CN118027099A - 一种左奥硝唑磷酸酯晶型ⅰ及其制备方法和用途 - Google Patents

一种左奥硝唑磷酸酯晶型ⅰ及其制备方法和用途 Download PDF

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CN118027099A CN202311430670.2A CN202311430670A CN118027099A CN 118027099 A CN118027099 A CN 118027099A CN 202311430670 A CN202311430670 A CN 202311430670A CN 118027099 A CN118027099 A CN 118027099A
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杨成
张起愿
强建华
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Abstract

本发明的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为13.5、14.7、17.1、19.9、20.1、20.8、23.2、23.4、23.7、23.9、24.2、25.6、26.1、28.0和28.3处有特征峰；晶型为三斜晶系，P1空间群，其单胞参数和计算单胞体积为：a=7.7285Å，b=7.8552Å，c=10.6436Å，α=85.249°，β=76.761°，γ=69.451°，V=588.97 Å3；本发明提供的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ纯度高，晶型稳定性好，制备方法简便，适于工业化生产。

Description

一种左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于化学药物结晶技术领域,具体涉及一种左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ及其制备方法。
背景技术
奥硝唑作为硝基咪唑类抗菌药，一直在抗厌氧菌及抗原虫感染领域具有很好的应用，奥硝唑是继甲硝唑后疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的第三代硝基咪唑类衍生物。奥硝唑的抗微生物作用是通过其分子式中的硝基在无氧环境中还原成氨基或通过自由基的形式与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。
奥硝唑临床多以大容量注射液应用，其水溶性极差，做成输液制剂时要求酸性强，患者用药时易产生静脉炎；且输液高温灭菌时产生的毒性降解产物2-甲基-5-硝基咪唑较高，给临床用药带来很大的不安全。
为解决奥硝唑类产品水溶性差得问题，国内研究者对其结构进行了多种修饰。如专利CN200310100057.0通过给奥硝唑结构中引入吗啉环形成叔胺结构来提高溶解度。专利CN200610166893.2中提出了左旋奥硝唑磷酸酯及其盐类结构，通过对左奥硝唑结构中羟基的磷酸化，进一步成盐来提高溶解度。其析出左奥硝唑磷酸酯的过程使用了大量的有机溶剂石油醚，不利于工业化生产。而且左奥硝唑磷酸酯成盐后稳定性较差，易于降解变色。
专利CN101177433提到了左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物晶型及制备方法，专利CN107151257提到了磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物及制备方法，专利CN109776609提到了磷酸左奥硝唑酯二钠七水合物制剂及用途，发明人按照这些专利描述制备了这些化合物，并在加速条件下进行了稳定性研究，发现这些化合物稳定较差。
左奥硝唑磷酸酯二钠作为左奥硝唑磷酯衍生物，具有优良的水中溶解度，然而其稳定性不足，严重限制了其应用场景，如果能存在一种新的，更稳定的奥硝唑磷酸酯衍生物，将能很好的解决这一不足。然而，长期以来，因其极强溶解性所影响，获取更为稳定的化合物或晶型的工作一直停滞不前。所能达成的目标仅在于获得了数种含结晶水不同的化合物，虽然和最初的化合物相比，具有一定程度的稳定性优势，但依旧不能解决该产品在固体制剂领域应用的问题。
目前文献中尚未报道左奥硝唑磷酸酯的相关晶型。众所周知，药物的晶型对制剂质量以及生产工艺过程均有影响，药物晶型的研究为制剂工作者在处方开发、新药剂型设计、生产工艺的优化、药品质量控制以及临床药效方面均可提供参考。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物等效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效。因此有必要对左奥硝唑磷酸酯的晶型进行研究，开发一种或多种制备方法简单、溶解性好、稳定性高、纯度高、不易吸湿、适合于工业化生产的晶型。
为解决上述问题，本发明对左奥硝唑磷酸酯进行了深入研究，得到了溶于水且理化性质比较稳定的左奥硝唑磷酸酯晶型，为安全应用提供了基础。
发明内容
本发明目的在于提供一种具有稳定空间结构的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ，为左奥硝唑的临床应用提供一种新的，稳定性更好的基础。
本发明提供的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ，其特征在于具有稳定的空间结构，具体结构式如下：
本发明还提供了左奥硝唑磷酸酯晶型ⅠX-射线粉末衍射特征峰数据：其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为13.6、14.7、16.6、17.1、20.0、20.2、20.9、23.0、23.1、23.4、23.7、23.9、24.2、25.7、26.1、28.0、28.4、29.8、30.5、31.3、31.4、34.2、34.8、37.4、37.8和38.2处有特征峰。
本发明还提供了左奥硝唑磷酸酯晶型ⅠX-射线粉末衍射特征峰数据：其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为13.6、14.7、16.6、17.1、20.0、20.2、20.8、21.0、23.0、23.1、23.5、23.7、24.3、25.7、26.1、27.3、28.0、28.4、29.8、31.2、31.5、34.6、34.8、36.1、37.5和38.3处有特征峰。
本发明还提供了左奥硝唑磷酸酯晶型ⅠX-射线粉末衍射特征峰数据：其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为13.6、14.8、16.7、17.1、20.0、20.2、20.9、23.0、23.2、23.4、23.5、23.7、23.9、24.3、25.7、26.1、27.3、28.1、28.4、29.8、31.3、31.6、34.6、37.8、38.3和39.5处有特征峰。
本发明还提供了左奥硝唑磷酸酯晶型ⅠX-射线粉末衍射特征峰数据：其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为13.5、14.7、16.5、17.0、19.9、20.1、20.8、20.9、22.9、23.0、23.2、23.4、23.6、24.2、25.6、26.0、27.2、27.9、28.3、31.3、31.5、34.4、34.6、36.6、38.1和39.4处有特征峰。
本发明还提供了左奥硝唑磷酸酯晶型ⅠX-射线粉末衍射特征峰数据：其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为8.5、13.5、14.7、16.5、17.0、19.9、20.1、20.8、23.0、23.3、23.4、23.6、23.8、24.2、25.7、26.0、27.2、27.9、28.3、29.7、30.4、31.4、34.5、34.7、36.6和38.3处有特征峰。
本发明还提供了左奥硝唑磷酸酯晶型ⅠX-射线粉末衍射特征峰数据：其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为13.5、14.7、16.6、17.0、19.9、20.1、20.8、23.0、23.3、23.4、23.6、23.8、24.2、25.6、26.0、28.0、28.3、29.7、31.2、31.5、31.8、34.1、34.5、34.7、36.6和37.7处有特征峰
本发明提供了左奥硝唑磷酸酯晶型ⅠX-射线粉末衍射图谱主要在2θ角为13.5、14.7、17.1、19.9、20.1、20.8、23.2、23.4、23.7、23.9、24.2、25.6、26.1、28.0和28.3处有特征峰。
本发明中晶型特征峰采用本领域常用的表述方法。通常情况下精确到0.1°时允许误差为±0.2。实际测定中，因颗粒尺寸、样品高度、择优取向或样品透明效应可能导致产生较大的偏差，应仍理解为本专利要求范畴。
本申请提供了一种左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ晶胞参数为：三斜晶系，P1空间群，其单胞参数计算单胞体积为a=7.7285 Å，b=7.8552Å，c=10.6436Å，α=85.249°，β=76.761°，γ=69.451°，V=588.97Å3。
本发明所提供的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的单晶晶体学结构数据及结构精修参数，如下：
此数据仅为测试实验条件下得到的测试数据，因测试实验条件变动而引起的测试结果的差异应该也是本发明保护的合理范围。
本发明的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ，通过结构单元示意图和结构堆积示意图可以看出，其晶胞微观结构中，两个左奥硝唑磷酸酯分子上的P=O键与P-OH相互作用，其中两个左奥硝唑磷酸酯的P=O键与第三个左奥硝唑磷酸酯的Cl相互作用，两个左奥硝唑磷酸酯无作用的P-OH键与第四个左奥硝唑磷酸酯咪唑环上的3-位氮相互作用。
左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的X射线粉末衍射图基本如图1、10、11、12、13、14所示。
本发明的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的差示扫描热量法（DSC）如图2所示，由图中可知晶型在180℃至210℃的温度下具有吸热峰。
本发明的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的热重分析图谱(TGA)如图3所示。
本发明根据左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ单晶衍射测定数据经计算获得X射线粉末衍射图如图4所示，计算获得的X粉末衍射图与实际测定的X粉末衍射图一致。
本发明的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ平面形态图如图5所示。
本发明的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ单晶结构单元示意图如图6所示。
本发明的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ单晶结构中分子的堆积结构示意图(从a轴方向看)如图7所示。
本发明的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ单晶结构中分子的堆积结构示意图(从b轴方向看)如图8所示。
本发明的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ单晶结构中分子的堆积结构示意图(从c轴方向看)如图9所示。
本发明所述的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ具有稳定的空间结构，与该化合物的其他晶型比较,其稳定性更好，能够长时间保证质量不变，有效地延长了产品的保质期。
本发明还提供了制备左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的一种方法，具体制备方法如下：
将左奥硝唑磷酸酯中加入溶剂，加热溶解，再加活性炭，脱色，过滤，滤液置于-5℃～40℃，搅拌析出固体，过滤，滤饼置于20℃～50℃干燥，得左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ。
制备方法中的结晶温度-5℃～40℃，是优先选用的条件，并非低于-5℃或高于40℃就不能得到结晶。同样烘干温度选择20℃～50℃只是优先选用条件，并非20℃～50℃之外物料无法烘干。
制备方法中使用的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮的一种或几种混合溶剂。溶剂的使用量为左奥硝唑磷酸酯重量比的1～100倍。
所述的溶剂为混合溶剂,其中一种溶剂应为水；有机溶剂为甲醇、丙酮、乙醇、正丙醇、异丙醇的一种或几种。
优选的溶剂为水、甲醇、乙醇水溶液、甲醇水溶液、异丙醇水溶液或丙酮水溶液，优选的溶剂使用量为左奥硝唑磷酸酯重量比的2～20倍。
制备过程中溶剂使用量通常为左奥硝唑磷酸酯的2～20倍。如结晶领域专业人士所能理解的，适量增加或减少溶剂的加入量，同样可获得类似的晶型，也应理解为本专利的范畴。
发明中所提及的左奥硝唑磷酸酯（粗品），可以通过以下的方法获得：
1、将左奥硝唑和三氯氧磷在乙腈或乙酸乙酯或二氯甲烷中反应，然后加水水解，蒸除大部分溶剂和水，将残余物用乙醇溶解，再向其中加入氢氧化钠溶液，调节pH至2左右，搅拌析出左奥硝唑磷酸酯。
2、取左奥硝唑磷酸酯二钠悬浮在乙醇中，加盐酸调pH至2左右，过滤，得左奥硝唑磷酸酯。
同样的，通过有意识的对于有机溶剂-水的比例调整，或是增加析出过程中的搅拌，振摇，通过对析出过程的干扰从而获取具与X-粉末衍射有一定差异的方法，应仍理解为本专利的范畴。
在之前的左奥硝唑磷酸酯二钠的制备中，水解之后的磷酸酯被认为是一种难以获得稳定晶体的物质，最终以获得左奥硝唑磷酸酯二钠为反应目标。然而左奥硝唑磷酸酯二钠结构中，存在着因氯活性过高而导致的稳定性较差的缺陷。
在对左奥硝唑磷酸酯二钠工艺改进中，我们无意中注意到，在调节反应物pH过程中，随着溶液pH升高，溶液经历初始的澄清，到逐渐粘稠，再到澄清的过程。在先的研发中，由于未发现对产物的生成存在影响，这一现象并未引起重视。在左奥硝唑磷酸二钠的工艺中，通常加入4倍量的乙醇，调节pH，在整个除盐、形成左奥硝唑磷酸酯过程中，均未见左奥硝唑磷酸酯衍生物析出，直到形成二钠盐后，才可以以含结晶水化合物析出。由于整个反应步骤在低倍量的乙醇-水中，故而，在以往认识中，左奥硝唑磷酸酯被认为是一种在乙醇、水中具有较大溶解度的物质。
偶然间，我们通过对制成的左旋奥硝唑酯二钠加酸处理，在除去金属阳离子，得到的产物在适宜的溶剂中能够析出，经确定其结构，证实该物质为左奥硝唑磷酸酯。
在后续的考察中，通过对左奥硝唑磷酸酯晶型的研究，我们发现左奥硝唑磷酸酯可以通过不同分子的磷酯基团上的P=O及P-OH相互作用，从而形成一种特别的晶体形态。与左奥硝唑磷酸酯二钠相比，该物质具有更加优良的稳定性。因此，在实际中，左奥硝唑磷酸酯同样可以有效的替代左奥硝唑磷酸酯二钠的应用场景，更为有利的，它还可填补一些因奥硝唑磷酸酯二钠稳定性不佳而导致的应用受限。
比如左奥硝唑磷酸酯二钠因稳定性不佳，通常难以应用于一些固体制剂形式如片剂、胶囊剂。而左奥硝唑磷酸酯晶型则具有很好的稳定性，可以很好地应用于这一类制剂的制备。左奥硝唑磷酸酯晶型的获得，为奥硝唑磷酸酯衍生物的临床应用提供了一种新的、稳定性更好的物质基础。
发明人按照专利CN101177433制备了左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物，按照专利CN107151257制备了磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物，按照专利CN109776609制备了磷酸左奥硝唑酯二钠七水合物，并与本发明提供的化合物进行了稳定性对比，发现本发明所获得左奥硝唑磷酸酯晶型稳定性远远高于以钠盐形态存在的对比化合物。
本发明的左奥硝唑磷酸酯晶型作为活性成分在药物组合物中使用时，因其具有较好的稳定性，可以制成多种给药制剂，包括各种固体给药制剂。
本发明的晶型可以用于预防、改善和治疗由厌氧菌感染和原虫感染引起的疾病，特别适合用作人和兽医用药。
本发明的左奥硝唑磷酸酯使用时的给药量为每kg体重1-100mg，最好24小时给药量为每kg体重1-20mg。最佳治疗方案为一天一次给予1-50mg/kg体重。为符合人或兽用理想给药方案，这一剂量可以根据病情轻重、治疗难易不同适当上下波动。
本发明提供的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的制备方法简便，适于工业化生产。
本发明得到的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ，纯度高，晶型稳定性好。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的左奥硝唑磷酸酯晶型ⅠXRPD图谱；
图2为本发明实施例1制备的左奥硝唑磷酸酯晶型ⅠDSC图谱；
图3为本发明实施例1制备的左奥硝唑磷酸酯晶型ⅠTGA图谱；
图4为本发明实施例1制备的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ单晶结构数据计算XRPD图谱；
图5为本发明实施例1制备的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ平面形态图
图6为本发明实施例1制备的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ单晶结构单元示意图；
图7为本发明实施例1制备的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ单晶结构中分子的堆积结构示意图(从a轴方向看)；
图8为本发明实施例1制备的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ单晶结构中分子的堆积结构示意图(从b轴方向看)；
图9为本发明实施例1制备的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ单晶结构中分子的堆积结构示意图(从c轴方向看)；
图10为本发明实施例3制备的左奥硝唑磷酸酯晶型ⅠXRPD图谱；
图11为本发明实施例6制备的左奥硝唑磷酸酯晶型ⅠXRPD图谱；
图12为本发明实施例9制备的左奥硝唑磷酸酯晶型ⅠXRPD图谱；
图13为本发明实施例11制备的左奥硝唑磷酸酯晶型ⅠXRPD图谱；
图14为本发明实施例15制备的左奥硝唑磷酸酯晶型ⅠXRPD图谱；
图15为现有技术中得左奥硝唑磷酸酯粉末X射线衍射图（CN101007823A）
图16为现有技术中得左奥硝唑磷酸酯粉末X射线衍射图（CN1803811A）
具体实施例
以下实施例将更详细的说明本发明的实施过程，而非对本发明内容的限制。
实施例1：左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的制备
取左奥硝唑磷酸酯10g，加50g水，加热至60℃溶解，加活性炭0.5g搅拌10分钟，过滤，滤液缓慢降温到25℃析晶，过滤，固体至40℃干燥，得左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ，收率为48%，纯度为99.9%。晶体结构、单晶结构、X粉末衍射图、DSC图、TGA图见图1-9，测定的晶胞参数如下：
实施例2：左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的制备
取左奥硝唑磷酸酯10g，加100g水，加热至60℃溶解，加活性炭0.5g搅拌10分钟，过滤，滤液缓慢降温到5℃析晶，过滤，固体至40℃干燥，得左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ，收率为78%，纯度为100.0%。
实施例3：左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的制备
取左奥硝唑磷酸酯10g，加50g混合溶剂（水/乙醇=1:1,v/v），加热至70℃溶解，加活性炭0.5g搅拌10分钟，过滤，滤液缓慢降温到25℃析晶，过滤，固体至40℃干燥，得左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ，收率为68%，纯度为99.9%，X-粉末衍射图见图10，单晶结构图见图6-9，测定的晶胞参数如下：
实施例4：左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的制备
取左奥硝唑磷酸酯10g，加100g混合溶剂（水/乙醇=1:2,v/v），加热至60℃溶解，加活性炭0.5g搅拌10分钟，过滤，滤液缓慢降温到25℃析晶，过滤，固体至40℃干燥，得左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ，收率为72%，纯度为100.0%。
实施例5：左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的制备
取左奥硝唑磷酸酯10g，加80g混合溶剂（水/乙醇=1:1,v/v），加热至60℃溶解，加活性炭0.3g搅拌10分钟，过滤，滤液缓慢降温到0℃析晶，过滤，固体至40℃干燥，得左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ，收率为85%，纯度为99.9%。
实施例6：左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的制备
取左奥硝唑磷酸酯10g，加50g混合溶剂（水/甲醇=1:1,v/v），加热至70℃溶解，加活性炭0.5g搅拌10分钟，过滤，滤液缓慢降温到25℃析晶，过滤，固体至50℃干燥，得左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ，收率为67%，纯度为99.9%，X-粉末衍射图见图11，测定的晶胞参数如下：
实施例7：左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的制备
取左奥硝唑磷酸酯10g，加80g混合溶剂（水/甲醇=1:1,v/v），加热至80℃溶解，加活性炭0.5g搅拌10分钟，过滤，滤液缓慢降温到0℃析晶，过滤，固体至40℃干燥，得左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ，收率为90%，纯度为99.9%。
实施例8：左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的制备
取左奥硝唑磷酸酯10g，加60g混合溶剂（水/甲醇=2:3,v/v），加热至70℃溶解，加活性炭0.5g搅拌10分钟，过滤，滤液缓慢降温到0℃析晶，过滤，固体至40℃干燥，得左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ，收率为88%，纯度为99.9%。
实施例9：左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的制备
取左奥硝唑磷酸酯10g，加50g混合溶剂（水/丙酮=1:1,v/v），加热至70℃溶解，加活性炭0.5g搅拌10分钟，过滤，滤液缓慢降温到25℃析晶，过滤，固体至50℃干燥，得左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ，收率为64%，纯度为99.9%，X-粉末衍射图见图12，测定的晶胞参数如下：
实施例10：左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的制备
取左奥硝唑磷酸酯10g，加100g混合溶剂（水/丙酮=1:1,v/v），加热至60℃溶解，加活性炭0.4g搅拌10分钟，过滤，滤液缓慢降温到0℃析晶，过滤，固体至50℃干燥，得左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ，收率为81%，纯度为99.9%。
实施例11：左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的制备
取左奥硝唑磷酸酯10g，加50g混合溶剂（水/异丙醇=1:1,v/v），加热至70℃溶解，加活性炭0.5g搅拌10分钟，过滤，滤液缓慢降温到25℃析晶，过滤，固体至50℃干燥，得左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ，收率为63%，纯度为99.9%，X-粉末衍射图见图13，测定的晶胞参数如下：
实施例12：左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的制备
取左奥硝唑磷酸酯10g，加80g混合溶剂（水/异丙醇=1:1,v/v），加热至70℃溶解，加活性炭0.4g搅拌10分钟，过滤，滤液缓慢降温到0℃析晶，过滤，固体至50℃干燥，得左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ，收率为87%，纯度为99.9%。
实施例13：左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的制备
取左奥硝唑磷酸酯10g，加50g混合溶剂（水/甲醇=2:3,v/v），加热至70℃溶解，加活性炭0.5g搅拌10分钟，过滤，滤液缓慢降温到25℃析晶，过滤，固体至50℃干燥，得左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ，收率为66%，纯度为99.9%。
实施例14：左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的制备
取左奥硝唑磷酸酯10g，加50g混合溶剂（水/异丙醇=1:1,v/v），加热至70℃溶解，加活性炭0.5g搅拌10分钟，过滤，滤液缓慢降温到0℃析晶，过滤，固体至50℃干燥，得左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ，收率为89%，纯度为99.9%。
实施例15：左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的制备
取左奥硝唑磷酸酯10g，加100g甲醇，加热至70℃溶解，加活性炭1g搅拌10分钟，过滤，滤液缓慢降温到0℃析晶，过滤，固体至50℃干燥，得左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ，收率为81%，纯度为99.9%，X-粉末衍射图见图14，单晶结构图见图6-9，测定的晶胞参数如下：
实施例16：左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的制备
取左奥硝唑磷酸酯10g，加70g混合溶剂（水/正丙醇=1:1,v/v），加热至70℃溶解，加活性炭0.5g搅拌10分钟，过滤，滤液缓慢降温到0℃析晶，过滤，固体至50℃干燥，得左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ，收率为83%，纯度为99.9%。
对比例1：按照专利CN101007823A方法制备左奥硝唑磷酸酯
将左旋奥硝唑110g溶解在干燥的乙酸乙酯500ml溶液中，滴加三氯氧磷100m1，控制反应温度在10～20℃，液相控制反应至基本无左旋奥硝唑的峰，减压回收乙酸乙酯，得氯磷酸中间体，冷却下，慢慢加入纯净水600m1，水解反应1小时,慢慢加入10%碳酸钠溶液调pH值为6.0,减压浓缩至干,加入甲醇500ml，过滤，滤液中加入500m1石油醚，冷冻析晶，过滤，得左奥硝唑磷酸酯。X粉末衍射图见图15。
对比例2：按照专利CN1803811A方法制备左奥硝唑磷酸酯
将44g左奥硝唑溶于300m1乙腈中，搅拌下，滴加 40m1三氯氧磷，控制反应温度为10～15℃，滴加完后，继续保温反应1小时，冷却析晶5h ( 0℃ ),过滤，滤饼用200m1水溶解，水解40min，减压蒸馏，残留液中加入无水乙醇300m1，冷冻析晶，过滤，得固体，30℃～60℃真空干燥得奥硝唑磷酸酯。X粉末衍射图见图16。
对比例3：按照专利CN102516298A方法制备盐酸左奥硝唑磷酸酯
50℃将100g左旋奥硝唑磷酸酯溶解到500ml的丙酮中,降温至室温,搅拌下滴加浓盐酸至基本无固体产生为止,搅拌1小时后过滤，固体40℃真空干燥至干,得盐酸左旋奥硝唑磷酸酯。
对比例4：左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物的制备
依照专利CN101177433提供的方法，制备左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物。将左旋奥硝唑磷酸二钠300g和90%的乙醇3500ml投入到反应瓶中，搅拌升温到45℃，保温搅拌10分钟，趁热过滤，滤液冷却至室温后于15℃放置8小时结晶，过滤，所得固体用冷乙醇洗涤，丙酮洗涤，38℃干燥8小时，得左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物。
对比例5：磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物的制备
依照专利CN107151257提供的方法，制备磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物。取磷酸左奥硝唑酯二钠20g，加入120ml95%甲醇溶解，再加入1.2g活性炭脱色，搅拌30分钟过滤，滤液置40℃，搅拌下慢慢滴加乙醇500ml至固体析出，过滤，40℃干燥，得磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物。
对比例6：磷酸左奥硝唑酯二钠七水合物的制备
依照专利CN109776609提供的方法，制备磷酸左奥硝唑酯二钠七水合物。取磷酸左奥硝唑酯二钠10g，加入500ml混合溶剂（水/乙醇=1:15，V/V）溶清，25℃下平衡半小时，过滤，滤液，滤液中加入少量样品作为晶种，25℃密封，然后缓慢降温到10℃，10℃保温析晶，收集所得晶体，室温下晾干，即得磷酸左奥硝唑酯二钠七水合物。
实验例1：理化性质比较
根据本发明实施例制备的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ和对比例1-3制备样品理化性质比较。
溶解度判定参照中国药典对于溶解度的分类标准：
极易溶解 系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；
易溶 系指溶质 1g(ml)能在溶剂1~不到10ml中溶解；
溶解 系指溶质 1g(ml)能在溶剂10~不到30ml中溶解；
略溶 系指溶质 1g(ml)能在溶剂30~不到100ml中溶解；
微溶 系指溶质1g(ml)能在溶剂100~不到1000ml中溶解；
极微溶解 系指溶质1g(ml)能在溶剂1000~不到10000ml中溶解；
几乎不溶或不溶系指溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解。
试验法：除另有规定外,称取研成细粉的供试品或量取液体供试品，于25℃±2℃每隔5分钟强力振摇30秒钟；观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。
引湿性判定标准参照中国药典中关于药物引湿性试验指导原则中的规定：
潮解：吸收足量水分形成液体。
极具引湿性：引湿增重不小于15%。
有引湿性：引湿增重小于15%但不小于2%。
略有引湿性：引湿增重小于2%但不小于0.2%。
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2%。
试验方法：
1.取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为15mm)，于试验前一天置于适宜的25℃±1℃恒温干燥器(下部放置氯化铵或硫酸铵饱和溶液)或人工气候箱(设定温度为25℃±1℃，相对湿度为80%±2%)内，精密称定重量(m1)。
2.取供试品适量，平铺于上述称量瓶中，供试品厚度一般约为1mm，精密称定重量(m2)。
3.将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下 24小时。
4.盖好称量瓶盖子，精密称定重量(m3)。
增重百分率=（ m2-m1）/( m3-m2 )x100%
pH值测定照常规pH测定法，pH计型号：FE28（MettlerToledo）
结果见下表
上述结果表明，本发明的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ在水中溶解度良好，引湿性稳定，溶液pH稳定；对比例1虽在水中溶解度较好，但引湿性较差容易潮解，溶液pH竟达到6.4，按常理磷酸酯的pH不会有这么高的pH，经对制备工艺研究，发现使用碳酸钠调pH,由此判断此左奥硝唑磷酸酯中含有部分左奥硝唑磷酸酯单钠盐，导致溶液pH偏高。对比例2也同样在水中溶解度较好，但引湿性较差容易潮解，溶液pH为1.01，而正常的左奥硝唑磷酸酯pH应在1.7左右，究其原因是在制备的过程中水解后会有大量的氯化氢生成，此氯化氢会与左奥硝唑磷酸酯成盐形成左奥硝唑磷酸酯盐酸盐，从而导致溶液pH较低。对比例3在水中溶解度较好，但引湿性较差容易潮解，溶液pH为1.08，这样也证明了对比例2所制备的是左奥硝唑磷酸酯盐酸盐而非左奥硝唑磷酸酯。故本发明的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ优于对比例1-3的样品。
实验例2：稳定性比较
本发明实施例制备的晶型与对比例1-6样品稳定性比较：
本发明制备的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ与对比例1-6样品放置温度60℃±2℃、相对湿度75%±5%条件下进行稳定性对比试验考察有关物质、含量和残留溶剂。
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填料(C18,250×4.6mm，5um或效能相当的)
流动相：流动相A,0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(,用磷酸调节pH值至3.0),以甲醇为流动相B
柱温：35℃；流速：1ml/min；检测波长：321nm
杂质A结构式如下
X代表氢或钠
分别于0天、5天、10天、30天测定有关物质、含量和残留溶剂，试验结果见下表：
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上述结果表明，本发明的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ在60℃条件下放置30天有关物质和含量结果均优于对比例1-6的样品。对比例2和对比例3所制备的样品有较大的溶剂残留，不利于临床的应用。
实验例3：左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ稳定性比较
取适量根据实施例1-16所述方法制备的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ,置于20mL无色透明玻璃瓶中,将样品瓶分别放置于下列条件下：
高温：60℃、高湿：92.5% RH、光照：45001ux、加速：40℃75%RH；
放置2周后取出,观察外观,并且通过XRPD表征，以考察晶型I的物理稳定性。
晶型Ⅰ稳定性结果见下表
上述结果表明：本发明的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ稳定性较好，在高温、高湿、光照条件下晶型无变化。
实验例4：左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ体内药效研究
实验样品：本发明实施例制备的样品
实验方法：应用临床分离株以建立小鼠全身感染模型，尾静脉给药进行治疗，观察治疗效果。结果以ED50表示，试验步骤如下：
1.选取临床分离株拟杆菌、普沃氏菌、韦荣氏球菌、消化链球菌和产气荚膜梭菌株。
2.将选取的各供试菌分别用5%胃膜素配成不同浓度系列，分别给小鼠进行腹腔注射，测得100%最小致死量（100%MLD），经测定各供试菌的100%MLD分别如下：
（1）脆弱拟杆菌约1.9×108CFU/鼠
（2）普沃氏菌约4.75×107CFU/鼠
（3）韦荣氏球菌约1.15×108CFU/鼠
（4）消化链球菌约7.5×107CFU/鼠
（5）产气荚膜梭菌约1.65×107CFU/鼠
3.供试药物的配制：用无菌生理盐水分别将供试药物按1:0.7剂距配制成5个剂量，剂量见附表1~5。
4.以2倍MLD100菌浓腹腔感染各组小鼠，感染量为0.5ml/鼠，感染后用无菌生理盐水将药临用前准确配制成各剂量溶液，以尾静脉注射途径于感染后半小时及6小时给药两次，两次剂量之和为给药剂量。观察七天，记录小鼠的存活数，用Bliss法进行ED50计算。
表1本发明样品对消化链球菌ED50测定的结果
表2本发明样品对拟杆菌ED50测定的结果
表3本发明样品对普沃氏菌ED50测定的结果
表4本发明样品对韦荣氏球菌ED50测定的结果
表5本发明样品对产气荚膜梭菌ED50测定结果
体内药效研究表明，左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ对对常见致病厌氧菌拟杆菌、普沃氏菌、韦荣氏球菌、消化链球菌和产气荚膜梭菌引起的小鼠感染有确切的治疗作用。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (20)

1.一种左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ，左奥硝唑磷酸酯具有如下所示的结构，
2.所述左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱在2θ±0.2处为13.5、14.7、17.1、19.9、20.1、20.8、23.2、23.4、23.7、23.9、24.2、25.6、26.1、28.0和28.3处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ，其特征在于，所述左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱更具体在2θ±0.2处为13.6、14.7、16.6、17.1、20.0、20.2、20.9、23.0、23.1、23.4、23.7、23.9、24.2、25.7、26.1、28.0、28.4、29.8、30.5、31.3、31.4、34.2、34.8、37.4、37.8和38.2处有特征峰。
4.根据权利要求2所述的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱，其特征在于，所述左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的X射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
5.根据权利要求1所述的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ，其特征在于，所述左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱更具体在2θ±0.2处为13.6、14.7、16.6、17.1、20.0、20.2、20.8、21.0、23.0、23.1、23.5、23.7、24.3、25.7、26.1、27.3、28.0、28.4、29.8、31.2、31.5、34.6、34.8、36.1、37.5和38.3处有特征峰。
6.根据权利要求4所述的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱，其特征在于，所述左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的X射线粉末衍射图谱基本如图10所示。
7.根据权利要求1所述的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ，其特征在于，所述左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱更具体在2θ±0.2处为13.6、14.8、16.7、17.1、20.0、20.2、20.9、23.0、23.2、23.4、23.5、23.7、23.9、24.3、25.7、26.1、27.3、28.1、28.4、29.8、31.3、31.6、34.6、37.8、38.3和39.5处有特征峰。
8.根据权利要求6所述的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱，其特征在于，所述左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的X射线粉末衍射图谱基本如图11所示。
9.根据权利要求1所述的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ，其特征在于，所述左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱更具体在2θ±0.2处为13.5、14.7、16.5、17.0、19.9、20.1、20.8、20.9、22.9、23.0、23.2、23.4、23.6、24.2、25.6、26.0、27.2、27.9、28.3、31.3、31.5、34.4、34.6、36.6、38.1和39.4处有特征峰。
10.根据权利要求8所述的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱，其特征在于，所述左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的X射线粉末衍射图谱基本如图12所示。
11.根据权利要求1所述的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ，其特征在于，所述左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱更具体在2θ±0.2处为8.5、13.5、14.7、16.5、17.0、19.9、20.1、20.8、23.0、23.3、23.4、23.6、23.8、24.2、25.7、26.0、27.2、27.9、28.3、29.7、30.4、31.4、34.5、34.7、36.6和38.3处有特征峰。
12.根据权利要求10所述的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱，其特征在于，所述左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的X射线粉末衍射图谱基本如图13所示。
13.根据权利要求1所述的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ，其特征在于，所述左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱更具体在2θ±0.2处为13.5、14.7、16.6、17.0、19.9、20.1、20.8、23.0、23.3、23.4、23.6、23.8、24.2、25.6、26.0、28.0、28.3、29.7、31.2、31.5、31.8、34.1、34.5、34.7、36.6和37.7处有特征峰。
14.根据权利要求12所述的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱，其特征在于，所述左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的X射线粉末衍射图谱基本如图14所示。
15.根据权利要求1-13所述的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ，其特征在于，晶胞参数为：三斜晶系，P1空间群，其单胞参数计算单胞体积为a=7.7285 Å，b=7.8552Å，c=10.6436Å，α=85.249°，β= 76.761°，γ= 69.451°，V=588.97Å3。
16.根据权利要求1-13所述的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ，其特征在于，晶胞结构特征为：两个左奥硝唑磷酸酯分子上的P=O键与P-OH相互作用，其中两个左奥硝唑磷酸酯的P=O键与第三个左奥硝唑磷酸酯的Cl相互作用，两个左奥硝唑磷酸酯无作用的P-OH键与第四个左奥硝唑磷酸酯咪唑环上的3-位氮相互作用。
17.根据权利要求1-13所述的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ，其特征在于，在利用差示扫描量热法测量时，左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ在180℃至210℃的温度下具有吸热峰。
18.根据权利要求1-13所述左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ，其特征在于，左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ制备方法为：将左奥硝唑磷酸酯加入溶剂，加热溶解，再加活性炭，脱色，过滤，滤液置于-10℃～40℃，搅拌析出固体，过滤，滤饼置于20℃～50℃干燥。
19.根据权利要求17所述左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，所使用的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮的一种或多种混合溶剂，溶剂的使用量为左奥硝唑磷酸酯重量比的1～100倍。
20.根据权利要求1-13中所述的左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ，其特征在于，左奥硝唑磷酸酯晶型Ⅰ在制备由厌氧菌引起感染的药物中的应用。
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