CN103044398B - 一种盐酸阿芬太尼的晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了盐酸阿芬太尼的晶型Ⅰ,该晶型为三斜晶系,空间群为P-1,晶胞参数为α=81.808(4)°,β=89.921(4)°,γ=70.217(5)°,Z=2,晶胞体积为本发明制备的盐酸阿芬太尼晶型Ⅰ,明显缩短了产品的溶解时间,保证了盐酸阿芬太尼在短时间内的完全溶解,更有利于粉针剂的使用;同时,该晶型吸湿性显著降低,保证了产品更低的含水量,使得盐酸阿芬太尼原料在贮存期内质量更稳定。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸阿芬太尼的新晶型。
背景技术
盐酸阿芬太尼,为芬太尼类镇痛药,英文名:Alfentanil Hydrochloride,化学名称:N-[1-[2-(4-乙基-4,5-二氢-5-氧-1H-四唑-1-基)乙基]-4-(甲氧甲基)-4-哌啶基]-N-苯基丙酰胺盐酸盐一水合物结构化学式如下:
盐酸阿芬太尼,为比利时杨森的专利产品,已经广泛用于欧美地区,1983年首次上市于荷兰;为静脉注射用速效强麻醉性镇痛药,用于心血管外科如冠状动脉搭桥术的静脉全麻药。它起效极快而作用的持续时间较短。注射后1分钟镇痛作用最大,其镇痛作用和呼吸抑制作用的持续时间与剂量有关。
US 4167574首次报道了其合成,1979年美国专利US 4179569和1976年的文献也相继报道了该类化合物的合成方法。通常合成方法为分别从苄胺经过一系列的中间体得到N-(4-甲氧甲基-4-哌啶基)-N-苯基丙酰胺(A),和异氰酸乙酯经过中间体得到的4-乙基-1-(2-溴乙基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(B),A和B反应完成阿芬太尼的合成,成盐酸盐则是采用有机溶剂中通入HCl气体析晶完成。
发明人研究发现,现有盐酸阿芬太尼在注射液用水中溶解速度较慢,若以粉针剂使用,则溶解样品耗费时间较长;同时,市售某些盐酸阿芬太尼产品吸水性较强,若原料贮藏过程中吸水过多,可能会对产品的稳定性带来一定影响。
目前,还未见使用盐酸阿芬太尼的晶型化合物来增加溶解性和降低吸水性的研究报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种溶解性更好、吸水更低的盐酸阿芬太尼的新晶型。
本发明提供了盐酸阿芬太尼——N-[1-[2-(4-乙基-4,5-二氢-5-氧-1H-四唑-1-基)乙基]-4-(甲氧甲基)-4-哌啶基]-N-苯基丙酰胺盐酸盐的晶型Ⅰ,该晶型为三斜晶系,空间群为P-1(也可以称为),晶胞参数为α=81.808(4)°,β=89.921(4)°,γ=70.217(5)°,Z=2,晶胞体积为
进一步地,所述晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图中,其2θ在6.5±0.1,9.9±0.1,11.5±0.1,12.8±0.1,13.5±0.1,14.3±0.1,16.5±0.1,17.4±0.1,18.0±0.1,18.8±0.1,19.2±0.1,21.7±0.1度处有特征峰。
更进一步地,所述晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图中,其2θ还在22.2±0.1,22.7±0.1,23.0±0.1,25.6±0.1,27.0±0.1,28.3±0.1,32.2±0.1,34.7±0.1,38.5±0.1,38.9±0.1度处有特征峰。即,所述晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图中,其2θ在6.5±0.1,9.9±0.1,11.5±0.1,12.8±0.1,13.5±0.1,14.3±0.1,16.5±0.1,17.4±0.1,18.0±0.1,18.8±0.1,19.2±0.1,21.7±0.1,22.2±0.1,22.7±0.1,23.0±0.1,25.6±0.1,27.0±0.1,28.3±0.1,32.2±0.1,34.7±0.1,38.5±0.1,38.9±0.1度处有特征峰。
优选地,所述晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图如图2所示。
进一步地,所述晶型Ⅰ的DSC分析中,在121.7℃±2℃有吸热峰。
其中,所述晶型Ⅰ中含有一分子结晶水。
本发明提供了上述晶型Ⅰ的制备方法,它包括如下操作步骤:
取盐酸阿芬太尼,加入到丙酮与C1-4醇类溶剂的混合溶剂中,重结晶,即得晶型Ⅰ;所述混合溶剂中,C1-4醇类溶剂与丙酮的体积用量比为1:(1-4)。
进一步地,所述混合溶剂中,C1-4醇类溶剂与丙酮的体积用量比为1:(2-3);盐酸阿芬太尼与混合溶剂的重量体积比为1:(10-14)。
更进一步地,所述混合溶剂中,C1-4醇类溶剂与丙酮的体积用量比为1:2;盐酸阿芬太尼与混合溶剂的重量体积比为1:12。
进一步优选地,所述C1-4醇类溶剂为甲醇或乙醇。
其中,重结晶的具体方法为:在15-25℃下自然挥发至析出晶体。
本发明还提供了一种镇痛药物组合物,它是以上述的盐酸阿芬太尼晶型Ⅰ为活性成分,加上药学上常用的辅料制备而成的制剂。
本发明制备的盐酸阿芬太尼晶型Ⅰ,明显缩短了产品的溶解时间,保证了盐酸阿芬太尼在短时间内的完全溶解,更有利于粉针剂的使用;同时,该晶型吸湿性显著降低,保证了产品更低的含水量,使得盐酸阿芬太尼原料在贮存期内质量更稳定。
附图说明
图1本发明晶型Ⅰ的立体结构投影图;
图2本发明晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图;
图3本发明晶型Ⅰ的DSC图谱;
图4盐酸阿芬太尼现有产品的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
实施例1本发明晶型的制备
将5g盐酸阿芬太尼加入到60ml的乙醇/丙酮(V:V=1:2)混合体系中,让该溶剂在15-25℃下自然挥发直至析出晶体,得到透明的阿芬太尼盐酸盐晶体。该晶体的单晶结构图见图1,相关测定数据参见表1;X-射线粉末衍射图见图2和表2;DSC数据参见图3。同时,测得该晶体中水分含量为4.0%w/w,即表明该晶体为一水合物。
单晶X射线衍射条件为:将适当的单晶粘在玻璃纤维测角仪上,使用Xcalibur,Eos射线发生器产生的MoK α辐射于293.15K的温度下收集这些结晶的X射线衍射数据。
表1晶体结构数据
粉末衍射条件为:在室温下,采用单色CuK α射线辐射样品,收集这些结晶的粉末衍射数据。
表2本发明晶型的X-射线粉末衍射数据
实施例2本发明晶型的制备
将阿芬太尼溶解于一定量的乙醚溶液中,向其中通入HCl气体至体系的pH=1-2,在冷冻下析晶体,过滤,干燥,得5g干燥品,再将干燥品在50ml的甲醇/丙酮(V:V=1:2)的混合体系中重结晶,得到本发明晶体。
实施例3 本发明晶型的制备
将阿芬太尼溶解于一定量的乙醚溶液中,向其中通入HCl气体至体系的pH=1-2,在冷冻下析晶体,过滤,干燥,得10g干燥品,再将干燥品在140ml的乙醇/丙酮(V:V=1:2)的混合体系中重结晶,得到的晶体结构见图1。
对比例1 现有盐酸阿芬太尼产品的晶型结构鉴定
取市售盐酸阿芬太尼产品,进行X-射线粉末衍射,其X-射线粉末衍射图参见图4和表3。
上述市售盐酸阿芬太尼,也可以通过现有方法制备。例如,杨玉龙等.药学学报,1990,25:253;或,Van Dae le PGH et al.Arzneim-Forsch,l976,26:1521;或,US 1979,4179569(CA,1980,92:128743m;Janssens F et al.J Med Chem,1980,29:2290;或,US 1979,167574(CA,1979,90:87468p;DE 2819873(1978).
表3
通过对比例的数据可知,本发明制备的晶型Ⅰ与现有产品在晶体结构上存在差异,属于不同的晶型。
以下通过具体试验例说明本发明的有益效果。
试验例1本发明晶型Ⅰ与现有盐酸阿芬太尼的溶解性对比
分别称取同样重量的本发明晶型Ⅰ(实施例1制备)和市售盐酸阿芬太尼,加入同体积的注射用水,振摇,测定溶解时间,结果见表4。
表4晶型Ⅰ与现有盐酸阿芬太尼的溶解性考察数据
由上述结果可知,与现有产品相比,本发明晶型Ⅰ明显缩短了盐酸阿芬太尼的溶解时间,显著提高了该化合物的溶解性能。
试验例2本发明晶型Ⅰ与现有盐酸阿芬太尼的吸湿性比较
分别称取同样重量的本发明晶型Ⅰ(实施例1制备)和市售盐酸阿芬太尼,进行引湿性试验(中华人民共和国药典2010版第二部附录XIX J药物引湿性试验指导原则),测定结果见表5。
表5 晶型Ⅰ与现有盐酸阿芬太尼的吸湿性考察数据
由上述结果可知,本发明晶型Ⅰ在长达15天的保存时间内,含水量基本保持平衡,其吸湿性显著低于现有产品,有效保证了盐酸阿芬太尼原料在贮存过程中的较低含水量,对其稳定性有一定提高。
综上所述,本发明制备的盐酸阿芬太尼晶型Ⅰ,明显缩短了产品的溶解时间,保证了盐酸阿芬太尼在短时间内的完全溶解,更有利于粉针剂的使用;同时,该晶型吸湿性显著降低,保证了产品更低的含水量,使得盐酸阿芬太尼原料在贮存期内质量更稳定。
Claims (8)
1.N-[1-[2-(4-乙基-4,5-二氢-5-氧-1H-四唑-1-基)乙基]-4-(甲氧甲基)-4-哌啶基]-N-苯基丙酰胺盐酸盐一水合物的晶型Ⅰ,其特征在于:该晶型为三斜晶系,空间群为P-1,晶胞参数为α=81.808(4)°,β=89.921(4)°,γ=70.217(5)°,Z=2,晶胞体积为所述晶型Ⅰ中含有一分子结晶水。
2.根据权利要求1所述的晶型Ⅰ,其特征在于:所述晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图中,其2θ在6.5±0.1,9.9±0.1,11.5±0.1,12.8±0.1,13.5±0.1,14.3±0.1,16.5±0.1,17.4±0.1,18.0±0.1,18.8±0.1,19.2±0.1,21.7±0.1度处有特征峰。
3.根据权利要求2所述的晶型Ⅰ,其特征在于:所述晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图中,其2θ还在22.2±0.1,22.7±0.1,23.0±0.1,25.6±0.1,27.0±0.1,28.3±0.1,32.2±0.1,34.7±0.1,38.5±0.1,38.9±0.1度处有特征峰。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的晶型Ⅰ,其特征在于:所述晶型Ⅰ的DSC分析中,在121.7℃±2℃有吸热峰。
5.权利要求1-4任意一项所述晶型Ⅰ的制备方法,其特征在于:它包括如下操作步骤:
取盐酸阿芬太尼,加入到丙酮与C1-4醇类溶剂的混合溶剂中,重结晶,即得晶型Ⅰ;
所述混合溶剂中,C1-4醇类溶剂与丙酮的体积用量比为1:(1-4);
重结晶的具体方法为:在15-25℃下自然挥发至析出晶体。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于:所述混合溶剂中,C1-4醇类溶剂与丙酮的体积用量比为1:(2-3);盐酸阿芬太尼与混合溶剂的重量体积比为1:(10-14)。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于:所述混合溶剂中,C1-4醇类溶剂与丙酮的体积用量比为1:2;盐酸阿芬太尼与混合溶剂的重量体积比为1:12。
8.根据权利要求5-7任意一项所述的制备方法,其特征在于:所述C1-4醇类溶剂为甲醇或乙醇。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4167574A (en) * | 1978-03-13 | 1979-09-11 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides |
WO2001040184A2 (en) * | 1999-12-06 | 2001-06-07 | Mallinckrodt Inc. | Methods for the syntheses of alfentanil, sufentanil and remifentanil |
CN102060753A (zh) * | 2010-12-29 | 2011-05-18 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种4-苯胺基哌啶类镇痛药的精制方法 |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4167574A (en) * | 1978-03-13 | 1979-09-11 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides |
WO2001040184A2 (en) * | 1999-12-06 | 2001-06-07 | Mallinckrodt Inc. | Methods for the syntheses of alfentanil, sufentanil and remifentanil |
CN102060753A (zh) * | 2010-12-29 | 2011-05-18 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种4-苯胺基哌啶类镇痛药的精制方法 |
Non-Patent Citations (1)
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