见图3-5。
参阅图3，其核磁氢谱相关数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝2.7Hz,2H),7.26–7.11(m,10H),7.03–6.91(m,3H),4.90(d,J＝2.5Hz,1H),4.40(d,J＝4.5Hz,1H),4.32–4.11(m,5H),3.79(dtd,J＝6.9,4.7,1.9Hz,1H),3.08(tdd,J＝16.7,6.8,3.4Hz,3H),2.98(d,J＝7.6Hz,2H),2.91(td,J＝7.9,3.8Hz,1H),2.80(dd,J＝13.9,5.3Hz,1H),2.68(dd,J＝13.9,9.2Hz,1H),2.17(s,7H),1.74(tdd,J＝11.3,8.9,4.4Hz,3H),1.51(ddd,J＝14.7,10.1,4.8Hz,1H),0.82(dd,J＝8.2,6.5Hz,6H)。
参阅图4，其核磁碳谱相关数据如下：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.9,168.8,156.6,154.3,138.2,138.0,130.4,129.4,129.3,129.1,129.0,128.5,128.3,128.2,126.4,126.2,125.3,124.7,70.3,69.8,54.5,48.9,42.0,41.4,40.1,38.3,25.5,21.8,21.5,19.7,18.7,16.2。
参阅图5，其LC-MS(m/z)：629.4[M+H]+。
对晶体进行差示扫描量热分析(DSC TA Q2000)，温度范围30-300℃，10℃/min，结果见图6。由图6可以看出，DSC图谱显示1个吸热峰，onset值为85.72℃，峰值为91.56℃。
对晶体进行热重分析(TGA TA Q500)，温度范围30-350℃，10℃/min，结果见图7。由图7可以看出，TGA图谱在120℃左右之前显示2段失重台阶，第一段室温至70℃左右温度段内失重约2.82％，第二段在70℃～100℃左右温度段内失重约1.10％，两段共失重约3.92％。
上述实施例制备的样品长期稳定性试验结果见图8。由图8可知，本发明制备的洛匹那韦新晶型稳定性好。
本发明中，所述的洛匹那韦可以为待进一步纯化的洛匹那韦固体混合物，也可以为市售原料或通过现有技术方法制备得到，所得的晶型结果均在误差范围内，均为本发明的新晶型。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (10)

1.一种洛匹那韦新晶型，其特征在于，其以2θ±0.2o衍射角表示X-射线粉末衍射图谱在5.10，7.79，8.21，9.34，10.37，11.87，12.29，12.89，13.62，14.16，14.96，15.33，15.67,17.79，18.29，18.77，19.68，20.04，20.74,21.58，22.24，23.81,24.15，25.44,27.46，28.48处显示有特征衍射峰。
2.制备如权利要求1所述的一种洛匹那韦新晶型的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将洛匹那韦加入到有机溶剂中溶解；
(2)将步骤(1)所得洛匹那韦溶液降温析晶；
(3)过滤，干燥得到洛匹那韦的新晶型。
3.根据权利要求2所述的制备一种洛匹那韦新晶型的方法，其特征在于，所述步骤(1)中洛匹那韦原料的溶解温度为30-120℃。
4.根据权利要求2或3所述的制备一种洛匹那韦新晶型的方法，其特征在于，所述步骤(1)中洛匹那韦原料的溶解温度优选为50-80℃。
5.根据权利要求2所述的制备一种洛匹那韦新晶型的方法，其特征在于，所述步骤(1)的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、己烷，庚烷、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、水中的一种或几种溶剂的混合物。
6.根据权利要求2所述的制备一种洛匹那韦新晶型的方法，其特征在于，步骤(1)中所述洛匹那韦与有机溶剂的质量体积比为(1∶1)-(1∶20)。
7.根据权利要求2或6所述的制备一种洛匹那韦新晶型的方法，其特征在于，步骤(1)中所述洛匹那韦与有机溶剂的质量体积比优选为(1∶3)-(1∶8)。
8.根据权利要求2所述的制备一种洛匹那韦新晶型的方法，其特征在于，所述步骤(2)中降温至0-30℃。
9.根据权利要求2或8所述的制备一种洛匹那韦新晶型的方法，其特征在于，所述步骤(2)中优选降温至10-25℃。
10.根据权利要求2所述的制备一种洛匹那韦新晶型的方法，其特征在于，步骤(3)中所述的干燥温度为40-80℃。
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