CN117603267A - 一种奥硝唑磷酸酯晶体及其制备方法和用途 - Google Patents

一种奥硝唑磷酸酯晶体及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN117603267A
CN117603267A CN202311430667.0A CN202311430667A CN117603267A CN 117603267 A CN117603267 A CN 117603267A CN 202311430667 A CN202311430667 A CN 202311430667A CN 117603267 A CN117603267 A CN 117603267A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ornidazole
ornidazole phosphate
phosphate
crystal
powder diffraction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202311430667.0A
Other languages
English (en)
Inventor
杨成
张起愿
强建华
李东兴
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Huachuang Synthetic Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Huachuang Synthetic Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Huachuang Synthetic Pharmaceutical Co ltd filed Critical Huachuang Synthetic Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202311430667.0A priority Critical patent/CN117603267A/zh
Publication of CN117603267A publication Critical patent/CN117603267A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提出了一种奥硝唑磷酸酯晶体。其X射线粉末衍射图在如下2θ±0.2处有特征吸收：12.5，13.2，14.1，17.0，20.3，21.6，23.5，23.9，28.5和28.8；其晶型特征，a=12.680Å，b=8.898Å，c=21.107Å，α=90°，β=99.653°，γ=90°，V=2347.7Å3；本发明提供的奥硝唑磷酸酯晶体纯度高，晶型稳定性好，制备方法简便，适于工业化生产。

Description

一种奥硝唑磷酸酯晶体及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种新型奥硝唑磷酸酯晶体及制备方法。
背景技术
奥硝唑作为硝基咪唑类抗菌药，一直在抗厌氧菌及抗原虫感染领域具有很好的应用，奥硝唑是继甲硝唑后疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的第三代硝基咪唑类衍生物。奥硝唑的抗微生物作用是通过其分子式中的硝基在无氧环境中还原成氨基或通过自由基的形式与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。
奥硝唑临床多以大容量注射液应用，其水溶性极差，做成输液制剂时要求酸性强，患者用药时易产生静脉炎；且输液高温灭菌时产生的毒性降解产物2-甲基-5-硝基咪唑较高，给临床用药带来很大的不安全。
为解决奥硝唑类产品水溶性差得问题，国内研究者对其结构进行了多种修饰。如专利CN200310100057.0通过给奥硝唑结构中引入吗啉环形成叔胺结构来提高溶解度。专利CN200610166893.2中提出了左旋奥硝唑磷酸酯及其盐类结构，通过对左奥硝唑结构中羟基的磷酸化，进一步成盐来提高溶解度。其析出左奥硝唑磷酸酯的过程使用了大量的有机溶剂石油醚，不利于工业化生产。而且奥硝唑磷酸酯成盐后稳定性较差，易于降解变色。
专利CN101177433提到了左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物晶型及制备方法，专利CN107151257提到了磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物及制备方法，专利CN109776609提到了磷酸左奥硝唑酯二钠七水合物制剂及用途，发明人按照这些专利描述制备了这些化合物，并在常温下及加速条件下进行了稳定性研究，发现这些晶型化合物室温下均不稳定。专利CN1803811A中提出了一种奥硝唑磷酸酯的制备方法，然而仅能得到无定型的固体，并且其pH值与本专利所述奥硝唑磷酸酯晶体pH并不一致。
左奥硝唑磷酸酯二钠作为左奥硝唑磷酯衍生物，具有优良的水中溶解度，然而其稳定性不足，严重限制了其应用场景，如果能存在一种新的，更稳定的奥硝唑磷酸酯衍生物，将能很好的解决这一不足。然而，长期以来，因其极强溶解性所影响，获取更为稳定的化合物或晶型的工作一直停滞不前。所能达成的目标仅在于获得了数种含结晶水不同的化合物，虽然和最初的化合物相比，具有一定程度的稳定性优势，但依旧不能解决该产品在固体制剂领域应用的问题。
目前文献中尚未报道奥硝唑磷酸酯的相关晶型。众所周知，药物的晶型对制剂质量以及生产工艺过程均有影响，药物晶型的研究为制剂工作者在处方开发、新药剂型设计、生产工艺的优化、药品质量控制以及临床药效方面均可提供参考。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物等效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效。因此有必要对奥硝唑磷酸酯的晶型进行研究，开发一种或多种制备方法简单、溶解性好、稳定性高、纯度高、不易吸湿、适合于工业化生产的晶型。
为解决上述问题，本发明对奥硝唑磷酸酯进行了深入研究，得到了理化性质比较稳定的奥硝唑磷酸酯晶体，为安全应用提供了基础。
发明内容
本发明提供了一种奥硝唑磷酸酯晶体及其制备方法，目的在于提供一种新的具有稳定空间结构的奥硝唑磷酸酯晶体，为奥硝唑磷酸酯类衍生物的临床应用提供一种新的，稳定性更好的物质基础。
本发明提供的新型奥硝唑磷酸酯晶体，其具有稳定的空间结构，具体结构如下：
本发明还提供了上述奥硝唑磷酸酯晶体X射线粉末衍射图及特征峰数据，该晶体在下列2θ角±0.2处有特征吸收：12.4、13.2、14.1、16.9、19.9、20.2、20.3、21.6、21.9、23.2、23.5、23.7、23.9、24.4、25.0、25.2、25.6、26.5、26.7、28.3、28.5、31.3、34.4、36.9、37.1、39.6。
本发明还提供了上述奥硝唑磷酸酯晶体X射线粉末衍射图及特征峰数据，该晶体在下列2θ角±0.2处有特征吸收：12.4、13.2、14.1、17.0、18.4、20.3、21.6、21.9、23.2、23.5、23.7、23.9、25.0、25.2、25.6、26.5、26.7、28.3、28.5、28.8、31.3、34.4、35.8、36.9、37.1、38.4。
本发明还提供了上述奥硝唑磷酸酯晶体X射线粉末衍射图及特征峰数据，该晶体在下列2θ角±0.2处有特征吸收：12.5、13.2、14.1、17.0、19.9、20.2、20.3、21.6、21.9、23.2、23.5、23.8、23.9、25.0、25.6、26.5、26.7、28.3、28.5、28.8、31.1、31.3、34.4、36.8、37.1、38.5。
本发明还提供了上述奥硝唑磷酸酯晶体X射线粉末衍射图及特征峰数据，该晶体在下列2θ角±0.2处有特征吸收：12.5、13.2、14.1、17.0、20.2、20.3、21.6、21.9、23.2、23.5、23.7、23.9、25.0、25.3、26.5、26.7、28.3、28.5、28.8、31.2、31.3、35.4、35.8、36.9、37.1、38.5。
本发明还提供了上述奥硝唑磷酸酯晶体X射线粉末衍射图及特征峰数据，该晶体在下列2θ角±0.2处有特征吸收：12.4、13.2、14.1、16.9、20.2、20.3、21.6、21.9、23.2、23.5、23.7、23.9、25.0、26.5、26.7、26.9、28.3、28.5、28.8、31.0、31.3、34.8、35.4、36.9、37.1、38.5。
本发明提供了奥硝唑磷酸酯晶体X-射线粉末衍射图谱主要在2θ±0.2处有特征吸收：12.5，13.2，14.1，17.0，20.3，21.6，23.5，23.9，28.5，28.8。
本发明中晶型特征峰采用本领域常用的表述方法。通常情况下精确到0.1°时允许误差为±0.2。实际测定中，因颗粒尺寸、样品高度、择优取向或样品透明效应可能导致产生较大的偏差，应仍理解为本专利要求范畴。
本发明的奥硝唑磷酸酯晶体，其特征晶胞参数为：单斜晶系， C2/c空间群，其单胞参数计算单胞体积为 a=12.680Å，b=8.898Å，c=21.107Å，α=90°，β=99.653°，γ=90°，V=2347.7Å3。
本发明所提供的新型奥硝唑磷酸酯晶体的单晶晶体学参数和结构精修参数如下：
此数据仅为测试实验条件下得到的测试数据，因测试实验条件变动而引起的测试结果的差异应该也是本发明保护的合理范围。
本发明的奥硝唑磷酸酯晶体，通过结构单元示意图和结构堆积示意图可以看出，其晶胞微观结构中，两个手性相同的分子通过分子结构中磷酯基团的两个P-O以氢键紧密联接；两个不同手性的分子通过一个分子结构中磷酯基团剩余的最后一个P-O与另一分子中咪唑基团3-位氮原子以氢键联接。依次堆积，以这样的联接方式形成了本发明晶体特有的稳定晶体结构。
奥硝唑磷酸酯晶体的X射线粉末衍射图基本如图8、12、13、14、15所示。
本发明根据奥硝唑磷酸酯晶体单晶衍射测定数据经计算获得X射线粉末衍射图如图9所示，其计算获得X射线粉末衍射图结果与实际测定的X射线粉末衍射图一致。
本发明的奥硝唑磷酸酯晶体的差示扫描热量法（DSC）如图10所示，由图中可知晶型在210℃至230℃的温度下具有吸热峰。
本发明的奥硝唑磷酸酯晶体的热重分析图谱(TGA)如图11所示。
本发明中所述的奥硝唑磷酸酯晶体，可以通过以下方法得到：
将奥硝唑磷酸酯溶于有机溶剂-水混合溶剂中，加活性炭脱色、过滤，滤液置于-5℃～40℃，搅拌下加入有机溶剂，析出结晶，过滤，滤饼置于20～50℃热风烘干。
优选的，本专利所述奥硝唑磷酸酯晶体的制备方法通过以下方法制得：
取奥硝唑磷酸酯粗品，加水，开启搅拌，加热至溶解，加活性炭0.05g，继续搅拌10分钟，过滤，滤液中加入有机溶剂（甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮），缓慢降温到-5℃～40℃析晶5小时，分离，固体20℃～50℃烘干，得晶体。
这里所讲的结晶温度优先选用-5℃～40℃，并非低于-5℃或高于40℃就不能得到结晶。同样，烘干温度优先选用20℃～50℃也仅表示在一般烘干条件下即可达到完成该步骤操作目的，实际上，本品具有较好的稳定性，温度变更对产品质量影响很小，有意识的改变烘干温度，加快或减缓烘干的速度，同样也应理解为本专利的范畴。
所使用的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮其中一种或两种以上混合物。
本专利中所述的奥硝唑磷酸酯制备方法中所提及的有机溶剂-水混合溶剂系指奥硝唑磷酸酯析出晶体前所处的溶剂体系状态，这种状态可由序贯加入水及有机溶剂形成或是直接混合均匀后溶解奥硝唑磷酸酯，并且其中奥硝唑磷酸酯的加入前后顺序的调整，在本领域专业人员所能理解的程度下最终以形成含有奥硝唑磷酸酯的有机溶剂-水体系下的变更，应理解为本专利的范畴。
制备过程通过加入有机溶剂来调节奥硝唑磷酸酯的溶解度和析晶速度，其中使用的有机溶剂为醇类溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇；酮类溶剂如丙酮；酯类溶剂如乙酸乙酯。有机溶剂的使用量为奥硝唑磷酸酯量的0-100倍。
制备过程中水的加入量通常为奥硝唑磷酸酯的30～100倍。如结晶领域专业人士所能理解的，适量增加或减少水的加入量，通过调整有机溶剂的量，同样可获得类似的晶体，也应理解为本专利的范畴。
在奥硝唑磷酸酯制备中，有机溶剂-水混合体系是能够很好获得晶体的溶剂体系，但是这并不表示单纯的水或者有机溶剂体系不能获取本专利中所述晶体。实际上，在仅加入水的情况下，也能较好的获得目标晶体。单纯有机溶剂体系中，同样也是可以获得所述晶体的，但该条件并非优选的条件。
发明中所提及的奥硝唑磷酸酯（粗品），可以通过以下的方法获得：
在2L的反应瓶中，加入奥硝唑磷酸酯二钠50g，甲醇700ml，开启搅拌。5分钟后，滴加2M盐酸溶液约115ml，待溶液pH2时停止滴加盐酸溶液，加水700ml。继续搅拌4小时，过滤，滤饼用100ml水打浆3次，所得固体40℃~60℃减压烘干，得奥硝唑磷酸酯粗品。
申请人发现，在含水的体系中，pH2±0.5条件下，可获得本专利所述晶体。因此含水体系也是本析晶工艺的特征之一。同样的，通过有意识的对于有机溶剂-水的比例调整，或是增加析出过程中的搅拌，振摇，通过对析出过程的干扰从而获取具与x-粉末衍射有一定差异的方法，应仍理解为本专利的范畴。
获得本专利所述奥硝唑磷酸酯晶体后，在与之前研究结果对比中，我们对于奥硝唑磷酸酯制备工艺有了新的认识。对比数据揭示，在奥硝唑类化合物磷酸酯制备过程中，奥硝唑磷酰氯中间体水解后生成的HCl会与其结构中咪唑上的N形成盐酸盐类物质。故而，在不做pH控制的情况下，该水解步骤形成一种盐类混合物中间态，在该状态下下难以得到好的结晶体。也就是说，只有在对溶液pH做出控制的条件下，才能有效的获得奥硝唑磷酸酯结晶体，目前，优选的溶液pH2±0.5。
如上所述，溶液pH2±0.5时可以获得奥硝唑磷酸酯晶体。本专利中所提供的奥硝唑磷酸酯粗品也是基于该pH控制点获得，本专利具体实施方案是通过奥硝唑磷酸酯二钠为起始物料通过一系列操作获取奥硝唑磷酸酯的。类似地，我们对于以上所述奥硝唑磷酰氯水解后的奥硝唑磷酸酯盐酸盐中间态调节pH，使之达到pH2±0.5，同样可以满足获取奥硝唑磷酸酯的条件。所以，类似的实施方案也应理解为本专利得范畴。
本发明中所提及的奥硝唑磷酸酯粗品的获取方式特征在于是在溶液体系pH2±0.5作为析出的pH范围，如一般化学相关专业人员所能理解的，在不引起化合物物发生本质变化的情况下，pH在一定范围内的变动，也应理解为本专利的范畴。其中所提及的获取方法，仅仅是为了对其制备过程的主要步骤的描述，实际上，在pH调节过程中，可能出现盐类物质的析出，其中为了获取更高纯度的产物，有意的增加除盐操作也应理解为本专利的范畴。
在之前的奥硝唑磷酸酯二钠的制备中，磷酰氯中间体水解之后生成的磷酸酯被认为是一种难以获得稳定晶体的物质，最终以获得奥硝唑磷酸酯二钠为反应目标。然而奥硝唑磷酸酯二钠结构中，存在着因氯活性过高而导致的稳定性较差的缺陷。
在奥硝唑磷酸二钠的工艺中，通常加入4倍量的乙醇，调节pH，在整个除盐、形成奥硝唑磷酸酯过程中，均未见奥硝唑磷酸酯衍生物析出，直到形成二钠盐后，才可以以含结晶水化合物析出。由于整个反应步骤在低倍量的乙醇-水中且无析出，故而，在以往认识中，奥硝唑磷酸酯被认为是一种在乙醇、水中具有较大溶解度的物质。
偶然间，我们通过对制成的左旋奥硝唑酯二钠加酸处理，在除去阳离子，得到的产物在适量的水-异丙醇条件下，意外地得到了一种具有意想不到溶解性能的化合物，进一步地，出乎意料的，我们在含水体系中获得了一种特别的化合物的晶体.经确定其结构，证实该物质为左奥硝唑磷酸酯。
在后续的考察中，通过对奥硝唑磷酸酯晶体的研究，我们发现奥硝唑磷酸酯可以通过不同分子的磷酯基团上的P-O及P-O通过氢键形成稳定的结构，从而形成一种特别的晶体形态。与奥硝唑磷酸酯二钠相比，该物质具有更加优良的稳定性。因此，在实际中，奥硝唑磷酸酯同样可以有效的替代奥硝唑磷酸酯二钠的应用场景，更为有利的，它还可填补一些因奥硝唑磷酸酯二钠稳定性不佳而导致的应用受限。比如奥硝唑磷酸酯二钠因稳定性不佳，通常难以应用于一些固体制剂形式如片剂、胶囊剂。而奥硝唑磷酸酯晶体则具有很好的稳定性，可以很好地应用于这一类制剂的制备。奥硝唑磷酸酯晶体的获得，为奥硝唑磷酸酯衍生物的临床应用提供了一种新的、稳定性更好的物质基础。
根据已有资料，在CN1803811A中记载了一种奥硝唑磷酸酯的制备方法。在CN101007823A中提及了左奥硝唑磷酸酯制法，参考其中技术方案，将其中左奥硝唑变更为奥硝唑。在专利CN102516298A中提及了盐酸左奥硝唑磷酸酯方法制备盐酸奥硝唑磷酸酯。同样参考其中技术方案，将其中左奥硝唑变更为奥硝唑。照以上方法，我们制得一批化合物。通过比较，照CN1803811A制得化合物溶解度，pH值与CN102516298A基本一致，照CN101007823A制得的化合物pH则更高一些，它们的pH值均与本专利中所述化合物pH值不同，结合其物化性质可知，以上三种化合物与本专利所述并不相同。
发明人按照专利CN101177433制备了左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物，按照专利CN107151257制备了磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物，按照专利CN109776609制备了磷酸左奥硝唑酯二钠七水合物，并与本发明提供的化合物进行了稳定性对比，发现本发明所获得奥硝唑磷酸酯化合物稳定性远远高于以钠盐形态存在的对比化合物。
本发明的奥硝唑磷酸酯晶体作为活性成分在药物组合物中使用时，因其具有较好的稳定性，可以制成多种给药制剂，包括各种固体给药制剂。
本发明的药物可以用于预防、改善和治疗由厌氧菌感染和原虫感染引起的疾病，特别适合用作人和兽医用药。
本发明的奥硝唑磷酸酯使用时的给药量为每kg体重1-100mg，最好24小时给药量为每kg体重1-20mg。最佳治疗方案为一天一次给予1-50mg/kg体重。为符合人或兽用理想给药方案，这一剂量可以根据病情轻重、治疗难易不同适当上下波动。
附图说明
图1：奥硝唑磷酸酯晶体平面形态
图2：奥硝唑磷酸酯晶体结构单元示意图
图3：奥硝唑磷酸酯晶体结构单元示意图-局部图（相同构型）
图4：奥硝唑磷酸酯晶体结构单元示意图-局部图（不同构型）
图5：奥硝唑磷酸酯晶体结构分子堆积结构示意图（a-axis）
图6：奥硝唑磷酸酯晶体结构分子堆积结构示意图（b-axis）
图7：奥硝唑磷酸酯晶体结构分子堆积结构示意图（c-axis）
图8：奥硝唑磷酸酯晶体粉末X射线衍射图
图9：奥硝唑磷酸酯晶体单晶结构数据计算XRPD图谱
图10：奥硝唑磷酸酯晶体DSC图谱
图11：奥硝唑磷酸酯晶体TGA图谱
图12：为本发明实施例3制备的奥硝唑磷酸酯晶体XRPD图谱
图13：为本发明实施例5制备的奥硝唑磷酸酯晶体XRPD图谱
图14：为本发明实施例6制备的奥硝唑磷酸酯晶体XRPD图谱
图15：为本发明实施例7制备的奥硝唑磷酸酯晶体XRPD图谱
图16：现有技术中得奥硝唑磷酸酯粉末X射线衍射图（CN101007823A）
图17：现有技术中得奥硝唑磷酸酯粉末X射线衍射图（CN1803811A）
具体实施例
以下实施例将更详细的说明本发明的实施过程，而非对本发明内容的限制。
实施例1：奥硝唑磷酸酯粗品制备
在2L的反应瓶中，加入奥硝唑磷酸酯二钠50g，甲醇700ml，开启搅拌。5分钟后，滴加2M盐酸溶液约115ml，待溶液pH2时停止滴加盐酸溶液，加水700ml。继续搅拌4小时，过滤，滤饼用100ml水打浆3次，所得固体40℃~60℃减压烘干，得奥硝唑磷酸酯粗品。
实施例2：奥硝唑磷酸酯晶体制备
在100ml三口瓶中加入奥硝唑磷酸酯粗品1g，加水40g，开启搅拌，加热至90℃，加活性炭0.1g，继续搅拌10分钟，过滤，滤液缓慢降温到-5℃析晶5小时，分离，固体30℃烘干，得晶体0.4g，晶体结构、单晶结构、X粉末衍射图、DSC图、TGA图见图1-11；测定的晶胞参数如下：
实施例3：奥硝唑磷酸酯晶体制备
在100ml三口瓶中加入奥硝唑磷酸酯粗品1g，加水60g，开启搅拌，加热至60℃，加活性炭0.05g，继续搅拌10分钟，过滤，滤液中加入无水乙醇90g，缓慢降温到-5℃析晶5小时，分离，固体50℃烘干，得晶体0.5g；X粉末衍射图见图12，测定的晶胞参数如下：
实施例4：奥硝唑磷酸酯晶体制备
在100ml三口瓶中加入奥硝唑磷酸酯粗品1g，加20%的乙醇水溶液70g，搅拌，加热至微回流，加活性炭0.05g，继续搅拌20分钟，过滤，滤液中滴加入丙酮10g，缓慢降温到-5℃析晶5小时，分离，固体室温（20℃）晾干，得晶体0.6g。
实施例5：奥硝唑磷酸酯晶体制备
在100ml三口瓶中加入奥硝唑磷酸酯粗品1g，加水30g，搅拌，加热至50℃搅拌30分钟，过滤，滤液中滴加入甲醇10g，缓慢降温到-5℃析晶5小时，分离，固体40℃烘干，得晶体0.3g，X粉末衍射图见图13，测定的晶胞参数如下：
实施例6：奥硝唑磷酸酯晶体制备
在200ml三口瓶中加入取奥硝唑磷酸酯粗品1g，加水60g，搅拌，加热至70℃，加活性炭0.05g，继续搅拌20分钟，过滤，滤液降温至50℃后，滴加入丙酮60g，缓慢降温到10℃析晶5小时，分离，固体固体40℃烘干，得晶体0.6g，X粉末衍射图见图14，测定的晶胞参数如下：
实施例7：奥硝唑磷酸酯晶体制备
在200ml三口瓶中加入取奥硝唑磷酸酯粗品1g，加水60g，搅拌，加热至70℃，继续搅拌10分钟，过滤，滤液缓慢降温到40℃，缓慢滴加入异丙醇40g，析晶5小时，分离，固体固体50℃烘干，得晶体0.7g，X粉末衍射图见图15，测定的晶胞参数如下：
实施例8：奥硝唑磷酸酯晶体制备
在200ml三口瓶中加入取奥硝唑磷酸酯粗品1g，加入120g乙醇水（W/W=1:1）混合溶剂，搅拌下加热至60℃，过滤，滤液缓慢冷却到室温，析出晶体，过滤，固体45℃烘干，得晶体0.5g。
实施例9：制备奥硝唑磷酸酯胶囊
处方：
奥硝唑磷酸酯 300g
微晶纤维素 150g
硬脂酸镁 3.0g
制成 1000粒
制法：取处方量的奥硝唑磷酸酯，干法造粒，加入硬脂酸镁，终混，测中间体含量，灌装胶囊，即得。
对比实施例1：左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物的制备
依照专利CN101177433提供的方法，制备左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物。将左旋奥硝唑磷酸二钠300g和90%的乙醇3500ml投入到反应瓶中，搅拌升温到45℃，保温搅拌10分钟，趁热过滤，滤液冷却至室温后于15℃放置8小时结晶，过滤，所得固体用冷乙醇洗涤，丙酮洗涤，38℃干燥8小时，得左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物。
对比实施例2：磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物的制备
依照专利CN107151257提供的方法，制备磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物。取磷酸左奥硝唑酯二钠20g，加入120ml95%甲醇溶解，再加入1.2g活性炭脱色，搅拌30分钟过滤，滤液置40℃，搅拌下慢慢滴加乙醇500ml至固体析出，过滤，40℃干燥，得磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物。
对比实施例3：磷酸左奥硝唑酯二钠七水合物的制备
依照专利CN109776609提供的方法，制备磷酸左奥硝唑酯二钠七水合物。取磷酸左奥硝唑酯二钠10g，加入500ml混合溶剂（水/乙醇=1:15，V/V）溶清，25℃下平衡半小时，过滤，滤液，滤液中加入少量样品作为晶种，25℃密封，然后缓慢降温到10℃，10℃保温析晶，收集所得晶体，室温下晾干，即得磷酸左奥硝唑酯二钠七水合物。
对比实施例4
参照专利CN101007823A中左奥硝唑磷酸酯制备方法制备奥硝唑磷酯。
将奥硝唑110g溶解在干燥的乙酸乙酯500ml溶液中，滴加三氯氧磷100m1，控制反应温度在10～20℃，液相控制反应至基本无奥硝唑的峰，减压回收乙酸乙酯，得氯磷酸中间体，冷却下，慢慢加入纯净水600m1，水解反应1小时,慢慢加入10%碳酸钠溶液调pH值为6.0,减压浓缩至干,加入甲醇500ml，过滤，滤液中加入500m1石油醚，冷冻析晶，过滤，得奥硝唑磷酸酯。
本制法为现有技术相近技术，所得产物做X射线粉末衍射，结果见附图16。
对比实施例5
照专利CN1803811A中奥硝唑磷酸酯方法制备奥硝唑磷酸酯。
将44g奥硝唑溶于300m1乙腈中，搅拌下，滴加 40m1三氯氧磷，控制反应温度为10～15℃，滴加完后，继续保温反应1小时，冷却析晶5h ( 0℃ ),过滤，滤饼用200m1水溶解，水解40min，减压蒸馏，残留液中加入无水乙醇300m1，冷冻析晶，过滤，得固体，30℃～60℃真空干燥得奥硝唑磷酸酯。
本制法为现有技术，所得产物做X射线粉末衍射，结果见附图17。
对比实施例6
参照照专利CN102516298A中盐酸左奥硝唑磷酸酯方法制备盐酸奥硝唑磷酸酯。
50℃将100g奥硝唑磷酸酯溶解到500ml的丙酮中,降温至室温,过滤，滤液搅拌下滴加浓盐酸至基本无固体产生为止,搅拌1小时后过滤，固体40℃真空干燥至干,得盐酸奥硝唑磷酸酯。
实验例1：
取实施例2-8及对比实施例4-6样品进行质量对比，分别考察其水中溶解度、固体引湿性、pH值。
溶解度判定参照中国药典对于溶解度的分类标准：
极易溶解 系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；
易溶 系指溶质 1g(ml)能在溶剂1~不到10ml中溶解；
溶解 系指溶质 1g(ml)能在溶剂10~不到30ml中溶解；
略溶 系指溶质 1g(ml)能在溶剂30~不到100ml中溶解；
微溶 系指溶质1g(ml)能在溶剂100~不到1000ml中溶解；
极微溶解 系指溶质1g(ml)能在溶剂1000~不到10000ml中溶解；
几乎不溶或不溶系指溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解。
试验法：除另有规定外,称取研成细粉的供试品或量取液体供试品，于25℃±2℃一定隔5分钟强力振摇30秒钟；观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴，即为完全溶解。
引湿性判定标准参照中国药典中关于药物引湿性试验指导原则中的规定：
潮解：吸收足量水分形成液体。
极具引湿性：引湿增重不小于15%。
有引湿性：引湿增重小于15%但不小于2%。
略有引湿性：引湿增重小于2%但不小于0.2%。
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2%。
试验方法：
1.取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为15mm)，于试验前一天置于适宜的25℃±1℃恒温干燥器(下部放置氯化铵或硫酸铵饱和溶液)或人工气候箱(设定温度为25℃±1℃，相对湿度为80%±2%)内，精密称定重量(m1)。
2.取供试品适量，平铺于上述称量瓶中，供试品厚度一般约为1mm，精密称定重量(m2)。
3.将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下 24小时。
4.盖好称量瓶盖子，精密称定重量(m3)。
增重百分率=（ m2-m1）/( m3-m2 )x100%
pH值测定照常规pH测定法，pH计型号：FE28（MettlerToledo）
结果见下表：
表：奥硝唑磷酸酯典型理化性质特性检查表
本发明的奥硝唑磷酸酯晶体溶解度、引湿性和pH结果均稳定一致，而对比例4-6稳定性差，不易存储；本发明的奥硝唑磷酸酯晶体优于对比实施例4-6。
实验例2：与奥硝唑磷酸酯二钠稳定性对比
选取磷酸左奥硝唑酯二钠五水合物（对比实施例1）、磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物（对比实施例2）、磷酸左奥硝唑酯二钠七水合物（对比实施例3）、奥硝唑磷酸酯（专利CN1803811A，对比实施例5）、盐酸奥硝唑磷酸酯（对比实施例6）、及本发明化合物（实施例2-8）及本化合物粗品（实施例1）在温度60℃±2℃、相对湿度75%±5%条件下进行稳定性对比试验。
杂质A结构式如下
X代表氢或钠
分别于0天、5天、10天、30天测定其外观性状、有关物质、含量，试验结果见下表：
/>
经比较，与目前已知的奥硝唑左旋体磷酸酯二钠相比，本发明所述奥硝唑磷酸酯晶体在稳定性方面具有极大优势；与现有专利中提及得奥硝唑磷酸酯以及奥硝唑磷酸酯盐酸盐相比，本发明所述奥硝唑磷酸酯晶体在稳定性方面具有明显优势。
实验例3：奥硝唑磷酸酯晶体稳定性比较
取适量根据实施例2-8所述方法制备的奥硝唑磷酸酯晶体,置于20mL无色透明玻璃瓶中,将样品瓶分别放置于下列条件下：
高温：60℃、高湿：92.5% RH、光照：45001ux、加速：40℃75%RH；
放置2周后取出,观察外观,并且通过XRPD表征，以考察晶体的物理稳定性。
晶体稳定性结果见下表
上述结果表明：本发明的奥硝唑磷酸酯晶体稳定性较好，在高温、高湿、光照条件下晶型无变化。
实验例4：奥硝唑磷酸酯晶体体内药效研究
实验样品：本发明实施例制备的样品
实验方法：应用临床分离株以建立小鼠全身感染模型，尾静脉给药进行治疗，观察治疗效果。结果以ED50表示，试验步骤如下：
1.选取临床分离株拟杆菌、普沃氏菌、韦荣氏球菌、消化链球菌和产气荚膜梭菌株。
2.将选取的各供试菌分别用5%胃膜素配成不同浓度系列，分别给小鼠进行腹腔注射，测得100%最小致死量（100%MLD），经测定各供试菌的100%MLD分别如下：
（1）脆弱拟杆菌约1.9×108CFU/鼠
（2）普沃氏菌约4.75×107CFU/鼠
（3）韦荣氏球菌约1.15×108CFU/鼠
（4）消化链球菌约7.5×107CFU/鼠
（5）产气荚膜梭菌约1.65×107CFU/鼠
3.供试药物的配制：用无菌生理盐水分别将供试药物按1:0.7剂距配制成5个剂量，剂量见附表1~5。
4.以2倍MLD100菌浓腹腔感染各组小鼠，感染量为0.5ml/鼠，感染后用无菌生理盐水将药临用前准确配制成各剂量溶液，以尾静脉注射途径于感染后半小时及6小时给药两次，两次剂量之和为给药剂量。观察七天，记录小鼠的存活数，用Bliss法进行ED50计算。
表1本发明样品对消化链球菌ED50测定的结果
表2本发明样品对拟杆菌ED50测定的结果
表3本发明样品对普沃氏菌ED50测定的结果
表4本发明样品对韦荣氏球菌ED50测定的结果
表5本发明样品对产气荚膜梭菌ED50测定结果
体内药效研究表明，奥硝唑磷酸酯晶体对常见致病厌氧菌拟杆菌、普沃氏菌、韦荣氏球菌、消化链球菌和产气荚膜梭菌引起的小鼠感染有确切的治疗作用。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (20)

1.一种奥硝唑磷酸酯晶体，具有稳定的空间结构，具体结构如下：
2.所述的奥硝唑磷酸酯晶体，其X射线粉末衍射主要在如下2θ±0.2处有特征吸收：12.5，13.2，14.1，17.0，20.3，21.6，23.5，23.9，28.5和28.8。
3.根据权利要求1所述的奥硝唑磷酸酯晶体，其特征在于，X射线粉末衍射在如下2θ±0.2处有特征吸收：12.4、13.2、14.1、16.9、19.9、20.2、20.3、21.6、21.9、23.2、23.5、23.7、23.9、24.4、25.0、25.2、25.6、26.5、26.7、28.3、28.5、31.3、34.4、36.9、37.1、39.6。
4.根据权利要求2所述的奥硝唑磷酸酯的X-射线粉末衍射特征吸收，其特征在于，所述奥硝唑磷酸酯晶体的X射线粉末衍射图谱基本如图8所示。
5.如权利要求1所述的奥硝唑磷酸酯晶体，其特征在于，X射线粉末衍射在如下2θ±0.2处有特征吸收：12.4、13.2、14.1、17.0、18.4、20.3、21.6、21.9、23.2、23.5、23.7、23.9、25.0、25.2、25.6、26.5、26.7、28.3、28.5、28.8、31.3、34.4、35.8、36.9、37.1、38.4。
6.根据权利要求4所述的奥硝唑磷酸酯的X-射线粉末衍射特征吸收，其特征在于，所述奥硝唑磷酸酯晶体的X射线粉末衍射图谱基本如图12所示。
7.如权利要求1所述的奥硝唑磷酸酯晶体，其特征在于，X射线粉末衍射在如下2θ±0.2处有特征吸收：12.5、13.2、14.1、17.0、19.9、20.2、20.3、21.6、21.9、23.2、23.5、23.8、23.9、25.0、25.6、26.5、26.7、28.3、28.5、28.8、31.1、31.3、34.4、36.8、37.1、38.5。
8.根据权利要求6所述的奥硝唑磷酸酯的X-射线粉末衍射特征吸收，其特征在于，所述奥硝唑磷酸酯晶体的X射线粉末衍射图谱基本如图13所示。
9.如权利要求1所述的奥硝唑磷酸酯晶体，其特征在于，X射线粉末衍射在如下2θ±0.2处有特征吸收：12.5、13.2、14.1、17.0、20.2、20.3、21.6、21.9、23.2、23.5、23.7、23.9、25.0、25.3、26.5、26.7、28.3、28.5、28.8、31.2、31.3、35.4、35.8、36.9、37.1、38.5。
10.根据权利要求8所述的奥硝唑磷酸酯的X-射线粉末衍射特征吸收，其特征在于，所述奥硝唑磷酸酯晶体的X射线粉末衍射图谱基本如图14所示。
11.如权利要求1所述的奥硝唑磷酸酯晶体，其特征在于，X射线粉末衍射在如下2θ±0.2处有特征吸收：12.4、13.2、14.1、16.9、20.2、20.3、21.6、21.9、23.2、23.5、23.7、23.9、25.0、26.5、26.7、26.9、28.3、28.5、28.8、31.0、31.3、34.8、35.4、36.9、37.1、38.5。
12.根据权利要求10所述的奥硝唑磷酸酯的X-射线粉末衍射特征吸收，其特征在于，所述奥硝唑磷酸酯晶体的X射线粉末衍射图谱基本如图15所示。
13.根据权利要求1-11所述的奥硝唑磷酸酯晶体，其晶胞参数为：单斜晶系， C2/c空间群，其单胞参数计算单胞体积为 a=12.680Å，b=8.898Å，c=21.107Å，α= 90°，β=99.653°,γ=90°,V=2347.7Å3。
14.根据权利要求1-11所述的奥硝唑磷酸酯晶体，其晶胞结构特征为：两个手性相同的分子通过分子结构中磷酯基团上的两个P-O以氢键紧密联接；两个不同手性的分子通过一个分子结构中磷酯基团剩余的最后一个P-O与另一分子中咪唑基团3-位氮原子以氢键联接。
15.根据权利要求1-11所述的奥硝唑磷酸酯晶体，其特征在于，在利用差示扫描量热法测量时，奥硝唑磷酸酯晶体在210℃至230℃的温度下具有吸热峰。
16.根据权利要求1-11所述的奥硝唑磷酸酯晶体，其制备方法为：取奥硝唑磷酸酯粗品，加水，开启搅拌，40℃～100℃加热至溶解，加活性炭，继续搅拌10分钟，过滤，滤液中加入有机溶剂，缓慢降温到-10℃～40℃析晶，分离，固体20℃～50℃干燥，得晶体。
17.根据权利要求15所述的奥硝唑磷酸酯晶体制备方法，其中奥硝唑磷酸酯粗品制备方法为：在反应瓶中，加入奥硝唑磷酸酯二钠和甲醇，开启搅拌，5分钟后，滴加2倍量奥硝唑磷酸酯二钠摩尔量的盐酸溶液，加水继续搅拌4小时，过滤，滤饼用水打浆3次，所得固体40℃~60℃减压烘干，得奥硝唑磷酸酯粗品。
18.根据权利要求16所述制备方法，其特征在于产物是在pH=2±0.5条件下析出。
19.根据权利要求15所述制备方法，其特征在于，所使用的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮的一种或多种混合溶剂，水的使用量为奥硝唑磷酸酯重量比的30~100倍，有机溶剂的使用量为奥硝唑磷酸酯重量比的0～100倍。
20.根据权利要求1-11所述奥硝唑磷酸酯晶体，其特征在于，奥硝唑磷酸酯晶体在制备由厌氧菌引起感染的药物中的应用。
CN202311430667.0A 2023-10-31 2023-10-31 一种奥硝唑磷酸酯晶体及其制备方法和用途 Pending CN117603267A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202311430667.0A CN117603267A (zh) 2023-10-31 2023-10-31 一种奥硝唑磷酸酯晶体及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202311430667.0A CN117603267A (zh) 2023-10-31 2023-10-31 一种奥硝唑磷酸酯晶体及其制备方法和用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117603267A true CN117603267A (zh) 2024-02-27

Family

ID=89955174

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202311430667.0A Pending CN117603267A (zh) 2023-10-31 2023-10-31 一种奥硝唑磷酸酯晶体及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN117603267A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2393808B1 (en) Crystalline form of r)-3-(4-(2-(2-methyltetrazol-5-yl)pyridin-5-yl)-3-fluorophenyl)-5-hydroxymethyl oxazolidin-2-one dihydrogen phosphate
US11111223B2 (en) Crystalline forms of ozanimod and ozanimod hydrochloride, and processes for preparation thereof
NZ541991A (en) Ferric organic compounds, uses thereof and methods of making same
CA2623117C (en) Novel crystal forms of irinotecan hydrochloride
CN106810583B (zh) 一种果糖二磷酸钠化合物及其制备方法
TWI697498B (zh) 一種苯並二氮雜䓬衍生物的氫溴酸鹽及其製備方法和用途
CN103214382B (zh) 一种盐酸甲氯芬酯化合物及其药物组合物
WO1995028407A1 (de) Lobaplatin-trihydrat
CN117603267A (zh) 一种奥硝唑磷酸酯晶体及其制备方法和用途
CN110627792A (zh) 一种己酮可可碱化合物
CN113966332A (zh) Cdk9抑制剂的多晶型物及其制法和用途
CN102942577A (zh) 一种含有头孢西丁钠化合物的药物组合物
CN114644642B (zh) 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物
CN118027099A (zh) 一种左奥硝唑磷酸酯晶型ⅰ及其制备方法和用途
CN102977101A (zh) 多尼培南一水合物、其药物组合物、其制备方法和用途
AU2018441838B2 (en) Posaconazole phosphate ester mono choline salt, preparation method therefor and use thereof
CA3099196A1 (en) Addition salt of s1p1 receptor agonist and crystal form thereof, and pharmaceutical composition
CN112778364B (zh) 一种硝基咪唑类衍生物及其制备方法和用途
CN109516991B (zh) 一种枸橼酸托法替尼晶型化合物及其制备方法
CN106432274A (zh) 一种治疗外科手术感染的药物头孢曲松钠晶体化合物
CN100509787C (zh) 吡硫醇的新的药学上可接受的盐及其制备方法
CN111718299B (zh) 一种左西孟旦钠晶型b及其制备方法
CN105985252B (zh) 一种门冬氨酸鸟氨酸晶型iv及其制备方法
CN116270587A (zh) 一种局部麻醉药物
CN110396101B (zh) 曲索芬头孢曲松钠药物制剂治疗细菌性内膜炎的新适应症

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination