ES2326800T3 - Proceso para la produccion de n-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperazin-1-il-acetamida. - Google Patents
Proceso para la produccion de n-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperazin-1-il-acetamida. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2326800T3 ES2326800T3 ES03760705T ES03760705T ES2326800T3 ES 2326800 T3 ES2326800 T3 ES 2326800T3 ES 03760705 T ES03760705 T ES 03760705T ES 03760705 T ES03760705 T ES 03760705T ES 2326800 T3 ES2326800 T3 ES 2326800T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- piperazin
- piperazine
- acetamide
- dimethyl
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Proceso para la producción de N-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperazin-1-il-acetamida, obtenida por la reacción de piperazina con N-haloacetil-2,6-xilidina, caracterizado porque el proceso comprende los pasos a) a f) subsiguientes: a) hacer reaccionar piperazina con N-haloacetil-2,6-xilidina en una relación molar entre 1/1 y 6/1 en un disolvente acuoso en el cual se ha disuelto una cantidad aproximadamente equimolar de HCl, con relación a la cantidad molar de piperazina; b) separar el sólido formado en el paso a) de la mezcla de reacción; c) neutralizar el filtrado; d) extraer el filtrado con un disolvente que no es miscible o lo es sólo en pequeña proporción con el disolvente acuoso mencionado en el paso a); e) cristalizar la N-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperazin-1-il-acetamida en el disolvente mencionado en el paso d) y f) separar el sólido obtenido en el paso e) del disolvente mencionado en el paso d).
Description
Proceso para la producción de
N-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperazin-1-il-acetamida.
La presente invención se refiere a un proceso
para la producción de
N-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperazin-1-il-acetamida,
un derivado de lidocaína, obtenido por la reacción de piperazina
con
N-haloacetil-2,6-xilidina.
Dicho proceso de producción es conocido por el
documento WO 96/40664 (Dade Chemistry Systems Inc.) en el cual se
hace reaccionar piperazina (fórmula I) con
N-cloroacetil-2,6-xilidina
(fórmula II) para producir un residuo aceitoso que solidifica por
enfriamiento. Dicho proceso puede representarse por el esquema de
reacción siguiente:
Debido a la elección específica de los
reactivos, se forma invariablemente un aducto (fórmula IV):
Se han desarrollado varios procesos a fin de
reducir la cantidad de aducto, entre ellos un proceso en el cual se
utiliza un exceso de piperazina (WO 96/40664) y un proceso en el
cual la piperazina está mono-protegida (EP 126449
B1 - Syntex Inc.), EP 582164 B1 - Bristol-Myers
Squibb Company).
Sin embargo, todos los métodos conocidos
presentan la desventaja de que no son muy adecuados para la
explotación de la reacción en escala industrial, en particular para
un proceso que produce una dispersión o lodo a partir del cual
puede obtenerse la parte sólida por métodos de separación
industriales, en particular por filtración.
De acuerdo con el método descrito en WO
96/40664, el disolvente en el cual se forma el producto de reacción
(fórmula III) precisa separarse por completo, produciéndose con ello
un residuo aceitoso, que solidifica después de enfriar. La
eliminación completa del disolvente requiere grandes cantidades de
energía y la formación de dicho sólido como residuo aceitoso es
indeseable en reactores de escala industrial dado que el mismo se
forma en las superficies internas del reactor, en particular en las
paredes y las paletas del rotor, y por consiguiente es virtualmente
imposible su separación y recogida. El método descrito en WO
96/40664 presenta la desventaja adicional de que se utiliza un gran
exceso de piperazina (relación de 10/1).
La utilización de piperazina protegida es
comercialmente indeseable debido a los pasos de proceso adicionales
necesarios para proteger y desproteger el nitrógeno.
La
N-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperazin-1-il-acetamida
puede utilizarse como compuesto intermedio farmacéutico en el
proceso de preparación de derivados de 1-(piperidinil disustituido
en 1,2)-piperazina sustituidos en posición 4, que
son útiles como antagonistas de la sustancia P (EP 862566 B1,
Janssen Pharmaceutica NV).
El objeto de la presente invención es
proporcionar un proceso para la producción de
N-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperazin-1-il-acetamida
obtenida por la reacción de piperazina con
N-haloacetil-2,6-xilidina que
es adecuada para reactores de escala industrial, en particular para
proporcionar un proceso en el cual el aducto indeseable de acuerdo
con la fórmula (IV) o el producto final deseado de acuerdo con la
fórmula (III), o ambos, se separan de la mezcla de reacción por
filtración.
El objeto adicional de la presente invención es
proporcionar un proceso para la producción de
N-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperazin-1-il-acetamida
obtenida por la reacción de piperazina con
N-haloacetil-2,6-xilidina con
una pureza >95%.
De modo sumamente sorprendente, los autores de
la invención han encontrado que los inconvenientes de los procesos
conocidos pueden resolverse por un proceso que comprende los pasos
a) a f) subsiguientes:
- a)
- hacer reaccionar piperazina con N-haloacetil-2,6-xilidina en una relación molar entre aproximadamente 1/1 y aproximadamente 6/1 en un disolvente acuoso en el cual se ha disuelto una cantidad aproximadamente equimolar de HCl, con relación a la cantidad molar de piperazina;
- b)
- separar el sólido formado en el paso a) de la mezcla de reacción;
- c)
- neutralizar el filtrado;
- d)
- extraer el filtrado con un disolvente que no es miscible o lo es sólo en pequeña proporción con el disolvente acuoso mencionado en el paso a);
- e)
- cristalizar la N-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperazin-1-il-acetamida en el disolvente mencionado en el paso d) y
- f)
- separar el sólido obtenido en el paso e) del disolvente mencionado en el paso d).
Con el término "aproximadamente" se
entiende una desviación de 10% o menos del valor dado.
Preferentemente, en el paso a) se utiliza como
reactivo
N-cloroacetil-2,6-xilidina
dado que el último reactivo es económico y está disponible
comercialmente. Sin embargo, puede utilizarse también
N-bromoacetil-2,6-xilidina,
así como mezclas de los mismos en cualquier relación dada.
Preferentemente, en el paso a) la relación molar
es aproximadamente 3/1. La utilización de un menor exceso de
piperazina proporciona un aumento acusado en el aducto indeseable.
La utilización un mayor exceso no reduce esencialmente la cantidad
de aducto y hace además el paso de proceso a) poco razonable en
términos de costes y carga ambiental. Con relación molar se
entiende la cantidad en moles de piperazina frente a la cantidad en
moles de
N-haloacetil-2,6-xilidina.
Preferentemente, en el paso a) el disolvente
acuoso es agua, aunque pueden utilizarse también otros disolventes
que son totalmente o al menos en gran proporción miscibles con el
agua en las condiciones de reacción dadas, tales como alcoholes, en
particular metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol y
sec-butanol; THF, acetona y acetato de etilo.
Asimismo, pueden utilizarse mezclas de diferentes disolventes, por
ejemplo agua/alcohol, en particular agua/isopropanol, en relaciones
diferentes. Evidentemente, el disolvente debe ser inerte en la
reacción frente a los reactivos, en particular frente a HCl.
Preferentemente, el paso a) se realiza añadiendo
primeramente una cantidad de HCl a una mezcla de reacción que
contiene el disolvente acuoso y piperazina y añadiendo
subsiguientemente la
N-haloacetil-2,6-xilidina a
la mezcla de reacción. La adición de HCl a la mezcla de reacción es
una reacción exotérmica. La reacción se efectúa adicionalmente de
modo preferente a temperatura elevada (es decir por encima de la
temperatura ambiente y por debajo de la temperatura de ebullición
de la mezcla de reacción). Preferentemente, la temperatura de
reacción en el paso a) es aproximadamente 60ºC a aproximadamente
90ºC, de modo más preferible aproximadamente 80ºC. Por la
realización de la reacción en el paso a) se produce un sólido, que
corresponde al aducto (fórmula IV). El tiempo de reacción puede
seleccionarse de modo que esté comprendido entre 1 y 24 horas. El
producto final deseable de acuerdo con la fórmula (III) es
totalmente soluble en la mezcla de reacción.
En el paso b), el sólido obtenido en el paso a)
se separa de la mezcla de reacción. La separación puede efectuarse
por cualquier método conocido por las personas expertas.
Preferentemente, la mezcla de reacción que contiene el sólido se
filtra, con preferencia a temperatura elevada, de modo más
preferible a aproximadamente 60ºC. Por este paso, el aducto se
separa casi por completo mientras que el producto final deseado se
mantiene en solución.
En el paso c), el filtrado ácido se neutraliza
hasta un pH > aproximadamente 8. Preferentemente, el filtrado
ácido se neutraliza hasta un pH igual a aproximadamente 10. Como
agente de neutralización, puede utilizarse cualquier agente
adecuado para este propósito tal como, por ejemplo, una base tal
como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y análogas.
En el paso d), el disolvente utilizado para la
extracción es preferiblemente tolueno. Sin embargo, pueden
utilizarse también otros disolventes que no son miscibles o son
miscibles sólo en pequeña proporción con el disolvente acuoso
mencionado en el paso a) en las condiciones de reacción dadas, tales
como benceno, THF,
metil-t-butil-éter y
metil-etil-cetona, así como mezclas
de los mismos en cualquier relación dada. Evidentemente, el
disolvente de extracción debe ser inerte en la reacción. La
extracción se lleva a cabo preferiblemente a temperatura elevada,
en particular a una temperatura entre la temperatura ambiente y la
temperatura de ebullición del disolvente de extracción utilizado.
Cuando se utiliza tolueno, la temperatura está comprendida con
preferencia entre aproximadamente 60ºC y aproximadamente 80ºC, de
modo más preferible a aproximadamente 70ºC.
En el paso e), el producto final se cristaliza a
partir de la mezcla de reacción por métodos comunes conocidos por
las personas expertas. En particular, el disolvente de extracción
puede destilarse hasta aproximadamente 2/3 de su volumen, después
de lo cual la temperatura de la mezcla de reacción puede reducirse,
por ejemplo, hasta 0ºC. Asimismo, puede ser apropiado añadir
cristales de siembra a la mezcla de reacción para iniciar la
cristalización y obtener cristales grandes.
Finalmente, en el paso f) el producto sólido
final obtenido en el paso e) puede separarse del disolvente de
extracción por métodos de separación conocidos comúnmente, tales
como filtración.
En particular, la invención se refiere a un
proceso para la producción de
N-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperazin-1-il-acetamida
obtenida por la reacción de piperazina con
N-cloroacetil-2,6-xilidina,
que comprende los pasos a) a f) subsiguientes:
- a)
- hacer reaccionar piperazina con N-cloroacetil-2,6-xilidina a aproximadamente 80ºC en una relación de aproximadamente 3/1 en agua a la que se han añadido 3 equivalentes de HCl;
- b)
- filtrar la mezcla de reacción a aproximadamente 60ºC;
- c)
- neutralizar el filtrado hasta un pH igual a aproximadamente 10;
- d)
- extraer el filtrado con tolueno a 70ºC;
- e)
- cristalizar la N-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperazin-1-il-acetamida en tolueno y
- f)
- separar el sólido del filtrado por filtración.
La invención se ilustrará a continuación por
algunos ejemplos y experimentos comparativos sin verse limitada a
los mismos.
Todos los materiales se adquirieron de
suministradores comerciales y se utilizaron sin purificación
ulterior. Todas las reacciones se condujeron en atmósfera de
nitrógeno. En el laboratorio, se utilizan exclusivamente
recipientes de vidrio. En la planta piloto, se utilizan recipientes
de acero o revestidos interiormente de vidrio. Para cada reacción,
se recogió una muestra de la mezcla de reacción y se analizó por
medio de HPLC.
Ejemplo
I
En un matraz de 250 ml con 4 bocas equipado con
agitador, se suspendió piperazina (12,9 g, 0,15 mol, 3 eq.) en agua
(15 ml, 0,1 l/mol de piperazina). La mezcla se agitó enérgicamente y
se añadió con precaución HCl_{cp} (sic) (12,4 ml, 0,15 mol, 3
eq.) (¡reacción exotérmica!). La temperatura ascendió a 45ºC y la
mezcla se volvió homogénea. Después de enfriar a
20-25ºC, se añadió
N-haloacetil-2,6-xilidina
(9,9 g, 0,05 mol, 1 eq.), se calentó la mezcla a 80ºC y se agitó
durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego a 60ºC y se
filtró a dicha temperatura sobre dicalita, a fin de eliminar el
precipitado de aducto. El filtrado se trató a 60ºC con NaOH al 50%
en agua (8,5 ml, 0,16 mol, 3,2 eq., pH >10) y se añadió tolueno
(120 ml, 2,4 l/mol). La mezcla se calentó luego a 70ºC, se agitó
durante 15 min, y se separaron las capas a dicha temperatura.
Después de desechar la capa acuosa, se destilaron aproximadamente
las dos terceras partes de la fase orgánica y la mezcla se enfrió
lentamente a 22ºC durante 3 h. Se realizó una siembra a 60ºC. La
mezcla se enfrió ulteriormente a 0-5ºC y se agitó a
dicha temperatura durante 1 h. El precipitado se separó por
filtración, se lavó con tolueno (10 ml, 0,2 l/mol) y se secó
durante 16 h a 40ºC a vacío. El producto final se obtuvo como un
precipitado blanco: p.f. 118ºC.
Rendimiento: 8,6 g (70%, 68% de rendimiento
activo). La HPLC y la titulación con base dieron resultados
satisfactorios (>97,5% de pureza).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 360 MHz) \delta: 1,62
(bs, 1H, NH), 2,22 (s, 6H), 2,63 (m, 4H), 2,93 (m, 4H), 3,15 (s,
2H), 7,02-7,13 (m, 3H), 8,71 (bs, 1H, CONH).
Análisis calculado para
C_{14}H_{21}N_{3}O: C, 67,98; H, 8,56; N, 16,99. Encontrado:
C, 68,21; H, 8,38; N, 17,22.
Ejemplos
II-XI
Se repitió el paso a) en la preparación de
acuerdo con el Ejemplo I para diversas condiciones de reacción. Los
resultados se resumen en la Tabla 1.
A: Relación molar en el paso a)
B: Cantidad de HCl (equivalente)
C: Disolvente utilizado para la reacción en el
paso a)
D: Tiempo de reacción (horas)
E: Cantidad de aducto en la mezcla de reacción
(área LC, %)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
II-XI
Se repitieron los pasos d) y e) en la
preparación de acuerdo con el Ejemplo I para diversos medios de
reacción. Los resultados de las extracciones y cristalizaciones (no
realizados consecutivamente) se resumen en la Tabla 2. De esta
Tabla 2, puede deducirse que aunque el acetato de etilo es adecuado
para propósitos de extracción, únicamente el tolueno es adecuado
para propósitos de extracción y cristalización, obviando con ello la
necesidad de cambiar de medio de extracción a un medio de
cristalización diferente.
\vskip1.000000\baselineskip
Calificaciones: ++: muy satisfactorio; +:
satisfactorio; o: moderado; - -: inadecuado
Claims (6)
1. Proceso para la producción de
N-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperazin-1-il-acetamida,
obtenida por la reacción de piperazina con
N-haloacetil-2,6-xilidina,
caracterizado porque el proceso comprende los pasos a) a f)
subsiguientes:
- a)
- hacer reaccionar piperazina con N-haloacetil-2,6-xilidina en una relación molar entre 1/1 y 6/1 en un disolvente acuoso en el cual se ha disuelto una cantidad aproximadamente equimolar de HCl, con relación a la cantidad molar de piperazina;
- b)
- separar el sólido formado en el paso a) de la mezcla de reacción;
- c)
- neutralizar el filtrado;
- d)
- extraer el filtrado con un disolvente que no es miscible o lo es sólo en pequeña proporción con el disolvente acuoso mencionado en el paso a);
- e)
- cristalizar la N-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperazin-1-il-acetamida en el disolvente mencionado en el paso d) y
- f)
- separar el sólido obtenido en el paso e) del disolvente mencionado en el paso d).
2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
en el cual la
N-haloacetil-2,6-xilidina es
N-cloroacetil-2,6-xilidina.
3. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque la relación
molar en el paso a) es 3/1 y la cantidad equimolar de HCl es 3.
4. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el disolvente
para la extracción (paso d) y cristalización (paso e) es
tolueno.
5. Proceso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el método de
separación en el paso b) y el paso f) es filtración.
6. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1
para la producción de
N-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperazin-1-il-acetamida,
obtenida por la reacción de piperazina con
N-cloroacetil-2,6-xilidina,
caracterizado porque el proceso comprende los pasos a) a f)
subsiguientes:
- a)
- hacer reaccionar piperazina con N-cloroacetil-2,6-xilidina a aproximadamente 80ºC en agua en una relación de 3/1, conteniendo también la mezcla de reacción 3 equivalentes de HCl;
- b)
- filtrar la mezcla de reacción a aproximadamente 60ºC;
- c)
- neutralizar el filtrado hasta un pH igual a aproximadamente 10;
- d)
- extraer el filtrado con tolueno a 70ºC;
- e)
- cristalizar la N-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperazin-1-il-acetamida en tolueno y
- f)
- filtrar la N-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperazin-1-il-acetamida sólida.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02077749 | 2002-06-24 | ||
| EP02077749 | 2002-06-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2326800T3 true ES2326800T3 (es) | 2009-10-20 |
Family
ID=29797257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03760705T Expired - Lifetime ES2326800T3 (es) | 2002-06-24 | 2003-06-19 | Proceso para la produccion de n-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperazin-1-il-acetamida. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8541578B2 (es) |
| EP (1) | EP1517900B1 (es) |
| JP (1) | JP4846234B2 (es) |
| CN (1) | CN1326846C (es) |
| AT (1) | ATE432267T1 (es) |
| AU (1) | AU2003255511B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0312001B1 (es) |
| CA (1) | CA2487141C (es) |
| DE (1) | DE60327765D1 (es) |
| ES (1) | ES2326800T3 (es) |
| HK (1) | HK1081966A1 (es) |
| IL (1) | IL165916A (es) |
| WO (1) | WO2004000824A1 (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101747294B (zh) * | 2008-12-10 | 2011-09-28 | 上海医药工业研究院 | 一种n-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的纯化方法 |
| EP3233814A4 (en) | 2015-03-10 | 2018-07-18 | Unichem Laboratories Limited | Novel process for the preparation of ranolazine |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US458129A (en) * | 1891-08-18 | papin | ||
| GB840358A (en) | 1957-10-11 | 1960-07-06 | British Drug Houses Ltd | Improvements in or relating to the manufacture of n-mono-substituted piperazines |
| US3953448A (en) * | 1972-12-07 | 1976-04-27 | Delmar Chemicals Limited | Piperazino-anilido compounds |
| IT1054961B (it) * | 1976-01-23 | 1981-11-30 | Corvi Camillo Spa | Derivati della piperazina adatti come agenti anti ulcera |
| US4558129A (en) * | 1983-05-18 | 1985-12-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Benzodioxanyl-hydroxyethylene-piperazinyl acetanilides which effect calcium entry and β-blockade |
| US4567264A (en) | 1983-05-18 | 1986-01-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry |
| ES2125285T3 (es) * | 1992-07-31 | 1999-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | Derivados inhibidores de la reabsorcion de adenosina de difenil-oxazoles, tiazoles e imidazoles. |
| JPH10504324A (ja) * | 1995-06-07 | 1998-04-28 | デイド、ケミストリー、システムズ、インコーポレイテッド | 薬物の免疫原その他の接合体の製造 |
| NZ321575A (en) | 1995-10-30 | 1999-05-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives |
-
2003
- 2003-06-19 AT AT03760705T patent/ATE432267T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-06-19 US US10/518,887 patent/US8541578B2/en active Active
- 2003-06-19 BR BRPI0312001-5A patent/BRPI0312001B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-06-19 JP JP2004514875A patent/JP4846234B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-19 AU AU2003255511A patent/AU2003255511B2/en not_active Expired
- 2003-06-19 CA CA2487141A patent/CA2487141C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-19 CN CNB038146673A patent/CN1326846C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-19 WO PCT/EP2003/050241 patent/WO2004000824A1/en active Application Filing
- 2003-06-19 EP EP03760705A patent/EP1517900B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-19 ES ES03760705T patent/ES2326800T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-19 DE DE60327765T patent/DE60327765D1/de not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-12-22 IL IL165916A patent/IL165916A/en active IP Right Grant
-
2006
- 2006-02-22 HK HK06102356A patent/HK1081966A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL165916A0 (en) | 2006-01-15 |
| JP4846234B2 (ja) | 2011-12-28 |
| WO2004000824A1 (en) | 2003-12-31 |
| CA2487141C (en) | 2011-08-02 |
| BR0312001A (pt) | 2005-03-22 |
| AU2003255511A1 (en) | 2004-01-06 |
| US8541578B2 (en) | 2013-09-24 |
| CN1326846C (zh) | 2007-07-18 |
| HK1081966A1 (en) | 2006-05-26 |
| JP2005530837A (ja) | 2005-10-13 |
| BRPI0312001B1 (pt) | 2015-04-07 |
| IL165916A (en) | 2012-12-31 |
| CA2487141A1 (en) | 2003-12-31 |
| CN1662517A (zh) | 2005-08-31 |
| EP1517900B1 (en) | 2009-05-27 |
| AU2003255511B2 (en) | 2009-02-05 |
| DE60327765D1 (de) | 2009-07-09 |
| ATE432267T1 (de) | 2009-06-15 |
| US20050240018A1 (en) | 2005-10-27 |
| EP1517900A1 (en) | 2005-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2002111333A (ru) | Способ получения производных 4''-замещенных 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина а | |
| EP3490973B1 (en) | Polymorphic forms of belinostat and processes for preparation thereof | |
| CN110590635A (zh) | 左乙拉西坦及其中间体的制备方法 | |
| WO1997007112A1 (en) | Amine acid salt compounds and process for the production thereof | |
| WO2000024714A1 (es) | Intermedio para la sintesis de amlodipino, procedimiento para su obtencion y utilizacion correspondiente | |
| HU214334B (hu) | Eljárás ranitidin-hidroklorid 1 kristályformájának előállítására | |
| KR100434991B1 (ko) | N-메틸-n'-니트로구아니딘의 제조 방법 | |
| EP2401253B1 (en) | A process for the preparation of etoricoxib | |
| ES2326800T3 (es) | Proceso para la produccion de n-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperazin-1-il-acetamida. | |
| Topal et al. | Facile synthesis of mono and dibenzo N, N'‐disubstituted diaza 18‐crown‐6 derivatives | |
| KR20090008431A (ko) | 복소환식 메르캅토 화합물의 제조 방법 | |
| US6794543B2 (en) | Method for producing arylpoly(oxalkyl)-benzyldimethyl-ammonium derivatives | |
| WO2012103105A1 (en) | Processes for preparing raltegravir and intermediates in the processes | |
| KR20180050471A (ko) | (s)-n1-(2-아미노에틸)-3-(4-알콕시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염의 제조방법 | |
| US11998531B1 (en) | Pharmaceutical intermediates and methods for preparing the same in the synthesis of muscimol and congeners and derivatives thereof | |
| ES2909302T3 (es) | Proceso para la preparación de Raltegravir | |
| SU1034605A3 (ru) | Способ получени молекул рного соединени @ -диэтиламиноэтиламида @ -хлорфеноксиуксусной кислоты с 4- @ -бутил-3,5-дикето-1,2-дифенилпиразолидином | |
| CN108191741A (zh) | 一种用于抗细菌感染药物中间体的合成方法 | |
| KR940008923B1 (ko) | 아미노아세토니트릴 유도체 | |
| KR0173861B1 (ko) | N-치환된 티오카바모일기를 포함하는 신규한 카바메이트 화합물과 이의 제조방법 | |
| EP1286965B1 (en) | Piperidine compounds and process for providing such | |
| KR100297802B1 (ko) | 2-(3-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산2-(n-몰포린)에틸의제조방법. | |
| KR100288404B1 (ko) | 2-벤조티아졸릴 4-아미노-5-클로로-2-메톡시티오벤조에이트 및 | |
| CN116239538A (zh) | 一种洛匹那韦新晶型及其制备方法 | |
| PL191196B1 (pl) | Sposób wytwarzania związku aminowego lub jego soli oraz sposób wytwarzania związku pośredniego |