PL178522B1

PL178522B1 - Krystaliczny, bezwodny związek, mykofenolan mofetylu, kompozycja odpowiednia do sporządzania wodnego preparatu dożylnego, sposób wytwarzania kompozycji odpowiedniej do sporządzania preparatu dożylnego i zestaw użyteczny do sporządzania dożylnego preparatu

Info

Publication number: PL178522B1
Application number: PL94313480A
Authority: PL
Inventors: Roger C. Fu; De-Mei Leung; Jeffrey S. Fleitman; Michele C. Rizzolio
Original assignee: Syntex Inc
Priority date: 1993-09-15
Filing date: 1994-09-12
Publication date: 2000-05-31
Also published as: FI119639B; CZ292423B6; LV11326A; JPH09502721A; CN1060770C; US5545637A; RU2132849C1; LT96028A; MXPA94007099A; US5543408A; DE69414720D1; HU9600652D0; DK0724581T3; NO314727B1; RO118427B1; PL313480A1; IL110970A; AU677435B2; JP3411038B2; FI961169A0

Abstract

1. Krystaliczny, bezwodny zwiazek, mykofenolan mofetylu o wzorze przedstawio- nym na rysunku który jest skompleksowany w postac soli za pomoca anionu chlorkowego. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest krystaliczny bezwodny związek, mykofenolan mofetylu, kompozycja odpowiednia do sporządzania wodnego preparatu dożylnego, sposób wytwarzania kompozycji odpowiedniej do sporządzania preparatu dożylnego i zestaw użyteczny do sporządzania dożylnego preparatu. Mykofenolan mofetylu jest estrem 2-(4morfolino)etylowym kwasu (E)-6-(1,3-dihydro-4-hydroksy-6-metoksy-7-metylo-3-keto-5izobenzofuranylo)-4-metylo-4-heksenowego (poniżej określa się go jako MM), który znajduje zastosowanie do leczenia zaburzeń autoimmunologicznych, zwłaszcza łuszczycy, stanów zaplańych (obejmujących zwłaszcza reumatyczne zapalenie stawów) chorób nowotworowych i wirusowych, oraz immunosupersyjnych, szczególnie do zapobiegania odrzucaniu przeszczepów, zwłaszcza odrzucaniu przeszczepów kardiologicznych, odrzucaniu przeszczepów trzustkowych i odrzucaniu przeszczepów nerek, oraz zwalczania chorób autoimmunologicznych, w tym cukrzycy.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.753.935, udzielonym 28 czerwca 1988 roku, zatytułowanym „Morfolinoetylowe estry kwasu mykofenolowego i farmaceutyczne kompozycje” zastrzeżono mykofenolan mofetylu, ester morfolinoetylowy kwasu mykofenolowego i pewne proste jego estrowe pochodne.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.808.592, udzielonym 28 lutego 1989 roku, zatytułowanym „Sposób zwalczania chorób za pomocą podawania estru morfolinoetylowego kwasu mykofenolowego i jego pochodnych” zastrzeżono sposób leczenia stanów zapalnych i łuszczycy u ssaków, za pomocą podawania terapeutycznie skutecznej dawki mykofenolanu mofetylu, estru morfolinoetylowego kwasu mykofenolowego lub pewnych jego prostych estrowych pochodnych.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.952.579, udzielonym 28 sierpnia 1990 roku, zatytułowanym „Sposób zwalczania chorób za pomocą podawania estru morfolinoetylowego kwasu mykofenolowego i jego pochodnych”, zastrzeżono sposób zwalczania złośliwych chorób u ssaków, za pomocą podawania terapeutycznie skutecznej dawki mykofenolanu mofetylu, morfolinoetylowego estru kwasu mykofenolowego lub pewnych jego prostych pochodnych estrowych.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.786.637, udzielonym 22 listopada 1988 roku, zatytułowanym „Zapobieganie odrzucania przeszczepów za pomocą estru morflinoetylowego kwasu mykofenolowego i jego pochodnych”, zastrzeżono sposób zapobiegania odrzucaniu przeszczepów u ssaków za pomocą podawania terapeutycznie skutecznej ilości mykofenolanu mofetylu, estru morfolinoetylowego kwasu mukofenolowego, lub pewnych jego prostych pochodnych estrowych.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.948.793, udzielonym 14 sierpnia 1990 roku, zatytułowanym „Zwalczanie autoimmunologicznych chorób za pomocą estru morfolinoetylowego kwasu mykofenolowego i jego pochodnych”, zastrzeżono sposób zwalczania chorób autoimmunologicznych, za pomocą podawania terapeutycznie skutecznej dawki mykofenolanu mofetylu, estru morfolinoetylowego kwasu mykofenolowego lub pewnych jego prostych pochodnych estrowych.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.992.467, udzielonym 12 lutego 1991 roku, zatytułowanym „Zwalczanie autoimmunologicznych chorób kwasem mykofenolowym i jego pochodnymi oraz ich farmaceutyczne postacie” zastrzeżono sposób zwalczania autoimmunologicznych chorób u ssaków, za pomocą podawania terapeutycznie skutecznej dawki pewnych prostych fenolowych estrów kwasu mykofenolowego.

Wszystkie wymienione powyżej opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki włącza się w niniejszy opis jako odnośniki literaturowe.

Kwas mykofenolowy jest antybiotykiem o słabej aktywności znalezionym w brzaczce fermentacyjnej szczepu Peniccillium brevi-compactum. Pochodne kwasu mykofenolowego, zwłaszcza jego ester morfolinoetylowy [tzn. chlorowodorek estru 2(4-morfolino)etylowego kwasu (E)-6-(1,3-dihydro-4-hydroksy-6-metoksy-7-metylo-3-okso-5-izobenzofuranylo)-4metylo-4-heksenowego] i pewne proste pochodne estrowe fenolowej grupy hydroksylowej okazały się skutecznymi do zwalczania chorób autoimmunologicznych, łuszczycy, stanów zapalnych (obejmujących w szczególności reumatyczne zapalenie stawów), chorób nowotwo178 522 rowych, wirusowych, w zapobieganiu odrzucania przeszczepów, zwłaszcza w zapobieganiu odrzucania przeszczepów kardiologicznych, w odrzucaniu przeszczepów trzustkowych i odrzucaniu przeszczepów nerek, w chorobach autoimmunologicz.nych, w tym przeciwko cukrzycy. W porównaniu z kwasem mykofenolowym, te pochodne estrowe . wykazują korzystne właściwości farmakokinetyczne, które zwiększają ilość kwasu mykofenolowego wprowadzanego do ustroju, na przykład, zwiększają rozpuszczalność w pożądanym środowisku (np. w żołądku), pik stężenia w surowicy krwi, maksymalne stężenie w surowicy krwi, poprawiają aktywność, np. aktywność przeciwzapalną.

Podawanie czynników terapeutycznych dożylnie w odpowiednich środkach farmaceutycznych jest procesem znanym w przemyśle farmaceutycznym. Środki farmaceutyczne do podawania dożylnie powinny wykazywać pewne cechy jakościowe, niezależne od kompozycji, w której rozpuszcza się czynnik terapeutyczny. Na przykład, środek farmaceutyczny musi zapewniać stabilność aktywnego składnika lub składników, jak również wytwarzanie środka farmaceutycznego powinno być ekonomicznym. Wszystkie takie czynniki określają pełny sukces i użyteczność środka farmaceutycznego do podawania dożylnie.

MM w postaci monowodzianu soli wykazuje większą trwałość niż MM w postaci soli bezpostaciowej, jednak sól bezpostaciową cechuje lepsza rozpuszczalność. Niespodziewanie stwierdzono, że nowa, wynaleziona, krystaliczna bezwodna sól MM wykazuje dwukrotnie wyższą rozpuszczalność w. porównaniu z monowadzianem soli, podczas gdy posiada tę samą stabilność jak monowodzian soli.

Wynalazek dotyczy krystalicznego, bezwodnego związku mykofenolanu mofetylu o wzorze przedstawionym na rysunku

który jest skompleksowany w postać soli za pomocą anionu chlorkowego.

Nowy związek charakteryzuje się temperaturą topnienia 145 -155°C.

Związek ten charakteryzuje termogram wykonany metodą różnicującej kalorymetrii skaninowej przedstawiony na rysunku, fig. IIIB i dyfrakcyjne widmo rentgenowskie wykonane za pomocą metody proszkowej przedstawione na rysunku, fig. IB.

Związek ten jest chlorowodorkiem estru 2-(4-morfolino)etylowego kwasu (E)-6-(1,3dihydro-4-hydroksy-6-metoksy-7-metylo-3 -keto-5 -izobeznofuranylo)-4-metylo-4heksanowego.

Wynalazek dotyczy kompozycji odpowiedniej do sporządzania wodnego preparatu dożylnego, która według wynalazku zawiera związek o wzorze przedstawionym na rysunku

skompleksowany w postać soli z anionem chlorkowym, przy czym wymieniona sól występuje w krystalicznej postaci bezwodnej oraz farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę.

178 522

Kompozycja według wynalazku, korzystnie, jako jedyną farmaceutycznie dopuszczoną zaróbkę zawiera polioksyetylenowany (20) monooleinian sorbitanu.

Kompozycję według wynalazku charakteryzuje dyfrakcyjne widmo rentgenowskie wykonane metodą proszkową przedstawione na rysunku, fig. IIB.

Kompozycja według wynalazku, korzystnie, jako farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki zawiera polioksyetylenowany (20) monooleinian sorbitanu i kwas cytrynowy.

Sposób wytwarzania kompozycji odpowiedniej do sporządzania preparatu dożylnego zawierającej związek o wzorze przedstawionym na rysunku

skompleksowany z anionem chlorkowym, przy czym sól ta jest w krystalicznej postaci bezwodnej: oraz farmaceutycznie dopuszczone zaróbki, według wynalazku polega na tym, że

a) wymieniony związek i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki przeprowadza się do postaci napełnionego nim roztworu i pH tego roztworu doprowadza się do 3,2 - 3,6; i

b) otrzymany roztwór liofilizuje się do uzyskania kompozycji.

W sposobie według wynalazku, korzystnie, etap liofilizacji prowadzi się przez

a) obniżanie temperatury od 25°C do -40°C;

b) obniżanie ciśnienia do 13,33 Pa;

c) podwyższanie temperatury od -40°C do 70°C; oraz

d) obniżanie temperatury od 70°C do 25°C.

W sposobie według wynalazku korzystnie, etap liofilizacji prowadzi się przez

a) obniżanie temperatury od 25°C do -10°C z szybkością jednostajną wynoszącą około -0,25°C/minutę;

b) utrzymanie temperatury -10°C w czasie 2 godzin 30 minut;

c) obniżenia temperatury od -10°C do -40°C, z szybkością jednostajną około -0,25°C/minutę;

d) obniżenia ciśnienia do około 13,33 Pa;

e) podwyższenie temperatury od -40°C do -16°C z szybkością jednostajną około 0,05°C/minutę;

f) podwyższenie temperatury od -16°C do 70°C, z szybkościąjednostajną 0,20°C/minutę ±0,1°C; oraz

g) obniżenia temperatury od 70°C do 25°C.

Zestaw użyteczny do sporządzania preparatu dożylnego, według wynalazku zawiera a) kompozycję zawierającą, związek o wzorze przedstawionym na rysunku

skompleksowany w postać soli z anionem chlorkowym, przy czym sól ta jest w krystalicznej postaci bezwodnej; i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki; oraz

178 522

b) odpowiednią ilość ciekłego nośnika.

Preparat według wynalazku znajduje zastosowanie do zwalczania chorób, takich jak, zaburzenia autoimmunologiczne, łuszczyca, choroby zapalne (obejmujące zwłaszcza reumatyczne zapalenie stawów), choroby nowotworowe, wirusowe, choroby autoimmunologiczne objemujące cukrzycę, zapobieganie odrzucaniu przeszczepów, zwłaszcza obejmujące zapobieganiu odrzucania przeszczepów kardiologicznych, zapobieganiu odrzucania przeszczepów trzustki, oraz zapobieganiu odrzucania przeszczepów nerek.

Wynalazek jest bliżej zilustrowany na rysunku, na którym fig. IA przedstawia rentgenowskie widmo dyfrakcyjne dla krystalicznego monowodzianu chlorowodorku MM;

fig. IB przedstawia rentgenowskie widmo dyfrakcyjne dla krystalicznego, bezwodnego chlorowodorku MM;

fig. IIA przedstawia rentgenowskie widmo dyfrakcyjne dla kompozycji zawierającej bezpostaciowy chlorowodorek MM;

fig. IIB przedstawia rentgenowskie widmo dyfrakcyjne dla kompozycji zawierającej krystaliczny bezwodny chlorowodorek MM z polisorbatem 80;

fig. IIC przedstawia rentgenowskie widmo dyfrakcyjne dla kompozycji zawierającej krystaliczny bezwodny chlorowodorek MM bez polisorbatu 80;

fig. IIIA przedstawia termogram wykonany metodą skaningowej kalorymetrii różnicowej (poniżej określanej jako „DSC”) dla bezpostaciowego chlorowodorku MM;

fig. IIIB przedstawia termogram DSC dla krystalicznego, bezwodnego chlorowodorku MM po procesie liofilizacji.

Poniższe definicje zamieszcza się w celu zilustrowania i określenia znaczeń i zakresu różnych terminów zastosowanych w celu opisania niniejszego wynalazku.

W niniejszym opisie określenie „farmaceutycznie dopuszczalna sól” oznacza związek, który jest jonowo kompleksowany anionem chlorkowym. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem związki o wzorze I można kompleksować różnymi anionami w celu utworzenia odpowiednich soli dopuszczonych do stosowania w farmacji, np. kwas solny i ester morfolinoetylowy kwasu mykofenolowego mogą utworzyć sól dopuszczoną do stosowania w farmacji, chlorowodorek estru 2-(4-morfolino)etylowego kwasu (E)-6-(1,3-dihydro-4-hydroksy-6-metoksy-7-metylo-3keto-5-izobeznofuranylo)-4-metylo-4-heksenowego.

W niniejszym opisie określenie „postać krystaliczna” lub „krystaliczny” oznacza, że pewna substancja ma zdefiniowany kształt i uporządkowane rozmieszczenie jednostek strukturalnych, które są rozmieszczone zgodnie z utrwalonym geometrycznym modelem lub siecią.

W niniejszym opisie określenie „krystaliczny monowodzian” lub „monowodzian krystaliczny” oznacza, że krystaliczna postać pewnej substancji zawiera pojedyńczą cząsteczkę wody.

W niniejszym opisie określenie „krystaliczna postać bezwodna” lub „bezwodna postać krystaliczna” oznacza, że krystaliczna postać pewnej substancji nie zawiera cząsteczek wody.

W niniejszym opisie określenie „postać bezpostaciową” oznacza, że pewna substancja nie wykazuje zdefiniowanego kształtu ani uporządkowanego rozmieszczenia jednostek strukturalnych.

W niniejszym opisie określenie „zaróbki dopuszczone do stosowania w farmacji” oznacza takie substancje, które są dopuszczone do stosowania w środkach farmaceutycznych i dodaje się je do kompozycji w celu zapewnienia stabilności i żywotności środka (np. czynniki wypełniające, klarujące i buforujące).

W niniejszym opisie określenie „czynnik wypełniający” oznacza takie związki jak, dekstroza, mannitol, i/lub sachoroza, które stosuje się w celu wypełnienia, dostarczenia struktury matrycowej i ustabillizowania preparatu, np. w celu zmniejszenia lub zapobiegania rozkładowi środka terapeutycznego.

W niniejszym opisie określenie „czynnik klarujący” oznacza związki typu środka powierzchniowo czynnnego, takiego jak, polisorbat 80, które stosuje się w celu zmniejszenia zmętnienia roztworu

178 522

W niniejszym opisie określenie „czynnik buforujący” oznacza związki, które zapobiegają zmianie wartości pH gdy dodaje się jony wodorowe lub wodorotlenowe. Czynnik buforujący jest najbardziej odporny na zmiany pH dokładnie w punkcie środkowym jego krzywej miareczkowania, tzn. w punkcie, w którym stężenie akceptora protonów jest równe stężeniu donora protonów i pH równe jest pK'. Czynnik buforujący może być jednym związkiem np. kwas cytrynowy lub kombinacją związków.

W niniejszym opisie określenie „q. s.” oznacza, że dodaje ilości konieczne do osiągnięcia pewnego stanu (np. objętości, tzn. doprowadzenie roztworu do pożądanej objętości).

W niniejszym opisie określenie „q. s. do pH” oznacza dodanie kwasu lub zasady w ilości koniecznej do doprowadzenia roztworu do pożądanej wartości pH (np. q. s. do pH 3,4 oznacza dodanie kwasu lub zasady w ilości koniecznej do doprowadzenia wartości pH roztworu do 3,4).

W niniejszym opisie określenie „WFI” oznacza wodę do iniekcji, dla której specyfikację wymienia Farmakopea Stanów Zjednoczonych Ameryki (U. S. P.).

W niniejszym opisie określenie „szybkość jednostajna” oznacza szybkość zmian temperatury (tzn. wzrastania lub spadku) w podanym zakresie temperatur.

Określenie „odtwarzanie” oznacza proces, w którym kompozycję łączy się z odpowiednim ciekłym nośnikiem, np. wodą (WFI), 5% roztworem dekstrozy lub soli w celu wytworzenia roztworu do podawania dożylnie.

W niniejszym opisie określenie „zwalczanie” lub „leczenie” oznacza jakiekolwiek zwalczanie choroby w organizmie ssaków i obejmuje:

(i) zapobieganie chorobie, tzn. sprawianie, że kliniczne objawy choroby nie rozwijają się;

(ii) hamowanie rozwoju choroby, tzn, zatrzymanie rozwoju klinicznych objawów; i/lub (iii) łagodzenie choroby, tzn. sparwianie, że kliniczne objawy cofają się.

W niniejszym opisie określenie „terapeutycznie skuteczna dawka” oznacza taką ilość MM, która po podaniu ssakom wymagającym leczenia, jest dostateczna dla spowodowania trwałego wyleczenia. Ilość określana jako „terapeutycznie skuteczna dawka” może zmieniać się w zależności od rodzaju związku, warunków lub rodzaju choroby oraz jej zaawansowania, od rodzaju leczonego ssaka, lecz może być rutynowo określona przez specjalistę w odniesieniu do obecnego stanu wiedzy i niniejszego odkrycia.

W niniejszym opisie określenie „% w/v” oznacza procenty wagowe (g) pojedynczego składnika w odniesieniu do łącznej objętości całego środka farmaceutycznego, na przykład, 500 mg składnika w 8 ml łącznej objętości oznacza 6,25% w/v lub 500 mg składnika w łącznej objętości 5 ml oznacza 10% w/v.

W niniejszym opisie określenie „% v/v” oznacza procentową objętość pojedynczego składnika w odniesieniu do łącznej objętości całego środka farmaceutycznego, na przykład, 1,17 ml składnika w łącznej objętości 8 ml oznacza 14,6% v/v, lub 1,l7 ml składnika w łącznej objętości 5 ml oznacza 23,4% v/v.

Konwencję budowy i numerowania atomów w cząsteczce mykofenolanu mofetylu, „MM”, znanego także jako ester morfolinoetylowy kwasu mykofenolowego [tzn. ester 2-(4morfolino)etylowy kwasu (E)-6-(1 ,3-dihydro-4-hydroksy-6-metoksy-7-metylo-3-keto-5izobenzofuranylo)-4-metylo-4-heksenowego] przedstawia się poniżej:

Wzór I

178 522

Ester morfolinoetylowy kwasu mykofenolowego i pewne jego proste pochodne estrowe wytwarza się zgodnie z opisem patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.753.935 udzielonym 28 czerwca 1988 roku i zatytułowanym „Morfolinoetylowe estry kwasu mykofenolowego i kompozycje farmaceutyczne” uprzednio włączonym w niniejszy jako odnośnik oraz w towarzyszącym opisie patentowym złożonym za numerem 07/993.146 w dniu 18 grudnia 1992 roku, obecnie opisem patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5.247.083 również włączonym do niniejszego opisu jako nośnik literaturowy.

Polioksyetylenowany (20 moli tlenku etylenu) monooleinian sorbitanu czyli Polisorbat 80 dostępny jest pod nazwą handlową „Tween 80^R” z firmy ICI Americas, Inc., Wilmington, Delaware.

Kwas cytrynowy, wodorotlenek sodowy (NaOH) i kwas solny (HCl) odpowiednich czystości otrzymywano z firmy Aldrich Chemical Company.

Woda do iniekcji (WFI) oznacza wodę odpowiadającą standardowym wymaganiom Farmakopei Stanów Zjednoczonych Ameryki z przeznaczeniem do stosowania do iniekcji.

Sposób zgodnie z którym łączy się składniki środka farmaceutycznego, znany jest jako „wiązanie”, w wyniku czego powstaje roztwór wypełniający. Roztwór wypełniający poddaje się liofilizacji [tzn. procesowi usuwania wody i/lub rozpuszczalników (np. metanolu, etanolu lub izopropanolu) pod zmniejszonym ciśnieniem i w różnych warunkach temperaturowych] i uzyskuje „kompozycję”. Środek farmaceutyczny do podawana dożylnie odtwarza się przed zastosowaniem, z kompozycji w odpowiednim ciekłym nośniku. Następnie dożylnie podaje się środek farmaceutyczny.

Wytwarzanie kompozycji, w której chlorowodorek MM występuje w jego krystalicznej, bezwodnej postaci.

Około 23 do 25,3% w/v kwasu, korzystnie około 24,4% w/v 1 normalnego kwasu solnego (jeśli stosuje się stężony kwas solny, to używa się go w proporcjonalnie mniejszym%) i około 0,05 do 0,5% w/v, korzystnie około 0,1% w/v kwasu cytrynowego dodaje się do wody odpowiedniej do iniekcji (WFI), o objętości w przybliżeniu równej 50% końcowej objętości wypełniającego roztworu [np. jeśli końcowa objętość wypełniającego roztworu wynosi 10 litrów, to stosuje się w tym etapie 5,0 litrów wody (WFI). W tym roztworze rozpuszcza się około 0,01 do 2% w/v, korzystnie około 0,5% w/v czynnika klarującego, takiego jak, polisorbat 80 i około 10% w/v MM; oraz dodaje się około 0,10 do 10% v/v, korzystnie około 3,2% v/v etanolu. Wartość pH roztworu doprowadza się do około 3,4 przy użyciu, odpowiednio 1 normalnego roztworu kwasu solnego lub 2 normalnego roztworu wodorotlenku sodowego. Następnie dodaje się odpowiednią ilość wody odpowiedniej do iniekcji (WFI), w celu doprowadzenia objętości roztworu wypełniającego do pożądanej objętości końcowej (np. dla 2000 fiolek, o pojemności 20 cm³, w których stosuje się po 5 cm³ roztworu w każdej fiolce, końcowa objętość roztworu wypełniającego wynosi 10 litrów). Wartość pH ponownie doprowadza się do około 3,4. W warunkach jałowych roztwór sączy się (np. przy użyciu filtru membranowego 0,2 pm).

Roztwór wypełniający umieszcza się w poszczególnych fiolkach, przy czym objętość roztworu wprowadzonego do fiolki powinna wynosić około 25% pojemności fiolki (np. do fiolek o pojemności 20 cm3, wprowadza się około 5 ml roztworu wypełniającego), po czym fiolki są częściowo zamykane lio-korkami (tzn. korkami odpowiednimi do prowadzenia liofilizacji) i pozostawiane do zliofilizowania roztworu.

Cykl liofilizacyjny dla uzyskania krystalicznej postaci bezwodnej.

Fiolki zamknięte lio-korkami, a zawierające roztwór wypełniający poddaje się liofilizacji zgodnie z poniższym sposobem (temperaturę mierzy się na tej półce komory liofilizacyjnej, na której umieszczono fiolki) :

a. Przed wprowadzeniem fiolek temperaturę wyrównuje się do zakresu od około 22°C do około 28°C, korzystnie około 25°C. Taka temperaturę utrzymuje się w czasie załadunku fiolek. Po zakończeniu załadunku, temperaturę utrzymuje się w czasie około 10 do 30 minut, korzystnie w czasie 20 minut.

178 522

b. Obniża się temperaturę od około 5°C do -15°C, korzystnie do około -10°C, w czasie od około 1 do 3 godzin, korzystnie około 2 godzin i 20 minut (tzn. z szybkością jednostajną około -0,25°C/minutę).

c. Temperaturę utrzymuje się w zakresie od około 5°C do -15°C, korzystnie około -10°C, w czasie od około 1 godziny 30 minut do 3 godzin 30 minut, korzystnie w czasie około 2 godzin 30 minut.

d. Temperaturę obniża się do zakresu od około -37°C do -43°C, korzystnie do około -40°C, w czasie od 1 do 3 1/2 godziny, korzystnie w czasie około 2 godzin (tzn. z szybkością jednostajną około -0,25°C/minutę.

e. Utrzymuje się temperaturę w zakresie od około -37°C do -43°C, korzystnie około -40°C, w czasie od około 3 do 7 godzin, korzystnie około 5 godzin.

f. Ciśnienie w komorze liofilizacyjnej zmniejsza się do zakresu od około 70 do 130 militorów, korzystnie około 100 militorów.

g. Po uzyskaniu pożądanego ciśnienia w komorze liofilizacyjnej, temperaturę utrzymuje się w zakresie od około -20 do -60°C, korzystnie około -40°C, w czasie około 3 do 7 godzin, korzystnie około 5 godzin.

h. Podnosi się temperaturę do zakresu od około -13° do -19°C, korzystnie około -16°C w czasie od około 6 do 10 godzin, korzystnie w czasie około 8 godzin (tzn. z szybkością jednostajną około 0,05°C/minutę) i utrzymuje się w tej temperaturze w czasie dodatkowego okresu od około 8 do 12 godzin, korzystnie około 10 godzin.

i. Podnosi się temperaturę do zakresu od około 50°C do 78°C, korzystnie do około 70°C, w czasie około 5 do 9 godzin, korzystnie około 7 godzin i 10 minut (tzn. z szybkością jednostajną około 0,20°C/minutę) i utrzymuje w tej temperaturze do zakończenia etapu k.

j. Utrzymuje się taką temperaturę dotąd aż wszystkie termopary połączone z produktem (tzn. czujniki przyłączone do fiolek) będą wykazywały temperaturę w zakresie od około 57°C do 63°C, w czasie przynajmniej od 7 do 13 godzin.

k. Obniża się temperaturę do zakresu od około 22°C do 28°C, korzystnie około 25°C w czasie od około 2 do 4 godzin, korzystnie około 3 godzin (tzn. z szybkością jednostajną około -0,25°C/minutę i utrzymuje w tej temperaturze w czasie od około 1 do 3 godzin, korzystnie około 2 godzin.

l. Powoli przy użyciu azotu (NF) obniża się ciśnienie w komorze liofilizacyjnej do ciśnienia w zakresie od około 3 do 12 psi, korzystnie około 4 do 8 psi, korzystniej około 4 psi, w czasie nie krótszym niż około 15 minut. Fiolki zamyka się pod częściowym ciśnieniem.

m. Ciśnienie w komorze liofilizacyjnej podwyższa się do atmosferycznego. Jeśli niepraktyczne jest rozładowywanie komory po umieszczeniu korków, to fiolki przetrzymuje się w temperaturze w zakresie od 23 do 27°C, korzystnie około 25°C w czasie maksymalnym do 24 godzin. Następnie fiolki są kapslowane przez zaciskanie.

Kompozycję przechowuje się w zakapslowanych fiolkach aż do jej odtworzenia przed zastosowaniem.

Wytwarzanie środka farmaceutycznego do podawania dożylnie.

Środek farmaceutyczny do podawania dożylnie wytwarza się za pomocą odtwarzania kompozycji uprzednio opisanej, w odpowiednim ciekłym nośniku, takim jak, woda do iniekcji (WFI) lub 5% roztwór dekstrozy. Pożądane stężenie postaci farmaceutycznej do podawania dożylnie można uzyskać za pomocą odtworzenia odpowiedniej ilości kompozycji z odpowiednią objętością ciekłego nośnika. Pożądane stężenie środka farmaceutycznego do podawania dożylnie, dostarcza terapeutycznie skuteczną ilość MM do organizmu zwierzęcia wymagającego podania środka farmaceutycznego do podawania dożylnie według mniejszego wynalazku i zapewnia utrzymanie terapeutycznie skutecznego poziomu aktywnego składnika w organizmie zwierzęcia. Dawka, która jest terapeutycznie skuteczną, zależy od szybkości uwalniania środka farmaceutycznego do organizmu zwierzęcia oraz od stężenia środka farmaceutycznego do podawania dożylnie. Na przykład, dwie fiolki zawierające kompozycję (np. 500 mg MM w fiolce (co jest równoważne 542 mg chlorowodorku mM)] odtwarza się za pomocą 5% roztworu dekstrozy (14 ml 5% roztworu dekstrozy na fiolkę) co pozwala uzyskać łącznie 28 ml roztworu. Odtworzony roztwór wprowadza się do roztworu dekstrozy w pojem178 522 niku do infuzji i q. s. do 166 ml, co pozwala uzyskać roztwór zawierający 6 mg/ml MM, odpowiedni do podawania w infuzji dożylnej. Korzystne stężenie MM w ciekłym podłożu, w pojemniku do infuzji, wynosi około 3 do koło 10 mg/ml, korzystnie około 5 do 6 mg/ml.

Roztwory nie wykazują znaczniejszego spadku deklarowanej mocy (% LS) podczas przechowywania po odtworzeniu, w czasie 24 godzin w temperaturze 25°C. Dobra praktyka farmaceutyczna wskazuje, że odtwarzane roztwory powinny być podawane bezpośrednio po odtworzeniu, jednak stabilność odtworzonego roztworu nie zostaje obniżona jeśli podawanie się opóźnia.

Kompozycję według niniejszego wynalazku można dostarczać upoważnionym osobom, np. do aptek lub szpitali w postaci fiolek zawierających kompozycje lub w postaci zestawu obejmującego fiolkę lub fiolki zawierające kompozycję i odpowiednią ilość ciekłego podłoża.

Najkorzystniejszą jest krystaliczna, bezwodna postać chlorowodorku estru morfolinoetylowego kwasu mykofenolowego, tzn. chlorowodorek estru 2-(4-morfolino)etylowego kwasu (E)-6-(1,3-dihydro-4-hydroksy-6-metoksy-7-metylo-3-keto-5-izobenzofuranylo)-4-metylo4-heksenowego.

Najkorzystniejszą jest również kompozycja, która obejmuje chlorowodorek MM w postaci krystalicznej i bezwodnej, wraz z zarobkami dopuszczonymi do stosowania w farmacji.

Korzystny sposób wiązania (tzn. wytwarzania roztworu wypełniającego), w którym temperaturę utrzymuje się w zakresie od około 21°C do 33°C.

Szczególnie korzystny sposób wiązania, w którym temperaturę utrzymuje się na poziomie około 25°C ± 2°C.

Korzystny sposób wiązania, w którym pH roztworu wypełniającego doprowadza się do wartości 3,4 ± 0,5.

Szczególnie korzystny sposób wiązania, w którym pH roztworu wypełniającego doprowadza się do wartości 3,4 ± 0,2.

Liofilizacyjny cykl wytwarzania farmaceutycznej kompozycji zawierającej krystaliczną bezwodną postać chlorowodorku MM, korzystnie przeprowadza się tak by temperatura obniżała się od 25°C do temperatury w zakresie od 5 do -15°C, z szybkością jednostajną wynoszącą -0,25°C/minutę ± 0,1°C.

Najkorzystniej temperaturę obniża się od 25°C do -10°C, z szybkością jednostajną -0,25°C/minutę ± 0,05°C.

Liofilizacyjny cykl wytwarzania farmaceutycznej kompozycji zawierającej krystaliczną bezwodną postać chlorowodorku MM, korzystnie przeprowadza się tak, by temperatura obniżała się w zakresie od 5°C do temperatury w zakresie od -15°C do -40°C, z szybkością jednostajną-0,25°C/minutę ± 0,1°C.

Najkorzystniej temperaturę obniża się do zakresu od -10°C do -40°C, z szybkością jednostajmą-0,25°C/minutę ± 0,05°C.

Liofilizacyjny cykl wytwarzania farmaceutycznej kompozycji zawierającej krystaliczną bezwodną postać chlorowodorku MM, korzystnie przeprowadza się tak, by temperatura wzrastała w zakresie od -16°C do 70°C, z szybkościąjednostajną 0,20°C/minutę ± 0,1 °C.

Najkorzystniej temperaturę podnosi się od -16°C do 70°C, z szybkością jednostajną 0,20°C/minutę ± 0,05°C.

Niniejszy wynalazek jest użyteczny do zwalczania chorób takich jak, zaburzenia autoimmunologiczne, łuszczyca, stany zapalne (obejmujące reumatyczne zapalenie stawów), choroby nowotworowe i wirusowe, choroby autoimmunologiczne obejmujące cukrzycę, zapobieganie odrzucaniu przeszczepów, zwłaszcza zapobieganie odrzucaniu przeszczepów kardiologicznych, zapobieganie odrzucaniu przeszczepów trzustki oraz zapobieganie odrzucaniu przeszczepów nerek.

Poniższe przykłady zamieszcza się w celu umożliwienia specjalistom bardziej jasnego zrozumienia i praktycznego zastosowania niniejszego wynalazku. Nie mają one na celu ograniczanie zakresu wynalazku lecz wyłącznie jego zilustrowanie i zaprezentowanie.

178 522

Przykład 1. Wytwarzanie chlorowodorku mykofenolanu mofetylu w jego krystalicznej, bezwodnej postaci.

IA. Wytwarzanie krystalicznego, bezwodnego MM kompleksowanego anionem chlorkowym. Chlorowodorek mykofenolanu mofetylu wytwarza się sposobem przedstawionym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.753.935. Ester kwasu (E)-6-(1,3dihydro-4-hydroksy-6-metoksy-7-metylo-3-keto-5-izobenzofuranylo)-4-metylo-4-heksenowego (38,0 g) rozpuszcza się w izopropanolu (200 ml) i roztwór dodaje do roztworu chlorowodorku (10,0 g) w izopropanolu (150 ml). Chlorowodorek odsącza się i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem (temperatura topnienia 154-155°C).

Krystaliczną, bezwodną postać chlorowodorku mykofenolanu mofetylu wytwarza się za pomocą ogrzewania krystalicznego monowodzianu chlorowodorku MM w temperaturze 60°C w czasie 30 minut. Krystaliczną bezwodną postać związku potwierdza się za pomocą krystalografii rentgenowskiej, co przedstawia się na rysunku figurę IB.

Krystaliczna bezwodna postać chlorowodorku mykofenolanu mofetylu wykazuje rozpuszczalność (co obserwowano w czasie 3 dni) w przybliżeniu 84 mg/ml w typowym roztworze do podawania dożylnie (np. 5% roztwór dekstrozy lub wody odpowiedniej do iniekcji), w porównaniu z w przybliżeniu 40 mg/ml dla krystalicznej postaci monowodzianu.

IB. Wytwarzanie krystalicznej bezwodnej soli MM z różnymi anionami.

Powtarzając sposób postępowania przedstawiony w przykładzie 1A i zmieniając anion w wyjściowej postaci, z następujących związków krystalicznego monowodzianu siarczanu mykofenolanu mofetylu, krystalicznego monowodzianu fosforanu mykofenolanu mofetylu, oraz krystalicznego monowodzianu octanu mykofenolanu mofetylu, można uzyskać następujące związki krystaliczny, bezwodny siarczan mykofenolanu mofetylu, krystaliczny, bezwodny fosforan mykofenolanu mofetylu i krystaliczny, bezwodny octan mykofenolanu mofetylu.

Przykład 2. Wytwarzanie produkcyjnej szarży kompozycji zawierającej chlorowodorek mykofenolanu mofetylu w jego krystalicznej, bezwodnej postaci.

2A. Wytwarzanie produkcyjnej szarży zawierającej 2000 fiolek o pojemności 20 cm³, przy użyciu 1 normalnego roztworu kwasu solnego.

Składnik

Mykofenolan mofetylu 50C^,0 mg normalny roztwór kwasu solnego 1220,0 mg

Bezwodny kwas cytrynowy 5,0 mg

Polisorbat 80 25,0 mg

Etanol* (95%) 0,16ml

WFI * qs 5,0 ml normalny roztwór kwasu solnego lub wodorotlenku sodowego qs do wartości pH 3,4 *Usuwanie w czasie liofilizacji.

Szarżę (skala produkcyjna, 2000 fiolek o pojemności 20 cm³) kompozycji zawierającej 542 mg chlorowodorku MM (tzn. 500 mg MM) w jego krystalicznej, bezwodnej postaci w każdej fiolce, przygotowuje się sposobem następującym.

Składniki łączy się zgodnie z następującym sposobem postępowania

1.2440 g 1 normalnego roztworu kwasu solnego i 10 g kwasu cytrynowego łączy się z wodą odpowiednią do iniekcji (WFI) w objętości odpowiedniej do uzyskania objętości 7,5 litra.

2. 50 g Tween 80 rozpuszcza się roztworze uzyskanym w etapie 1.

3. 1000 g MM rozpuszcza się w roztworze uzyskanym w etapie 2.

4. 320 ml alkoholu etylowego dodaje się do roztworu uzyskanego w etapie 3.

5. Wartość pH roztworu z etapu 4 doprowadza się do 3,4 (± 0,2).

6. Odpowiednią wodę (WFI) dodaje się w celu doprowadzenia objętości roztworu do objętości 10 litrów.

178 522

7. W jałowych warunkach, roztwór sączy się przy użyciu dwóch 2,54 x 10² mm sączków o 0,2 pm, produkcji Millipore Durapore (CVGL).

8. Dawki po 5 ml przesączu z etapu 7 wprowadza się do 2000 fiolek o pojemności 20 cm³(tzn. 5 ml przesączu na każdą z fiolek o pojemności 20 cm³) i częściowo zatyka lio-korkami.

9. Fiolki załadowuje się do liofilizatora, którego temperatura jest ustabilizowana na poziomie 25°C (Dura-Stop MP Freeze Dryer, FTS system).

10. Cykl liofilizacyjny.

a. Na półce, na której umieszczono fiolki dokonuje się pomiaru temperatury oraz do różnych fiolek przyłącza się - termopary w celu pomiaru ich temperatury.

b. Temperaturę komory liofilizacyjnej doprowadza się do 25°C. Załadowane fiolki wprowadza się do komory liofilizatora i temperaturę utrzymuje na poziomie 25°C w czasie 20 minut.

c. Temperaturę półki obniża się od 25°C do -10°C w czasie 2 godzin i 20 minut (z szybkościąjednostajną: - 0,25°C/minutę).

d. Utrzymuje się temperaturę na poziomie -10°C w czasie 2,5 godzin.

e. Obniża się temperaturę do -40°C w czasie 2 godzin (z szybkością jednostajną: -0,25°C/minutę).

f. Utrzymuje się temperaturę na poziomie -40°C w czasie 5,0 godzin.

g. Ciśnienie w komorze liofilizacyjnej zmniejsza się do 13,33 Pa.

h. Po obniżeniu ciśnienia do 13,33 Pa (w przybliżeniu w czasie 30 minut) temperaturę utrzymuje się na poziomie -40°C w czasie dodatkowych 5 godzin.

i. Podnosi się temperaturę do -16°C w czasie 8 godzin (z szybkością jednostajną: 0,05°C/minutę) i utrzymuje w temperaturze -16°C w czasie dodatkowych 10 godzin.

j. Podnosi się temperaturę do 70°C w czasie 7 godzin 10 minut (z szybkościąjednostajną: 0,20°C/minutę) i utrzymuje w temperaturze 65°C dotąd aż wszystkie termopary będą wskazywały temperaturę 60°C przynajmniej w czasie 7 godzin (łączny czas w przybliżeniu wynosi 11 godzin).

k. Podnosi się temperaturę do 25°C w czasie 3 godzin (z szybkością jednostajna; -0,25°C/minutę) i utrzymuje w temperaturze 25°C w czasie 2 godzin.

l. Ciśnienie w komorze liofilizacyjnej stopniowo podnosi się do 51,71 kPa za pomocą azotu (NF) w czasie nie krótszym niż 15 minut.

m. Fiolki zatyka się pod częściowym ciśnieniem.

n. Ciśnienie w komorze liofilizacyjnej zwiększa się do atmosferycznego przy użyciu filtrowanego powietrza.

11. Fiolki kapsluje się.

Dane analityczne potwierdzają, że uzyskana kompozycja zawiera chlorowodorek MM w krystalicznej, bezwodnej postaci (rentgenograficzne dane krystalograficzne przedstawia się na rysunku figurę IIB).

2B. Wytwarzanie produkcyjnej szarży zawierającej 2000 fiolek o pojemności 20 cm³, przy użyciu stężonego kwasu solnego.

Składnik Ilość/fiolkę

Mykofenolan mofetylu 500,0 mg

Stężony kwas solny 119,25 mg

Bezwodny kwas cytrynowy 5,0 mg

Polisorbat 80 25,0 mg

Etanol * (95%) 0,16 ml

WFI* qs 5.0 ml normalny roztwór kwasu solnego lub wodorotlenku sodowego qs do wartości pH 3,4 * Usuwanie w czasie liofilizacji.

Szarżę (skala produkcyjna, 2000 fiolek o pojemności 20 cm3) kompozycji zawierającej 542 mg chlorowodorku MM (tzn. 500 mg MM) w jego krystalicznej, bezwodnej postaci w każdej fiolce, przygotowuje się sposobem następującym.

178 522

Składniki łączy się zgodnie z następującym sposobem postępowania.

1. 119,25 g stężonego kwasu solnego łączy się z wodą odpowiednią do iniekcji (WFI) w objętości odpowiedniej do uzyskania objętości 7,2 litra. W otrzymanym kwasie solnym rozpuszcza się 10 g kwasu cytrynowego.

2. 50 g Tween 80 rozpuszcza się w roztworze uzyskanym w etapie 1.

3. 1000 g MM rozpuszcza się w roztworze uzyskanym w etapie 2.

4. 320 ml alkoholu etylowego dodaje się do roztworu uzyskanego w etapie 3.

5. Wartość pH roztworu z etapu 4 doprowadza się do 3,4 (± 0,2).

10. Cykl liofilizacyjny.

a. Na półce, na której umieszczono fiolki dokonuje się pomiaru temperatury oraz do różnych fiolek przyłącza się termopary w celu pomiaru ich temperatury.

c. Temperaturę półki obniża się od 25°C do -10°C w czasie 2 godzin i 20 minut (z szybkościąjednostajną: -0,25°C/minutę).

d. Utrzymuje się temperaturę na poziomie -10°C w czasie 2,5 godzin.

f. Utrzymuje się temperaturę na poziomie -40°C w czasie 5,0 godzin.

g. Ciśnienie w komorze liofilizacyjnej zmniejsza się do 13,33 Pa.

j. Podnosi się temperaturę do 70°C w czasie 7 godzin 10 minut (z szybkością jednostajną: 0,20°C/minutę) i utrzymuje w temperaturze 65°C dotąd aż wszystkie termopary będą wskazywały temperaturę 60°C przynajmniej w czasie 10 godzin.

k. Podnosi się temperaturę do 25°C w czasie 3 godzin (z szybkością jednostajną: -0,25°C/minutę) i utrzymuje w temperaturze 25°C w czasie 2 godzin.

l. Ciśnienie w komorze liofilizacyjnej stopniowo podnosi się do 27,60 Kpa za pomocą azotu (NF) w czasie nie krótszym niż 15 minut.

m. Fiolki zatyka się pod częściowym ciśnieniem.

11. Fiolki kapsluje się.

Dane analityczne potwierdzają, że uzyskana kompozycja zawiera chlorowodorek MM w krystalicznej, bezwodnej postaci (rentgenowskie dane krystalograficzne przedstawia się na rysunku figurę IIB).

2C. Wytwarzanie środka farmaceutycznego do podawania dożylnie w szarżach o innej wielkości.

Sposobem podobnym do opisanego w przykładach 2A i 2B wytwarza się środek farmaceutyczny w szarży 4000 fiolek o pojemności po 20 cm3, 6000 fiolek o pojemności 20 cm3 lub 8000 fiolek o pojemności 20 cm3, przy użyciu odpowiednio zwiększonych ilości składników.

2D. Inne środki farmaceutyczne do podawania dożylnie, zawierające inne krystaliczne, bezwodne sole MM.

178 522

Powtarzając sposób postępowania przedstawiony w przykładzie 2A lub 2B, stosując zamiast krystalicznej, bezwodnej postaci chlorowodorku mykofenolanu mofetylu krystaliczne, bezwodne postacie innych soli mykofenolanu mofetylu (np. siarczan, fosforan i siarczan, które wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie 1B) otrzymuje się odpowiednie środki faramaceutyczne do podawania dożylnie.

Przykład 3. Alternatywny środek farmaceutyczny zawierający chlorowodorek mykofenolanu mofetylu.

Sposobami opisanymi w przykładzie 2 można wytwarzać poniższe środki farmaceutyczne, zawierające chlorowodorek MM w jego krystalicznej, bezwodnej postaci, w szarżach o skali produkcyjnej.

Składniki	Ilość skłac	nika na 1 fiolkę
środka farmaceutycznego	Środek farmaceutyczny A	Środek farmaceutyczny B
Mykofenolan mofetylu (g)	0,5	0,5
1nHCl (g)	1,22	1,22
Polisorbat (80) (mg)	0,07	—
Etanol, 95% (ml)^a	0,16	—
WFI^a, gs do objętości	5	4
n HCl/l n NaOHb	do pH 3,4	do pH 3,4

“ usuwanie w czasie liofilizacji ^b dodawane w celu doprowadzenia wartości pH

Przykład 4. Określanie postaci chlorowodorku mykofenolanu mofetylu za pomocą rentgenowskiej analizy dyfrakcyjnej przeprowadzonej metodą proszkową.

Krystaliczna postać chlorowodorku MM analizuje się za pomocą krystalografii rentgenowskiej. Wyniki badania metodą krystalografii rentgenowskiej otrzymano przy użyciu rentgenowskiego dyfraktometru Nicoleta, zaopatrzonego w lampę rentgenowską ogniskującą i monchromator wiązki ugiętej. Metodą proszkową otrzymano rentgenowskie widma dyfrakcyjne chlorowodorku MM w postaci krystalicznego monowodzianu i w krystalicznej, bezwodnej postaci, zaś przedstawia się je odpowiednio na rysunkach figurę IA i IB.

Wykonane metodą proszkową dyfrakcyjne widma rentgenowskie kompozycji zawierającej bezpostaciowy chlorowodorek MM, chlorowodorek MM w krystalicznej, bezwodnej postaci (z polisorbatem 80, według przykładu 3, dla środka farmaceutycznego A), oraz chlorowodorek MM w jego krystalicznej, bezwodnej postaci (bez polisorbatu 80, według przykładu 3, dla środka farmaceutycznego B) przedstawia się odpowiednio na rysunkach figurę IIa, figurę IIB i figurę IIC.

Wyniki badania metodą krystalografii rentgenowskiej, przedstawione na rysunkach figurę IIB i figurę IIC, wykazują, że obecność polisorbatu 80 nie wywiera wpływu na tworzenie krystalicznej postaci chlorowodorku MM w obu kompozycjach, tzn. obecność polisorbatu 80 nie przeszkadza w wytwarzaniu krystalicznej, bezwodnej postaci polisorbatu 80.

Wyniki badania metodą krystalografii rentgenowskiej przedstawione na rysunkach figurę IIB, figurę IIC i figurę IB wskazują, że chlorwodorek Mm występuje w krystalicznej, bezwodnej postaci w kompozycjach, które zawierają i nie zawierają polisorbatu 80.

Tym samym chlorowodorek MM bezpostaciowy, jak również jego krystaliczny monowodzian oraz krystaliczną postać bezwodną można łatwo zidentyfikować za pomocą ich DSC termogramów.

Jakkolwiek niniejszy wynalazek przedstawia się na podstawie jego specyficznych wcieleń, to dla specjalistów jest zrozumiałym, że można dokonać wielu zmian i wielu równoważnych podstawień bez naruszenia ducha i zakresu wynalazku. Ponadto można dokonać wielu modyfikacji w celu zaadaptowania szczególnych sytuacji, substancji, kompozycji substancji, procesów, etapów procesowych lub etapów, zgodnie z duchem i zakresem niniejszego wynalazku. Wszystkie takie modyfikacje pozostają w zakresie zastrzeżeń załączonych do niniejszego opisu.

178 522

Zliczenia/sekundą Zliczenia/sekundą

Figura 2A

Figura 2B

178 522

Zliczenia/sekundę

Figura 2C

178 522

(wui) e^da-ęo

178 522

co sO

O ffl cn oo λΛι£<3θζ;ι<ι

178 522

Φ*

Ό β

β ^4

Φ

Μ

Φ

Ή β

Φ

Ν

Ο •Η

CC

φ»

Ό β

β

Λ4

Φ ω

Φ •Η β

φ

Ν

Ο

Ή

Csl

Figura 1Β

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Krystaliczny, bezwodny związek, mykofenolan mofetylu o wzorze przedstawionym na rysunku który jest skompleksowany w postać soli za pomocą anionu chlorkowego.
2. Związek według zastrz. 1, który charakteryzuje się temperaturą topnienia 145 - 155C.
3. Związek według zastrz . 2, który charakteryzuje termogram wykonany metodą różnicującej kalorymetrii skaninowej przedstawiony na rysunku, fig. IIIB.
4. Związek według zastrz. 3, który charakteryzuje dyfrakcyjne widmo rentgenowskie wykonane za pomocą metody proszkowej przedstawione na rysunku, fig. IB.
5. Związek według zastrz. 1, którym jest chlorowodorek estru 2-(4-morfolino)etylowego kwasu (E)-6-(1,3-dihydro-4-hydroksy-6-metoksy-7-metylo-3-keto-5-izobenzofhranylo)-4metylo-4-heksenowego.
6. Kompozycja odpowiednia do sporządzania wodnego preparatu dożylnego, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze przedstawionym na rysunku skompleksowany w postać soli z anionem chlorkowym, przy czym wymieniona sól wstępuje w krystalicznej postaci bezwodnej oraz farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę.
7. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że jako jedyną farmaceutycznie dopuszczoną zaróbkę zawiera polioksyetylenowany (20) monooleinian sorbitanu.
8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że charakteryzuje ją dyfrakcyjne widmo rentgenowskie wykonane metodą proszkową przedstawione na rysunku, fig. IIB.
9. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że jako farmaceutycznie dopuszczalne zarobki zawiera polioksyetylenowany (20) monooleinian sorbitanu i kwas cytrynowy.

178 522
10. Sposób wytwarzania kompozycji odpowiedniej do sporządzania preparatu dożylnego zawierającej związek o wzorze przedstawionym na rysunku

CHj skompleksowany z anionem chlorkowym, przy czym sól ta jest w krystalicznej postaci bezwodnej; oraz farmaceutycznie dopuszczalne zarobki, znamienny tym, że

a) z wymienionego związku i farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek sporządza się roztwór podstawowy i pH tego roztworu doprowadza się do 3,2 - 3,6; po czym

b) roztwór podstawowy liofilizuje się prowadząc następujące etapy: b 1) temperaturę obniża się w zakresie od 25°C do -40°C;

b2) ciśnienie obniża się do 13,33 Pa;

b3) temperaturę podwyższa się od -40°C do 70°C; a następnie b4) temperaturę obniża się od 70°C do 25°C.
11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że etap liofilizacji realizuje się prowadząc następujące etapy:

a) temperaturę obniża się od 25°C do -10°C z szybkością jednostajną wynoszącą około -0,25°C/minutę;

b) utrzymuje się temperaturę -10°C w czasie 2 godzin 30 minut;

c) temperaturę obniża się od -10°C do -40°C, z szybkością jednostajną około -0,25°C/minutę;

d) ciśnienie obniża się do 13,33 Pa;

e) temperaturę podwyższa się od -40°C do -16°C z szybkością jednostajną około 0,05°C/minutę;

f) temperaturę podwyższa się od -16°C do 70°C, z szybkościąjednostajną0,20°C/minutę ± 0,1°C; a następnie

g) temperaturę obniża się od 70°C do 25°C.
13. Zestaw użyteczny do sporządzania preparatu dożylnego, znamienny tym, że zawiera a) kompozycję związek o wzorze przedstawionym na rysunku

CBj skompleksowany w postać soli z anionem chlorkowym, przy czym sól ta jest w krystalicznej postaci bezwodnej; i farmaceutycznie dopuszczalne zarobki; oraz

b) odpowiednią ilość ciekłego nośnika.

* * *

178 522