CN102060753B - 一种4-苯胺基哌啶类镇痛药的精制方法 - Google Patents

一种4-苯胺基哌啶类镇痛药的精制方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102060753B
CN102060753B CN 201010610912 CN201010610912A CN102060753B CN 102060753 B CN102060753 B CN 102060753B CN 201010610912 CN201010610912 CN 201010610912 CN 201010610912 A CN201010610912 A CN 201010610912A CN 102060753 B CN102060753 B CN 102060753B
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
alcohol
phenylaminopiperidinanalgesic
acid salt
purification
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN 201010610912
Other languages
English (en)
Other versions
CN102060753A (zh
Inventor
曾华荣
郑华章
符义刚
李莉娥
钟丽君
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yichang Humanwell Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yichang Humanwell Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yichang Humanwell Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Yichang Humanwell Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN 201010610912 priority Critical patent/CN102060753B/zh
Publication of CN102060753A publication Critical patent/CN102060753A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102060753B publication Critical patent/CN102060753B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

一种4-苯胺基哌啶类镇痛药精制方法，先将其制备成一种酸式盐，经过重结晶后提纯，再次碱化得到游离碱基，通过加入另外一种酸成酸式盐，再次用第二种溶剂重结晶精制后得到酸式盐。本发明工艺简单，所用试剂简单易得，只需经过两次成盐并重结晶的操作，而且经过该方法后，杂质含量明显降低，纯度达到药典的相关重量标准，显著提高了从芬太尼类化合物游离碱基制得芬太尼类化合物酸式盐的纯度和收率，降低生产成本，能显著的提高生产效率。

Description

一种4-苯胺基哌啶类镇痛药的精制方法
技术领域
本发明涉及一种4-苯胺基哌啶类镇痛药的精制方法。
背景技术
芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼等系列化合物为4-苯胺基哌啶类镇痛药，其应用多为其盐酸盐或枸橼酸盐等酸式盐，为作用于μ阿片受体的麻醉型镇痛药。原料药上现所有制备工艺技术大多为经6-8步有机合成得该芬太尼或其衍生物后直接成盐得到其酸式盐，由于是多步合成，其游离碱含杂质较多，在制备成目标物酸式盐后也含很多杂质，并且继续精制不易去除相关杂质，另有将芬太尼或其衍生物采用过柱等方法纯化，然后制备成酸式盐，该法提高了纯度但方法繁琐且费时费力成本也较高，最终所得酸式盐的收率较低，不适合工业化生产。如毕小玲、尤启冬等的《盐酸瑞芬太尼的合成》中最后一步经柱色谱纯化，再与盐酸成盐，得盐酸瑞芬太尼粗品的收率仅为67％，后续的精制收率为83％，产品纯度为98％；又如杨志杰、张金保的《强效镇痛药舒芬太尼的合成》中最后一步也是采用柱层析分离，得舒芬太尼粗品的收率仅为47％。
发明内容
本发明的目的是提供一种从芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼等4-苯胺基哌啶类镇痛药的有机碱到制备芬太尼系列衍生物酸式盐过程中的精制方法。
本发明的目的是这样现实的：一种4-苯胺基哌啶类镇痛药的精制方法，包括以下步骤：
(1)将4-苯胺基哌啶类镇痛药I加入酸-醇溶液，得到其酸式盐II；
(2)将酸式盐II用溶剂A重结晶，得酸式盐精制品；
(3)将酸式盐精制品碱化，得到游离碱基，加入另外一种酸后制得酸式盐III粗品；
(4)将酸式盐III粗品用溶剂B重结晶精制，得精制后酸式盐III，即精制后的4-苯胺基哌啶类镇痛药。
所述的4-苯胺基哌啶类镇痛药是具有以下结构的芬太尼或芬太尼衍生物：
Figure BDA0000041353310000021
其中R1为：
Figure BDA0000041353310000022
其中R2为：
-COOCH3；-CH2OCH3；H
4-苯胺基哌啶类镇痛药I与酸的摩尔比为1∶1.5～1∶3。
4-苯胺基哌啶类镇痛药I与醇的重量体积比为1∶1～1∶10。
在酸式盐II制备过程所用醇为C7以下低级脂肪醇。
所述的C7以下低级脂肪醇是甲醇，乙醇，丙醇、异丙醇、丁醇、正丁醇、异丁醇、戊醇、庚醇。
在酸式盐II制备过程(1)所用醇为C7以下低级脂肪醇，优选为C5以下低级脂肪醇。
在酸式盐II制备过程(1)所用酸为乙酸、盐酸、磷酸、草酸、甲磺酸、枸橼酸、酒石酸、延胡索酸、苹果酸及琥珀酸。
酸式盐II重结晶过程(2)所用溶剂A为醇、酮、醚类，或者其中任意两种或三种的混合物，其中醇为甲醇，乙醇，丙醇、异丙醇、丁醇、正丁醇、异丁醇、戊醇、庚醇等C7以下低级脂肪醇；醚为乙醚、异丙醚、异丁醚；酮为丙酮、丁酮、戊酮或异丁酮。
当溶剂A采用醇与酮的混合物时，醇与酮的比例以体积比计为1∶0.5～1∶10.；当溶剂A采用醇与醚的混合物时，醇与醚的比例以体积比计为1∶0.5～1∶10。
酸式盐III制备过程(3)中所用碱化试剂为氢氧化钠、氢氧化钾的水溶液，所用的酸为乙酸、盐酸、磷酸、草酸、甲磺酸、枸橼酸、酒石酸、延胡索酸、苹果酸及琥珀酸，但区别于在酸式盐II制备过程(1)所用酸。
酸式盐III重结晶过程(4)所用溶剂B为醇、酮或醚类或者其中两种或三种的混合物，其中醇为甲醇，乙醇，丙醇、异丙醇、丁醇、正丁醇、异丁醇、戊醇、庚醇等C7以下低级脂肪醇；醚为乙醚、异丙醚、异丁醚；酮为丙酮、丁酮、戊酮、异丁酮。
当溶剂B采用醇与酮混合物时，醇与酮混的比例以体积比计为1∶0.5～1∶10.；当溶剂B采用醇与醚的混合物时，醇与醚的比例以体积比计为1∶0.5～1∶10。
酸式盐III粗品的收率为60％-87％；
精制后酸式盐III的收率为85％-95％
本发明提供的4-苯胺基哌啶类镇痛药的精制方法，具有以下有益效果：
工艺简单，所用试剂简单易得，只需经过两次成盐并重结晶的操作，而且经过该方法后，杂质含量由2％左右降至1％以内，纯度达到药典的相关重量标准，显著提高了从芬太尼类化合物游离碱基制得芬太尼类化合物酸式盐的纯度。并且避免了过柱，降低了生产成本，同时精制收率提高了7％左右，能显著的提高生产效率。
根据文献报导，毕小玲、尤启冬等的《盐酸瑞芬太尼的合成》中最后一步经柱色谱纯化，再与盐酸成盐，得盐酸瑞芬太尼粗品的收率仅为67％，后续的精制收率为83％，产品纯度为98％；而采用本方案的精制方法，避免了柱色谱纯化，最后一步的粗品收率提高至79％，精制收率提高至91％，产品纯度为99％以上。又如杨志杰、张金保的《强效镇痛药舒芬太尼的合成》中最后一步也是采用柱层析分离，得舒芬太尼粗品的收率仅为47％；而由于采用本方案的精制方法，避免了柱层析分离，最后一步的粗品收率提高至65％，产品纯度为99％以上。
通过本方法对4-苯胺基哌啶类镇痛药进行精制得到的产品收率如表一所示：
4-苯胺基哌啶类镇痛药进行精制得到的产品收率  表一
具体实施方式
下面的实例对本发明进行具体阐述。
实施例1：
将10g芬太尼粗品、6g甲磺酸、30ml甲醇混合，得芬太尼甲磺酸酸盐。
将芬太尼甲磺酸酸盐按重量(g)∶体积(ml)为1∶3加入到乙醇中，搅拌升温回流，加入0.05倍芬太尼甲磺酸酸盐重量的活性炭脱色，过滤后滤液冷却析晶，过滤得芬太尼甲磺酸盐精制品。
将芬太尼甲磺酸酸盐按重量(g)∶体积(ml)＝1∶20加到水中溶解，加入碱中和至pH10，析出白色固体，得芬太尼碱基。将芬太尼碱基溶液(溶剂为C7以下低级脂肪醇，下同)中加入枸橼酸，得枸橼酸芬太尼12.4g，粗品收率79％。
将12.4g枸橼酸芬太尼溶于87ml乙醇-乙醚(体积比6∶5)混合溶液，升温回流，加入0.03倍活性炭脱色重结晶，得枸橼酸芬太尼精制品10.7g，精制收率86％。
实施例2
将10g芬太尼粗品、5g草酸、30ml甲醇混合，得芬太尼草酸盐。
将芬太尼草酸盐按重量(g)∶体积(ml)为1∶5加入到乙醇中，搅拌升温回流，加入0.05倍芬太尼草酸盐重量的活性炭脱色，过滤后滤液冷却析晶，过滤得芬太尼草酸盐精制品。
将芬太尼草酸盐按重量(g)∶体积(ml)＝1∶20加到水中溶解，加入碱中和至pH10，析出白色固体，得芬太尼碱基。将芬太尼碱基溶液中加入枸橼酸，得枸橼酸芬太尼，13.2g，粗品收率84％。。
将13.2g枸橼酸芬太尼粗品溶于145ml甲醇-乙醚(体积比1∶0.5)混合溶液，升温回流，加入0.03倍活性炭脱色重结晶，得枸橼酸芬太尼精制品12.0g，精制收率90％。
实施例3
将10g瑞芬太尼粗品、5g草酸、23ml乙醇混合，得瑞芬太尼草酸盐。
将瑞芬太尼草酸盐按重量(g)∶体积(ml)为1∶3加入到乙醇中，搅拌升温回流，加入0.05倍活性炭脱色，过滤后滤液冷却析晶，过滤得瑞芬太尼草酸盐精制品。
将瑞芬太尼草酸盐按重量(g)∶体积(ml)＝1∶13加到水中溶解，加入碱中和至pH10，析出白色固体，得瑞芬太尼碱基。在瑞芬太尼碱基溶液中滴加浓盐酸，得盐酸瑞芬太尼9.0g，粗品收率63％。。
将9.0g盐酸瑞芬太尼粗品溶于90ml甲醇-丙酮(体积比1∶1)混合溶液，升温回流，加入0.03倍活性炭脱色重结晶，得盐酸瑞芬太尼精制品8.2g，精制收率91％。
实施例4：
将10g瑞芬太尼粗品、7.5g枸橼酸、50ml正丁醇混合，得瑞芬太尼枸橼酸盐。
将瑞芬太尼枸橼酸盐按重量(g)∶体积(ml)为1∶2加入到乙醇中，搅拌升温回流，加入0.05倍活性炭脱色，过滤后滤液冷却析晶，过滤得瑞芬太尼枸橼酸盐精制品。
将瑞芬太尼枸橼酸盐按重量(g)∶体积(ml)＝1∶20加到水中溶解，加入碱中和至pH10，析出白色固体，得瑞芬太尼碱基。将瑞芬太尼碱基溶液中滴加浓盐酸，得盐酸瑞芬太尼粗品9.5g，粗品收率70％。
将9.5g盐酸瑞芬太尼粗品溶于34ml乙醇-丁酮(体积比25∶13)混合溶液，升温回流，加入0.03倍活性炭脱色重结晶，得盐酸瑞芬太尼精制品，8.8g，精制收率93％。。
实施例5：
将10g舒芬太尼粗品、7g草酸、18ml乙醇混合制得舒芬太尼草酸盐。
将舒芬太尼草酸盐按重量(g)∶体积(ml)为1∶8加入到乙醇中，搅拌升温回流，加入0.05倍活性炭脱色，过滤后滤液减压蒸去部分乙醇，析晶得舒芬太尼草酸盐精制品。将舒芬太尼草酸盐按重量(g)∶体积(ml)＝1∶9加到水中溶解，加入碱中和至pH＝10，得白色固体为舒芬太尼碱基。将舒芬太尼碱基溶液加入枸橼酸得枸橼酸舒芬太尼粗品9.5g，粗品收率64％。
将9.5g枸橼酸舒芬太尼粗品溶于48ml甲醇-乙醚(体积比1∶10)混合溶液，升温回流，活性炭脱色后过滤析晶得枸橼酸舒芬太尼精制品8.9g，收率93％。
实施例6：
将10g舒芬太尼粗品、7g草酸、58ml甲醇混合制得舒芬太尼草酸盐。
将舒芬太尼草酸盐按重量(g)∶体积(ml)为1∶3加入到异丙醇中，搅拌升温回流，加入0.05倍活性炭脱色后过滤析晶得舒芬太尼草酸盐精制品。
将舒芬太尼草酸盐按重量(g)∶体积(ml)＝1∶19加到水中溶解，加入碱中和至pH＝10，得白色固体为舒芬太尼碱基。将舒芬太尼碱基溶液加入枸橼酸得枸橼酸舒芬太尼粗品10g，粗品收率67％。
将10g枸橼酸舒芬太尼粗品溶于120ml甲醇-丁酮(体积比5∶7)混合液，升温回流，活性炭脱色后过滤析晶得枸橼酸舒芬太尼精制品9.5g，收率95％。
实施例7：
将10g阿芬太尼粗品、5g甲磺酸、10ml丙醇混合制得阿芬太尼甲磺酸盐。
将阿芬太尼甲磺酸盐按重量(g)∶体积(ml)为1∶3加入到甲醇中，搅拌升温回流，加入0.05倍活性炭脱色，过滤后析晶得阿芬太尼甲磺酸盐精制品。
将阿芬太尼甲磺酸盐碱化至pH＝10，得阿芬太尼碱基，在阿芬太尼碱基溶液滴入浓盐酸，得盐酸阿芬太尼粗品7.0g，粗品收率68％。
将7.0g盐酸阿芬太尼粗品加入到56ml丙酮重结晶，得盐酸阿芬太尼精制品6.6g，精制收率94％。
实施例8：
将10g阿芬太尼粗品、5g草酸、30ml乙醇混合制得阿芬太尼草酸盐。
将阿芬太尼草酸盐按重量(g)∶体积(ml)为1∶3加入到甲醇中，搅拌升温回流，加入0.05倍活性炭脱色，过滤后析晶得阿芬太尼草酸盐精制品。
将阿芬太尼草酸盐碱化至pH＝10，得阿芬太尼碱基，将阿芬太尼碱基通入滴入浓盐酸得盐酸阿芬太尼粗品7.5g，粗品收率69％。。
将7.5g盐酸阿芬太尼粗品溶于60ml乙醇-丙酮(体积比5∶3)混合液，升温回流，重结晶得盐酸阿芬太尼精制品6.7g，收率89％。

Claims (16)

1.一种4-苯胺基哌啶类镇痛药的精制方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）将具有以下结构式I代表的芬太尼或芬太尼衍生物加入酸-醇溶液，得到其酸式盐Ⅱ，
Figure FDA00002156990300011
其中R1为：
Figure FDA00002156990300012
其中R2为：
-COOCH3；-CH2OCH3；H；
（2）将酸式盐Ⅱ用溶剂A重结晶，得酸式盐精制品；
（3）将酸式盐精制品碱化，得到游离碱基，加入另外一种酸后制得酸式盐Ⅲ粗品；
（4）将酸式盐Ⅲ粗品用溶剂B重结晶精制，得精制后酸式盐Ⅲ，即精制后的4-苯胺基哌啶类镇痛药。
2.根据权利要求1所述的4-苯胺基哌啶类镇痛药的精制方法，其特征在于：权利要求1中具有结构式I代表的芬太尼或芬太尼衍生物与酸的摩尔比为1∶1.5～1∶3。
3.根据权利要求1所述的4-苯胺基哌啶类镇痛药的精制方法，其特征在于：权利要求1中具有结构式I代表的芬太尼或芬太尼衍生物与醇的重量体积比为1∶1～1∶10。
4.根据权利要求1所述的4-苯胺基哌啶类镇痛药的精制方法，其特征在于：在酸式盐Ⅱ制备过程所用醇为C7以下低级脂肪醇。
5.根据权利要求4所述的4-苯胺基哌啶类镇痛药的精制方法，其特征在于：所述的C7以下低级脂肪醇是甲醇，乙醇，丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、戊醇或庚醇。
6.根据权利要求1所述的4-苯胺基哌啶类镇痛药的精制方法，其特征在于：在酸式盐Ⅱ制备过程（1）所用醇为C5以下低级脂肪醇。
7.根据权利要求1所述的4-苯胺基哌啶类镇痛药的精制方法，其特征在于：在酸式盐Ⅱ制备过程（1）所用酸为乙酸、盐酸、磷酸、草酸、甲磺酸、枸橼酸、酒石酸、延胡索酸、苹果酸及琥珀酸。
8.根据权利要求1所述4-苯胺基哌啶类镇痛药的精制方法，其特征在于：酸式盐Ⅱ重结晶过程（2）所用溶剂A为醇、酮、醚类，或者其中任意两种或三种的混合物，其中醇为C7以下低级脂肪醇；醚为乙醚、异丙醚、异丁醚；酮为丙酮、丁酮、戊酮或异丁酮。
9.根据权利要求8所述4-苯胺基哌啶类镇痛药的精制方法，其特征在于：所述的C7以下低级脂肪醇选用甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、戊醇或庚醇。
10.根据权利要求8所述4-苯胺基哌啶类镇痛药的精制方法，其特征在于：当溶剂A采用醇与酮的混合物时，醇与酮的比例以体积比计为1∶0.5～1∶10；当溶剂A采用醇与醚的混合物时，醇与醚的比例以体积比计为1∶0.5～1∶10。
11.根据权利要求1所述4-苯胺基哌啶类镇痛药的精制方法，其特征在于：酸式盐Ⅲ制备过程（3）中所用碱化试剂为氢氧化钠、氢氧化钾的水溶液，所用的酸为乙酸、盐酸、磷酸、草酸、甲磺酸、枸橼酸、酒石酸、延胡索酸、苹果酸及琥珀酸，但区别于在酸式盐Ⅱ制备过程（1）所用酸。
12.根据权利要求1所述4-苯胺基哌啶类镇痛药的精制方法，其特征在于：酸式盐Ⅲ重结晶过程（4）所用溶剂B为醇、酮或醚类或者其中两种或三种的混合物，其中醇为C7以下低级脂肪醇；醚为乙醚、异丙醚、异丁醚；酮为丙酮、丁酮、戊酮、异丁酮。
13.根据权利要求12所述的4-苯胺基哌啶类镇痛药的精制方法，其特征在于：所述的C7以下低级脂肪醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、戊醇或庚醇。
14.根据权利要求12所述4-苯胺基哌啶类镇痛药的精制方法，其特征在于：当溶剂B采用醇与酮混合物时，醇与酮的比例以体积比计为1∶0.5～1∶10；当溶剂B采用醇与醚的混合物时，醇与醚的比例以体积比计为1∶0.5～1∶10。
15.根据权利要求1所述4-苯胺基哌啶类镇痛药的精制方法，其特征在于：酸式盐Ⅲ粗品的收率为60％-87％。
16.根据权利要求1所述4-苯胺基哌啶类镇痛药的精制方法，其特征在于：精制后酸式盐Ⅲ的收率为85％-95％。
CN 201010610912 2010-12-29 2010-12-29 一种4-苯胺基哌啶类镇痛药的精制方法 Active CN102060753B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 201010610912 CN102060753B (zh) 2010-12-29 2010-12-29 一种4-苯胺基哌啶类镇痛药的精制方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 201010610912 CN102060753B (zh) 2010-12-29 2010-12-29 一种4-苯胺基哌啶类镇痛药的精制方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102060753A CN102060753A (zh) 2011-05-18
CN102060753B true CN102060753B (zh) 2013-01-09

Family

ID=43996277

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 201010610912 Active CN102060753B (zh) 2010-12-29 2010-12-29 一种4-苯胺基哌啶类镇痛药的精制方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102060753B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8575196B2 (en) 2007-03-12 2013-11-05 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10512644B2 (en) 2007-03-12 2019-12-24 Inheris Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-opioid agonist conjugates
CN103044398B (zh) * 2012-12-12 2015-09-16 宜昌人福药业有限责任公司 一种盐酸阿芬太尼的晶型
CN104374858B (zh) * 2014-11-21 2016-06-29 宜昌人福药业有限责任公司 一种枸橼酸舒芬太尼合成原料及杂质的检测方法
EP3302473B1 (en) * 2015-05-27 2020-07-08 SpecGx LLC Preparation of sufentanil citrate and sufentanil base
CN106854203B (zh) * 2015-12-08 2020-12-01 江苏恩华药业股份有限公司 枸橼酸舒芬太尼的新晶型及其制备方法
CN114262320A (zh) * 2021-12-28 2022-04-01 宜昌人福药业有限责任公司 一种利用连续流微通道反应器制备苯胺基哌啶类药物的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60030883T2 (de) * 1999-12-06 2007-09-06 Mallinckrodt, Inc. Verfahren zur herstellung von alfentanil, sufentanil und remifentanil
CN101379032A (zh) * 2006-02-03 2009-03-04 马林克罗特公司 瑞芬太尼盐酸盐的晶型
EP1867635A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-19 Kern Pharma, S.L. Process for preparing remifentanil, intermediates thereof, use of said intermediates and processes for their preparation

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8575196B2 (en) 2007-03-12 2013-11-05 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates

Also Published As

Publication number Publication date
CN102060753A (zh) 2011-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102060753B (zh) 一种4-苯胺基哌啶类镇痛药的精制方法
EP2308829B1 (en) A process for preparing r-beta-amino phenylbutyric acid derivatives
CN105175339B (zh) 一种制备盐酸右美托咪定的方法
RU2010133160A (ru) Способ синтеза тетрагидробиоптерина
US20170305822A1 (en) Method for preparing sitagliptin intermediate via asymmetrical reduction method
CN105622591B (zh) 一种新型三唑类抗真菌药物的制备方法
CN103864802B (zh) 马来酸阿塞那平的制备方法
CN103288801B (zh) 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法
US10316001B2 (en) Method for producing (4S)-4-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-3,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrohydro pyrimidine-5-carbonitrile
WO2009087672A1 (en) A process for preparation of stable amorphous r-lansoprazole
CN105348262B (zh) 一种制备达比加群酯的改进方法
CN101016257A (zh) 一种卡巴拉汀的中间体及其制备与应用
CN112574058B (zh) 一种拉考沙胺的合成路线
CN102964307B (zh) 一种达比加群酯有关物质及其制备方法
CN104151249B (zh) 美托咪定工业化拆分方法
CN107698595A (zh) 一种枸橼酸托法替布有关物质的制备方法
CN114163411A (zh) 一种对映体纯二氢杨梅素制备方法
CN108409731B (zh) 芳基取代的1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯的手性拆分
CN114262320A (zh) 一种利用连续流微通道反应器制备苯胺基哌啶类药物的合成方法
WO2012142983A1 (en) Optically active salts of (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3ah- cyclopenta-[d] [1,3]dioxol-4-ol and a method of their preparation
CN102977077A (zh) 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN102050800B (zh) 一种1-丁基-2-羟基芳烷醇哌嗪衍生物光学异构体的制备方法
CN101514163A (zh) 光学纯西布曲明及其衍生盐的制备工艺
CN101265200A (zh) 依他佐辛中间体的二次拆分方法
TWI787008B (zh) 右美托咪定鹽酸鹽之製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant