RO118075B1

RO118075B1 - Sare de micofenolat de mofetil, compozitie farmaceutica care o contine si formulare intravenoasa

Info

Publication number: RO118075B1
Application number: RO96-00567A
Authority: RO
Inventors: Roger Cherng Fu; De Mei Leung; Jeffrey S Fleitman; Michele C Rizzolio
Original assignee: Syntex Inc
Priority date: 1993-09-15
Filing date: 1994-09-12
Publication date: 2003-01-30
Also published as: US5545637A; FI961169A; WO1995007902A1; HUT75119A; CN1131420A; EP0724581A1; SI9420052A; UA49797C2; NZ273801A; NO314727B1; PL178522B1; CZ292423B6; KR100349772B1; CA2171836A1; SI9420052B; CN1060770C; HK1012624A1; HU9600652D0; DE69414720T2; JP3411038B2

Abstract

Prezenta inventie se refera la o sare de micofenolat de mofetil cu formula: in care X este un anion selectat din grupa constand din clorura, sulfat, fosfat si acetat; la o compozitie farmaceutica care o contine si la o formulare intravenoasa utilizata in tratamentul unor afectiuni inflamatorii, dereglari autoimune, psoriazis, respingerii grefelor.

Description

Prezenta invenție se referă la o sare de micofenolat de mofetil, la o compoziție farmaceutică care o conține și la o formulare intravenoasă utilizată în tratamentul unor afecțiuni inflamatorii, dereglări autoimune, psoriazis, respingerii grefelor.

Se cunosc din literatura de specialitate micofenolatul de mofetil - esterul morfolinoetilic al acidului micofenolic și anumiți esteri simpli derivați ai acestui acid (US 4753935).

Se cunoaște o metodă de tratament a bolilor inflamatorii și a psoriazisului la mamifere, prin administrarea unei cantități eficiente din punct de vedere terapeutic de micofenolat de mofetil, esterul morfolinoetilic al acidului micofenolic, sau a unor anumiți esteri simpli derivați ai acestui acid (US 4808592).

în vederea tratării unor boli maligne la mamifere se cunoaște, de asemenea, o metodă care constă în administrarea unei cantități eficiente din punct de vedere terapeutic de micofenolat de mofetil, esterul morfolinoetilic al acidului micofenolic, sau a anumitor derivați simpli ai acestui acid (US 4952579).

Este descrisă o metodă pentru tratarea respingerii grefei la mamifere, prin administrarea unei cantități eficiente din punct de vedere terapeutic de micofenolat de mofetil, esterul morfolinoetilic al acidului micofenolic, sau a anumitor esteri simpli ai acestui acid (US 4786637).

De asemenea, este cunoscută o metodă pentru tratarea bolilor autoimline, prin administrarea unei cantități eficiente din punct de vedere terapeutic de micofenolat de mofetil, esterul morfolinoetilic al acidului micofenolic, sau a anumitor esteri simpli ai acestui acid (US 4948793).

Este descrisă o metodă pentru tratarea bolilor autoimune la mamifere, prin administrarea unei cantități eficiente din punct de vedere terapeutic de micofenolat de mofetil, esterul morfolinoetilic al acidului micofenolic, sau a anumitor esteri simpli ai acestui acid (US 4992467).

Toate brevetele mai sus-mentionate sunt incluse aici ca referințe.

Acidul micofenolic este un antibiotic cu activitate slabă, găsit în bulionul de fermentare al Penicillium brevi-compactum. Derivații acidului micofenolic, mai ales, esterul morfolinoetilic al acestuia [adică, 2-(4-morfolino)etil-E-6-(1,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7metil-3-oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexenoat clorhidrat] și anumiți esteri simpli rezultați prin esterificarea grupării hidroxil fenolice, s-au dovedit a fi eficienți în tratamentul dereglărilor autoimune, a psoriazisului, a bolilor inflamatorii (care includ, mai ales, artrita reumatoidă), a tumorilor, virușilor, a respingerii grefelor, mai ales a grefelor cardiace, pancreatice și renale, precum și a bolilor autoimune, inclusiv a diverselor forme de diabet. în comparație cu acidul micofenolic, acești esteri prezintă proprietăți farmacocinetice avantajoase, care măresc introducerea sistemică a acidului micofenolic, cum ar fi, de exemplu, solubilitatea în mediul de administrare (de exemplu, stomacul), concentrație plasmatică maximă și activitate îmbunătățită, de exemplu, activitatea antiinflamatoare.

Administrarea agenților terapeutici sub forma formulărilor intravenoase este bine cunoscută în industria farmaceutică. O formulare intravenoasă trebuie să posede anumite calități în afară de aceea de a fi doar o compoziție în care agentul terapeutic este solubil. De exemplu, formularea intravenoasă trebuie să favorizeze stabilitatea globală a ingredientului activ (s), de asemenea, fabricarea formulării ar trebui să fie rentabilă. Toți acești factori determină, în ultimă instanță, succesul global și utilitatea unei formulări intravenoase.

Deși, MM sub formă de sare monohidrat este mai stabil decât sub formă de sare amorfă, totuși sarea amorfă prezintă caracteristici mai bune în ceea ce privește solubilitatea. în mod surprinzător, noua formă descoperită de sare cristalină anhidră a MM, posedă o

RO 118075 Β1 creștere dublă a solubilității față de sarea monohidrat, în același timp păstrând aceleași caracteristici privind stabilitatea ca și sarea monohidrat. Prezenta invenție descrie o sare cu formula: 50

CH₃ [adică, sare de 2-(4-morfolino)etil-E-6-(1,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexenoat, prescurtat aici, MM], în care MM este complexat cu un anion, X, selectat din grupul care constă din clorură, sulfat, fosfat și acetat. 60

De asemenea, invenția se referă la forma cristalină anhidră de MM.HCl, adică, clorhidrat de 2-(4-morfolino)etil-E-6-(1,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5izobenzofuranil)-4-metil-4-hexenoat.

Un alt obiect al invenției se referă la o compoziție farmaceutică corespunzătore pentru prepararea unei formulări intravenoase, care conține MM cu formula I: 65

unde, compusul este o sare sub formă cristalină anhidră, cu un anion selectat din grupa care constă din clorhidrat, sulfat, fosfat și acetat, într-o cantitate eficientă din punct de vedere 75 terapeutic, asociat cu excipiente acceptabile din punct de vedere farmaceutic și, opțional cu un mediu lichid pentru administrarea intravenoasă.

Un alt obiect al prezentei invenții îl constituie formularea intravenoasă care conține un mediu lichid și o compoziție care cuprinde un compus cu formula:

unde, compusul este o sare sub formă cristalină anhidră, cu un anion selectat din grupa care constă în clorură, sulfat, fosfat și acetat și excipiente acceptabile din punct de vedere farmaceutic.

Avantajele prezentei invenții constau în faptul că noua formă descoperită de sare 90 cristalină de micofenolat de mofetil prezintă calități îmbunătățite față de alte forme de sare ale micofenolatului de mofetil, de exemplu, sarea cristalină amorfă, sarea cristalină monohidrat, în sensul că sarea cristalină anhidră posedă o creștere dublă a solubilității față de sarea monohidrat, păstrând totodată aceleași caracteristici privind stabilitatea ca și sarea monohidrat. 95

RO 118075 Β1

- fig. IA, prezintă modelele de difracție cu raze X ale formei cristaline monohidrat a MM-HCI.

- fig. IB, prezintă modelele de difracție cu raze X ale formei cristaline anhidre a MM-HCI.

- fig. HA prezintă modelele de difracție cu raze X ale compoziției care conține forma amorfă a MM-HCI.

- fig. IIB, prezintă modelele de difracție cu raze X ale compoziției care conține forma cristalină anhidră a MM-HCI cu polisorbat 80.

- fig. IIC, prezintă modelele de difracție cu raze X ale compoziției care conține forma cristalină anhidră a MM-HCI fără polisorbat 80.

- fig. IHA, prezintă termograma de calorimetrie diferențială de baleiaj (DSC) a formei amorfe a MM-HCI.

- fig. IIIB, prezintă termograma DSC a formei cristaline anhidre a MM-HCI după procesul de liofilizare.

Următoarele definiții ilustrează și definesc înțelesul și scopul diferiților termeni utilizați pentru descrierea invenției de față.

Utilizat aici, termenul “sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic se referă la un compus care este complexat cu un anion, cum ar fi, clorură, sulfat, fosfat, maleat și/sau mesilat. în prezenta descriere, compușii cu formula I pot fi complexați cu diferiți anioni pentru a forma sarea corespunzătoare, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, de exemplu, acidul clorhidric și esterul morfolinoetilic al acidului micofenolic pot forma sarea acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, 2-(4-morfolino)etil-(E)-6-(1,3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-3oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexenoat clorhidrat.

Utilizat aici, termenul “formă cristalină” sau “formă de cristal” înseamnă că un anumit material are o formă definită și o dispunere ordonată a unităților structurale, care sunt dispuse în modele geometrice fixe, sau rețele cristaline.

Utilizat aici, termenul “cristalin monohidrat, sau “monohidrat cristalin” înseamnă forma de cristal a unui anumit material care include o singură moleculă de apă.

Utilizat aici, termenul “cristalin anhidru”, sau “anhidru cristalin”, înseamnă că forma de cristal a unui anumit material nu conține nici o moleculă de apă.

Utilizat aici, termenul “formă amorfă” înseamnă că un anumit material nu are o formă definită, sau o dispunere ordonată a unităților structurale.

Utilizat aici, termenul “excipiente acceptabile din punct de vedere farmaceutic” se referă la acele materiale care sunt acceptabile pentru utilizarea în formulările farmaceutice și sunt adăugate pentru a conferi stabilitate și viabilitate formulării (de exemplu, agenți de umplere, agenți de limpezire și agenți de tamponare).

Utilizat aici, termenul “agent de umplere” se referă la compuși, cum ar fi, dextroză, manitol și/sau sucroză, care sunt utilizați pentru a acționa ca umplutură, care asigură structura de bază și stabilizează formularea, adică, pentru a încetini, sau preveni descompunerea agentului terapeutic.

Utilizat aici, termenul “agent de limpezire” se referă la compuși de tipul agenților tensioactivi, cum ar fi, polisorbat 80, care sunt utilizați pentru a reduce opalescența soluției.

Utilizat aici, termenul “agent de tamponare” se referă la compuși care nu își modifică pH-ul la adăugare de acizi, sau baze. Un agent de tamponare este cel mai rezistent la modificare la valoarea pH-ului corespunzătoare punctului de mijloc al curbei de titrare, adică, în punctul în care concentrația acceptorului de proton egaleză concentrația donorului de proton, iar pH-ul este egal cu pK’. Un agent de tamponare poate fi un singur compus, de exemplu, acid citric, sau o combinație de compuși.

RO 118075 Β1

Utilizat aici, termenul “q.s.” înseamnă adăugarea unei cantități suficiente pentru a obține o anumită stare (de exemplu, volum, adică, pentru a aduce soluția la volumul dorit). 145

Utilizat aici, termenul “q.s.până la pH” înseamnă adăugarea de acid, sau bază într-o cantitate suficientă pentru a aduce soluția la pH-ul dorit (de exemplu, q.s. până la pH=3,4 înseamnă adăugarea de acid, sau bază pentru a aduce soluția la pH=3,4).

Utilizat aici, termenul “WFI” se referă la apa pentru injectare care îndeplinește caracteristicile prevăzute de Farmacopeea SUA (U.S.P.). 150

Utilizat aici, termenul “viteză de variație liniară” se referă la viteza cu care se modifică temperatura (adică, crește, sau scade), pe un domeniu de temperatură.

Termenul “reconstituit” se referă la un procedeu în care o compoziție se combină cu un mediu lichid adecvat, de exemplu, apă pentru injectare, soluție 5% de dextroză, sau soluție salină, pentru a rezulta o soluție intravenoasă. 155

Utilizat aici, termenul “tratament”, sau “tratare”, înseamnă orice tratament al unei boli la un mamifer și include:

(i) prevenirea bolii, adică, (ii) oprirea bolii, adică stoparea dezvoltării simptomelor clinice ale bolii, și/sau 160 (iii) vindecarea bolii, adică, provocarea regresiei simptomelor clinice.

Utilizat aici, termenul “cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic” se referă la acea cantitate de MM, care atunci când este administrată unui mamifer, care are nevoie, este suficientă pentru a efectua tratamentul respec-tiv. Cantitatea care constituie o “cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic”, va prezenta variații în funcție de compus, de 165 condiții, sau boală și severitatea acesteia și de mamiferul care trebuie tratat, însă poate fi determinată de specialiștii în domeniu, pe baza cunoștințelor din stadiul tehnicii și a aceastei descrieri.

Utilizat aici, termenul ”% g/v” înseamnă procentele gravimetrice (gm) ale unui singur ingredient în raport cu volumul total al întregii formulări, de exemplu, 500 mg de ingredient 170 într-un volum total de 8 ml reprezintă 6,25% g/v, sau 500 mg de ingredient într-un volum total de 5 ml reprezintă 10 % g/v.

Utilizat aici, termenul “% v/v” înseamnă procentele volumetrice ale unui singur ingredient în raport cu volumul total al formulării, de exemplu, 1,17 ml de ingredient într-un volum total de 8 ml reprezintă 14,6 % v/v, sau 1,17 ml de ingredient într-un volum total de 175 5 ml reprezintă 23,4 % v/v.

Structura și convenția de numerotare a micofenolatului de mofetil, “MM”, cunoscut și ca morfolinoesterul acidului micofenolic [adică, 2-(4-morfolino)etil-E-6-(1,3-dihidro-4hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexenoat], sunt următoarele:

180

Esterul morfolinoetilic al acidului micofenolic și anumiți esteri simpli, derivați ai acestui acid, se prepară conform US 4753935, apărut la 28 iunie 1998, intitulat “Esteri morfolinoetilici ai acidului micofenolic și compoziții farmaceutice”, și în US 5247083, la care se face referire aici. Polisorbatul 80 este comercializat sub numele comercial de “Tween 80 și se obține de 190 la ICI Americas, Inc., Wilmington, Delaware.

RO 118075 Β1

Acidul citric, hidroxidul de sodiu (NaOH) și acidul clorhidric (HCI), de puritate corespunzătoare, se obțin de la Aldrich Chemical Company.

Apa pentru injectare, se referă la apa care îndeplinește standardele de puritate prevăzute în Farmacopeea SUA pentru soluțiile injectabile.

Procedeul prin care ingredientele formulării sunt amestecate, este cunoscut sub numele de compoundare și conduce la obținerea soluției de umplere. Soluția de umplere este liofilizată [adică, procedeul în care apa și/sau solventul (de exemplu, metanol, etanol, sau izopropanol) sunt îndepărtate la presiune scăzută și în diferite condiții de temperatură], rezultând o “compoziție”. Formularea intravenoasă este reconstituită în momentul utilizării, din compoziție, cu un mediu lichid corespunzător. Formularea intravenoasă este apoi administrată.

Se dau, în continuare, 3 exemple de realizare a invenției referitoare la sarea cristalină anhidră de micofenolat de mofetil, compoziția farmaceutică și la formularea intravenoasă.

Exemplul 1.

IA. Prepararea clorhidratului de mofetil în formă cristalină anhidră

Clorhidratul de mofetil se prepară conform descrierii din US 4753935.

2-4-(morfolino)etil-E-6-(1,3(dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5izobenzofuranil)-4-metil-4-Hexenoat (38.0 g) se dizolvă în izopropanol (200 ml), iar soluția se adăugă la o soluție de acid clorhidric (10,0 g) în izopropanol (150 ml). Clorhidratul se separă prin filtrare și se uscă în vid (p.t.=154-155°C).

Forma cristalină anhidră a clorhidratului de micofenolat de mofetil se prepară prin încălzirea formei cristaline anhidre a ΜΜΉ0Ι, la 60°C, timp de 30 min. Forma cristalină anhidră a compusului a fost confirmată prin cristalografie de raze X, prezentată în figura IB.

Forma cristalină anhidră a clorhidratului de micofenolat de mofetil s-a dovedit a avea o solubilitate (observată timp de 3 zile) de aproximativ 84 mg/ml în formulările intravenoase specifice (de exemplu, soluția 5 % de dextroză, sau apa corespunzătoare pentru injectare), față de aproximativ 40 mg/ml pentru forma cristalină monohidrat.

IB. Prepararea sării cristaline anhidre de MM variind anionul

Urmând procedeul descris în exemplul 1A și variind anionul materiei prime cu următorii compuși:

- forma cristalină monohidrat a sulfatului de micofenolat de mofetil,

- forma cristalină monohidrat a fosfatului de micofenolat de mofetil

Și

- forma cristalină monohidrat a acetatului de micofenolat de mofetil, se obțin următorii compuși:

- forma cristalină anhidră a sulfatului de micofenolat de mofetil,

- forma cristalină anhidră a fosfatului de micofenolat de mofetil, și

- forma cristalină anhidră a acetatului de micofenolat de mofetil.

Prepararea unei compoziții care conține MM-HCI în formă cristalină anhidră

Aproximativ 23 până la 25,3 % g/v dintr-un acid, de preferință, 24,4 %g/v HCI 1N (dacă se utilizează HCI concentrat, atunci se folosește un procent mai mic) și aproximativ 0,05 până la 0,5 %g/v, de preferință, aproximativ 0,1 % g/v, de acid citric se adaugă la un volum de apă pentru injectare, corespunzător, aproximativ 50% din volumul final al soluției de umplere [de exemplu, pentru un volum de 101 soluție finală de umplere se utilizează 5,0 I apă pentru injectare]. în această soluție se dizolvă aproximativ 0,01 până la 2 % g/v, de preferință, aproximativ 0,5 %g/v, de agent de limpezire, cum ar fi, polisorbatul 80 și aproximativ 10 % g/v de MM; și aproximativ 0,10 până la 10 % g/v, de preferință, aproximativ 3,2 % g/v de etanol. Valoarea pH-ului soluției este adusă la aproximativ 3,4 utilizând HCI 1N, sau

RO 118075 Β1

240

NaOH 2N, după caz. Se adaugă o cantitate suficientă de apă corespunzătoare pentru injectare, pentru a aduce volumul soluției de umplere la volumul final dorit (de exemplu, pentru șarjă de 2000 de flacoane - 20 cm³- cu 5 cm³ de soluție pe fiolă, volumul final al soluției de umplere este de 101). Valoarea pH-ului soluției este din nou adusă la aproximativ 3,4. în condiții aseptice, soluția se filtrează (de exemplu, utilizând un filtru cu membrană de 0,2 pm).

Soluția de umplere este încărcată în flacoane individuale, unde volumul soluției încărcate este de aproximativ 25 % din volumul fiolei (de exemplu, pentru o fiolă de 20 cm³, se încarcă aproximativ 5 ml de soluție de umplere), iar flacoanele sunt acoperite parțial cu un dop (adică, un dop corespunzător pentru liofilizare), pentru a permite liofilizarea soluției.

Flacoanele acoperite cu dop pentru liofilizare, care conțin soluția de umplere sunt liofilizate conform următorului procedeu (se măsoară temperatura pe rafturile pe care sunt așezate flacoanele în camera de liofilizare):

a. Temperatura se stabilizează într-un domeniu de aproximativ 22°C până la aproximativ 28°C, de preferință, 25°C, înainte de introducerea flacoanelor. Temperatura este menținută pe perioada încărcării flacoanelor. După încărcare, se menține temperatura pe o perioadă de aproximativ 10 până la 30 min, de preferință, 20 min.

b. Temperatura este micșorată pe un domeniu de aproximativ 5°C până la -15°C, de preferință, aproximativ -10°C, pe o perioadă de aproximativ 1 până la 3 h, de preferință 2 h și 20 min. (adică, cu o viteză de tranziție de aproximativ -0,25°C/min).

c. Temperatura este menținută pe un domeniu de aproximativ 5°C până la -15°C, de preferință, aproximativ -10°C, pe o perioadă de aproximativ 1 până la 3 h și 30 min, de preferință, pe o perioadă de aproximativ 2 h și 30 min.

d. Temperatura este scăzută pe un domeniu de aproximativ -37°C până la -43°C, de preferință, aproximativ -40°C, pe o perioadă de aproximativ 1 până la 3 h și 30 min, de preferință, 2 h (adică, cu o viteză de tranziție de aproximativ -0,25°C/min).

e. Temperatura este menținută pe un domeniu, de aproximativ -37 până la -43°C, de preferință, aproximativ -40°C, pe o perioadă, de aproximativ 3 până la 7 h, de preferință, aproximativ 5 h.

f. Presiunea din camera de liofilizare este redusă pe un domeniu,de aproximativ 0,92-1 θ'⁴ până la 1,71-10* at, de preferință, aproximativ 1,31 -lO^at.

g. După atingerea presiunii dorite în camera de liofilizare, temperatura este menținută pe un domeniu de aproximativ - 20 până la -60°C, de preferință, aproximativ -40°C, pe o perioadă, de aproximativ 3 până la 7 h, de preferință, 5 h.

h. Temperatura este mărită pe un domeniu, de aproximativ -13 până la -19°C, de preferință, aproximativ -16°C, pe o perioadă de aproximativ 6 până la 10 h, de preferință, aproximativ 8 h (adică, cu o viteză de transfer de aproximativ 0,05°C/min) și menținută această temperatură încă o perioadă de aproximativ 8 până la 12 h, de preferință, aproximativ 10 h.

i. Temperatura este mărită pe un domeniu de aproximativ 50 până la 78°C, de preferință, aproximativ 70°C, pe o perioadă de aproximativ 5 până la 9 h, de preferință, aproximativ 7 h și 10 min (adică, cu o viteză de transfer de aproximativ 0,20°C/min.) și menținută această temperatură până când etapa k este încheiată.

j. Temperatura este menținută până cănd toate termocuplurile (adică, temperatura senzorilor atașați pe flacoane) sunt la o temperatură pe un domeniu de aproximativ 57 până la 63°C, pe o perioadă de cel puțin 7 până la 13 h.

k. Temperatura este micșorată pe un domeniu de aproximativ 22 până la 28°C, de preferință, aproximativ 25°C, pe o perioadă de aproximativ 2 până la 4 h, de preferință, aproximativ 3 h (adică, cu o viteză de transfer de aproximativ -0,25°C/min) și menținută această temperatură pe o perioadă de aproximativ 1 până la 3 h, de preferință 2 h.

245

250

255

260

265

270

275

280

285

RO 118075 Β1

l. Presiunea în camera de liofilizare este treptat mărită pe un domeniu de aproximativ 0,2 până la 0,82 at, de preferință, aproximativ 0,28 până la 0,54 at, de preferință, într-o măsură mai mare, aproximativ 0,28 at, utilizând azot (NF) pe o perioadă nu mai mică de 15 min. Flacoanele sunt închise la presiune parțială.

m. Presiunea în camera de liofilizare este mărită la presiunea atmosferică. Dacă nu este practic să se descarce camera de liofilizare după așezarea dopurilor, flacoanele pot fi ținute la o temperatură pe un domeniu de 23 până la 27°C, de preferință, 25°C, până la maximum 24 h. Flacoanele sunt sigilate prin presare.

Compoziția este păstrată în flacoanele sigilate până la reconstituire în momentul utilizării.

Prepararea formulării intravenoase pentru administrare

Formularea intravenoasă este preparată prin reconstituirea compoziției descrise anterior cu un mediu lichid corespunzător, cum ar fi, apa pentru injectare, sau soluția 5% de dextroză. Concentrația dorită a formulării intravenoase poate fi obținută prin reconstituirea unei cantități adecvate de compoziție cu un volum adecvat de mediu lichid. Concentrația dorită a formulării intravenoase asigură o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic a MM la animalul care are nevoie de această formulare farmaceutică intravenoasă descrisă în această invenție și menține la animal un nivel eficient din punct de vedere terapeutic de ingredient activ. Doza eficientă din punct de vedere terapeutic va depinde de viteza cu care formularea intravenoasă este administrată animalului și de concentrația formulării intravenoase. De exemplu, două flacoane care conțin o compoziție [de exemplu, 500 mg de MM per flacon (care este echivalentă cu 542 mg de MM-HCI) sunt reconstituite cu o soluție 5% de dextroză (14 ml de soluție 5 % pe flacon) rezultând în total 28 ml de soluție. Soluția reconstituită este introdusă în soluția de dextroză într-o pungă de perfuzie și c.s. până la 166 ml, rezultând o soluție care conține 6 mg/ml de MM, adecvată pentru administrarea intravenoasă a formulării. Concentrația preferată de MM în mediul lichid, în punga de perfuzie, este de aproximativ 3 mg/ml până la 10 mg/ml, de preferință, aproximativ 5 mg/ml până la 6 mg/ml.

Soluțiile nu prezintă nici o pierdere semnificativă a concentrației specificate pe etichetă (%LS) la 24 h după ce au fost preparate și depozitate la 25°C. Trebuie remarcat faptul că buna practică farmaceutică impune ca soluțiile să fie administrate imediat după reconstituire, totuși, stabilitatea soluțiilor reconstituite nu este influențată nefavorabil dacă se întârzie administrarea.

Compoziția descrisă în prezenta invenție poate fi furnizată celor care o distribuie, de exemplu, o farmacie, sau un spital, sub forma unui flacon care conține compoziția, sau sub forma unei truse care conține un flacon, sau flacoane care conțin compoziția și o cantitate corespunzătoare de mediu lichid.

Este preferată, în cea mai mare măsură, forma cristalină anhidră a clorhidratului esterului morfolinoetiilic al acidului micofenolic, adică, 2-(4-morfolino)etil- E-6-(1,3-dihidro-4hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexenoat.

De asemenea, este preferată, în mare măsură, compoziția care conține MM-HCI întro formă cristalină anhidră și excipiente acceptabile din punct de vedere farmaceutic.

Un procedeu preferat de compoundare (adică, prepararea soluției de umplere) este cel în care temperatura este menținută la aproximativ 21 până la 33°C.

Un procedeu de compoundare preferat, în mod special, este cel în care temperatura este menținută la aproximativ 25 ± 2°C.

Este preferat procedeul de compoundare în care pH-ul soluției de umplere este adus la 3,4 ± 0,5.

RO 118075 Β1

Se preferă, în mod special, procedeul de compoundare în care pH-ul este adus la 3,4 ±0,2.

Este preferat ciclul de liofilizare pentru prepararea compoziției farmace-utice care 340 conține forma cristalină anhidră a MM-HCI, în care temperatura este micșorată, de la 25°C la o temperatura situată în intervalul 5 până la -15°C, cu o viteză de transfer de -0,25°C/min ±0,1°C.

Se preferă, în cea mai mare măsură, ca pentru domeniul de temperatură cuprins, între 25 până la -10°C, viteza de transfer să fie de -0,25°C/min ± 0,05°C. 345

Se preferă ciclul de liofilizare pentru prepararea compoziției farmaceutice care conține forma cristalină anhidră a MM-HCI, în care temperatura este micșorată de la o temperatura situată în intervalul -15 până la -40°C, cu o viteză de transfer de -0,25°C/min ±0,1°C.

Se preferă, în cea mai mare măsură, ca pentru domeniul de temperatură cuprins, 350 între -10 până la -40°C, viteza de transfer să fie de -0,25°C/min ± 0,05°C.

Este preferat ciclul de liofilizare pentru prepararea compoziției farma-ceutice care conține forma cristalină anhidră a MM-HCI, în care temperatura este mărită de-a lungul unui intervalul de la -16 până la 70°C, cu o viteză de transfer de 0,20°C/min ± 0,1°C.

Se preferă, în cea mai mare măsură, ca pentru domeniul de temperatură cuprins, 355 între -16 până la 70°C, viteza de transfer să fie de 0,20°C/min ± 0,05°C.

Prezenta invenție este utilă pentru tratamentul bolilor, cum ar fi, dereglările autoimune, psoriazisul, bolile inflamatorii, (care includ, în special, artrita reumatoidă), tumorile, bolile virale, bolile autoimune, care includ diferitele forme de diabet, respingerea grefei, incluzând, în special, respingerea grefei cardiace, respingerea grefei pancreatice și respingerea 360 grefei renale.

Exemplul 2. Prepararea șarjei de fabricare a compoziției de micofenolat de mofetil clorhidrat sub formă cristalină anhidră

365

2a. Prepararea șarjei de fabricare de 2000 - 20cm³ - de flacoane utilizând HCI1N

Ingredient	Cantitate/flacon
Micofenolat de mofetil	500,0 mg
Acid clorhidric 1N	1220,0 mg
Acid citric anhidru	5,0 mg
Polisorbat 80	25,0 mg
Etanol (95 %)	0,16 ml
Apă pentru injectare* q.s.	5,0 ml
HCI 1N/NaOH q.s. până la pH=3,4

‘îndepărtată în timpul liofilizării

370

375

Se prepară o șarjă (scara de fabricație, 2000 - 20 cm³ - de flacoane) de compoziție care conține 542 mg de MM-HCI (adică, 500 mg de MM), sub formă cristalină anhidră, pe flacon.

Ingredientele se amestecă, conform următorului procedeu:

1.2440 g de acid clorhidric 1N și 10 g acid citric se amestecă împreună cu o cantitate suficientă de apă corespunzătoare pentru injectare pentru a obține un volum de 7,5 I.

380

RO 118075 Β1

2. 50 g de Tween 80 se dizolvă în soluția de la etapa 1.

3. 1000 g de MM se dizolvă în soluția de la etapa 2.

4. 320 ml de etanol se adăugă la soluția de la etapa 3.

5. pH-ul soluției de la etapa 4 se aduce la valoarea 3,4 (± 0,2).

6. Se adăugă suficientă apă pentru a aduce volumul soluției la 10 I.

7. în condiții aseptice, soluția se filtrează utilizând două filtre de 10 Milliph Duraph de 0,2 pm (CVGL).

8. 5 ml de filtrat de la etapa 7 se încarcă în 2000 - 20 cm³ - flacoane multidoză (adică, 5 ml de filtrat pe flacon de 20 cm³), iar flacoanele se închid parțial cu dopuri care permit evaporarea solventului.

9. Flacoanele se încarcă într-un liofilizatorîn care temperatura se stabilizează la 25°C (sistem Dura-Stop MP Freeze Dryer, FTS).

10. Ciclul de liofilizare

a. Temperatura se măsoară pe raftul pe care se așază fiolele și se fixează termocuplurile pe diferitele flacoane pentru a le măsura temperatura.

b. Temperatura în camera de liofilizare se echilibrează la 25°C.

Flacoanele se introduc într-o cameră de liofilizare, iar temperatura se menține la 25°C,timp de 20 min.

c. Temperatura pe raft se micșorează, de la 25 până la -10°C pe o perioadă de 2 h și 20 min (viteza de tranziție: -0,25°C/min).

d. Temperatura se menține la -10°C, timp de 2,5 h.

e. Temperatura se micșorează la -40°C,timp de 2 h (viteza de tranziție: -0,25°C/min).

f. Temperatura se menține la -40°C, timp de 5 h.

g. Presiunea în camera de liofilizare se reduce la 1,31-W⁴ at.

h. După ce presiunea atinge valoarea de 1,31-10^-4 at (în aproximativ 30 min), temperatura se menține la -40°C încă 5 h.

i. Temperatura se mărește la -16°C, timp de 8 h (viteza de tranziție: 0,05°C/min) și se menține la -16°C încă 10 h.

j. Temperatura se mărește la 70°C, timp de 7 h și 10 min (viteza de tranziție: 0,20°C/min) și se menține la 65°C până când termocuplurile indică o temperatură de 60°C pentru cel puțin 7 h (timpul total aproximativ 11 h).

k. Temperatura se micșorează la 25°C, timp de 3 h (viteza de transfer: -0,25°C/min) și se menține la 25°C, timp de 2 h.

l. Presiunea în camera de liofilizare se mărește treptat la 0,51 at utilizând azot (NF), în nu mai puțin de 15 min.

m. Flacoanele se închid la presiune parțială.

n. Presiunea în camera de liofilizare se mărește la presiune atmosferică utilizând aer filtrat.

11. Flacoanele se sigilează apoi.

Datele analizelor caracteristice confirmă că, compoziția care rezultă conține MM-HCI sub formă cristalină anhidră (având datele analizei cristalo-grafice cu raze X prezentate în fig. HB).

RO 118075 Β1

2b. Prepararea șapei de fabricare de 2000 - 20 cm³- de flacoane utilizând acid clorhidric concentrat

425

Ingredient	Cantitate/flacon
Micofenolat de mofetil	500,0 mg
Acid clorhidric concentrat	119,25 mg
Acid citric anhidru	5,0 mg
Polisorbat 80	25,0 mg
Etanol (95 %)	0,16 ml
Apă pentru injectare* q.s.	5,0 ml
HCI 1N/NaOH q.s. până la pH=3,4

îndepărtată în timpul liofilizării

430

435

Ingredientele se amestecă, conform următorului procedeu:

1. 238,5 g de acid clorhidric concentrat se amestecă cu o cantitate suficientă de apă corespunzătoare pentru injectare (WFI) pentru a obține un volum de 7,2 I.

2. 50 g de Tween 80 se dizolvă în soluția de la etapa 1.

3. 1000 g de MM se dizolvă în soluția de la etapa 2.

4. 320 ml de etanol se adăugă la soluția de la etapa 3.

5. pH-ul soluției de la etapa 4 se aduce la valoarea 3,4 (± 0,2).

6. Se adăugă suficientă apă pentru a aduce volumul soluției la 10 I.

8. 5 ml de filtrat de la etapa 7 se încarcă în 2000 - 20 cm³ - flacoane multidoză (adică, 5 ml de filtrat pe flacon de 20 cm³) și închise parțial cu lio-tampoane.

9. Flacoanele se încarcă într-un liofilizator în care temperatura se stabilizează la 25°C (sistem Dura-Stop MP Freeze Dryer, FTS).

10. Ciclul de liofilizare

a. Temperatura se măsoară pe raftul pe care se așează fiolele și se fixează termocuplurile pe diferitele flacoane pentru a le măsura temperatura.

b. Temperatura în camera de liofilizare se echilibrează la 25°C. Flacoanele se introduc într-o cameră de liofilizare, iar temperatura se menține la 25°C, timp de 20 min.

c. Temperatura pe raft se micșorează, de la 25 până la -10°C pe o perioadă de 2 h și 20 min. (viteza de tranziție: -0,25°C/min).

d. Temperatura se menține la -10°C, timp de 2,5 h.

e. Temperatura se micșorează la -40°C, timp de 2 h (viteza de tranziție: -0,25°C/min).

f. Temperatura se menține la -40°C, timp de 5 h.

g. Presiunea în camera de liofilizare se reduce la 1,31-10^-4 at.

h. După ce presiunea atinge valoarea de 1,31-10^-4 at (în aproximativ 30 min), temperatura se menține la -40°C, încă 5 h.

440

445

450

455

460

465

RO 118075 Β1

j. Temperatura se mărește la 70°C, timp de 7 h și 10 min.

(viteza de tranziție: 0,20°C/min.) și se menține la 65°C până când termocuplurile indică o temperatură de 60°C pentru cel puțin 7 h (timpul total aproximativ 11 h).

m. Flacoanele se închid la presiune parțială.

n. Presiunea în camera de liofilizare se mărește la presiunea atmosferică utilizând aer flitrat.

11. Flacoanele se sigilează apoi.

Datele analizelor caracteristice confirmă că, compoziția care rezultă conține MM-HCI sub formă cristalină anhidră (având datele analizei cristalografice cu raze X prezentate în figura IIB).

2c. Alte dimensiuni ale șarjei de formulare intravenoasă în mod similar, șarjele pentru 4000 - 20 cm³ - de flacoane, 6000 - 20 cm³ - de flacoane, sau 8000 - 20 cm³ - de flacoane pentru formulările descrise în exemplele 2A și 2B se pot fabrica mărind proporțional cantitățile de ingrediente.

2d. Alte formulări intravenoase variind sarea cristalină anhidră de MM

Urmând procedeul descris în exemplele 2A și 2B și înlocuind forma cristalină anhidră de clorhidrat de micofenolat de mofetil cu alte forme cristaline anhidre de micofenolat de mofetil (de exemplu, sulfat, fosfat și acetat preparate conform descrierilor din exemplul 1B) se obțin formulările intravenoase corespunzătoare.

Exemplul 3. Formulare alternativă de clorhidrat de micofenolat de mofetil

Șarjele de fabricare ale următoarelor formulări care conțin MM-HCI sub formă cristalină anhidră pot fi preparate urmând procedeul descris în exemplul 2.

Componentele formulării	Cantitatea de ingredient pe flacon
Formulare A	Formulare B
Micofenolat de mofetil (g)	5	5
Acid clorhidric 1N (g)	122	122
Polisorbat 80 (mg)	7	-
Etanol, 95 % (ml)^a	16	-
Apă pentru injectare³, q.s. până la volum	5	4
HCI 1N/NaOH 1N^b	până la pH=3,4	până la pH=3,4

^a îndepărtată în timpul liofilizării ^b adăugată pentru ajustarea pH-ului.

Exemplul 4. Metodă de determinare a formei de clorhidrat de micofenolat de mofetil prin difracție în pulbere cu raze X

Forma cristalină a MM-HCI se determină prin cristalografie cu raze X. Datele cristalografiei cu raze X se obțin cu ajutorul unui difractometru cu raze X Nicolet, echipat cu un tub de focalizare fină și un monocromator pentru fasciculul de raze difractate. Modele de difracție în pulbere cu raze X ale MM-HCI sub formă cristalină monohidrat și sub forme cristaline anhidre obținute se prezintă în fig.IA și, respectiv, IB.

RO 118075 Β1

Modelele de difracție în pulbere cu raze X ale compozițiilor care conțin MM-HCI sub formă cristalină amorfă, MM-HCI sub formă cristalină anhidră (cu Polisorbat 80, exemplul 3, formularea A) și MM-HCI sub formă cristalină anhidră (fără Polisorbat 80, exemplul 3, 520 formularea B) obținute sunt prezentate în fig.llA, IIB și respectiv, IIC.

Datele cristalografiei cu raze X prezentate în fig.IIB și IIC, indică faptul că obținerea formei cristaline a MM-HCI în două compoziții nu este influențată de prezența Polisorbatului 80, adică, formarea MM-HCI cristalin anhidru nu este împiedicată de Polisorbatul 80.

Datele cristalografiei cu raze X prezentate în fig.IIB, IIC și IB, indică faptul că MM-HCI 525 în compozițiile cu, sau fără Polisorbat 80 se prezintă sub formă cristalină anhidră.

Exemplul 5. Metodă de determinare a formelor amorfe și cristaline anhidre de clorhidrat de micofenolat de mofetil prin calorimetrie

Acest exemplu descrie o metodă pentru distingerea variatelor forme cristaline de MM-HCI (de exemplu, amorfă, monohidrat și anhidră) utilizând calorimetria (DSC). Termo- 530 gramele DSC sunt înregistrate pe un sistem Perkin Elmer DSC-7.0 termogramă DSC reprezintă variația termică în funcție de temperatură, furnizând astfel o măsură a punctului de topire a compusului.

Termograma DSC pentru forma amorfă a MM-HCI (fig. IIIA) indică o curbă a exotermei care începe la -8,65°C și o endotermă a punctului de topire care începe la 38,5°C 535 și care se ridică la 44,77°C.

Pe de altă parte, termograma DSC pentru forma cristalină anhidră a MM-HCI, după procesul de liofilizare, (fig. IIIB), nu indică nici o fază de tranziție înainte de a se topi la 145,41 °C până la 155,0°C.

Punctul de topire al MM-HCI monohidrat este 154-155°C (după cum este descris în 540 US 4753935) (Exemplul 3).

De aceea, formele amorfă, cristalină monohidrat și cristalină anhidră se disting imediat prin termogramele lor DSC.

în timp ce această invenție a fost descrisă cu referire la realizările specifice descrise în invenție, specialiștii din domeniu trebuie să înțeleagă că pot fi făcute modificări variate, iar 545 echivalenții pot fi înlocuiți fără să se îndepărteze de la adevăratul domeniu la invenției. în plus, pot fi făcute multe modificări pentru a adapta, într-o situație deosebită, un material, o compoziție, un proces, o etapă, sau etape de proces, la obiectivul, domeniul și scopul prezentei invenții. Aceste modificări sunt destinate a se încadra în scopul revendicărilor atașate aici. 550

Revendicări

Claims

1. Sare de micofenolat de mofetil cu formula:

555 • HX caracterizată prin aceea că se prezintă sub formă cristalină anhidră, cu un anion, X, selectat din grupa constând din clorură, sulfat, fosfat și acetat.

560

RO 118075 Β1

2. Sare de micofenolat de mofetil, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, anionul este clorură.

3. Sare de micofenolat de mofetil, conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că prezintă un punct de topire în intervalul, de la 145 până la 155°C.

4. Sare de micofenolat de mofetil, conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că este clorhidratul de 2-(4-morfolino)etil-E-6-(1,3-dihidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-izobenzofuranil)-4-metil-4-hexenoat cristalin anhidru.

5. Sare de micofenolat de mofetil, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că se utilizează pentru tratamentul respingerii grefei, incluzând mai ales respingerea grefei cardiace, respingerea grefei pancreatice și respingerea grefei renale și dereglări autoimune, psoriazis, boli inflamatorii, incluzând mai ales artrită reumatoidă, tumori și boli virale.

6. Compoziție farmaceutică care cuprinde un compus cu formula:

caracterizată prin aceea că, compusul este o sare sub formă cristalină anhidră, cu un anion selectat din grupa care constă din clorură, sulfat, fosfat și acetat, într-o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic, asociat cu excipiente acceptabile din punct de vedere farmaceutic și, opțional, cu un mediu lichid pentru administrarea intravenoasă.

7. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 6, caracterizată prin aceea că, excipientul acceptabil din punct de vedere farmaceutic este Polisorbat 80.

8. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 6, caracterizată prin aceea că, excipientele acceptabile din punct de vedere farmaceutic sunt Polisorbat 80 și acid citric.

9. Formulare intravenoasă preparată combinând un mediu lichid și o compoziție care cuprinde un compus cu formula:

caracterizată prin aceea că, compusul este o sare sub formă cristalină anhidră, cu un anion selectat din grupa care constă din clorură, sulfat, fosfat și acetat și excipiente acceptabile din punct de vedere farmaceutic.