CN109996787B - 难溶性复合物或其溶剂合物、药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)的复合物或其溶剂合物(其中n为1至4)、药物组合物以及所述药物组合物用于预防或治疗手术、手术中和手术后疼痛中的应用。根据本发明的技术方案，提供了一种生产工艺简单、可在体内长时间稳定释放出局麻药物的药物，其至少能够持续释放三天以上，既能延长手术后疼痛的镇痛作用，也能方便医生和患者使用，具有良好的用药依从性。

Description

难溶性复合物或其溶剂合物、药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种难溶性复合物或其溶剂合物、一种药物组合物(即，长效固体微粒悬浮注射剂)，以及所述药物组合物的医药用途。
背景技术
1-丁基-N-(2，6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺盐酸盐(简称盐酸布比卡因)是一种局部麻醉药物，全球范围内广泛用于手术局部麻醉和手术后镇痛。其以注射液给药的形式用于局部浸润麻醉、外周神经阻滞和椎管内阻滞。
术后疼痛是手术后即刻发生的急性疼痛(通常持续不超过7天)，其性质为急性伤害性疼痛，也是临床最常见和最需紧急处理的急性疼痛。若在初始状态下未被充分控制，容易演变成为术后慢性痛。临床上常用阿片类药物治疗术后疼痛，但其具有呼吸抑制和成瘾性等不良反应。局麻药也是临床上最重要的镇痛药物，包括普鲁卡因、利多卡因、丁卡因、布比卡因、罗哌卡因，但现有的局麻药物有效作用时间相对较短(通常持续不到7小时)。于是临床上运用切口持续镇痛装置在伤口滴注酰胺类局麻药物，以维持一定的治疗浓度。但是此装置仍然具有一定的缺点，如：贮药袋必须随身携带，这给患者带来了不便；渗透导管置于体内增加了局部刺激性，存在一定并发症；治疗完毕渗透导管取出不易等。因此开发长效局麻药成为如今研究的热点。
为达到延长盐酸布比卡因这类水溶性药物持续作用时间的目的，各国研究者尝试使用了各种技术。J.Pharrn.Pharrnacol.1979,31:622-626报道了布比卡因的3-羟基-2-萘酸盐，研究显示这种难溶盐在生理环境下(37℃，pH7.4,0.5M磷酸缓冲液)的酸根和碱基溶解度具有“分离”现象，溶液中的酸根与碱基比例随时间发生变化。European Journal of Pharmaceutical Sciences 26(2005)280–287报道了一系列布比卡因的羟基芳基羧酸盐。成功的例子是采用多室脂质体作为载体材料开发的布比卡因脂质体注射用悬浮液(商品名
Figure BDA0001946577610000011
)，其广泛用于各类术后疼痛缓解，单剂注射至手术部位即能产生长达72h的显著止痛作用。然而，Exparel采用了复杂的脂质体制剂技术，生产工艺复杂是其显著的缺点。
因此，亟需一种生产工艺简单、可在体内长时间稳定释放出局麻药物的药物，其至少能够持续释放三天以上，既能延长手术后疼痛的镇痛作用，也能方便医生和患者使用，具有良好的用药依从性。
发明内容
本发明公开了一种难溶性复合物或其溶剂合物，本发明还公开了包含这种难溶性复合物或其溶剂合物的药物组合物，即，长效固体微粒悬浮注射剂。
使用这种难溶性复合物或其溶剂合物的制剂在体内可持续释放出药物，维持药效浓度长达24小时以上，达到手术后疼痛24小时以上的镇痛效果。
根据本发明的一个方面，本发明提供式(Ⅰ)的复合物或其溶剂合物：
Figure BDA0001946577610000021
其中n为1至4。
优选地，n为2。
优选地，所述溶剂合物为甲醇合物、乙醇合物或水合物。
优选地，所述复合物或其溶剂合物，其为乙醇合物，具有晶型A，其中使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在大约4.9±0.2、9.8±0.2和12.0±0.2处有衍射峰。
优选地，所述复合物或其溶剂合物具有晶型A，其中使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在大约4.9±0.2、9.8±0.2、10.9±0.2、12.0±0.2、12.9±0.2、13.7±0.2、14.7±0.2、15.6±0.2、16.3±0.2、17.6±0.2、18.9±0.2、19.7±0.2、20.2±0.2、24.7±0.2和26.1±0.2处有衍射峰。
优选地，所述晶型A的X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。
优选地，所述复合物或其溶剂合物，其为甲醇合物，具有晶型B，其中使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在大约10.9±0.2、12.6±0.2和13.7±0.2处有衍射峰。
优选地，所述复合物或其溶剂合物具有晶型B，其中使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在大约10.9±0.2、12.6±0.2、13.7±0.2、14.2±0.2、15.7±0.2、16.7±0.2、17.3±0.2、18.3±0.2、18.9±0.2、19.4±0.2、25.1±0.2、26.4±0.2、29.0±0.2和34.6±0.2处有衍射峰。
优选地，所述晶型B的X-射线粉末衍射图基本上如图2所示。
优选地，所述复合物或其溶剂合物其为水合物，具有晶型C，其中使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在大约10.8±0.2、12.6±0.2和13.7±0.2处有衍射峰。
优选地，所述复合物或其溶剂合物具有晶型C，其中使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在大约10.8±0.2、12.6±0.2、13.7±0.2、16.5±0.2、18.2±0.2、19.4±0.2、20.0±0.2和27.0±0.2处有衍射峰。
优选地，所述晶型C的X-射线粉末衍射图基本上如图3所示。
优选地，所述复合物或其溶剂合物为无定形形式。
优选地，所述复合物或其溶剂合物的中位粒径D50值在0.1至50μm的范围内。
根据本发明的另一个方面，本发明提供一种制备如上所述的复合物或其溶剂合物的方法，所述方法包括将布比卡因和帕莫酸以大于1:1至4:1的摩尔比在溶剂中混合并加热，所述溶剂选自甲醇、丙酮、乙醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、水或它们的一种或多种的混合溶剂。
优选地，在以上制备方法中，布比卡因与帕莫酸的摩尔比大于或等于2:1。
根据本发明的再一个方面，本发明提供一种制备如上所述的复合物或其溶剂合物的晶型A的方法，所述方法包括将布比卡因和帕莫酸以大于或等于2:1的摩尔比在溶剂中混合并加热，所述溶剂包含乙醇并且任选地包含选自甲醇、丙酮、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺和水中的一种或多种。
根据本发明的再一个方面，本发明提供一种制备如上所述的复合物或其溶剂合物的晶型B的方法，所述方法包括将布比卡因和帕莫酸以大于或等于2:1的摩尔比在溶剂中混合并加热，所述溶剂包含甲醇并且任选地包含选自丙酮、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺和水中的一种或多种。
根据本发明的再一个方面，本发明提供一种制备如上所述的复合物或其溶剂合物的晶型C的方法，所述方法包括将如上所述的复合物或其溶剂合物的晶型A、晶型B或无定形形式在水中转化为双(布比卡因)帕莫酸盐水合物。
根据本发明的再一个方面，本发明提供一种制备如上所述的复合物的无定形形式的方法，所述方法包括将如上所述的复合物或其溶剂合物的晶型A、晶型B或晶型C通过加热脱除溶剂，转化为无定形粉末；或者将布比卡因和帕莫酸通过熔融法制得无定形粉末。
根据本发明的再一个方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含药用有效量的如上所述的复合物或其溶剂合物以及药学上适用的辅料。
优选地，所述药学上适用的辅料包含下列各项中的一种或多种：助悬剂、表面活性剂、填充剂、防腐剂、等渗调节剂、pH调节剂、缓冲剂和水。
优选地，所述复合物或其溶剂合物为中位粒径D50值在0.2至20μm范围内的固体颗粒。
优选地，所述药物组合物为混悬液，并且在1mL所述混悬液中包含1至300mg、优选5至100mg的所述复合物或其溶剂合物。
优选地，所述药物组合物不含水并且包含大于或等于10重量％、优选大于或等于20重量％的所述复合物或其溶剂合物。
优选地，所述助悬剂选自所述助悬剂选自羧甲基纤维素或其钠盐、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、透明质酸钠和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，优选羧甲基纤维素钠和聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或多种；所述表面活性剂选自聚山梨酯20(吐温-20)、聚山梨酯40(吐温-40)、聚山梨酯60(吐温-60)、聚山梨酯65(吐温-65)、聚山梨酯80(吐温-80)、聚山梨酯85(吐温-85)、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、卵磷脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类、聚氧乙烯与聚氧丙烯醚类(泊洛沙姆188和泊洛沙姆407等)、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯中的一种或多种，优选吐温-20、吐温-80、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和泊洛沙姆188中的一种或多种；所述填充剂选自甘露醇、蔗糖、麦芽糖、木糖醇、乳糖、葡萄糖、淀粉、山梨醇或其类似物中的一种或多种，优选甘露醇、乳糖和蔗糖中的一种或多种；所述防腐剂选自苯甲酸、苯甲醇、丁基化羟基甲苯醚、丁基化羟基甲苯、氯丁醇、没食子酸酯、羟基苯甲酸酯、乙二胺四乙酸及其盐、酚、氯甲酚、间甲酚、氯化苄乙氧铵、氯化肉豆蔻基-γ-甲基吡啶、苯基乙酸汞、硫柳汞中的一种或多种，优选苯甲醇和羟基苯甲酸酯中的一种或多种；所述等渗调节剂选自甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、蔗糖、果糖、乳糖中的一种或多种，优选甘露醇、氯化钠和葡萄糖中的一种或多种；所述缓冲剂选自磷酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐或三羟甲基氨基甲烷缓冲液中的一种或多种，优选磷酸盐。
根据本发明的另一个方面，本发明提供如上所述的药物组合物用于预防或治疗手术、手术中和手术后疼痛中的应用。
优选地，在以上应用中，将所述药物组合物经皮下、皮内或肌肉注射的方式给药。
根据本发明的技术方案，提供了一种生产工艺简单、可在体内长时间稳定释放出局麻药物的药物，其至少能够持续释放三天以上，既能延长手术后疼痛的镇痛作用，也能方便医生和患者使用，具有良好的用药依从性。
附图说明
以下，提供附图以详细描述根据本发明的实施方式，其中：
图1显示双(布比卡因)帕莫酸粉末的X-射线衍射图(晶型A)。
图2显示双(布比卡因)帕莫酸粉末的X-射线衍射图(晶型B)。
图3显示双(布比卡因)帕莫酸粉末的X-射线衍射图(晶型C)。
图4显示双(布比卡因)帕莫酸盐的单晶X-射线衍射图。
图5显示双(布比卡因)帕莫酸盐的晶胞堆积图(a)。
图6显示双(布比卡因)帕莫酸盐的晶胞堆积图(b)。
图7显示双(布比卡因)帕莫酸盐的晶胞堆积图(c)。
图8显示双(布比卡因)帕莫酸盐(晶型A)的TGA-DTA图。
图9显示双(布比卡因)帕莫酸盐(晶型C)的TGA-DTA图。
图10a-10c显示制备实施例化合物在PBS中的溶解曲线图。
图11显示SD大鼠左后肢单次三点皮下注射双(布比卡因)帕莫酸盐混悬液和盐酸布比卡因对比研究的药物浓度-时间曲线。
图12显示双(布比卡因)帕莫酸晶型A的粉末衍射对比图。
图13显示双(布比卡因)帕莫酸晶型B的粉末衍射对比图。
图14显示双(布比卡因)帕莫酸晶型C的粉末衍射对比图。
图15显示测试实施例8的药效对比图。
图16显示制备实施例30制备的双(布比卡因)帕莫酸盐无定形物的X射线粉末衍射图。
图17制备实施例30制备的双(布比卡因)帕莫酸盐无定形物的TG/DSC图。
图18显示制剂实施例粉末衍射对比图，从上到下4条衍射图线分别为晶型A、晶型C、辅料、制剂实施例11)。
附图19为制备实施例33中8个样品的X粉末衍射图，从下到上标注1～8分别代表布比卡因、帕莫酸、布比卡因：帕莫酸(2:1)物理混合物、布比卡因：帕莫酸(2:1)共晶、布比卡因：帕莫酸(4:1)物理混合物、布比卡因：帕莫酸(4:1)共晶、布比卡因：帕莫酸(1:1)物理混合物、布比卡因：帕莫酸(1:1)共晶。
具体实施方式
以下将结合具体实施方式对本发明作进一步详细描述。将会懂得，考虑了其他实施方式，且不脱离本发明的范围或精神，可以实施这些其他实施方式。因此，以下的详细描述是非限制性的。
除非另外指明，否则本说明书和权利要求中使用的表示特征尺寸、数量和物化特性的所有数字均应该理解为在所有情况下均是由术语“约”来修饰的。因此，除非有相反的说明，否则上述说明书和所附权利要求书中列出的数值参数均是近似值，本领域的技术人员能够利用本文所公开的教导内容寻求获得的所需特性，适当改变这些近似值。用端点表示的数值范围的使用包括该范围内的所有数字以及该范围内的任何范围，例如，1至5包括1、1.1、1.3、1.5、2、2.75、3、3.80、4和5等等。
本发明所述的难溶性复合物具有根据式(Ⅰ)的结构与组成。
Figure BDA0001946577610000051
式(Ⅰ)中n为1至4。
本发明提供的复合物由布比卡因和帕莫酸按照一定的分子比例组成，包括1比1、2比1、3比1和4比1。
本领域中已知的是，布比卡因为手性化合物，其具有左旋布比卡因和右旋布比卡因两种构造。根据本发明的技术方案对布比卡因的具体手性构造没有特别限制，即可以采用布比卡因的消旋体(左旋布比卡因和右旋布比卡因的摩尔比为1:1的混合物)，也可以采用左旋布比卡因和右旋布比卡因中的任一种或者多种的任意比例的混合物。
本发明不仅提供了布比卡因帕莫酸复合物的无溶剂合物，还提供了其溶剂合物，其中溶剂分子包括但不限于甲醇、乙醇、丙酮和水。
本发明所述难溶性系指以布比卡因计，其在纯水或0.01M pH7.4磷酸缓冲盐溶液(0.01M pH7.4 Phosphate Buffered Saline)中溶解度小于0.01克/毫升。
本发明所述复合物系指通过离子键、氢键、范德华力、π-π堆积作用等非共价键作用下结合而成的固体，可以是盐形式，也可以是共晶形式。其具有与其单一组分或简单混合物在物理、化学、机械方面有明显不同的性质。关于共晶和盐的定义可参考文献Journal ofChina Pharmaceutical University 2012，43(5):475-480。
本发明提供了固体形态的双(布比卡因)帕莫酸盐，其具有稳定的分子构成比例，一份子帕莫酸与两分子布比卡因以稳定的分子比例结合成盐。
所述双(布比卡因)帕莫酸盐可以以溶剂合物的形式存在，溶剂合物的溶剂选自甲醇、丙酮、乙醇、水中的一种或一种以上。优选甲醇溶剂合物、乙醇溶剂合物或水合物。
本发明提供的双(布比卡因)帕莫酸盐或其溶剂合物呈结晶性粉末或无定形粉末，其具有不同的X射线粉末衍射特征。
根据本发明提供的双(布比卡因)帕莫酸盐的典型结晶性粉末，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在大约在4.9±0.2、9.8±0.2、10.9±0.2、12.0±0.2、12.9±0.2、13.7±0.2、14.7±0.2、15.6±0.2、16.3±0.2、17.6±0.2、18.9±0.2、19.7±0.2、20.2±0.2、24.7±0.2和26.1±0.2处有衍射峰。其X-射线粉末衍射图基本如附图1所示，定义为晶型A。
根据本发明提供的双(布比卡因)帕莫酸盐的另一种结晶性粉末，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在大约在10.9±0.2、12.6±0.2、13.7±0.2、14.2±0.2、15.7±0.2、16.7±0.2、17.3±0.2、18.3±0.2、18.9±0.2、19.4±0.2、25.1±0.2、26.4±0.2、29.0±0.2和34.6处有衍射峰。其X-射线粉末衍射图基本如附图2所示，定义为晶型B。
本发明还提供了双(布比卡因)帕莫酸盐的另一种典型结晶性粉末，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在大约在10.8±0.2、12.6±0.2、13.7±0.2、16.5±0.2、18.2±0.2、19.4±0.2、20.0±0.2和27.0±0.2处有衍射峰。其X-射线粉末衍射图基本如附图3所示，定义为晶型C。
本发明还提供了双(布比卡因)帕莫酸盐的无定形粉末，其X-射线粉末衍射图基本上如附图16所示。
本发明提供的化合物的X射线粉末衍射图以DX-27mini衍射仪(丹东浩元)测得。测定参数：波长＝1.5406埃(Cu/κα1)；步进测量；步幅0.02°；起始角度4°；终止角度40°；扫描速度1.0秒/步；管电压35KV；管电流15mA。
本领域技术人员公知，2θ值衍射峰位置误差在±0.2°之内是可接受的；另外由于样品制作、仪器差异、软件处理所引起的X-射线粉末衍射图的峰识别也存在差异，比如峰的数量有多有少，如果峰的数量差异不多于20％一般认为是相同的晶型。
本领域技术人员可推知，包含不同晶态、无定形态的结晶性粉末的单一晶型或混合晶型也是本发明公开的内容。
本发明实施例提供了在不同溶剂体系下制备双(布比卡因)帕莫酸盐的方法，其中将2.0摩尔当量以上的布比卡因与帕莫酸在不同的溶剂体系中加热成盐，然后降温析晶获得双(布比卡因)帕莫酸盐。为了稳定地获得摩尔比为2:1的盐，一般需要2.0摩尔比以上的布比卡因游离碱与1摩尔比的帕莫酸在溶剂系统中成盐，所成2:1盐以固体的形式从溶剂中析出，而过量的布比卡因游离碱以及部分2:1盐保留在溶剂中。
本发明提供了从甲醇/丙酮、无水甲醇、甲醇/水、乙醇、乙醇/二甲基亚砜、乙醇/二甲基亚砜/水、水等溶剂体系获得不同结晶性粉末的制备方法。
本发明优选从乙醇、乙醇/二甲基亚砜、甲醇/丙酮、甲醇/水、甲醇或水体系中制备得到结晶性粉末。固体粉末粒径以中位粒径D50值表示的范围为0.1至50μm、优选1μm至50μm，更优选1～20μm。
本发明优选从乙醇、乙醇/二甲基亚砜、甲醇/丙酮、甲醇/水、甲醇或水体系中制备得到结晶性粉末。
本发明除了提供了溶媒结晶法制备双(布比卡因)帕莫酸盐的方法，还提供了本领域技术人员公知的其他获得固体盐或共晶的方法，包括但不限于良性溶剂-不良溶剂结晶法、喷雾干燥法、薄膜蒸发法以及无溶剂的熔融法制备布比卡因帕莫酸盐或共晶；还包括热熔挤出法制备。
本发明还提供了在水溶剂中将含双(布比卡因)帕莫酸盐有机溶剂合物的结晶性粉末转化为无有机溶剂残留的双(布比卡因)帕莫酸盐水合物的制备方法，所述有机溶剂指的是甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、乙醚、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、正己烷、石油醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶和二甲基亚砜中的一种或多种。
布比卡因和帕莫酸的简单物理混合物在差热扫描(DTA)显示两个吸热峰，与布比卡因或帕莫酸单一组分的吸热峰一致。本发明提供的复合物具有与布比卡因或帕莫酸单一组分的吸热峰不一致的吸热峰或不具有明显的吸热峰。
本发明提供的双(布比卡因)帕莫酸盐的晶型A、晶型B、晶型C和无定形形式具有不同的吸热特征和溶剂合物，在差热扫描(DTA)显示不同的吸热峰，通常晶型A、晶型C具有单一的吸热峰，晶型B具有双峰，无定形形式不具有明显吸热峰。
为比较研究，本发明实施例还提供了布比卡因帕莫酸盐(1:1盐)的制备方法以及布比卡因与其他酸形成难溶盐的制备方法，包括与二苯甲酰酒石酸盐、二对甲苯甲酰酒石酸盐、(R)-联萘酚磷酸酯盐、D-樟脑磺酸等成盐。还提供了罗哌卡因与不同酸形成难溶盐的制备方法。这些难溶盐包括碱基:酸根摩尔比例为1:1的盐，也包括2:1的盐。
本发明提供了难溶盐的模拟体液溶解度测定方法以及悬浮液中酸根和碱基在不同时间的比例数据，用于说明难溶盐的悬浮液的溶解度和稳定性。本发明提供的大部分难溶盐具有较低的溶解度，但大部分均高于同一条件下的布比卡因游离碱或罗哌卡因游离碱的溶解度，而且部分难溶盐存在悬浮液不稳定的现象，酸根和碱基的比例会随着时间发生变化。
本领域技术人员可知，越低的溶解度可以获得持续更久的药物溶解时间，达到药物持续释放的目的。其至少持续释放12小时，优选至少持续释放24小时，更优选至少持续释放48小时，最优选至少持续释放72小时。
本发明提供的双(布比卡因)帕莫酸盐具有意想不到的结果，其具有非常低的溶解度(pH7.4 0.01MPBS中饱和溶解度约0.3mM)，而且在模拟体液介质中能够稳定存在，溶液中酸根和碱基的比例保持稳定(比例2:1)，适合做成固体悬浮注射剂使用。
本发明提供了一种包含双(布比卡因)帕莫酸盐的药物组合物。其含有双(布比卡因)帕莫酸盐和药学上适用的辅料，其至少持续释放12小时，优选至少持续释放24小时，更优选至少持续释放72小时。
所述药物组合物可以是固体，也可以是含水的混悬液，也可以是将混悬液经过适当方法干燥后的固体。适当的干燥方法包括冷冻干燥、喷雾干燥或其他的干燥方法。
所述药物组合物优选为可注射的组合物，可以是注射剂，这种注射剂可用于皮下、皮内或肌肉注射，在局部缓慢释放出布比卡因发挥长期镇痛药效作用。
本发明提供了双(布比卡因)帕莫酸盐注射剂的活性成分物理形态以固体微粒悬浮液的形态存在，可以由双(布比卡因)帕莫酸盐任一种结晶性粉末制备所得。
本发明提供的双(布比卡因)帕莫酸盐注射剂中的固体微粒的粒径以中位粒径(D50值)表示的范围为0.2μm至50μm，0.2μm至20μm，优选1～20μm。
本发明提供的双(布比卡因)帕莫酸盐与注射剂中常用的适当溶剂和附加剂配合和操作，可以制备成相应的皮下或肌肉注射的注射剂组合物。药学上适用的辅料为一种或多种的如下辅料(1)助悬剂，(2)表面活性剂，(3)填充剂，(4)防腐剂，(5)等渗调节剂，(6)pH调节剂，(7)缓冲剂和(8)水。所述助悬剂选自羧甲基纤维素或其钠盐、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、透明质酸钠和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，优选羧甲基纤维素钠和聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或多种；所述表面活性剂选自聚山梨酯20(吐温-20)、聚山梨酯40(吐温-40)、聚山梨酯60(吐温-60)、聚山梨酯65(吐温-65)、聚山梨酯80(吐温-80)、聚山梨酯85(吐温-85)、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、卵磷脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类、聚氧乙烯与聚氧丙烯醚类(泊洛沙姆188和泊洛沙姆407等)、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯中的一种或多种，优选吐温-20、吐温-80、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和泊洛沙姆188中的一种或多种；所述填充剂选自甘露醇、蔗糖、麦芽糖、木糖醇、乳糖、葡萄糖、淀粉、山梨醇或其类似物，优选甘露醇、乳糖和蔗糖；所述防腐剂选自苯甲酸、苯甲醇、丁基化羟基甲苯醚、丁基化羟基甲苯、氯丁醇、没食子酸酯、羟基苯甲酸酯、乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐、氯甲酚、间甲酚、氯化苄乙氧铵、氯化肉豆蔻基-γ-甲基吡啶、苯基乙酸汞、硫柳汞中的一种或多种，优选苯甲醇和羟基苯甲酸酯中的一种或多种；所述等渗调节剂选自甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、蔗糖、果糖、乳糖中的一种或多种，优选甘露醇、氯化钠和葡萄糖中的一种或多种；所述缓冲剂选自磷酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐或三羟甲基氨基甲烷(TRIS)缓冲液中的一种或多种，优选磷酸盐。
本发明提供的注射剂组合物，以含水组合物的总体积计算，1ml混悬液含双(布比卡因)帕莫酸盐1至300mg，优选含双(布比卡因)帕莫酸盐5至100mg；或以组合物不含水的总重计算各组分重量百分比，含双(布比卡因)帕莫酸盐不少于10重量％，优选不少于20重量％。
本发明还提供了双(布比卡因)帕莫酸盐注射剂的溶出度试验及结果，说明其具有的稳定溶解和药物持续释放的特征。
本发明提供的注射剂组合物具有不少于12小时的镇痛作用，优选不少于24小时的镇痛作用，更优选不少于72小时的镇痛作用。
本发明提供的一个优选实施例中，提供了双(布比卡因)帕莫酸盐注射剂的体内药代动力学试验及结果，说明本发明化合物具有超过72小时的长效缓释特征。
因此，本发明还提供了双(布比卡因)帕莫酸盐及其注射剂在用于预防或治疗手术、手术中和手术后疼痛的用途，优先手术后疼痛。典型的手术后疼痛包括但不限于痔疮切除术、结肠切除术、囊肿切除术等外科手术的术后疼痛。
实施例
以下提供的实施例有助于理解本发明内容，但不限定本发明内容。
在本发明中所采用的药物或试剂，如无特别说明，均为常规商购产品。
本发明对与布比卡因相关的高效液相色谱条件，如无特殊说明，均按下法检测。
高效液相色谱条件：
HPLC-a:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，250×4.6mm，5μm，以甲醇为流动相A，0.1％三氟乙酸为流动相B，按下列梯度洗脱，流速为1.0ml/min，柱温为35℃，检测波长为216nm。
时间/min 流动相A(％) 流动相B(％)
0.01 55 45
10 55 45
14 90 10
23 90 10
30 55 45
35 55 45
36 Stop
HPLC-b:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，250×4.6mm，5μm，以10mmol/L pH2.5磷酸盐缓冲液-乙腈(50：50)为流动相，等度洗脱，流速为1.0ml/min，柱温为40℃，检测波长为216nm。
制备实施例1制备单(布比卡因)二苯甲酰酒石酸盐
称取布比卡因(1g，3.47mmol)，二苯甲酰酒石酸(DBTA，1.3g，3.64mmol，)，加入乙酸乙酯(30ml)，开启搅拌，反应体系加热使逐渐澄清。固体析出后继续加热搅拌2小时，降温，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤2次，于60℃真空干燥约8小时，得白色固体2.2g即为单(布比卡因)二苯甲酰酒石酸盐，收率95％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认布比卡因与二苯甲酰酒石酸的摩尔比例为1:1。
吸热峰161.2℃(差热分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)。
1H-NMR(DMSO-d6,300M,BRUKER AV-300):δ(ppm)9.81(br,1H,NH),7.95(d,4H,PhCO),7.67(m,2H,PhCO),7.53(t,4H,PhCO),7.10(m,3H,MePh),5.73(s,2H,CHOBz),3.60(m,1H),3.35(m,1H),2.6～3.0(m,3H),2.14(s,6H,CH3),2.05(m,1H),1.3～1.8(m,7H),1.27(m,2H,Et),0.88(t,3H,Et).
制备实施例2制备双(布比卡因)二苯甲酰酒石酸盐
将布比卡因(2g，6.98mmol)和二苯甲酰酒石酸(1g，2.79mmol)溶于20ml丙酮中，加热至澄清，缓慢降至室温后析晶1h，过滤，滤饼于50℃真空干燥得1.1g即为双(布比卡因)二苯甲酰酒石酸盐，收率42％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认布比卡因与二苯甲酰酒石酸的摩尔比例为2:1。
吸热峰110.1℃(差热分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)。
1H-NMR(DMSO-d6,300M,BRUKER AV-300):δ(ppm)7.94(d,4H,PhCO),7.64(m,2H,PhCO),7.53(t,4H,PhCO),7.09(m,6H,MePh),5.68(s,2H,CHOBz),3.25-3.52(m,8H),2.78(m,2H),2.14(s,12H,CH3),1.8～2.05(m,2H),1.3～1.8(m,14H),1.29(m,4H,Et),0.89(t,6H,Et).
制备实施例3制备单(布比卡因)二对甲苯甲酰酒石酸盐
将布比卡因(1g，3.47mmol)和二对甲苯甲酰酒石酸(DTTA，1.34g，3.47mmol)溶于14ml乙酸乙酯中，加热至回流，体系逐渐变浑浊，缓慢降至室温后析晶1h，过滤，滤饼于50℃真空干燥得1.3g白色固体即为单(布比卡因)二对甲苯甲酰酒石酸盐，收率55.6％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认布比卡因与二对甲苯甲酰酒石酸的摩尔比例为1:1。
吸热峰161.1℃(差热分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)。
1H-NMR(DMSO-d6,300M,BRUKER AV-300):δ(ppm)9.87(br,1H,NH),7.85(d,4H,PhCO),7.34(t,4H,PhCO),7.10(m,3H,MePh),5.69(s,2H,CHOBz),3.66(m,1H),3.37(m,1H),2.6～3.0(m,3H),2.38(s,6H,Tol),2.14(s,6H,CH3),2.05(m,1H),1.3～1.8(m,7H),1.27(m,2H,Et),0.88(t,3H,Et).
制备实施例4制备双(布比卡因)二对甲苯甲酰酒石酸盐
将布比卡因(2.5g，8.67mmol)和二对甲苯甲酰酒石酸(1.34g，3.47mmol)溶于20ml乙酸乙酯中，加热至回流，体系逐渐变浑浊，继续加热回流20min，有大量固体析出，缓慢降至室温，过滤，滤饼于50℃真空干燥得2.2g白色固体即为双(布比卡因)二对甲苯甲酰酒石酸盐，收率65.8％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认布比卡因与二对甲苯甲酰酒石酸的摩尔比例为2:1。
吸热峰160.9℃(差热分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)。
1H-NMR(DMSO-d6,300M,BRUKER AV-300):δ(ppm)9.83(br,2H,NH),7.86(d,4H,PhCO),7.35(t,4H,PhCO),7.08(m,6H,MePh),5.69(s,2H,CHOBz),3.64(m,2H),3.39(m,2H),2.65～2.95(m,6H),2.37(s,6H,Tol),2.14(s,12H,CH3),1.95～2.05(m,2H),1.3～1.8(m,14H),1.28(m,4H,Et),0.86(t,6H,Et).
制备实施例5制备单(罗哌卡因)二对甲苯甲酰酒石酸盐
将罗哌卡因(823mg，3mmol)和二对甲苯甲酰酒石酸(1.22g，3mmol)溶于20ml丙酮中，加热至回流，体系逐渐变浑浊，缓慢降至室温后冰水浴析晶1h，过滤，滤饼于50℃真空干燥得1.7g白色固体即为单(罗哌卡因)二对甲苯甲酰酒石酸盐，收率83.3％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认罗哌卡因与二对甲苯甲酰酒石酸的摩尔比例为1:1。
吸热峰174.7℃(同时分解，差热分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)。
1H-NMR(DMSO-d6,300M,BRUKER AV-300):δ(ppm)9.88(br,1H,NH),7.85(d,4H,PhCO),7.33(t,4H,PhCO),7.10(m,3H,MePh),5.69(s,2H,CHOBz),3.67(m,1H),3.36(m,1H),2.6～2.9(m,3H),2.37(s,6H,Tol),2.13(s,6H,CH3),2.08(m,1H),1.4～1.9(m,7H),0.88(t,3H,Et).
制备实施例6制备双(罗哌卡因)二对甲苯甲酰酒石酸盐
将罗哌卡因(1.375g，5mmol)和二对甲苯甲酰酒石酸(773mg，2mmol)溶于10ml丙酮中，加热溶清，缓慢降至室温后搅拌过夜，过滤，滤饼于50℃真空干燥得500mg白色固体即为双(罗哌卡因)二对甲苯甲酰酒石酸盐，收率26.7％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认罗哌卡因与二对甲苯甲酰酒石酸的摩尔比例为2:1。
吸热峰147.4℃、162.1℃(同时分解，差热分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)。
1H-NMR(DMSO-d6,300M,BRUKER AV-300):δ(ppm)9.78(br,2H,NH),，7.85(d,4H,PhCO),7.32(t,4H,PhCO),7.07(m,6H,MePh),5.66(s,2H,CHOBz),3.51(m，2H),3.30(m,2H),2.60～2.79(m,6H),2.37(s,6H,Tol),2.12(s,12H,CH3),1.95～2.05(m,2H),1.3～1.8(m,14H),0.83(t,6H,Et).
制备实施例7制备布比卡因联萘酚磷酸酯盐
将布比卡因(290mg，1mmol)和联萘酚磷酸酯(350mg，1mmol)溶于15ml甲醇中，加热溶清，缓慢降至室温后冰水浴析晶1h，过滤，滤饼于50℃真空干燥得320mg固体即为布比卡因联萘酚磷酸酯盐，收率50％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认布比卡因和联萘酚磷酸酯的摩尔比例为1:1。
吸热峰280.0℃(同时分解，差热分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)。
1H-NMR(DMSO-d6,300M,BRUKER AV-300):δ(ppm)10.42(s,1H),9.70(br,1H,NH),8.04(m,4H),7.41(m,4H),7.31(m,2H),7.20(m,2H),7.13(m,3H,MePh)，4.05(m，1H)，3.38(m，1H)，2.9～3.1(m，3H)，2.20(m，1H)，2.14(s，6H，CH3)，1.3～1.8(m，7H)，1.28(m，2H，Et)，0.86(t，3H，Et).
制备实施例8制备布比卡因樟脑磺酸盐
将布比卡因(1g，3.46mmol)和D-樟脑磺酸(850mg，3.66mmol)溶于30ml丙酮中，加热溶清，缓慢降至室温后冰水浴析晶1h，过滤，滤饼于60℃真空干燥得760mg固体即为布比卡因樟脑磺酸盐，收率41％。核磁共振(NMR)分析确认布比卡因和樟脑磺酸的摩尔比例为1:1。
吸热峰224.8℃(差热分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)。
1H-NMR(DMSO-d6，300M，BRUKER AV-300):δ(ppm)10.2(s，1H)，9.70(s，1H)，7.14(m,3H,MePh),4.16(m,1H,),3.55(m,1H),2.9-3.25(m,3H),2.9(d,1H),2.68(m,1H)，2.40(d,1H),2.20～2.30(m,2H)，2.16(s,3H),1.5～2.0(m,8H),1.1～1.4(m,4H),1.04(s,3H),0.88(t,3H),0.74(s,3H).制备实施例9制备单(罗哌卡因)帕莫酸盐
将罗哌卡因(3.02g，11mmol)和帕莫酸(1.94g，5mmol)加入到30ml甲醇和6ml丙酮的混合溶剂中，加热至澄清后常压蒸馏并逐渐补加100ml乙酸乙酯，剩余约50ml溶剂且有大量固体析出。过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，于50℃真空干燥得2.7g固体即为单(罗哌卡因)帕莫酸盐，收率40.9％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认罗哌卡因和帕莫酸的摩尔比例为1:1。
吸热峰247.7℃(同时分解，差热分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)。
1H-NMR(DMSO-d6,300M,BRUKER AV-300):δ(ppm)10.23(s，1H,NH),8.34(s,2H),8.17(d,2H),7.78(d,2H),7.26(m,2H),7.12(m,5H),4.75(s，2H)，4.10(m，1H)，3.53(m，1H)，2.9～3.1(m，3H)，2.26(m，1H)，2.17(s，6H，Me)，1.4～1.9(m，7H)，0.91(t，3H，Et).
X粉末衍射特征峰(波长＝1.5406埃，Cu/κα1)：
2θ(°) d(埃) 2θ(°) d(埃)
7.08 12.475 16.20 5.467
8.22 10.747 16.92 5.236
10.24 8.632 19.36 4.581
10.76 8.215 20.66 4.296
12.42 7.1200 21.56 4.118
13.20 6.702 23.58 3.770
14.42 6.137 24.66 3.607
15.14 5.847 26.52 3.358
15.66 5.654
制备实施例10制备单(布比卡因)帕莫酸盐
将布比卡因(262g，0.91mol)和帕莫酸(160g，0.41mol)加入到2L甲醇和2L丙酮的混合溶剂中，加热至澄清，回流2h后常压蒸馏并逐渐补加4L乙酸乙酯，剩余约2L溶剂且有大量固体析出。过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，60℃真空干燥得250g淡黄色固体即为单(布比卡因)帕莫酸盐，收率90％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认布比卡因和帕莫酸的摩尔比例为1:1。
吸热峰256.7℃(同时分解，差热分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)。
1H-NMR(DMSO-d6，300M，BRUKER AV-300):δ(ppm)10.42(s，1H，NH)，8.37(s，2H)，8.19(d，2H)，7.79(d，2H)，7.27(m，2H)，7.13(m，5H)，4.77(s,2H),4.21(m,1H),3.51(m,1H),3.07(m,3H),2.30(m,1H),2.17(s,6H,Me),1.4～1.9(m,7H),1.29(m,2H,Et),0.91(t,3H,Et).
X粉末衍射特征峰(波长＝1.5406埃，Cu/κα1)：
2θ(°) d(埃) 2θ(°) d(埃)
7.04 12.549 16.00 5.535
8.14 10.854 16.40 5.401
10.22 8.649 20.60 4.308
10.68 8.277 21.44 4.141
14.18 6.241 23.68 3.754
15.08 5.871 24.40 3.645
15.38 5.757
制备实施例11制备双(布比卡因)帕莫酸盐
将布比卡因(7.21g，0.025mol)和帕莫酸(3.88g，0.01mol)加入到50ml甲醇和50ml丙酮的混合溶剂中，加热至澄清得澄清溶液(约100ml，少量用于单晶培养)，取其中约98ml缓慢降温静置2天析晶，过滤，滤饼用少量甲醇/丙酮(1:1，V/V)的混合溶剂淋洗，过滤后于60℃真空干燥得淡黄色结晶固体3.82g即为双(布比卡因)帕莫酸盐，收率39.6％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认布比卡因和帕莫酸的摩尔比例为2:1。
吸热峰：117.2℃,145.4℃(差热分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)。
1H-NMR(DMSO-d6,300M,BRUKER AV-300):δ(ppm)10.36(s,2H,NH),8.22(m,4H),7.68(d,2H),7.15(m,8H),7.06(m,2H),4.71(s,2H),4.11(m,2H),3.50(m,2H),3.01(m,6H),2.25(m,2H),2.18(s，12H，Me),1.4～1.9(m,14H),1.30(m,4H,Et),0.89(t,6H,Et).
上述加热所得澄清溶液(约2ml)用丙酮/甲醇(1:1，V/V)稀释两倍后于室温静置析晶约10天，得到双(布比卡因)帕莫酸盐单晶。经单晶X射线衍射测定(Bruker Kappa ApexDuo)，单晶测试数据见下表，单晶X-射线衍射图见附图4，晶胞堆积图见附图5、6、7。结果表明为双(布比卡因)帕莫酸甲醇溶剂合物。
Figure BDA0001946577610000131
制备实施例12制备双(布比卡因)帕莫酸盐，晶型B
将布比卡因(216g，0.75mol)和帕莫酸(116g，0.3mol)加入1000ml甲醇和1000ml丙酮的混合溶剂中，加热至澄清，趁热过滤后逐渐降温至常温，搅拌析晶4h，过滤，滤饼用500ml甲醇/丙酮(1:1，V/V)的混合溶剂打浆洗涤，过滤后于60℃真空干燥得淡黄色固体231g即为双(布比卡因)帕莫酸盐，收率79.9％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认布比卡因和帕莫酸的摩尔比例为2:1，含有甲醇残留。气相色谱法(GC)分析甲醇为含量5.26％。
吸热峰：119.0℃，138.5℃(差热分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)。
X粉末衍射图见附图2(晶型B)和附图13的BS149。
制备实施例13制备双(布比卡因)帕莫酸盐，晶型B
将布比卡因(5.04g，17.5mol)和帕莫酸(1.94g，5mol)加入到70ml甲醇中，加热至澄清，逐渐降温至常温，搅拌析晶过夜，过滤，滤饼用少量甲醇淋洗，于50℃真空干燥得3.7g黄色固体即为双(布比卡因)帕莫酸盐，收率76.67％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认布比卡因和帕莫酸的摩尔比例为2:1，含有甲醇残留。
吸热峰：121.4℃、138.5℃(差热分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)。
X粉末衍射图显示为晶型B，附图13的BS166。
制备实施例14制备双(布比卡因)帕莫酸盐，晶型B
将布比卡因(5.04g，17.5mol)和帕莫酸(1.94g，5mol)加入47.5ml甲醇，加热至澄清，加入2.5ml水(相当于95％甲醇)，逐渐降温至常温，搅拌析晶过夜，过滤，滤饼用少量甲醇淋洗，于50℃真空干燥得3.9g黄色固体即为双(布比卡因)帕莫酸盐，收率80.8％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认布比卡因和帕莫酸的摩尔比例为2:1，含有甲醇残留。
吸热峰：120.3℃、140.3℃(差热分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)。
X粉末衍射图显示为晶型B，附图13的BS157。
制备实施例15制备双(布比卡因)帕莫酸盐，晶型A
将布比卡因7.21g(25mmol)溶于200ml无水乙醇中，加热至回流，缓慢滴加帕莫酸二甲基亚砜溶液(3.88g(10mmol)溶于10ml二甲基亚砜)，滴加完毕，维持回流2h，然后缓慢降温至30℃，过滤，少量乙醇洗涤，于50℃真空干燥得7.1g黄色固体即为双(布比卡因)帕莫酸盐，收率74％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认布比卡因和帕莫酸的摩尔比例为2:1。GC分析乙醇含量8.85％。
吸热峰：149.3℃(差热分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)；
熔融失重(105至188℃)：7.712％(热重分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)；TGA-DTA谱图见附图8。结果综合表明为双(布比卡因)帕莫酸乙醇合物。
X粉末衍射图见附图1(晶型A)和附图12的BS178。
制备实施例16制备双(布比卡因)帕莫酸盐，晶型A
将布比卡因50.5g(175mmol)溶于1400ml无水乙醇中，加热至回流，缓慢滴加帕莫酸二甲基亚砜溶液(27.2g(70mmol)溶于76ml二甲基亚砜)，滴加完毕，维持回流2h，然后缓慢降温至30℃，过滤，少量乙醇洗涤，于50℃真空干燥得51.3g黄色固体即为双(布比卡因)帕莫酸盐，收率75.9％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认布比卡因和帕莫酸的摩尔比例为2:1。GC分析乙醇含量7.48％。
吸热峰：149.7℃(差热分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)。
熔融失重(105至180℃)：7.137％(热重分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)；
X粉末衍射图显示为晶型A，见附图12的BS181。
制备实施例17制备双(布比卡因)帕莫酸盐，晶型A
将布比卡因(10.08g，35mol)和帕莫酸(3.88g，10mol)加入到150ml无水乙醇中，升温回流2h，搅拌下缓慢降温至室温(18h)，过滤，滤饼用少量乙醇淋洗，于50℃真空干燥得7.18g黄色固体即为双(布比卡因)帕莫酸盐，收率74.4％。高效液相色谱(HPLC)和核磁共振(NMR)分析确认布比卡因和帕莫酸的摩尔比例为2:1。乙醇残留6.5％。
吸热峰：142.4℃(差热分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)；
X粉末衍射图显示为晶型A(附图12的BS174)。
制备实施例18制备双(布比卡因)帕莫酸盐，晶型A
将布比卡因7.21g(25mmol)溶于200ml 95％乙醇中，加热至回流，缓慢滴加3.88g(10mmol)帕莫酸二甲基亚砜溶液(20ml二甲基亚砜)，滴加完毕，维持回流2h，然后缓慢降温至30℃，过滤，少量95％乙醇润洗，于60℃真空干燥得5.4g淡黄色固体即为双(布比卡因)帕莫酸盐，收率56％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认布比卡因和帕莫酸的摩尔比例为2:1。乙醇残留5.2％。
吸热峰：144.2℃(差热分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)
X粉末衍射图显示为晶型A(附图12的BS183)。
制备实施例19制备双(布比卡因)帕莫酸盐，晶型C
制备实施例16所得的双(布比卡因)帕莫酸盐(晶型A)粉末1.5g，加入25ml纯化水，室温搅拌20小时，过滤，少量纯化水淋洗，所得湿品于60℃真空干燥，得淡黄色固体粉末1.4g，收率93.3％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认布比卡因和帕莫酸的摩尔比例为2:1，无乙醇残留。气相色谱法分析乙醇含量0.19％。
吸热峰：136.2℃(差热分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)
熔融失重(105至185℃)：3.465％(热重分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)，为双(布比卡因)帕莫酸盐水合物。TGA-DTA谱图见附图9。
X粉末衍射图见附图3和附图14(标注BS189-1)，定义为晶型C。
制备实施例20制备双(布比卡因)帕莫酸盐，晶型C
制备实施例16所得的双(布比卡因)帕莫酸盐(晶型A)粉末10.3g，加入110ml纯化水，室温搅拌12小时，过滤，少量纯化水淋洗，所得湿品于60℃真空干燥，得淡黄色固体粉末9.3g，收率90.3％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认布比卡因和帕莫酸的摩尔比例为2:1，无乙醇残留。气相色谱法分析乙醇含量0.10％。
吸热峰：136.7℃(差热分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)
熔融失重(105至185℃)：3.674％(热重分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)，为双(布比卡因)帕莫酸盐水合物
X粉末衍射图如附图14(标注BS189-2)，为晶型C。
制备实施例21制备双(布比卡因)帕莫酸盐，晶型C
制备实施例12所得的双(布比卡因)帕莫酸盐(晶型B)粉末10.0g，加入100ml纯化水，室温搅拌12小时，过滤，少量纯化水淋洗，所得湿品于60℃真空干燥，得淡黄色固体粉末9.0g，收率90.0％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认布比卡因和帕莫酸的摩尔比例为2:1，无甲醇残留。气相色谱法分析甲醇含量0.15％。
吸热峰：137.8℃(差热分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)
熔融失重(105至185℃)：3.575％(热重分析，SHIMADZU DTG-60A，升温速率10℃/min)，为双(布比卡因)帕莫酸盐水合物。
X粉末衍射图如附图14(标注BS189-3)，为晶型C。
实施例19～21的X粉末衍射图衍射角数据对比如下。结果晶型一致，而峰的数量存在一定差异，在衍射角2θ为10.8、12.6、13.7、16.5、18.2、19.4、20.0、27.0处均有峰，最强峰一般为10.8，10.8、12.6、13.7三个峰为典型特征峰。
BS189-1 BS189-2 BS189-3 最小值 平均值 最大值
10.801 10.800 10.820 10.800 10.8 10.820
12.619 12.560 12.620 12.560 12.6 12.620
13.701 13.640 13.700 13.640 13.7 13.701
14.199 14.199 14.2 14.199
16.502 16.502 16.542 16.502 16.5 16.542
17.600 17.359 17.601 17.359 17.5 17.601
18.200 18.221 18.240 18.200 18.2 18.240
19.360 19.359 19.360 19.359 19.4 19.360
20.000 19.980 20.000 19.980 20.0 20.000
21.020 21.040 21.021 21.020 21.0 21.040
21.739 21.740 21.739 21.739 21.7 21.740
22.899 22.879 22.961 22.879 22.9 22.961
23.920 23.801 23.899 23.801 23.9 23.920
24.639 24.699 24.738 24.639 24.7 24.738
25.618 25.482 25.539 25.482 25.5 25.618
27.040 27.060 27.060 27.040 27.1 27.060
28.221 28.143 28.143 28.2 28.221
29.338 29.282 29.340 29.282 29.3 29.340
30.220 30.177 30.177 30.2 30.220
31.023 31.059 31.023 31.0 31.059
33.522 33.581 33.520 33.520 33.5 33.581
34.819 34.159 36.678 34.159 35.2 36.678
37.258 37.258 37.3 37.258
38.420 38.499 38.358 38.358 38.4 38.499
制备实施例22其他制备和X粉末衍射图对比
不同溶剂配比、不同投料量、不同析晶速度等不同结晶方式制备得到的晶型A的X粉末衍射图的衍射角2θ，对比表明衍射图基本一致，6组以上图共同的特征峰角取平均值(粗体)分别为4.9、9.8、10.9、12.0、12.9、13.7、14.7、15.6、16.3、17.6、18.9、19.7、20.2、20.8、21.5、21.9、22.7、24.2、24.7、26.1、27.3、27.9、31.0、33.7、36.5，下划线角度数值为6个图均有且具有一定丰度和分离度，最强峰角度数值一般为9.8。各个批次的批次信息和X粉末衍射图信息见附图12和下表。BS163在21.9、22.7、24.2、27.9处的峰未识别，但图谱比对显示晶型一致，4个峰未识别，占总峰数25个的16％。其中4.9为与其他晶型最大区别特征峰；4.9、9.8和12.0三个峰为典型特征峰。
批次 制备方法 溶剂体系
BS163 同制备实施例17制备方法 无水乙醇
BS174 制备实施例17 无水乙醇
BS175 同制备实施例15制备方法 乙醇/二甲基亚砜
BS178 制备实施例15 乙醇/二甲基亚砜
BS181 制备实施例16 乙醇/二甲基亚砜
BS183 制备实施例18 乙醇/二甲基亚砜/水
峰号 BS163 BS174 BS175 BS178 BS181 BS183 最小值 平均值 最大值
1 5.041 4.901 4.918 4.841 4.900 4.919 4.841 4.9 5.041
2 9.940 9.820 9.820 9.741 9.800 9.820 9.741 9.8 9.940
3 10.980 10.860 10.859 10.840 10.899 10.86 10.840 10.9 10.980
4 12.160 12.000 12.019 11.941 12.000 12.001 11.941 12.0 12.160
5 13.039 12.939 12.958 12.880 12.940 12.939 12.880 12.9 13.039
6 13.760 13.680 13.662 13.681 13.759 13.659 13.659 13.7 13.760
7 14.839 14.760 14.741 14.641 14.719 14.777 14.641 14.7 14.839
8 15.721 15.599 15.481 15.54 15.619 15.478 15.478 15.6 15.721
9 16.360 16.202 16.259 16.238 16.299 16.298 16.202 16.3 16.360
10 17.660 17.560 17.579 17.500 17.560 17.462 17.462 17.6 17.660
11 19.079 18.919 18.841 18.859 18.900 18.900 18.841 18.9 19.079
12 19.800 19.700 19.739 19.659 19.680 19.740 19.659 19.7 19.800
13 20.200 20.220 20.260 20.200 20.260 20.260 20.200 20.2 20.260
14 20.960 20.801 20.800 20.800 20.821 20.741 20.741 20.8 20.960
15 21.700 21.500 21.501 21.400 21.461 21.520 21.400 21.5 21.700
16 21.841 21.959 21.920 21.940 21.921 21.841 21.9 21.959
17 22.800 22.620 22.679 22.660 22.739 22.620 22.7 22.800
18 24.259 24.200 24.12 24.180 24.200 24.120 24.2 24.259
19 24.640 24.698 24.699 24.659 24.660 24.680 24.640 24.7 24.699
20 26.141 26.179 26.100 26.061 26.180 26.140 26.061 26.1 26.180
21 27.462 27.264 27.281 27.160 27.341 27.422 27.160 27.3 27.462
22 27.860 27.903 27.900 27.881 27.960 27.860 27.9 27.960
23 31.322 31.261 31.340 31.241 31.339 29.701 29.701 31.0 31.340
24 33.819 33.721 33.760 33.739 33.720 33.720 33.720 33.7 33.819
25 36.482 36.556 36.560 36.423 36.540 36.517 36.423 36.5 36.560
不同溶剂配比、不同投料量、不同析晶速度等不同结晶方式制备得到的晶型B的X粉末衍射图的衍射角2θ，对比表明衍射图基本一致，4组以上图共同的特征峰角取平均值(粗体)分别为10.9、12.6、13.7、14.2、15.7、16.7、17.3、18.3、18.9、19.4、20.4、22.1、25.1、26.4、27.1、29.0、33.6、34.6、39.0，下划线角度数值为4个图均有且具有一定丰度和分离度，最强峰角度数值一般为10.9。各个批次的批次信息和X粉末衍射图信息见附图13和下表。
对比晶型C发现，均有共同特征峰10.9、12.6、13.7，而10.9特征峰强度较弱，三个峰相对强度比与晶型C存在差异，结合其热重分析、气相色谱(制备实施例12)，其为甲醇溶剂合物，与晶型C化学组成不同。
批次 制备方法 溶剂体系
BS156 同制备实施例12方法 甲醇/丙酮
BS157 制备实施例14 甲醇/水
BS149 制备实施例12 甲醇/丙酮
BS166 制备实施例13 甲醇
峰号 BS156 BS157 BS149 BS166 最小值 平均值 最大值
1 10.96 10.76 10.94 10.84 10.76 10.9 10.96
2 12.58 12.52 12.66 12.62 12.52 12.6 12.66
3 13.66 13.62 13.679 13.641 13.62 13.7 13.68
4 14.179 14.14 14.22 14.14 14.14 14.2 14.22
5 15.679 15.642 15.679 15.621 15.62 15.7 15.68
6 16.201 16.16 16.181 16.16 16.2 16.20
7 16.661 16.621 16.68 16.66 16.62 16.7 16.68
8 17.28 17.201 17.278 17.319 17.20 17.3 17.32
9 18.341 18.3 18.321 18.36 18.30 18.3 18.36
10 18.901 18.881 18.901 18.90 18.88 18.9 18.90
11 19.38 19.32 19.379 19.419 19.32 19.4 19.42
12 20.44 20.361 20.439 20.46 20.36 20.4 20.46
13 21.601 21.6 21.634 21.60 21.6 21.63
14 22.041 22.082 22.081 22.201 22.04 22.1 22.20
15 22.581 22.58 22.62 22.58 22.6 22.62
16 25.14 25.04 25.18 25.22 25.04 25.1 25.22
17 26.379 26.321 26.341 26.361 26.32 26.4 26.38
18 27.08 27.069 27.161 27.261 27.07 27.1 27.26
19 28.98 28.979 28.96 29.290 28.96 29.0 28.98
20 33.456 33.516 33.779 33.48 33.46 33.6 33.78
21 34.581 34.56 34.619 34.498 34.50 34.6 34.62
22 35.703 35.719 35.7 35.70 35.7 35.72
23 38.982 39.002 39.059 39.021 39.00 39.0 39.06
制备实施例23制备双(布比卡因)帕莫酸盐
室温下，将布比卡因6.34g(22mmol)和帕莫酸3.88g(10mmol)溶于20ml二甲基亚砜中，缓慢加入无水乙醇(200ml)，大量固体析出，过滤，少量乙醇洗涤，于50℃真空干燥得8.80g黄色固体即为双(布比卡因)帕莫酸盐，收率91.3％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认布比卡因和帕莫酸的摩尔比例为2:1。
制备实施例24制备双(布比卡因)帕莫酸盐
室温下，将布比卡因6.34g(22mmol)和帕莫酸3.88g(10mmol)溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺中，缓慢加入无水乙醇(150ml)，大量固体析出，过滤，过滤，少量乙醇洗涤，于50℃真空干燥得8.97g黄色固体即为双(布比卡因)帕莫酸盐，收率93.05％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认布比卡因和帕莫酸的摩尔比例为2:1。
制备实施例25制备双(布比卡因)帕莫酸盐
室温下，将布比卡因5.76g(20mmol)和帕莫酸3.88g(10mmol)溶于20ml二甲基亚砜中，缓慢加入水(100ml)，大量固体析出，过滤，过滤，少量水洗涤，于50℃真空干燥得9.6g黄色固体即为双(布比卡因)帕莫酸盐，收率99.6％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认布比卡因和帕莫酸的摩尔比例为2:1。
制备实施例26制备双(布比卡因)帕莫酸盐
将布比卡因(17.3g，0.06mol)和帕莫酸(11.6g，0.03mol)加入100ml甲醇和100ml丙酮的混合溶剂中，加热至澄清，趁热过滤后喷雾干燥，得到淡黄色固体29g即为双(布比卡因)帕莫酸盐。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认布比卡因和帕莫酸的摩尔比例为2:1，含有甲醇残留。
制备实施例27制备双(布比卡因)帕莫酸盐
将布比卡因(5.76g，20mmol)和帕莫酸(3.88g，10mmol)加入33ml甲醇和33ml丙酮的混合溶剂中，加热至澄清，薄膜蒸发去除溶剂后得到淡黄色固体9.64g即为双(布比卡因)帕莫酸盐。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认布比卡因和帕莫酸的摩尔比例为2:1，含有甲醇残留。
制备实施例28制备双(布比卡因)帕莫酸盐
氩气保护下，将布比卡因(5.76g，20mmol)和帕莫酸(3.88g，10mmol)加入到反应瓶中，加热(150℃)融化，降温固化后研碎得到淡黄色固体9.64g即为双(布比卡因)帕莫酸盐。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认布比卡因和帕莫酸的摩尔比例为2:1。X粉末衍射图无明显特征峰，基本为无定形，TG/DSC显示为单一物质，不再是简单混合的两种物理混合物，根据失重计算也显示为无溶剂合物。上述物质与制剂实施例30所得产物基本一致。
制备实施例29制备双(布比卡因)帕莫酸盐，晶型C
将布比卡因7.73kg(26.8mol)溶于160kg无水乙醇中，加热至回流溶清，缓慢滴加帕莫酸二甲基亚砜溶液(4.16kg(10.7mol)溶于22.9kg二甲基亚砜)，滴加完毕，维持回流0.5h，然后缓慢降温至室温搅拌过夜，过滤，乙醇淋洗后再用注射用水淋洗滤饼，滤饼湿品再转移至反应釜中，加入220kg注射用水，室温搅拌过夜，过滤，注射用水淋洗，抽干，湿品于60℃鼓风干燥至干燥失重小于5％即可。得9.3kg淡黄色固体即为双(布比卡因)帕莫酸盐水合物，收率86.6％。高效液相色谱(HPLC-a)和核磁共振(NMR)分析确认布比卡因和帕莫酸的摩尔比例为2:1。GC分析乙醇含量<0.1％。TG/DSC分析结合X粉末衍射图显示为晶型C。
制备实施例30制备双(布比卡因)帕莫酸盐无溶剂合物
将制备实施例29所得晶型C固体5g置150℃烘箱1h，固体融化，冷却至室温，研细。
X粉末衍射图(附图16)显示为无定形物，无明显衍射峰。
TG/DSC分析(附图17)显示，熔点约112℃；熔融吸热峰123℃；25～105℃，105-180℃两个温度段无明显重量减失(<1％)，表明为无溶剂化物。
所得细粉加水磁力搅拌24小时，滤过，烘干，TG/DSC分析结合X粉末衍射图显示为晶型C。
上述结果表明晶型与无定形可相互转化。
制备实施例31制备双(布比卡因)帕莫酸盐无溶剂合物
将制备实施例12所得晶型B固体5g置150℃烘箱1h，固体融化，冷却至室温，研细。TG/DSC分析结合X粉末衍射图显示与实施例30所得无溶剂合物一致，为无定形。
制备实施例32制备双(布比卡因)帕莫酸盐无溶剂合物
将制备实施例16所得晶型A固体5g置150℃烘箱1h，固体融化，冷却至室温，研细。TG/DSC分析结合X粉末衍射图显示与实施例30所得无溶剂合物一致，为无定形。
制备实施例33布比卡因帕莫酸的共晶
将布比卡因和帕莫酸分别按照摩尔比1:1、2:1、4:1混合均匀，各取一部分作为物理混合物，其余置于烘箱中，加热(150℃)融化，降温固化后研碎得到淡黄色固体；另对布比卡因和帕莫酸单组份也同法热处理。分别测试其X粉末衍射(附图19)、TG/DSC，结果如下表。
Figure BDA0001946577610000201
可见熔融共晶与单一物质或者其物理混合物有多重区别，物理混合X粉末衍射图即为两者简单加和，TG/DSC图中布比卡因有吸热峰，帕莫酸峰提前，可能与测试时随着温度升高，布比卡因已经熔融，到帕莫酸融化前，对帕莫酸产生一定的共融作用，影响了帕莫酸的熔融峰；而熔融共晶X粉末衍射图几乎无明显衍射峰(1:1共晶尚存部分帕莫酸特征峰)，TG/DSC图中布比卡因吸热峰基本消失。附图19为8个样品的X粉末衍射图，从下到上标注1～8分别代表布比卡因、帕莫酸、布比卡因：帕莫酸(2:1)物理混合物、布比卡因：帕莫酸(2:1)共晶、布比卡因：帕莫酸(4:1)物理混合物、布比卡因：帕莫酸(4:1)共晶、布比卡因：帕莫酸(1:1)物理混合物、布比卡因：帕莫酸(1:1)共晶。
制剂实施例1
取制备实施例10化合物10g和甘露醇20g，加10mmol/L磷酸钠缓冲液(pH7.4)适量搅拌混悬，用Panda Plus 2000均质机均质，考察均质压力和循环次数对原料粒度的影响，并定容至100ml，所得产物为第一混悬液。粒径采用激光粒度分析仪(BT9300，辽宁丹东百特仪器有限公司)测定粒径，结果如下：
压力和循环次数 D10(μm) D50(μm) D90(μm)
未处理 11.870 34.800 78.610
800Bar循环6次 0.892 4.244 8.767
1200Bar循环2次 0.932 3.028 6.922
1200Bar循环4次 0.776 2.770 6.108
1200Bar循环6次 0.610 1.343 6.579
另根据下表制备长效混悬液注射液：
1a 1b
第一混悬液(1200bar，循环6次均质) 100ml 100ml
羧甲基纤维素钠(CMC 7L2P) 1.5g 2g
吐温-80 0.5g 1g
甘露醇 15g 20g
10mmol/L磷酸钠缓冲液(pH7.4) 至200ml 至200ml
制剂实施例2
取制备实施例12化合物10g和甘露醇20g，加10mmol/L磷酸钠缓冲液(pH7.4)适量搅拌混悬，用Panda Plus 2000均质机均质，考察均质压力和循环次数对原料粒度的影响，并定容至100ml，所得产物为第一混悬液。粒径采用激光粒度分析仪(BT9300，辽宁丹东百特仪器有限公司)测定粒径，结果如下：
Figure BDA0001946577610000211
Figure BDA0001946577610000221
另根据下表制备长效混悬液注射液：
2a 2b
第一混悬液(循环6次均质) (1200bar)，100ml (800bar)100ml
羧甲基纤维素钠(CMC 7M31F PH) 4g 0.5g
吐温-80 1g 0.5g
甘露醇 20g 15g
10mmol/L磷酸钠缓冲液(pH7.4) 至200ml 至200ml
制剂实施例3
取制备实施例12化合物10g，吐温-80 0.1g，加10mmol/L磷酸钠缓冲液(pH7.4)至100ml，搅拌混悬，用Panda Plus 2000均质机均质，配制成第一混悬液；均质后化合物粒径为：D10介于1.18μm，D50介于4.06μm，D90介于15.29μm。
另根据下表制备，混悬液。将混悬液分装至西林瓶，10ml/瓶，冷冻干燥(LGJ-18S冷冻干燥机)。使用前加注射用水9ml复溶，混悬。
第一混悬液(1200bar，循环6次均质) 100ml
羧甲基纤维素钠(CMC 7M31F PH) 1g
吐温-80 0.4g
甘露醇 35g
10mmol/L磷酸钠缓冲液(pH7.4) 至200ml
制剂实施例4
取制备实施例12化合物10g，吐温-80 0.5g，加10mmol/L磷酸钠缓冲液(pH7.4)至100ml，搅拌混悬，用T18digital匀浆机匀浆，配制成第一混悬液；均质后化合物粒径(测量三次)为：D10介于3.70至4.08μm，D50介于13.28至16.80μm，D90介于28.44至49.01μm。
另根据下表制备，制成长效混悬液注射液。将混悬液分装至西林瓶，10ml/瓶，通过采用LGJ-18S冷冻干燥机通过如下表示出的冷冻干燥升温程序进行冷冻干燥。使用前加注射用水9ml复溶，混悬。
第一混悬液 100ml
羧甲基纤维素钠(CMC 7M31F PH) 1g
吐温-80 0.5g
甘露醇 35g
10mmol/L磷酸钠缓冲液(pH7.4) 至200ml
冷冻干燥升温程序：
温度 维持时间
预冻 -40℃ 2h
一次干燥 -20℃ 2h
-13℃ 15h
二次干燥 -5℃ 2h
5℃ 2h
30℃ 15h
制剂实施例5～7
取制备实施例29化合物10g，用气流粉碎机(J-20型气流粉碎机，意大利马西姆粉碎技术有限公司)粉碎；
取吐温-80 0.1g，羧甲基纤维素钠0.6g，甘露醇5.0g，二水合磷酸二氢钠0.28g，置90ml水中搅拌溶解得基质溶液；
取粉碎后或未粉碎化合物(制备实施例29)4.82g，加基质90ml，搅拌使混悬均匀，1mol/L氢氧化钠调pH至6.5～7.5，再加水使总体积至100ml，搅拌混悬，制成长效混悬液注射液。
Figure BDA0001946577610000231
制剂实施例8～10
取制备实施例29化合物，称取量见下表，分别制备第一混悬液和第二溶液，第一混悬液用Panda Plus 2000均质机均质，加入第二混悬液混悬分散，搅拌均匀，得混悬液，1mol/L氢氧化钠调pH至6.5～7.5，加水适量至1000ml混悬均匀；空白辅料采取第二混悬液方式一次配制。取混悬液或空白辅料溶液灌装于西林瓶，10ml/支，依实施例4冷冻干燥程序，冻干即得。对冻干进行相关测试，结果如下。
Figure BDA0001946577610000241
制剂实施例11
取制备实施例16化合物10g，加水30ml搅拌混悬，用Panda Plus 2000均质机均质(1000bar，循环3次)，粒径采用激光粒度分析仪(BT9300，辽宁丹东百特仪器有限公司)测定粒径，D10、D50、D90分别为0.923、3.887、8.025μm，所得产物为第一混悬液。另根据下表制备长效混悬液注射液：
第一混悬液(1000bar，循环3次均质) 制得全部l
羧甲基纤维素钠(CMC 7M31F PH) 1.2g
吐温-80 0.2g
甘露醇 9g
NaH2PO4.2H2O 0.312g
10mmol/L磷酸钠缓冲液(pH7.4) 至200ml
对上述混悬液依实施例4冷冻干燥程序冻干即得。测定本品与制剂实施例11(辅料)粉末衍射，与辅料样品、晶型A、C比对发现，见附图18(从上到下4条衍射图线分别为晶型A晶型C、辅料、制剂实施例11)，晶型A的特征峰4.9°/9.8°基本消失，晶型C的特征峰(10.8°/12.6°)明显，表明晶型A在混悬液制备和冻干过程中转化为晶型C。
制剂实施例12
取制备实施例30化合物2.17g、吐温-80 0.045g、甘露醇2.25g加水15ml混合均匀，加入氧化锆小球，用球磨机(puiverisette 7球磨机，PRITSCH)球磨，球磨参数：转速：1200rpm，时间：3min，间歇时间：15min，次数：10次，得第一混悬液，球磨后化合物粒径为：D10介于2.050μm，D50介于6.795 9μm，D90介于12.480μm；
取羧甲基纤维素钠(CMC 7MF PH)1.0g和磷酸二氢钠0.128g加入27ml水中搅拌水溶解，加入球磨后第一混悬液，搅拌使混悬均匀，1mol/L氢氧化钠调pH至6.5～7.5，再加水使总体积至45ml，搅拌混悬，制成长效混悬注射液。
制剂实施例13
取制备实施例29化合物100g，用气流粉碎机(J-20型气流粉碎机，意大利马西姆粉碎技术有限公司)粉碎，粉碎参数：进料气压：4kg，粉碎气压：4kg，进料器电机转速：500rpm，粉碎后化合物粒径为：D10＝1.125μm，D50＝3.017μm，D90＝6.224μm；
取吐温-80 0.1g，羧甲基纤维素钠(7L2P))1.0g，甘露醇2.5g，聚乙二醇400 2.0g，二水合磷酸二氢钠0.28g，置100ml水中搅拌溶解，1mol/L氢氧化钠调pH至6.5～7.5，得专用溶剂；
分别取粉碎后或未粉碎化合物0.174g与专用溶剂10ml，分别灌装，临用现配，制成长效混悬液注射液。
制剂实施例14
取制备实施例29化合物100g，用气流粉碎机(J-20型气流粉碎机，意大利马西姆粉碎技术有限公司)粉碎，粉碎参数：进料气压：4kg，粉碎气压：4kg，进料器电机转速：500rpm，粉碎后化合物粒径为：D10＝1.125μm，D50＝3.017μm，D90＝6.224μm；
取丙二醇0.1g，羧甲基纤维素钠(7L2P))1.0g，，聚乙二醇400 2.0g，二水合磷酸二氢钠0.16g，置100ml水中搅拌溶解，1mol/L氢氧化钠调pH至6.5～7.5，得专用溶剂；
取粉碎后或未粉碎化合物1.74g与甘露醇2.5g混合均匀，得固体粉末，分别取混合后固体粉末0.314g与专用溶剂10ml，分别灌装，临用现配，制成长效混悬液注射液。
化合物性能测试
在本申请中，对根据本发明的由式(I)表示的难溶性复合物或其溶剂合物及其制剂在体外溶解度、溶出度以及动物体内系统药物代谢动力学等方面进行了测试。
测试实施例1
模拟体液溶解度试验
取实施例固体粉末约200毫克，悬浮于50毫升pH7.4磷酸缓冲液(0.01M PBS，含Na2HPO4 8mM，KH2PO4 2mM，NaCl 136mM，KCl 2.6mM)中，于37℃搅拌24小时，分别于5min，15min，30min，1h，2h，6h，24h取适量悬浊液，快速过滤并用甲醇稀释一倍，HPLC-a法测定溶于PBS缓冲液中的药物浓度。制备实施例化合物结果见下表(表1)和附图10a-c。
表1实施例化合物在模拟体液中的溶解度数据
Figure BDA0001946577610000261
结论：
从结果可看出，不同的难溶盐具有不同的溶解度，大部分盐的溶解度比游离碱大，因此按照常规技术推理无法确定制备难溶性盐，而且部分难溶盐在模拟体液介质中存在悬浮液的酸根碱基比例不稳定，更无任何技术原理依据可以揭示预测。比较而言，制备实施例7化合物(邻萘酚磷酸酯盐，约0.3mM)、制备实施例9化合物(罗哌卡因帕莫酸盐，约2.0mM)和实施例12、15、29、30化合物(双布比卡因帕莫酸盐，约0.3mM)具有很低的溶解度且悬浮液稳定。
测试实施例2
一个好的难溶盐，其在不同pH值下也应具有稳定的溶解特性。
不同pH介质溶解度试验
取制备实施例10和制备实施例15固体粉末约200毫克，于500ml不同pH的磷酸盐缓冲液中(50mmol/L，pH5.5、pH6.5、pH7.4、pH8.0)，置于溶出仪，37℃恒温，桨法50rpm搅拌72小时，分别于15min，30min，45min，1h，2h，4h，6h、8h、24h、32h、48h、72h取适量悬浊液，立即离心(15000rpm，5min)，取上清液并用甲醇稀释一倍，HPLC-b法测定溶于PB缓冲液中的药物浓度。实施例溶解度结果如下表：
单(布比卡因)帕莫酸盐(1:1比例)溶解度表
Figure BDA0001946577610000271
双(布比卡因)帕莫酸盐(2:1比例)溶解度表
Figure BDA0001946577610000272
结论：
布比卡因与帕莫酸摩尔比为1:1的盐(制备实施例10化合物)在pH5.5、pH7.4、pH8.0介质下溶解度的摩尔比保持在1.0附近可维持48小时或更短，而在pH6.5下仅能维持约8小时，更长时间后，摩尔比变小，期间布比卡因浓度下降，而帕莫酸浓度升高，即酸碱分离。而布比卡因与帕莫酸摩尔比为2:1的盐(制备实施例15化合物)在pH5.5、pH6.5、pH7.4、pH8.0介质下溶解度的摩尔比保持在2.0附近且维持至少72小时，布比卡因和帕莫酸的浓度也基本不变，不会出现酸碱分离。
测试实施例3
注射剂溶出度试验
取色谱柱(150*4.6mm)，洗净填料，作为流通池。取制剂实施例3、4、6和8复溶后的样品1.5ml，注入色谱柱中，旋紧两头，用高效液相洗脱，洗脱介质为1％吐温-80,10mmol/LPBS水溶液，洗脱流速控制为0.5ml/min。于第1h、2h、3h、4h、21h、27h、44h、51h、69h收集洗脱液，用甲醇稀释1倍，摇匀，作为供试品溶液。另取布比卡因对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并定容稀释制成每1ml中含500μg的溶液，作为对照储备液，用介质稀释成50ug/ml的对照品溶液，精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算即得。
制剂实施例3、4、6和8的释放度结果如下表所示：
释放度(％) 0 0.5h 1h 2h 4h 20h 24h 30h 51h 69h
制剂实施例3 0 23.9 42.6 55.1 67.7 86.7 88.7 92.0 93.2 97.2
制剂实施例4 0 15.0 21.0 27.0 32.6 59.3 64.2 70.1 - -
制剂实施例6 0 20.2 35.4 50.0 59.7 77.7 85.4 89.3
制剂实施例8 0 31.3. 50.4 63.3 75.5 94.0 95.2
测试实施例4
SD大鼠后肢单次三点皮下注射双(布比卡因)帕莫酸盐混悬液后的系统药代动力 学研究
通过开展SD大鼠左后肢单次三点皮下注射双(布比卡因)帕莫酸盐混悬液(制剂实施例3)的系统药代动力学研究并以上市盐酸布比卡因注射液作对比，我们进一步评估了双(布比卡因)帕莫酸盐在大鼠体内的系统吸收和暴露情况，通过比较双(布比卡因)帕莫酸盐和上市制剂的药代动力学参数，验证双(布比卡因)帕莫酸盐的长效缓释特征。
在实施例中，选择20只健康SD雄性大鼠(北京维通利华实验动物技术有限公司，190～210g)，分为2组：制剂实施例3组(混悬液)、上市盐酸布比卡因注射液(芜湖康奇制药有限公司)组，每组10只动物。详细给药方案见下表：
表2 SD大鼠皮下注射双(布比卡因)帕莫酸盐混悬液药代动力学对比研究给药方案
组别 给药方式和次数 剂量(mg/kg) 动物数量(只)
制剂实施例3组(混悬液) 皮下注射(单次) 15 10
盐酸布比卡因注射液 皮下注射(单次) 5 10
两组实验动物均在给药后的30min、1h、2h、6h、8h、24h、48h、72h和96h时间点分别采集静脉血约0.5ml，用于测定布比卡因的血药浓度。
制剂实施例3组(混悬液)和上市盐酸布比卡因注射液组的血药浓度-时间曲线和药代动力学参数分别如附图11和表3所示。和上市制剂组(5mg/kg)相比，三倍剂量的双(布比卡因)帕莫酸盐混悬注射液(15mg/kg)的Cmax值仅为上市制剂组的约12％，而半衰期长达32小时为上市制剂组的30余倍，AUC经剂量折算后约为上市制剂的70％。制剂实施例3组(混悬液)的平均血药浓度在给药后6小时超过盐酸布比卡因组，直至给药后72小时血药浓度仍然高于盐酸布比卡因组6小时时点的浓度。
以上研究结果表明，双(布比卡因)帕莫酸盐固体混悬制剂具有良好的药代动力学缓释特征，保持有效药物浓度长达72小时以上，具备开发成长效缓释局部手术后镇痛药物的良好前景。
表3.SD大鼠左后肢单次三点皮下注射双(布比卡因)帕莫酸盐混悬液和盐酸布比卡因对比研究的主要药代动力学参数
Figure BDA0001946577610000291
测试实施例5
注射剂通针性试验
用不同型号的注射器针头考察实施例处方的通针性，取混悬注射剂，用较大针头抽取，再安装18～22G针头推注，考察样品的通针性。结果均可适于注射。
按以下评分体系评分：
分数 结果
0 堵塞
1 通过18G针头(内径0.9mm)
2 通过19G针头(内径0.7mm)
3 通过20G针头(内径0.6mm)
4 通过21G针头(内径0.5mm)
5 通过22G针头(内径0.4mm)
考察结果如下：
Figure BDA0001946577610000292
测试实施例6
注射剂剂量、粒径对大鼠药代动力学影响通针性试验
选择15只健康SD雄性大鼠(北京维通利华实验动物技术有限公司，190～210g)，分为5组，每组3只动物，采用皮下单剂量单次多点(3点)注射各制剂实施例的药物，给药后的5min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h、48h、72h、96h时间点分别采集静脉血约0.5ml，用于测定布比卡因的血药浓度。分组、给药方案、药动学参数汇总如下。
Figure BDA0001946577610000301
结果表明，各粒径、给药剂量均有明显缓释效果，AUC与剂量基本成线性关系，而Cmax则线性关系较弱，即血药浓度更平稳，避免了大剂量时血药浓度过高带来的副作用；粒径增大，t1/2延长，可以通过控制粒径来控制持续释放的时间和镇痛药效的维持时间。
测试实施例7
布比卡因帕莫酸盐皮下注射对兔疝气模型后的药代动力学研究
通过分别给予正常和疝气模型手术兔布比卡因帕莫酸盐(制剂实施例8-9)，与疝气模型手术后兔给予上市盐酸布比卡因注射液作对比，评估了比卡因帕莫酸盐在手术后动物系统吸收和暴露差异，也考察了比卡因帕莫酸盐在兔经历手术后与上市制剂的吸收和暴露差异，通过比较比卡因帕莫酸盐和上市制剂的药代动力学参数，验证比卡因帕莫酸盐的长效缓释特征。
选择16只健康新西兰白兔(仪征安立卯生物科技有限公司，2.5-3.5kg)，分为4组：制剂实施例三组(混悬液)、上市盐酸布比卡因注射液(芜湖康奇制药有限公司)一组，每组4只动物，雌雄各半。详细给药方案见下表：
兔皮下注射比卡因帕莫酸盐药代动力学对比研究给药方案
Figure BDA0001946577610000311
两组实验动物均在给药后的1h、2h、4h、8h、24h、48h、72h和96h时间点分别采集静脉血约0.3ml，用于测定布比卡因的血药浓度。
血药浓度-时间曲线和药代动力学参数分别如下表所示。和上市制剂组(10mg/kg)相比，三倍剂量的制剂实施例组混悬注射液(30mg/kg)的Cmax值最高仅为上市制剂组的约15.85％，而半衰期长达98小时为上市制剂组的16余倍，实施例1组AUC约为上市制剂的106％，高浓度实施例2组和3组AUC约为上市制剂的55％和50％。制剂实施例组(混悬液)的平均血药浓度在给药8小时后开始反超盐酸布比卡因组，低剂量组直至给药后72小时血药浓度仍然与盐酸布比卡因组8小时时点的浓度相近，高剂量组直至给药后96小时血药浓度仍然是盐酸布比卡因组8小时时点的浓度近2倍。
以上研究结果表明，HYR-PB21固体混悬制剂具有良好的药代动力学缓释特征，保持有效药物浓度长达96小时以上，具备开发成长效缓释局部手术后镇痛药物的良好前景，且手术后动物暴露结果不明显增加，有效保证了术后给药的安全性。
表 兔皮下注射HYR-PB21混悬液药代动力学对比研究的药时浓度数据
Figure BDA0001946577610000312
Figure BDA0001946577610000321
测试实施例8
布比卡因帕莫酸盐皮内注射对豚鼠注射部位的局部麻醉镇痛作用研究预试验
通过Hartley系豚鼠皮内注射布比卡因帕莫酸盐，研究布比卡因帕莫酸盐对注射部位的局部麻醉镇痛作用及强度，并与已上市的盐酸布比卡因注射液作对比，验证布比卡因帕莫酸盐的长效局部麻醉作用。
在实施例中，筛选6只健康豚鼠(南京市江宁区青龙山繁殖场)，分为3组，每组2只，分别为布比卡因帕莫酸盐(制剂实施例8-9)的低浓度组、高浓度组和上市制剂组(盐酸布比卡因注射液，上海朝晖药业有限公司)。详细给药方案见下表：
表1各组剂量信息与动物分组信息
Figure BDA0001946577610000322
给药前，动物脊柱左侧背部中1/3段区域皮肤脱毛，选用5号针头在脱毛区域(不同部位尽量选择相近注射部位)皮内注射相应药物，尽量使注射后丘疹呈圆形。给药后0.5、3、6、12、24、48h，用3号针头针刺豚鼠给药丘疹区域(尽量使不同动物针刺位置相近)，每次针刺9次，以豚鼠皮肤收缩或嘶叫记为疼痛反应，反之记为无痛反应，记录无痛反应的总次数以计算无痛反应的发生率指标，用于后续的镇痛作用比较。
布比卡因帕莫酸盐的低、高浓度组及注射用盐酸布比卡因的无痛反应次数时间变化曲线如附图15所示。在给药后0.5h，布比卡因帕莫酸盐低浓度组(10mg/mL)、高浓度组(30mg/mL)及盐酸布比卡因注射液组(5mg/mL)的无痛次数发生率相当，8～9次之间(无痛反应发生率89％～100％)；布比卡因帕莫酸盐低浓度组及高浓度组至给药后12h，无痛反应次数在7.5～9之间(无痛反应发生率83％～100％)，至给药后24h，维持无痛反应次数均为4次(无痛反应发生率44％)，至给药后48h，维持无痛反应次数为1次(无痛反应发生率11％)；盐酸布比卡因注射液组在给药后6h的无痛反应次数降为1次(无痛反应发生率11％)。
以上研究结果表明，布比卡因帕莫酸盐具有良好的长效局部麻醉作用，能够维持局部麻醉效果达48小时。
以上结合附图详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (23)

1.式(Ⅰ)的复合物或其溶剂合物：
Figure FDA0003661100340000011
其中n为2，并且所述溶剂合物为甲醇合物、乙醇合物或水合物。
2.根据权利要求1所述的复合物或其溶剂合物，所述复合物或其溶剂合物为乙醇合物，具有晶型A，其中使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.9±0.2、9.8±0.2和12.0±0.2处有衍射峰。
3.根据权利要求2所述的复合物或其溶剂合物，其中所述晶型A的X-射线粉末衍射图如图1所示。
4.根据权利要求1所述的复合物或其溶剂合物，所述复合物或其溶剂合物为甲醇合物，具有晶型B，其中使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在10.9±0.2、12.6±0.2和13.7±0.2处有衍射峰。
5.根据权利要求4所述的复合物或其溶剂合物，其中所述晶型B的X-射线粉末衍射图如图2所示。
6.根据权利要求1所述的复合物或其溶剂合物，所述复合物或其溶剂合物为水合物，具有晶型C，其中使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在10.8±0.2、12.6±0.2和13.7±0.2处有衍射峰。
7.根据权利要求6所述的复合物或其溶剂合物，其中所述晶型C的X-射线粉末衍射图如图3所示。
8.根据权利要求1所述的复合物或其溶剂合物，所述复合物或其溶剂合物为无定形形式。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的复合物或其溶剂合物，所述复合物或其溶剂合物的中位粒径D50值在0.1至50μm的范围内。
10.一种制备根据权利要求1所述的复合物或其溶剂合物的方法，所述方法包括将布比卡因和帕莫酸以大于1:1至4:1的摩尔比在溶剂中混合并加热，所述溶剂选自甲醇、丙酮、乙醇、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、水或它们的一种或多种的混合溶剂。
11.根据权利要求10所述的方法，其中布比卡因与帕莫酸的摩尔比大于或等于2:1。
12.一种制备根据权利要求2所述的复合物或其溶剂合物的方法，所述方法包括将布比卡因和帕莫酸以大于或等于2:1的摩尔比在溶剂中混合并加热，所述溶剂包含乙醇并且任选地包含选自甲醇、丙酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和水中的一种或多种。
13.一种制备根据权利要求4所述的复合物或其溶剂合物的方法，所述方法包括将布比卡因和帕莫酸以大于或等于2:1的摩尔比在溶剂中混合并加热，所述溶剂包含甲醇并且任选地包含选自丙酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和水中的一种或多种。
14.一种制备根据权利要求6所述的复合物或其溶剂合物的方法，所述方法包括将根据权利要求2、4或8所述的复合物或其溶剂合物在水中转化为双(布比卡因)帕莫酸盐水合物。
15.一种制备根据权利要求8所述的复合物的方法，所述方法包括将根据权利要求2、4或6所述的复合物或其溶剂合物加热脱除溶剂，转化为无定形粉末；或者将布比卡因和帕莫酸通过熔融法制得无定形粉末。
16.一种药物组合物，所述药物组合物包含药用有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的复合物或其溶剂合物以及药学上适用的辅料。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述药学上适用的辅料包含下列各项中的一种或多种：助悬剂、表面活性剂、填充剂、防腐剂、等渗调节剂、pH调节剂、缓冲剂和水。
18.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述复合物或其溶剂合物为中位粒径D50值在0.2至20μm范围内的固体颗粒。
19.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述药物组合物为混悬液，并且在1mL所述混悬液中包含1至300mg的所述复合物或其溶剂合物。
20.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述药物组合物不含水并且包含大于或等于10重量％的所述复合物或其溶剂合物。
21.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述助悬剂选自羧甲基纤维素或其钠盐、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、透明质酸钠和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；所述表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯85、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、卵磷脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类、聚氧乙烯与聚氧丙烯醚类、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯中的一种或多种；所述填充剂选自甘露醇、蔗糖、麦芽糖、木糖醇、乳糖、葡萄糖、淀粉和山梨醇中的一种或多种；所述防腐剂选自苯甲酸、苯甲醇、丁基化羟基甲苯醚、丁基化羟基甲苯、氯丁醇、没食子酸酯、羟基苯甲酸酯、乙二胺四乙酸及其盐、氯甲酚、间甲酚、氯化苄乙氧铵、氯化肉豆蔻基-γ-甲基吡啶、苯基乙酸汞、硫柳汞中的一种或多种；所述等渗调节剂选自甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、蔗糖、果糖、乳糖中的一种或多种；并且所述缓冲剂选自磷酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐和三羟甲基氨基甲烷缓冲液中的一种或多种。
22.根据权利要求1至9中任一项所述的复合物或其溶剂合物用于制备预防或治疗手术中和手术后疼痛的药物组合物的应用。
23.根据权利要求22所述的应用，其中将所述药物组合物经皮下、皮内或肌肉注射的方式给药。
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