CN115025080A - 一种抗流感病毒的药物组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本申请公开了一种抗流感病毒药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者式(II)化合物或其药学上可接受的盐，式(I)和式(II)中的R¹和R²如说明书中定义。本申请还公开了所述药物组合物在制备用于预防或治疗流行性感冒的药物中的用途。

Description

一种抗流感病毒的药物组合物及其用途

相关申请的交叉引用

本申请要求于2021年03月08日向国家知识产权局提交的第202110250982.X号中国发明专利申请的优先权和权益，在此通过引用方式以其整体并入本文。

技术领域

本申请涉及医药化学领域，具体涉及一类抗流感病毒的帕拉米韦衍生物的药物组合物及其医药用途。

背景技术

流感病毒由于其高度的易变性及对人体的易感性而成为突发性新型病毒性传染性疾病的重要源头，对公共卫生系统带来了具大的挑战。同时近年来现有抗流感病毒药物的耐药性报告不断增多，在这种背景下，针对流感病毒感染症，高效、高载药量、新治疗途径和方案是亟需的。

帕拉米韦(Peramivir，中文化学名：(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-(乙酰氨基)-2-乙基丁基]-4- 胍基-2-羟基环戊烷羧酸；英文化学名为：(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-(acetylamino)-2-ethylbutyl] -4-(carbamimidoylamino)-2-hydroxycyclopentanecarboxylic acid)是一种神经氨酸酶抑制剂，其化学结构式如下：

帕拉米韦已在美国、日本、中国等多个国家上市，用于预防和治疗甲型或乙型流感病毒感染。由于帕拉米韦极性较大，口服生物利用度低，目前已上市的帕拉米韦仅有静脉给药制剂，给药途径较为单一，难以满足日益严峻的临床需求。

帕拉米韦具有较低的溶解度，帕拉米韦的溶解性呈一定的pH依赖性，随pH的降低溶解度呈增加趋势，pH1.0时的溶解度约59mg/ml(pH1.0)，pH≥5时的溶解度均≤20mg/ml。目前临床使用的帕拉米韦注射液最高浓度仅为10mg/ml；美国FDA批准上市的帕拉米韦注射液规格为200mg/20ml(10mg/ml)，日本批准上市的规格为300mg/60ml(5mg/ml)和 150mg/15ml(10mg/ml)，中国批准上市的规格为300mg/100ml(3mg/ml)和150mg/100ml (1.5mg/ml)。按临床使用剂量600mg计算，则需至少60ml的药液体积，如此高的药液体积限制了帕拉米韦制剂的开发、给药方式和临床使用。此外，随病毒耐药的不断发生，较低的载药量下，流感病毒抑制作用会减弱。

发明内容

一方面，本申请提供药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者式(II) 化合物或其药学上可接受的盐，

其中

式(I)中的R¹为取代或未取代的C2～C6的烷基；

式(II)中的R²为取代或未取代的C2～C6的烷基；

任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料。

在本申请一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者式(II)化合物或其药学上可接受的盐的载药浓度为2.5％-20％重量/体积，换算成具体浓度为25-200mg/ml，其中重量以式(I)化合物或式(II)化合物重量为准，体积以药物组合物配制所得给药液体的体积为准。

在本申请一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者式(II)化合物或其药学上可接受的盐的载药浓度为3％-15％重量/体积，换算成具体浓度为30-150mg/ml，其中重量以式(I)化合物或式(II)化合物重量为准，体积以药物组合物配制所得给药液体的体积为准。

在本申请一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者式(II)化合物或其药学上可接受的盐的载药浓度大于或等于2.5％重量/体积，例如为2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、 6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、 15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5或20％重量/体积。

在本申请一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者式(II)化合物或其药学上可接受的盐的载药浓度大于或等于25mg/ml，例如为25、30、35、40、45、50、55、60、 65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、 155、160、165、170、175、180、185、190、195或200mg/ml。

在本申请一些实施方案中，所述取代的C2～C6的烷基为被选自羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰氨基、氯、溴、氰基和丁二酰亚胺基中的一种或多种取代基取代的C2～C6的烷基。

在本申请一些实施方案中，R¹和R²独立地为乙基、丙基、丁基或异丙基；或者，R¹和R²独立地为乙基、异丙基或丁基；或者，R¹和R²独立地为乙基。

在本申请一些实施方案中，所述式(I)化合物药学上可接受的盐和所述式(II)化合物药学上可接受的盐独立地选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、羟基乙磺酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、硼酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐和水杨酸盐；或者，所述式(I)化合物药学上可接受的盐和所述式(II)化合物药学上可接受的盐独立地为盐酸盐或硫酸盐；或者，所述式(I)化合物药学上可接受的盐和所述式(II)化合物药学上可接受的盐为盐酸盐，例如一盐酸盐、二盐酸盐；或者，所述式(I)化合物药学上可接受的盐为一盐酸盐，所述式(II)化合物药学上可接受的盐为二盐酸盐。

在本申请一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物：

在本申请一些实施方案中，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐为：

在本申请一些实施方案中，所述药物组合物以雾化吸入溶液、无菌分装粉末、无菌冻干制剂、无菌水溶液、干粉吸入剂、喷雾剂和鼻喷剂的形式存在；或者，所述药物组合物以无菌分装粉末或无菌冻干制剂的形式存在；或者，所述药物组合物以无菌冻干制剂的形式存在。

在本申请一些实施方案中，所述雾化吸入溶液、无菌水溶液、喷雾剂和鼻喷剂为水性制剂；和/或所述无菌分装粉末、无菌冻干制剂和干粉吸入剂在重组后形成水性溶液，所述水性溶液的pH值为4-8，或者pH值为6.0-7.5。

在本申请一些实施方案中，当所述药物组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐时，所述水性制剂和所述重组后形成的水性溶液中的溶媒选自注射用水、生理盐水、葡萄糖溶液或生理可接受的缓冲液；当所述药物组合物包含式(II)化合物或其药学上可接受的盐时，所述水性制剂和所述重组后形成的水性溶液中的溶媒选自生理可接受的无机或有机碱水溶液。

在本申请一些实施方案中，所述生理可接受的缓冲液选自柠檬酸缓冲液、磷酸盐缓冲液和氨丁三醇-盐酸缓冲液；和/或所述生理可接受的无机或有机碱水溶液选自氨丁三醇水溶液、葡甲胺水溶液、乙二胺水溶液、赖氨酸水溶液、精氨酸水溶液、枸橼酸钠水溶液、枸橼酸水溶液、磷酸二氢钠水溶液、磷酸氢二钠水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液和氢氧化钠水溶液中的一种或多种。

在本申请一些实施方案中，所述药学上可接受的辅料为pH调节剂和/或冻干赋形剂。

在本申请一些实施方案中，所述pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、氨丁三醇、盐酸、枸橼酸钠、枸橼酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸中的一种或多种。

在本申请一些实施方案中，所述冻干赋形剂包括但不限于氯化钠、葡萄糖、甘氨酸、半胱氨酸、赖氨酸中的一种或多种。

在本申请一些实施方案中，所述pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸橼酸中的一种或多种。

在本申请一些实施方案中，所述冻干赋形剂选自氯化钠和半胱氨酸中的一种或两种。

在本申请一些实施方案中，所述药物组合物的给药途径为静脉给药、经口雾化吸入、鼻腔给药、皮下给药、皮内给药或肌内给药。

在本申请一些实施方案中，所述药物组合物的给药途径为经口雾化吸入。

在本申请一些实施方案中，所述药物组合物的给药途径为经口雾化吸入，且所述式(I) 化合物或其药学上可接受的盐或者所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐的载药浓度为 27～176mg/ml，给药体积不大于4ml。在本申请一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐的载药浓度为27～150mg/ml，给药体积不大于2ml。

在本申请一些实施方案中，所述药物组合物包含以下化合物之一：

以及枸橼酸、磷酸二氢钠、枸橼酸钠、氨丁三醇中的一种，和氢氧化钠或盐酸；

任选地，所述药物组合物以无菌水溶液或无菌冻干制剂形式存在，和/或所述化合物的浓度为100mg/ml-200mg/ml，或160mg/ml-180mg/ml，以所述化合物的游离碱计。

在本申请一些实施方案中，所述药物组合物包含以下化合物之一：

所述药物组合物以无菌粉末形式存在，以及枸橼酸，和氢氧化钠或盐酸；

任选地，所述药物组合物的复溶溶剂中包含枸橼酸钠和水，以及氢氧化钠或盐酸；和/ 或所得复溶溶液中所述化合物的浓度为40mg/ml-80mg/ml，或40mg/ml-70mg/ml，以所述化合物的游离碱计。

在本申请一些实施方案中，所述药物组合物包含

任选地，所述药物组合物以无菌水溶液或无菌冻干制剂形式存在，和/或

所述药物组合物还包含氯化钠、半胱氨酸、枸橼酸钠或枸橼酸中的一种，以及氢化化钠或盐酸；和/或

所述化合物的浓度为25mg/ml-180mg/ml，或50mg/ml-150mg/ml，以所述化合物的游离碱计。

另一方面，本申请提供本申请上述的药物组合物在制备用于预防或治疗流行性感冒的药物中的用途。

另一方面，本申请提供用于预防或治疗流行性感冒的本申请上述的药物组合物。

另一方面，本申请提供预防或治疗流行性感冒的方法，包括向有需要的个体施用有效量的本申请上述的药物组合物。

另一方面，本申请提供本申请上述的药物组合物在预防或治疗流行性感冒中的用途。

另一方面，本申请提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者式(II)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗流行性感冒的药物中的用途，

其中

式(I)中的R¹为取代或未取代的C2～C6的烷基；

式(II)中的R²为取代或未取代的C2～C6的烷基。

另一方面，本申请提供用于预防或治疗流行性感冒的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。

另一方面，本申请提供预防或治疗流行性感冒的方法，包括向有需要的个体施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或式(II)化合物或其药学上可接受的盐。

另一方面，本申请提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或式(II)化合物或其药学上可接受的盐在预防或治疗流行性感冒中的用途。

在本申请一些实施方案中，所述取代的C2～C6的烷基为被选自羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰氨基、氯、溴、氰基和丁二酰亚胺基中的一种或多种取代基取代的C2～C6的烷基。

在本申请一些实施方案中，R¹和R²独立地为乙基、丙基、丁基或异丙基；或者，R¹和R²独立地为乙基、异丙基或丁基；或者，R¹和R²独立地为乙基。

在本申请一些实施方案中，所述式(I)化合物药学上可接受的盐和所述式(II)化合物药学上可接受的盐独立地选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、羟基乙磺酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、硼酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐和水杨酸盐；或者，所述式(I)化合物药学上可接受的盐和所述式(II)化合物药学上可接受的盐独立地为盐酸盐或硫酸盐；或者，所述式(I)化合物药学上可接受的盐和所述式(II)化合物药学上可接受的盐为盐酸盐；或者，所述式(I)化合物药学上可接受的盐为一盐酸盐，所述式(II)化合物药学上可接受的盐为二盐酸盐。

在本申请一些实施方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物：

在本申请一些实施方案中，所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐为：

在本申请一些实施方案中，所述流行性感冒(简称流感)是甲型或乙型流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病。流感病毒包括甲型流感病毒中的H1N1、H3N2亚型以及乙型流感病毒中的Victoria和Yamagata系等。

除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。

术语“取代的”是指特定基团上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定基团的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。

术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。

术语“烷基”是指通式为C_nH_2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C1-C6 烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。

术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：

(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；

(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。

术语“预防”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。

术语“有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。

术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。

术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。

术语“载药量”是指药物组合物中所含药物成分的重量。“载药浓度”是指固体形式的药物组合物经配制所得的给药液体中所含药物成分的重量与液体体积的比值，或者是液体形式的药物组合物中所含药物成分的重量与液体体积的比值，其中重量以游离碱药物重量为准，体积以药物组合物经配制所得的给药液体的体积为准。在本申请中，药物成分的重量是以式 (I)化合物或式(II)化合物的游离碱计。

词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising 应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。

在本申请的一些实施方案中，所述药物组合物，除了直接以式(I)化合物为原料药外，还可以以式(II)化合物为原料药。

式(II)化合物或其药学上可接受的盐的水溶液在pH4～8条件下，会迅速转化为式(I)化合物或其药学上可接受的盐。将式(II)化合物或其药学上可接受的盐溶于水中，通过调节pH至 4～8即可将其转化为式(I)化合物或其药学上可接受的盐。实际上式(II)化合物可视为式(I) 化合物的等效化合物。可推知，将式(II)化合物或其药学上可接受的盐直接以固体形式给药(比如干粉吸入)，在机体内的血液或组织液中，式(II)化合物同样地可快速转化为式(I)化合物，与直接给予式(I)化合物的药物组合物具有相同的效果。

根据本申请的一个方面，本申请提供了无菌粉制剂、冻干制剂和水溶液形式的式(I)化合物的药物组合物的制备方法。所述方法包括：当生产无菌粉末分装制剂时，在无菌条件下直接分装原料药即得；当生产冻干制剂和无菌水溶液时，将式(I)化合物或式(II)化合物或其药学上可接受的盐溶于注射用水中，再加入pH调节剂，可选地再加入冻干赋形剂，待溶解完全后，再除菌过滤，无菌灌装和/或冻干即得。

本申请的药物组合物及其各种剂型可采用本领域常规方法制备得到。例如，常规的混合法、溶解法、磨细法、冷冻干燥法等。

根据本申请的一个方面，本申请提供了所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：

帕拉米韦在小分子脂肪醇(包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等)溶剂体系中，加入氯化亚砜、氯化氢、溴化氢、硫酸等可产生酸性环境的物料，使帕拉米韦转化为相应的短链羧酸酯，然后经过中和、分离纯化获得帕拉米韦酯与药学上可接受的酸根形成的盐。

帕拉米韦转化为式(I)化合物的过程中，酸性环境下，可生成部分式(Ⅱ)化合物。在强酸条件下，式(I)化合物也可转化为式(Ⅱ)化合物。将其分离纯化出来即可得到式(Ⅱ)化合物与酸形成的盐，典型地，为二酸根形成的盐。如下所示：

其中X为酸根，包括但不限于氯离子、硫酸根等。

典型的式(I)化合物或式(II)化合物包括如下化合物：

根据本申请的一个方面，本申请提供的药物组合物，式(I)化合物或其药学上可接受的盐在机体内转化为活性药物帕拉米韦；或者式(II)化合物或其药学上可接受的盐在pH4～8 条件下迅速转化为式(I)化合物，式(I)化合物在机体内缓慢转化为活性药物帕拉米韦，从而发挥流感病毒神经氨酸酶的长效抑制作用。

特别另人惊喜的是，式(I)化合物虽然为酯类化合物，但也有极低的组织渗透性，局部给药后，式(I)化合物具有极低的系统暴露水平。该特征也为式(I)化合物作为药物提供了极高的安全性保障。

本申请还提供了上述药物组合物的用途，用于预防或治疗流行性感冒。

本申请提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在大鼠体内药代动力学特征以说明式 (I)化合物能够在体内转化为活性药物帕拉米韦以及能够在肺部富集，具备预防或治疗流行性感冒病毒导致疾病的用途，以及可采用雾化吸入的给药方式实现肺部活性药物富集的目的。

在本申请一些实施方式中，本申请所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在适合给药的pH范围内具备出乎意料的溶解度(高达200mg/ml)，是帕拉米韦的10倍左右，而且在体内可代谢转化为活性药物帕拉米韦。将式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者式(II)化合物或其药学上可接受的盐制成具有高载药量的水性制剂，解决了帕拉米韦制剂给药体积限制给药方式的缺点。

在本申请一些实施方式中，通过本申请制备的注射液，药液体积可缩小至3ml(200mg/ml)，缩小了体积后可提高生产过程中的无菌保证水平，同时降低规模和减少生产成本；并方便了生产、运输和贮存过程，也更益于保证其质量；临床使用时也可减少输注体积和时间，提高患者的顺应性。

在本申请一些实施方式中，本申请药物组合物提高了抗病毒疗效。例如经口吸入制剂，高载药量水性制剂可吸入50～400mg(按2ml吸入体积计)，从而有效抑制病毒及避免病毒耐药造成药物失效，同时提高患者顺应性。

在本申请一些实施方式中，本申请药物组合物及其水性制剂还具有长效的作用，在体内至少持续8小时吸收并转化为活性药物帕拉米韦。例如，如经口雾化吸入途径，本申请药物组合物及其水性制剂在体内至少持续72小时吸收并转化为帕拉米韦。流感是一种自限性疾病，一般持续时间较短，应用本申请提供的药物组合物，甚至1周内给药一次即可达到抗病毒疗效，减少了给药频次，大大提高了患者的顺应性。

在本申请一些实施方式中，本申请药物组合物及其水性制剂还具有安全性。临床使用时，完全由注射用水系统溶解药物，避免了表面活性剂、增溶剂、潜溶剂等提高溶解度等辅料的使用，同时也就避免了表面活性剂、有机溶剂带来的溶血和刺激性等毒性反应。

在本申请一些实施方式中，本申请的药物组合物含有高的药物浓度，能以多种途径给药，例如可以以雾化吸入的形式给药，也可以静脉注射给药，用于预防或治疗流行性感冒病毒导致的疾病。

附图说明

图1显示化合物7单晶X-射线衍射图；

图2显示SD大鼠雾化吸入和注射给药的药代动力学曲线；

图3显示SD大鼠雾化吸入后的血浆和肺组织药代动力学曲线。

具体实施方式

以下提供的实施例有助于理解本申请内容，但不限制本申请的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或生产商所建议的条件。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。

制备实施例和制剂实施例中所用帕拉米韦三水合物(CAS#:1041434-82-5)购自江苏正济药业股份有限公司；所使用的D301树脂是指苯乙烯系大孔型弱碱阴离子交换树脂D301型 (Styrene Series Macroporous Weak Base Anion Exchange Resin，D301)，购自蚌埠市辽源新材料有限公司。

制备实施例的化学纯度采用高效液相色谱法测定色谱条件：

HPLC-方法A：

色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶250×4.6mm 5μm；

柱温：35℃；

流速：1.0ml/min；

检测波长：200nm

流动相：

A：5mmol/L磷酸二氢钾+10mmol/L高氯酸钠+1％三乙胺(用磷酸调节pH至3.0)/乙腈(85/15)

B：乙腈

梯度程序表：

Time(min)	A(％)	B(％)
			0.01	100	0
5	100	0
			20	35	65
30	35	65
			31	100	0
40	100	0

制备实施例1制备(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-(乙酰氨基)-2-乙基丁基]-4-胍基-2- 羟基环戊烷羧酸甲酯盐酸盐(化合物1，帕拉米韦甲酯盐酸盐)

反应瓶中加入帕拉米韦三水合物(4.1g，10.7mmol)及无水甲醇(40ml)，搅拌及冰浴冷却下，滴加SOCl₂(2.6g，21.4mmol)。加入完毕，反应液于室温反应搅拌过夜。将反应液真空浓缩至干，然后加入甲醇(40ml)复溶，使用D301型树脂调节pH为7.0～7.5，过滤滤除树脂，并用甲醇淋洗，滤液于45℃真空浓缩至干，所得残留固体用甲醇(10ml)溶解，搅拌下缓慢滴加甲基叔丁基醚(90ml)，固体析出，搅拌析晶过夜。过滤，甲基叔丁基醚淋洗滤饼，滤饼于40℃真空干燥，得1.1g白色固体即为标题化合物，收率27.1％。

¹H NMR(400MHz,D₂O):δ4.40-4.30(m,2H),3.84(m,1H),3.66(s,3H,-OCH₃),2.90(m, 1H),2.57(m,1H),2.15(m,1H),1.91(s,3H,-CH₃CO),1.77(m,1H),1.50–1.29(m,3H),1.06-0.90(m,2H)，0.86(t,3H,-CH₃),0.81(t,3H,-CH₃)。

ESI(+)m/z:343.31[M+H]⁺

制备实施例2制备(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-(乙酰氨基)-2-乙基丁基]-4-胍基-2- 羟基环戊烷羧酸乙酯盐酸盐(化合物2，帕拉米韦乙酯盐酸盐)

反应瓶中加入帕拉米韦三水合物(17.9g，46.8mmol)及无水乙醇(180ml)，搅拌及冰浴冷却下滴加SOCl₂(11.2g，94.1mmol)。加入完毕，反应液于室温反应搅拌过夜。将反应液真空浓缩成油状物，然后加入无水乙醇(500ml)溶解得到乙醇溶液，使用经乙醇淋洗过的D301 型树脂(180ml)调节pH为7.0～7.5，过滤滤除树脂，并用无水乙醇洗涤，滤液于45℃真空浓缩至干，得到22.5g油状物粗品。

将上述粗品(22.5g)溶于无水乙醇(45ml)中，搅拌下加入甲基叔丁基醚(200ml)，体系开始浑浊，搅拌析晶过夜。过滤，甲基叔丁基醚(15ml*2)洗涤滤饼，滤饼于40℃真空干燥，得14.6g白色固体即为标题化合物，收率79.4％，化学纯度98.86％(HPLC-方法A)。

¹H NMR(400MHz,D₂O):δ4.40-4.30(m,2H),4.13(m,2H),3.85(m,1H),2.88(m,1H),2.58(m,1H),2.14(m,1H),1.90(s,3H,-CH₃CO),1.78(m,1H),1.46–1.30(m,3H),1.19(t,3H), 1.06-0.90(m,2H)，0.87(t,3H,-CH₃),0.81(t,3H,-CH₃)。

ESI(+)m/z:357.35[M+H]⁺

制备实施例3制备(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-(乙酰氨基)-2-乙基丁基]-4-胍基-2- 羟基环戊烷羧酸乙酯硫酸盐(化合物3，帕拉米韦乙酯硫酸盐)

反应瓶中加入帕拉米韦三水合物(1.4g，3.66mmol)及无水乙醇(40ml)，室温搅拌下滴加浓硫酸(0.6g，6mmol)。体系澄清后加热至50℃搅拌反应过夜，冷却至室温，使用经乙醇淋洗过的D301型树脂调节pH为7.0～7.5，过滤滤除树脂，并用无水乙醇洗涤，滤液于45℃真空浓缩至干，得到1.5g油状物粗品。将粗品溶于无水乙醇(5ml)中，搅拌下加入甲基叔丁基醚(25ml)，搅拌析晶过夜。过滤，甲基叔丁基醚(5ml*2)洗涤滤饼，滤饼于40℃真空干燥，得1.0g白色固体即为标题化合物，收率67.5％，化学纯度98.25％(HPLC-方法A)。

ESI(+)m/z:357.35[M+H]⁺

制备实施例4制备(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-(乙酰氨基)-2-乙基丁基]-4-胍基-2- 羟基环戊烷羧酸异丙酯盐酸盐(化合物4，帕拉米韦异丙酯盐酸盐)

反应瓶中加入帕拉米韦三水合物(2.0g，5.2mmol)及异丙醇(20ml)，搅拌及冰浴冷却下，滴加SOCl₂(1.3g，10.5mmol)。加入完毕，反应液于室温反应搅拌过夜。将反应液真空浓缩至干得油状物，然后加入异丙醇(20ml)复溶，使用D301型树脂调节pH为7.0～7.5，过滤滤除树脂，并用异丙醇淋洗，滤液于45℃真空浓缩至干，得到粗品固体2.5g，所得粗品用异丙醇(4ml)溶解，搅拌下缓慢滴加甲基叔丁基醚(20ml)，固体析出，搅拌析晶过夜。过滤，甲基叔丁基醚淋洗滤饼，滤饼于40℃真空干燥，得0.44g白色固体即为标题化合物，收率22.7％，化学纯度98.37％(HPLC-方法A)。

¹H NMR(400MHz,D₂O):δ5.02(m,1H,-CHMe₂),4.48-4.37(m,2H),3.93(m,1H),2.93(m, 1H),2.66(m,1H),2.20(m,1H),1.99(s,3H,-CH₃CO),1.86(m,1H),1.55–1.38(m,3H),1.27(d, 6H,-CH(CH ₃)₂),1.14-1.00(m,2H)，0.96(t,3H,-CH₃),0.89(t,3H,-CH₃)。

ESI(+)m/z:371.36[M+H]⁺

制备实施例5制备(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-(乙酰氨基)-2-乙基丁基]-4-胍基-2- 羟基环戊烷羧酸丙酯盐酸盐(化合物5，帕拉米韦丙酯盐酸盐)

反应瓶中加入帕拉米韦三水合物(4.0g，10.5mmol)及正丙醇(40ml)，搅拌及冰浴冷却下，滴加SOCl₂(2.5g，21.0mmol)。加入完毕，反应液于室温反应搅拌过夜。将反应液真空浓缩至干得油状物，然后加入正丙醇(30ml)复溶，使用D301型树脂调节pH为7.0～7.5，过滤滤除树脂，并用正丙醇淋洗，滤液于45℃真空浓缩至干，所得油状物用正丙醇(10ml) 溶解，搅拌下缓慢滴加甲基叔丁基醚(90ml)，固体析出，搅拌析晶过夜。过滤，甲基叔丁基醚淋洗滤饼，滤饼于40℃真空干燥，得0.76g白色固体即为标题化合物，收率18.1％。

¹H NMR(400MHz,D₂O):δ4.41-4.30(m,2H),4.05(m,2H,-OCH ₂Et),3.85(m,1H),2.90(m, 1H),2.58(m,1H),2.13(m,1H),1.90(s,3H,-CH₃CO),1.79(m,1H),1.60(m,2H,-OCH₂CH ₂CH₃), 1.46-1.30(m,3H),1.05-0.91(m,2H),0.91-0.75(m,9H,3×-CH₃)。

ESI(+)m/z:371.36[M+H]⁺

制备实施例6制备(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-(乙酰氨基)-2-乙基丁基]-4-胍基-2- 羟基环戊烷羧酸丁酯盐酸盐(化合物6，帕拉米韦丁酯盐酸盐)

反应瓶中加入帕拉米韦三水合物(2.0g，5.2mmol)及正丁醇(20ml)，搅拌及冰浴冷却下，滴加SOCl₂(1.3g，10.5mmol)。加入完毕，反应液于室温反应搅拌过夜。将反应液真空浓缩至干得油状物，然后加入正丁醇(20ml)复溶，使用D301型树脂调节pH为7.0～7.5，过滤滤除树脂，并用正丁醇淋洗，滤液于60℃真空浓缩至干，所得油状物用正丁醇(4ml) 溶解，搅拌下缓慢滴加甲基叔丁基醚(25ml)，固体析出，搅拌析晶过夜。过滤，甲基叔丁基醚淋洗滤饼，滤饼于40℃真空干燥，得0.90g白色固体即为标题化合物，收率41.1％。

¹H NMR(400MHz,D₂O):δ4.40-4.30(m,2H),4.10(m,2H,-OCH ₂ ⁿPr),3.85(m,1H),2.90(m, 1H),2.58(m,1H),2.12(m,1H),1.90(s,3H,-CH₃CO),1.79(m,1H),1.57(m,2H,-OCH₂CH ₂Et), 1.47-1.24(m,5H),1.06-0.91(m,2H),0.91-0.75(m,9H,3×-CH₃)。

ESI(+)m/z:385.37[M+H]⁺

制备实施例7制备(1S,2S,3S,4R)-3-[(1S)-1-氨基-2-乙基丁基]-4-胍基-2-乙酰氧基环戊烷羧酸乙酯二盐酸盐(化合物7)

反应瓶中加入帕拉米韦三水合物(2.0g，5.2mmol)，再加入2M氯化氢的乙醇溶液(2M，20ml)，室温搅拌反应6小时。将反应液真空浓缩至干得油状物，加入异丙醇(20ml)，加热回流溶解。自然降温静置析晶72小时，过滤，得针状晶体，40℃真空干燥得0.45g固体即为标题化合物，收率20.5％。选取合适晶体进行X-射线单晶衍射测定，由Rigaku synergy-SX- 射线衍射仪测定。

¹H NMR(400MHz,D₂O):δ5.36(d,1H),4.23-4.10(m,3H),3.65(m,1H),3.02(m,1H),2.78-2.64(m,2H),2.08(s,3H,-CH₃COO),1.86(m,1H),1.64-1.52(m,1H),1.52-1.39(m,1H), 1.38-1.28(m,1H),1.28-1.16(m,1H),1.20(t,3H),1.15-1.04(m,1H),0.91(t,3H,-CH₃),0.83(t,3H, -CH₃)。

ESI(+)m/z:357.35[M+H]⁺

X-射线单晶衍射数据如下：

X-射线单晶衍射图见附图1。

制备实施例8制备(1S,2S,3S,4R)-3-[(1S)-1-氨基-2-乙基丁基]-4-胍基-2-乙酰氧基环戊烷羧酸乙酯二盐酸盐(化合物7)

反应瓶中加入化合物2(制备实施例2)(10.0g)和氯化氢乙醇溶液(2.6M，100ml)，升温回流5h。降温，将反应液真空浓缩至干得泡状固体，所得固体再用无水乙醇(10ml)于60℃溶解，加入异丙醇150ml，减压蒸除溶剂至剩余30ml，室温搅拌过夜，过滤，异丙醇淋洗滤饼，40℃真空干燥得4.89g固体即为标题化合物，收率44.7％，化学纯度97.90％(HPLC-方法A)。¹H NMR和ESI数据同制备实施例7。

制剂实施例1：高载药量无菌浓溶液或冻干制剂

处方1为帕拉米韦注射液(按帕拉米韦计，规格为300mg：30ml)，为载药量较低的帕拉米韦对比处方。

处方2、处方4和处方6为高载药量水溶液或冻干制剂(按帕拉米韦计，规格为300mg： 2ml)；处方3、处方5和处方7为高载药量水溶液或冻干制剂(按帕拉米韦计，规格为600mg： 4ml)。

备注：“规格(以帕拉米韦计)”是将投料量折算成帕拉米韦无水物的重量；

“载药浓度(以游离碱计)”是将投料量折算成不含酸根的游离碱重量与复溶后溶液体积的比值。

上述说明也适应于后续制剂实施例。

制备方法：按上述处方，向配液灌中倒入注射用水，搅拌下分别加入制备实施例的标题化合物、辅料，搅拌使溶解完全，再用氢氧化钠或盐酸将溶液pH调至7.2，两级0.22μm除菌过滤，无菌灌装，即得无菌水溶液；所得无菌水溶液可直接经临床配伍使用，也可以进一步半加塞后冻干，制得冻干制剂，使用前采用注射用水复溶成冻干前浓度。

制剂实施例2：中等载药量无菌粉末分装

制备方法：按上述处方，分别将制备实施例的标题化合物的无菌粉末分装至2ml中硼硅玻璃管制注射剂瓶中，轧盖，即得无菌粉末；向配液灌中倒入注射用水，搅拌下加入辅料，搅拌使溶解完全，再用氢氧化钠或盐酸将溶液pH调至8.5～9.5，除菌过滤，无菌BFS灌装， 121℃湿热灭菌15min，即得复溶溶剂；临床使用前，配伍后pH值均在4～8范围内。

制剂实施例3：中等载药量无菌浓溶液或冻干制剂

制备方法：按上述处方，向配液灌中倒入注射用水，搅拌下分别加入制备实施例2的化合物2、辅料，搅拌使溶解完全，再用氢氧化钠或盐酸将溶液pH调至7.4，两级0.22μm除菌过滤，无菌灌装，即得无菌水溶液；所得无菌水溶液可直接临床使用，也可以进一步半加塞后冻干，制得冻干制剂。使用前采用注射用水复溶成冻干前浓度。

制剂实施例4：干粉吸入剂

制备方法：按上述处方投料量制备20000粒，分别将制备实施例的标题化合物的无菌粉末用气流粉碎机粉碎，制得干粉，再将干粉装入羟丙甲纤维素胶囊，每粒胶囊装填规格为30mg (以帕拉米韦计)。干粉粒径D50为1～3μm，D90为3～5μm。临床使用时，直接将胶囊装入干粉吸入装置使用。

化合物性能测试

测试实施例1

溶解度试验

按照美国药典USP40-NF35配制pH1.0盐酸氯化钠溶液、pH4.5醋酸盐溶液、pH6.8磷酸盐溶液和pH7.4磷酸盐溶液。在37±1℃条件下，选取上述pH1.0、pH4.5、pH6.8、pH7.4和水介质，加入过量代表性式(I)化合物并振摇分散，使用摇瓶法，每种介质平行测定3份样品，水浴振荡24小时后取样测定溶解度。

从上表结果可看出，相对于帕拉米韦的低溶解度(pH1.0时的溶解度约59mg/ml，pH≥5 时的溶解度均≤20mg/ml)，本申请提供的式(I)化合物及其药学上可接受的盐具有良好的溶解度(高达200mg/ml)，适合做成大于30mg/ml的高载药量水性制剂，载药量可高达20％重量/体积。

测试实施例2

化合物转化稳定性试验

1、不同pH值缓冲液的配制

(1)醋酸盐缓冲液

2mol/L醋酸溶液的配置：取120.0g冰醋酸用纯化水稀释至1000ml。

pH4.5醋酸缓冲液的配置：将2.99g醋酸钠用纯化水溶解，加入2mol/L醋酸溶液14.0ml，并用纯化水稀释至1000ml。

pH5.5醋酸缓冲液的配置：将5.98g醋酸钠用纯化水溶解，加入2mol/L醋酸溶液3.0ml，并用纯化水稀释至1000ml。

(2)磷酸盐缓冲液

0.2mol/L磷酸二氢钾溶液的配置：取27.22g磷酸二氢钾用纯化水稀释至1000ml。

0.2mol/L氢氧化钠溶液的配置：取8.0g氢氧化钠用纯化水稀释至1000ml。

pH6.8醋酸缓冲液的配置：取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml，加入0.2mol/L氢氧化钠溶液112.0ml，并用纯化水稀释至1000ml。

pH7.4醋酸缓冲液的配置：取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml，加入0.2mol/L氢氧化钠溶液195.5ml，并用纯化水稀释至1000ml。

pH8.0醋酸缓冲液的配置：取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml，加入0.2mol/L氢氧化钠溶液230.5ml，并用纯化水稀释至1000ml。

2、稳定性测试方法

精密称定化合物7(制备实施例8)样品20.0mg，置于20.0ml的容量瓶中，采用上述pH 值缓冲液溶解样品(pH4.5、pH5.5、pH6.8、pH7.4和pH8.0)，并用此缓冲液稀释至刻度，即得1.0mg/ml的样品溶液。采用0.45μm的尼龙过滤膜过滤，取滤液。样品置于室温条件下，分别在5min、1h、1h、2h、…等相应进样时间，取15μl注入液相色谱仪，记录液相色谱图 (HPLC-方法A)，其中化合物7保留时间为13.2min，化合物2保留时间为14.6min。结果如下表：

上述实验结果表明，即使在室温下，化合物7处于生理pH(6.8～8.0)环境下，迅速转化为化合物2，可预知在生理环境温度(37℃)下，化合物7转化为化合物2的速度将更快。在生理环境下，化合物7具备与化合物2等效或几乎等效的特点。

测试实施例3

制剂加速稳定性试验(40℃/75％RH)

取处方1、处方2、处方4、处方6和处方18等代表性处方的冻干制剂(管制注射剂瓶包装)，置于加速(40℃/75％RH)的条件下，分别于1月、3月和6月取样检查。

上述试验结果表明，帕拉米韦各衍生物制备的处方在加速(40℃/75％RH)条件下6个月内，pH值均无显著变化；各已知杂质、其他单杂、总杂较0月均无显著变化趋势，表明本申请制剂可满足制剂长期贮存稳定性需求。

测试实施例4：SD大鼠雾化吸入不同剂量后血浆和肺组织药代动力学研究

试验方法：取54只SD大鼠(均重250g，购自北京维通利华实验技术有限公司)，随机分为三组，其中两组分别经单浓度小动物口鼻暴露吸入系统(北京慧荣和科技有限公司)雾化吸入给予制剂实施例3的处方17(剂量12.76mg/kg，按帕拉米韦计，1组，0.638mg/kg/min吸入20分钟)和制剂实施例3的处方19(剂量57.89mg/kg，按帕拉米韦计，2组，2.895mg/kg/min 吸入20分钟)，一组静脉注射给予制剂实施例1的帕拉米韦注射液(剂量50mg/kg，浓度10mg/ml，按帕拉米韦计，3组)。分别在给药后0.5h、1h、2h、4h、6h和8h取血和肺脏组织(每时间点3只大鼠)。采用HPLC-MS/MS分析血浆和组织中的帕拉米韦和化合物2的浓度。

试验结果：见下表。

各时间点血浆和肺组织中均值浓度数据(n＝3)

药代动力学特征曲线见附图2。

试验结论：上述结果表明，不同剂量吸入给予化合物2雾化吸入溶液后在大鼠体内反应了良好的线性药代动力学特征；系统循环暴露和肺组织中药物暴露与吸入剂量正相关。另外，可看出肺组织中化合物2和帕拉米韦均有至少持续8h的高浓度，但两组分入血浓度均较少，提示本品采用雾化吸入给药具有高局部暴露，低系统暴露，可预期达到增加抗病毒疗效，降低系统性不良反应的作用。

测试实施例5：SD大鼠雾化吸入后的血浆和肺组织药代动力学研究

试验方法：36只SD大鼠(均重250g左右，购自北京维通利华实验技术有限公司)经单浓度小动物口鼻暴露吸入系统(北京慧荣和科技有限公司)雾化吸入给予制剂实施例3的处方18(11.02mg/kg，按帕拉米韦计，0.55mg/kg/min，吸入20分钟)。分别在给药后0.5h、1h、4h、8h、10h、12h、14h、16h、24h、36h、48h、72h取血、肺泡灌流液和肺脏组织(每时间点3只大鼠)。采用HPLC-MS/MS分析样品中的帕拉米韦和化合物2的浓度。

试验结果：见下表。

吸入给予处方18后血浆和肺组织中均值浓度数据(n＝3)

雾化吸入给予处方18和静脉注射处方1(对照组)的大鼠体内药代动力学参数对比

注：AUC为ng/mL*h或ng/g*h，Cmax为ng/mL或ng/g。

药代动力学特征曲线见附图3。

试验结论：上述数据表明，经雾化吸入化合物2的雾化吸入溶液(处方18)，给予大鼠后，血浆中化合物2浓度较低，而肺泡中维持大于36h的高浓度(>1000ng/g)，更令人惊奇的是，活性药物帕拉米韦维持高于1000ng/g浓度长达72h，测试实施例5的帕拉米韦注射组(50mg/kg)仅能维持肺脏浓度1000ng/g不超过2h。由此可见，本申请提供的组合物具有体内驻留时间长，可长时间维持有效活性药物浓度的优势，可预测在人体中可达到更为长效的抗病毒作用。

经吸入给予式(I)化合物制剂体现了较好的药代动力学优势，肺脏局部浓度远高于注射途径给药，并且系统循环暴露风险远低于直接注射帕拉米韦。

Claims (26)

1.药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者式(II)化合物或其药学上可接受的盐，

其中

式(I)中的R¹为取代或未取代的C2～C6的烷基；

式(II)中的R²为取代或未取代的C2～C6的烷基；

任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其中式(I)或其药学上可接受的盐或者式(II)化合物或其药学上可接受的盐的载药浓度为2.5％-20％重量/体积；或者，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者式(II)化合物或其药学上可接受的盐的载药浓度为3％-15％重量/体积。

3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述取代的C2～C6的烷基为被选自羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰氨基、氯、溴、氰基和丁二酰亚胺基中的一种或多种取代基取代的C2～C6的烷基。

4.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中R¹和R²独立地为乙基、丙基、丁基或异丙基；或者，R¹和R²独立地为乙基、异丙基或丁基；或者，R¹和R²独立地为乙基。

5.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中所述式(I)化合物药学上可接受的盐和所述式(II)化合物药学上可接受的盐独立地选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、羟基乙磺酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、硼酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐和水杨酸盐；或者，所述式(I)化合物药学上可接受的盐和所述式(II)化合物药学上可接受的盐独立地为盐酸盐或硫酸盐；或者，所述式(I)化合物药学上可接受的盐和所述式(II)化合物药学上可接受的盐为盐酸盐；或者，所述式(I)化合物药学上可接受的盐为一盐酸盐，所述式(II)化合物药学上可接受的盐为二盐酸盐。

6.如权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物：

7.如权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其中所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐为：

8.如权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物以雾化吸入溶液、无菌分装粉末、无菌冻干制剂、无菌水溶液、干粉吸入剂、喷雾剂和鼻喷剂的形式存在；或者，所述药物组合物以无菌分装粉末或无菌冻干制剂的形式存在；或者，所述药物组合物以无菌冻干制剂的形式存在。

9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述雾化吸入溶液、无菌水溶液、喷雾剂和鼻喷剂为水性制剂；和/或所述无菌分装粉末、无菌冻干制剂和干粉吸入剂在重组后形成水性溶液，所述水性溶液的pH值为4-8，或者pH值为6.0-7.5。

10.如权利要求9所述的药物组合物，其中当所述药物组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐时，所述水性制剂和所述重组后形成的水性溶液中的溶媒选自注射用水、生理盐水、葡萄糖溶液或生理可接受的缓冲液；当所述药物组合物包含式(II)化合物或其药学上可接受的盐时，所述水性制剂和所述重组后形成的水性溶液中的溶媒选自生理可接受的无机或有机碱水溶液。

11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述生理可接受的缓冲液选自柠檬酸缓冲液、磷酸盐缓冲液和氨丁三醇-盐酸缓冲液；和/或所述生理可接受的无机或有机碱水溶液选自氨丁三醇水溶液、葡甲胺水溶液、乙二胺水溶液、赖氨酸水溶液、精氨酸水溶液、枸橼酸钠水溶液、枸橼酸水溶液、磷酸二氢钠水溶液、磷酸氢二钠水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液和氢氧化钠水溶液中的一种或多种。

12.如权利要求1-11中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的辅料为pH调节剂和/或冻干赋形剂。

13.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述pH调节剂选自氢氧化钠、氨丁三醇、盐酸、枸橼酸钠、枸橼酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸中的一种或多种；和/或，所述冻干赋形剂选自氯化钠、葡萄糖、甘氨酸、半胱氨酸、赖氨酸中的一种或多种；或者，

所述pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸橼酸中的一种或多种；和/或，所述冻干赋形剂选自氯化钠和半胱氨酸中的一种或两种。

14.如权利要求1-13中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的给药途径为静脉给药、经口雾化吸入、鼻腔给药、皮下给药、皮内给药或肌内给药；或者，所述药物组合物的给药途径为经口雾化吸入。

15.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物的给药途径为经口雾化吸入，且所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐的载药浓度为27～176mg/ml，给药体积不大于4ml；或者，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐的载药浓度为27～150mg/ml，给药体积不大于2ml。

16.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含以下化合物之一：

以及枸橼酸、磷酸二氢钠、枸橼酸钠、氨丁三醇中的一种，和氢氧化钠或盐酸；

任选地，所述药物组合物以无菌水溶液或无菌冻干制剂形式存在，和/或所述化合物的浓度为100mg/ml-200mg/ml，或160mg/ml-180mg/ml，以所述化合物的游离碱计。

17.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含以下化合物之一：

所述药物组合物以无菌粉末形式存在，以及枸橼酸，和氢氧化钠或盐酸；

任选地，所述药物组合物的复溶溶剂中包含枸橼酸钠和水，以及氢氧化钠或盐酸；和/或所得复溶溶液中所述化合物的浓度为40mg/ml-80mg/ml，或40mg/ml-70mg/ml，以所述化合物的游离碱计。

18.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含

任选地，所述药物组合物以无菌水溶液或无菌冻干制剂形式存在，和/或

所述药物组合物还包含氯化钠、半胱氨酸、枸橼酸钠或枸橼酸中的一种，以及氢氧化钠或盐酸；和/或所述化合物的浓度为25mg/ml-180mg/ml，或50mg/ml-150mg/ml，以所述化合物的游离碱计。

19.权利要求1-18中任一项所述的药物组合物在制备用于预防或治疗流行性感冒的药物中的用途。

20.式(I)化合物或其药学上可接受的盐或者式(II)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗流行性感冒的药物中的用途，

其中

式(I)中的R¹为取代或未取代的C2～C6的烷基；

式(II)中的R²为取代或未取代的C2～C6的烷基。

21.如权利要求20所述的用途，其中所述取代的C2～C6的烷基为被选自羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、乙酰氨基、氯、溴、氰基和丁二酰亚胺基中的一种或多种取代基取代的C2～C6的烷基。

22.如权利要求20所述的用途，其中R¹和R²独立地为乙基、丙基、丁基或异丙基；或者，R¹和R²独立地为乙基、异丙基或丁基；或者，R¹和R²独立地为乙基。

23.如权利要求20-22中任一项所述的用途，其中所述式(I)化合物药学上可接受的盐和所述式(II)化合物药学上可接受的盐独立地选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、羟基乙磺酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、硼酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐和水杨酸盐；或者，所述式(I)化合物药学上可接受的盐和所述式(II)化合物药学上可接受的盐独立地为盐酸盐或硫酸盐；或者，所述式(I)化合物药学上可接受的盐和所述式(II)化合物药学上可接受的盐为盐酸盐；或者，所述式(I)化合物药学上可接受的盐为一盐酸盐，所述式(II)化合物药学上可接受的盐为二盐酸盐。

24.如权利要求20所述的用途，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物：

25.如权利要求20所述的用途，其中所述式(II)化合物或其药学上可接受的盐为：

26.如权利要求19-26中任一项所述的用途，其中所述流行性感冒为流感病毒引起的普通流行性感冒、甲型流行性感冒或乙型流行性感冒。

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