CN116270587A - 一种局部麻醉药物 - Google Patents

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Abstract

一种局部麻醉药物。通式1的化合物在制备局部麻醉药物中的应用，所述局部麻醉药物至少包含分离的固体部分与液体部分，所述的固体部分包括治疗有效量的通式1表示的化合物，所述的液体部分为药学上可接受的溶媒，所述局部麻醉药物在使用时，将所述固体部分与液体部分混合。

Description

一种局部麻醉药物
本发明专利申请是国际申请号为PCT/CN2018/108624，国际申请日为2018年9月29日，进入中国国家阶段的申请号为201880066945.X，名称为“一种局部麻醉药物”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及化学制药领域，尤其涉及一种化合物在制备局部麻醉药物中的应用。
背景技术
中国专利CN 101484415 B公开了一种阿司匹林前药(一种乙酰水杨酸衍生物)，治疗中，这类前药可通过透皮给药进入体内，起到其原药(阿司匹林)的非甾体抗炎药的功效，可避免普通非甾体抗炎药口服产生的胃肠道不良反应。
然而，发明人在实践过程中，惊奇地发现，这类非甾体抗炎药的前药不但可以作为“前药”使用，还产生了局部麻醉药物的功效，并且其药效与典型的酰胺类局部麻醉药物利多卡因、布比卡因类似。
局部麻醉药，是一类能在用药局部可逆性的阻断感觉神经冲动发生与传递的药品，简称“局麻药”。根据化学结构类型，可将局部麻醉药分为：对氨基苯甲酸酯类(普鲁卡因、苯佐卡因)、酰胺类(利多卡因、布比卡因)、氨基醚类及氨基酮类(达克罗宁)等。目前公认的是局麻药阻断神经细胞膜上的电压门控性Na+通道，使传导阻滞，产生局麻作用。局麻药的作用具有频率和电压依赖性。
发明内容
本发明提供了一种化合物在制备局部麻醉药物中的应用。具体而言，通式1表示的化合物在制备局部麻醉药物中的应用，
Figure BDA0004212168520000021
其中，Ar-代表
Figure BDA0004212168520000022
R1代表H、C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、C5的烷基、C6的烷基，
R2代表H、C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、C5的烷基、C6的烷基，
X-代表负离子，n＝1，2，3，4，5，6，7，8，9，10。
在一个优选的实施方案中，X-代表一价负离子，更优选为Cl-、Br-、F-、I-、AcO-、草酸根、磷酸二氢根、枸橼酸根、硫氰酸根。在另一个优选的实施方案中，R1代表甲基或乙基，R2代表甲基或乙基。在还有一个优选的实施方案中，n＝1或2。
本发明的一个实施方案，所述通式1表示的化合物选自
Figure BDA0004212168520000023
其中，X-代表负离子，优选一价负离子，更优选Cl-、Br-、F-、I-、AcO-、草酸根、磷酸二氢根、枸橼酸根、硫氰酸根。在一个具体实施方案中，所述通式1表示的化合物为2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐，或水杨酸-(2-二乙基氨基乙基酯)盐酸盐。
在一个较佳的实施方案中，所述局部麻醉药物的剂型选自经胃肠道给药剂型、注射给药剂型、经呼吸道给药剂型、经皮肤给药剂型、经粘膜给药剂型、经腔道给药剂型。
在另一个较佳的实施方案中，所述局部麻醉药物至少包含分离的固体部分与液体部分，其中，所述固体部分包括治疗有效量的通式1表示的化合物，所述液体部分为药学上可接受的溶媒。较佳地，所述药学上可接受的溶媒选自无菌水、脱二氧化碳水、乙醇、山梨醇水溶液、生理盐水。更佳地，所述固体部分储存于密闭的药学上可接受的包装材料中。药学上可接受的包装材料选自低密度聚乙烯膜、低密度聚乙烯袋、高密度聚乙烯膜、高密度聚乙烯瓶、聚丙烯瓶、聚对苯二甲酸乙二醇酯瓶、聚酯/铝/聚乙烯复合膜、聚酯/铝/聚乙烯复合袋、玻璃瓶、或其组合。
在还有一个较佳的实施方案中，所述局部麻醉药物在使用时，将所述固体部分与液体部分混合。
具体实施方式
具体而言，本发明提供了通式1表示的化合物在制备局部麻醉药物中的应用，
Figure BDA0004212168520000031
其中，Ar-代表
Figure BDA0004212168520000032
R1代表H或C1-C6-烷基，优选C1-C5-烷基，更优选C1-C4-烷基，甚至更优选C1-C3-烷基，最优选甲基或乙基，
R2代表H或C1-C6-烷基，优选C1-C5-烷基，更优选C1-C4-烷基，甚至更优选C1-C3-烷基，最优选甲基或乙基，
X-代表负离子，优选一价负离子，更优选Cl-、Br-、F-、I-、AcO-、草酸根、磷酸二氢根、枸橼酸根或硫氰酸根，
n代表1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，优选n≤6的自然数，更优选n≤4的自然数，最优选n≤3的自然数。
术语“C1-C6-烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和单价烃基。C1-C6-烷基的实例有：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基，更优选甲基或乙基。
在本发明中，“C1的烷基”优选甲基；“C2的烷基”优选乙基；“C3的烷基”优选丙基、异丙基；“C4的烷基”优选丁基、仲丁基、叔丁基。
本发明的一个实施方案，所述通式1表示的化合物选自
Figure BDA0004212168520000041
其中，X-代表负离子，优选一价负离子，更优选Cl-、Br-、F-、I-、AcO-、草酸根、磷酸二氢根、枸橼酸根、硫氰酸根。在一个具体实施方案中，所述通式1表示的化合物为2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐，或水杨酸-(2-二乙基氨基乙基酯)盐酸盐。
本发明所述的通式1表示的化合物的制备方法，可参考中国专利CN101484415B、美国专利3,365,483或其他参考文献。
本发明所述局部麻醉药物的剂型选自经胃肠道给药剂型、注射给药剂型、经呼吸道给药剂型、经皮肤给药剂型、经粘膜给药剂型、经腔道给药剂型。
经胃肠道给药剂型，是指药物制剂经口服用后进入胃肠道，起局部或经吸收而发挥全身作用的剂型，如常用的散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂等。注射给药剂型，包括静脉注射、肌内注射、皮下注射、皮内注射及腔内注射等。经呼吸道给药剂型，包括喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等。经皮肤给药剂型，包括外用溶液剂(喷雾剂、气雾剂、粉雾剂)、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂等。经粘膜给药剂型，包括滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏剂、含漱剂、舌下片剂、粘贴片及贴膜剂等。经腔道给药剂型，包括栓剂、气雾剂、泡腾片、滴剂及滴丸剂等，用于直肠、阴道、尿道、鼻腔、耳道等。
发明人使用稳定表达Nav1.7的中国仓鼠卵巢细胞(Chinese Hamster Ovarycell，CHO)以及稳定表达Nav1.8的人类胚胎肾细胞(Human Embryonic Kidney cell，HEK)分别考察了2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐、与水杨酸-(2-二乙基氨基乙基酯)盐酸盐对Nav1.7以及Nav1.8通道电流的抑制作用。对Nav1.7的抑制作用前述2个化合物的IC50分别为17.67μM以及24.72μM，对Nav1.8的抑制作用前述2个化合物的IC50分别为74.64μM以及73.07μM。文献报道的利多卡因对Nav1.7的抑制作用IC50为450μM，对Nav1.8的抑制作用IC50为104μM。证明了本发明所述通式1表示的化合物对Nav1.7和Nav1.8通道电流有抑制作用，且抑制作用强于利多卡因。
另外，发明人以急性分离的大鼠背根神经节神经元细胞(Dorsal Rot Ganglion，DRG)为实验对象，采用膜片钳技术，考察了本发明所述通式1表示的化合物对背根节神经元兴奋性的影响。试验结果表明2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐、与水杨酸-(2-二乙基氨基乙基酯)盐酸盐可有效抑制DRG神经元动作电位的发放，其IC50分别为34.55μM、35.02μM。阳性对照利多卡因IC50为37.08μM。因此，证明了本发明所述通式1表示的化合物对DRG细胞的神经元电活动抑制作用与利多卡因相当。
然而，发明人发现通式1表示的化合物在溶媒中无法长期稳定存在(溶液状态不稳定)。因此，需将药物固体部分与溶媒分开保存，更优地，可将药物固体部分贮存在密闭的药用包装材料中，可以显著提高药物的稳定性。
因此，在另一个较佳的实施方案中，所述药物至少包含分离的固体部分与液体部分，其中，所述固体部分包括治疗有效量的通式1表示的化合物，所述液体部分为药学上可接受的溶媒。
此处的术语“至少包含……”指的是该药物中还可以含有任何其它组分，这些组分可以以任何含量存在，只要以该含量存在的该组分是人体可接受的，并对于本发明药物中活性成分(通式1化合物)的活性没有实质性的影响即可。
在一个更优选的实施方案中，药物的固体部分为所述通式1化合物与药学上可接受的粘合剂形成颗粒。
术语“药学上可接受的粘合剂”是指能使无粘性或粘性较小的物料聚集粘结成颗粒或压缩成型的具粘性的固体粉末或粘稠液体，且应当与本发明药物中的活性成分(通式1化合物)相容，即能与其共混而不会在通常情况下大幅度降低药物的疗效。
在一个优选的实施方案中，所述粘合剂选自：羟丙甲纤维素、卡波姆、乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙烯纤维素、淀粉(更优选预胶化淀粉)、聚乙烯吡咯烷酮。当所述药物组合物的固体部分为所述通式1化合物与药学上可接受的粘合剂形成颗粒时，颗粒与药学上可接受的溶媒(例如无菌水)混合溶解，涂抹晾干后形成薄膜，不易脱落，方便药物在患者皮肤上的附着与吸收。
发明人将常用的粘合剂，包括羟丙甲纤维素、卡波姆、乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙烯纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮分别与本发明所述通式1表示的化合物混合，湿法制粒，形成药物颗粒，再分别将颗粒与药学上可接受的溶媒(例如无菌水)混合溶解。结果显示，羟丙甲纤维素与通式1表示的化合物形成的颗粒溶解性最佳，可以形成澄明的溶液，并且涂抹晾干后形成透明的薄膜，不易脱落，方便药物在患者皮肤上的附着与吸收。因此，在一个最佳的实施方案中，所述药学上可接受的粘合剂为羟丙甲纤维素。
粉末或颗粒堆积时形成的“休止角”反映了其流动性。术语“休止角”通常是指粉体或颗粒堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。休止角越小，说明粉末或颗粒之间摩擦力越小，流动性越好，更方便溶解使用。在一个优选的实施方案中，所述药物粉末或颗粒的休止角小于等于40°；在一个更加优选的实施方案中，所述药物粉末或颗粒的休止角小于等于35°；在一个还要优选的实施方案中，所述药物粉末或颗粒的休止角小于等于30°。
在另一个优选的实施方案中，本发明所述药物固体部分应储存于密闭的药学上可接受的包装材料中。
术语“药学上可接受的包装材料”指容器密封材料和内容物之间没有严重的相互影响，没有导致产品活性和稳定性发生改变，或者产生毒性风险，且在正常贮存/使用条件下，包装材料成分与产品之间产生的任何影响均不会导致产品质量或包装发生不可接受变化的包装材料。包括但不限于：低密度聚乙烯膜、低密度聚乙烯袋、高密度聚乙烯膜、高密度聚乙烯瓶、聚丙烯瓶、聚对苯二甲酸乙二醇酯瓶、聚酯/铝/聚乙烯复合膜、聚酯/铝/聚乙烯复合袋等或者它们的组合。在本发明的一个实施方案中，采用了高密度聚乙烯瓶与聚酯/铝/聚乙烯复合袋的组合。
在还有一个优选的实施方案中，本发明所述药物液体部分使用药学上可接受的溶媒。包括但不限于无菌水、脱二氧化碳水、乙醇、山梨醇水溶液、生理盐水等。
在一个较佳的实施方案中，本发明所述药物还应包含药用喷雾装置、药用滴管、药用软毛刷或其组合。在使用时将药物固体部分与液体部分相混合，形成喷雾剂、滴剂、或涂擦剂。
在一个具体的实施方案中，所述药物的固体部分(颗粒)采用高密度聚乙烯瓶包装，再置于聚酯/铝/聚乙烯药品包装用复合袋中；液体部分为无菌水作为溶媒(存放于药用玻璃瓶或药用聚乙烯塑料瓶中)，与药用喷雾装置(例如药用喷雾泵)一同置于塑料托盒后，装入白色卡纸盒中。需要说明地是，为了方便患者使用，可以预先将药物颗粒与溶媒按照相应比例包装，例如5g药物颗粒与50mL无菌水。患者使用时，将药物颗粒5g全部溶解在无菌水50mL中，配制成10％的水溶液，再配合药用喷雾泵形成喷雾剂使用(在规定的时间内使用，例如1-2周等)。
需要说明的是，本发明所述的技术方案可做任意组合。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1 2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐的制备
以甲苯为溶剂，N,N-二甲基甲酰胺为催化剂，在反应温度50℃条件下，使阿司匹林与氯化亚砜以当量比1:1.1进行反应，反应2小时，反应生成邻乙酰水杨酰氯；接着，二乙氨基乙醇和酰化产物邻乙酰水杨酰氯以当量比1:1进行反应，反应温度为25℃，时间为4小时，反应生成2-(二乙氨基)-乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯；甲基叔丁基醚萃取水相，取水相冰浴加碳酸氢钠调pH值至7-8；再使用乙酸异丙酯为萃取剂，萃取水相，取乙酸异丙酯相；成盐过程中以乙酸异丙酯为溶剂，随后严格控制通入氯化氢气的量，使反应液pH为3.5左右。反应结束得到2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐粗品原料。
在加热回流条件下，向2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐粗品原料中连续加入无水乙腈搅拌混合，直至2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐完全溶解。其中，2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐粗品原料与无水乙腈的最终质量体积比为1:4。缓慢冷却至25℃，析出白色晶体，抽滤后进行固体真空旋干。
合成所得2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体的理化性质如表1所示。
表1
Figure BDA0004212168520000081
取合成所得2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐晶体进行核磁共振表征，使用仪器为Bruker AV-500超导核磁共振仪，测试温度为300.0K，溶剂为CDCl3，得到的特征数据如下所示，证明成品的结构与2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐一致。
13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.49，20.92，47.17，49.74，58.80，122.03，123.73，126.05，131.15，134.45，150.73，163.52，169.45。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.42(t，6H，J＝7.5Hz)，2.35(s，3H)，3.23(m，4H)，3.42(m，2H)，4.85(t，2H，J＝5.5Hz)，7.14(d，1H，J＝8.0Hz)，7.34(dd，1H，J＝8.0Hz)，7.61(dd，1H，J＝7.5Hz)，8.00(d，1H，J＝8.0Hz)，12.54(s，1H)。
实施例2 2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐水溶液的稳定性
取实施例1制备获得2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐5g，溶于无菌用水50mL中，于2～8℃条件下放置，分别于第0天、0.5个月、1个月、2个月和3个月取样，分别检测主药含量、特定杂质(水杨酸-(2-二乙基氨基乙基酯)盐酸盐、乙酰水杨酸、水杨酸)和有关物质，其中主药含量和特定杂质采用高效液相色谱(外标法)检测，有关物质采用高效液相色谱(不加校正因子的主成分自身对照法)检测。高效液相色谱的条件如下：
色谱柱：Inertsil ODS-3(250×4.6mm，5μm)或相当的色谱柱
流速：1.0ml/min
柱温：33℃
波长：276nm、303nm
进样量：10μl
流动相：水(15ml三乙胺+3.5ml 10％四丁基氢氧化铵加水至1000ml)：甲醇：冰醋酸(63:27:10)。
稳定性研究的结果显示，2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐的水溶液在2～8℃条件下放置3个月，主药含量已降低至86％左右，杂质(水杨酸-(2-二乙基氨基乙基酯)盐酸盐)上升至超过13％。这样的结果已不符合对于化学药品稳定性的一般要求。具体数据如表2所示。
表2
Figure BDA0004212168520000101
实施例3 2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐颗粒的制备
(1)用80目筛将实施例1制备获得2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐进行过筛处理。
(2)配制浓度为1.5％的羟丙甲纤维素溶液，将1.5g羟丙甲纤维素溶于100g热水中，搅拌均匀，室温下静置过夜，备用。
(3)将经步骤(1)预处理后的2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐100g与羟丙甲纤维素干粉1.5g混合，再加入步骤(2)配制的羟丙甲纤维素溶液9-10g，混合均匀，制成软材。按压过14目筛。
(4)在60℃条件下干燥软材4-6小时。
(5)整粒，选择能通过10目筛但不能通过60目筛的颗粒。
获得的2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐颗粒为类白色，休止角为28°，水溶液在25±0.5℃的pH值为4.3-4.4。
实施例4 2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐颗粒剂的稳定性研究
取实施例3制备获得2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐颗粒5g，用高密度聚乙烯瓶包装，密封后置于聚酯/铝/聚乙烯药品包装用复合袋中。将无菌水50mL作为溶媒(存放于药用玻璃瓶或药用聚乙烯塑料瓶中)，与包装后的颗粒一起置于塑料托盒后，装入白色卡纸盒中，患者在临用之前，可以将两者混合，配制成例如滴眼剂使用。
取上述制备得到的2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐颗粒(用高密度聚乙烯瓶包装，密封后置于聚酯/铝/聚乙烯药品包装用复合袋中)，置于25℃±2℃温度和60％±10％相对湿度条件下，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，检测性状、干燥失重、水分、特定杂质(水杨酸-(2-二乙基氨基乙基酯)盐酸盐、乙酰水杨酸、水杨酸)、有关物质、主药含量。其中，性状采用目测法，水分采用容量滴定法检测(《中国药典》费休氏法之容量滴定法)，特定杂质和主药含量采用高效液相色谱(外标法)检测，有关物质采用高效液相色谱(不加校正因子的主成分自身对照法)检测。高效液相色谱的条件同实施例2。
稳定性研究的结果显示，该颗粒在25℃±2℃条件下放置12个月，其稳定性非常好，各项物理化学参数基本保持不变。具体数据如表3所示。
表3
Figure BDA0004212168520000111
实施例5水杨酸-(2-二乙基氨基乙基酯)盐酸盐的合成
取实施例1制备获得的2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐(31.5g)溶于乙腈(30mL)，加入浓盐酸(10mL)，室温搅拌48小时，浓缩蒸干，加入50mL水溶解，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，乙酸异丙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，通入HCl气，析出白色固体，乙醇重结晶，得到水杨酸-(2-二乙基氨基乙基酯)盐酸盐(17.7g，收率：65％)。
HNMR(CDCl3)δ(ppm)：11.31(br，1H)，10.47(s，1H)，7.87(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.52-7.49(m，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95-6.92(m，1H)，4.69(t，J＝5.0Hz，2H)，3.52(q，J＝4.5Hz，2H)，3.24-3.17(m，4H)，1.30-1.25(m，6H)。
实施例6化合物对新西兰大白兔角膜表面的麻醉作用
对新西兰大白兔称重，根据体重，将兔子随机分成5组：2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐组、水杨酸-(2-二乙基氨基乙基酯)盐酸盐组、阿司匹林组、水杨酸钠组、阳性对照利多卡因组。单次眼球表面给药3mg/只(100μL)，药物浓度均为3％(m/V)(其中阿司匹林加Tris溶液助溶)，每组12只兔子。
给药前，用1g Von Frey纤维丝诱发兔子的角膜反射，记录10次刺激引发的兔子眨眼次数。然后，各组兔子左眼球分别对应地滴入100μL的测试液体：3％的2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐、3％的水杨酸-(2-二乙基氨基乙基酯)盐酸盐、3％的阿司匹林组、3％的水杨酸钠组、3％的利多卡因，右眼球滴入等体积的生理盐水作为自身阴性对照。给药后30min内，每隔5min进行一次检测，记录每个时间点10次刺激引发的兔子眨眼次数。给药30min后，每隔15min检测一次。角膜反射恢复到给药前水平后停止检测。
通过对给药侧和自身阴性对照侧角膜反射进行比较，判断化合物给药后对角膜反射的影响。以角膜反射抑制率(Corneal reflex inhibition，CRI)来评价药物对角膜反射的影响。计算公式如下：
Figure BDA0004212168520000121
实验结果如表4所示。阳性对照利多卡因、2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐、水杨酸-(2-二乙基氨基乙基酯)盐酸盐的结果均显示：相对于其右眼球的自身对照(CRI(％)为0.0±0.0)，左眼球滴入相应测试液体后，3组化合物在最早的检测时间点(给药5min后)其CRI(％)即出现显著提高(p<0.001)；给药45min或30min后对角膜反射的抑制作用依然显著(p<0.001或p<0.01)。说明2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐、水杨酸-(2-二乙基氨基乙基酯)盐酸盐眼部给药具有局部麻醉效果，且起效快。而阿司匹林、水杨酸钠则完全没有局部麻醉作用，其CRI(％)与自身对照均为0.0±0.0。
Figure BDA0004212168520000141
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (10)

1.通式1表示的化合物在制备局部麻醉药物中的应用，
Figure FDA0004212168510000011
其中，Ar-代表
Figure FDA0004212168510000012
R1代表H、C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、C5的烷基、C6的烷基，
R2代表H、C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、C5的烷基、C6的烷基，
X-代表负离子，
n＝1，2，3，4，5，6，7，8，9，10。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，X-代表一价负离子，优选Cl-、Br-、F-、I-、AcO-、草酸根、磷酸二氢根、枸橼酸根、硫氰酸根。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，R1代表甲基或乙基，R2代表甲基或乙基。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，n＝1或2。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述通式1表示的化合物选自
Figure FDA0004212168510000021
其中，X-代表负离子，优选一价负离子，更优选Cl-、Br-、F-、I-、AcO-、草酸根、磷酸二氢根、枸橼酸根、硫氰酸根；
更优选地，所述通式1表示的化合物为：2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐、或水杨酸-(2-二乙基氨基乙基酯)盐酸盐。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述局部麻醉药物的剂型选自经胃肠道给药剂型、注射给药剂型、经呼吸道给药剂型、经皮肤给药剂型、经粘膜给药剂型、经腔道给药剂型。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述局部麻醉药物至少包含分离的固体部分与液体部分，其中，所述固体部分包括治疗有效量的通式1表示的化合物，所述液体部分为药学上可接受的溶媒。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的溶媒选自无菌水、脱二氧化碳水、乙醇、山梨醇水溶液、生理盐水。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述固体部分储存于密闭的药学上可接受的包装材料中，所述药学上可接受的包装材料优选低密度聚乙烯膜、低密度聚乙烯袋、高密度聚乙烯膜、高密度聚乙烯瓶、聚丙烯瓶、聚对苯二甲酸乙二醇酯瓶、聚酯/铝/聚乙烯复合膜、聚酯/铝/聚乙烯复合袋、玻璃瓶、或其组合。
10.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述局部麻醉药物在使用时，将所述固体部分与液体部分混合。
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