DE69414720T2

DE69414720T2 - Kristallines, wasserfreies mofetilmycophenolat und zubereitungen zu deren intravenösen anwendung

Info

Publication number: DE69414720T2
Application number: DE69414720T
Authority: DE
Inventors: Jeffrey S. Sunnyvale Ca 94087 Fleitman; Roger Cherng Saratoga Ca 95070 Fu; De-Mei Los Altos Ca 94024 Leung; Michele C. Durham Nc 27705 Rizzolio
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1993-09-15
Filing date: 1994-09-12
Publication date: 1999-04-08
Anticipated expiration: 2014-09-13
Also published as: US5545637A; HUT75119A; NO961075L; EP0724581B1; PL178522B1; ZA947088B; IL110970A0; LV11326B; LT4052B; JPH09502721A; SI9420052A; DE69414720D1; HK1012624A1; TW370527B; KR100349772B1; FI961169A0; CN1131420A; NO961075D0; CZ292423B6; ATE173475T1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-(4-Morpholino)ethyl-E-6-(1,3-dihydro-4-hydroxy- 6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-4-hexenoat (im folgenden als "MM" bezeichnet), insbesondere mm in seiner kristallinen wasserfreien Salzform.
Die Erfindung betrifft auch intravenöse Formulierungen zur Verabreichung von mm und ein Verfahren zur Herstellung der intravenösen Formulierungen unter Verwendung von MM-Salz in seiner kristallinen wasserfreien Form, wobei das Salz in situ gebildet und gefriergetrocknet wird. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung solcher Formulierungen zur Behandlung von Autoimmunstörungen, Psoriasis, Entzündungskrankheiten (insbesondere einschließlich rheumatoider Arthritis), Tumoren und Viren, und zur Immunsuppression, insbesondere zur Behandlung von Allotransplantat-Abstoßung, insbesondere einschließlich Herz-Allotransplantat-Abstoßung, Pankreas-Allotransplantat-Abstoßung und Nieren-Allotransplantat-Abstoßung, und zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten, einschließlich Diabetes.

VERWANDTE US-PATENTE

Das US-Patent Nr. 4,753,935, erteilt am 28. Juni 1988, mit der Bezeichnung "Morpholinoethyl Esters of Mycophenolic Acid and Pharmaceutical Compositions" offenbart Mycophenolat-Mofetil, den Morpholinoethylester von Mycophenolsäure, und bestimmte einfache Ester-Derivate davon.
Das US-Patent Nr. 4,808,592, erteilt am 28. Februar 1989, mit der Bezeichnung "Method of Treating Diseases by Administering Morpholinoethyl Ester of Mycophenolic Acid and Derivatives Thereof" offenbart ein Verfahren zur Behandlung von Entzündungs- und Psoriasis-Krankheiten bei Säugern durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von Mycophenolat-Mofetil, des Morpholinoethylesters von Mycophenolsäure, oder bestimmter einfacher Ester-Derivate davon.
Das US-Patent Nr. 4,952,579, erteilt am 28. August 1990, mit der Bezeichnung "Method of Treating Diseases by Administering Morpholinoethyl Ester of Mycophenolic Acid and Derivatives Thereof" offenbart ein Verfahren zur Behandlung maligner Erkrankungen bei Säugern durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von Mycophenolat-Mofetil, des Morpholinoethylesters von Mycophenolsäure, oder bestimmter einfacher Ester-Derivate davon.
Das US-Patent Nr. 4,786,637, erteilt am 22. November 1988, mit der Bezeichnung "Treatment of Allograft Rejection with Mycophenolic Acid Morpholinoethyl Ester and Derivatives Thereof" offenbart ein Verfahren zur Behandlung von Allotransplantat- Abstoßung bei Säugern durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von Mycophenolat-Mofetil, des Morpholinoethylesters von Mycophenolsäure, oder bestimmter einfacher Ester-Derivate davon.
Das US-Patent Nr. 4,948,793, erteilt am 14. August 1990, mit der Bezeichnung "Treatment of Autoimmune Diseases With The Morpholinoethyl Ester of Mycophenolic Acid, and Derivatives Thereof" offenbart ein Verfahren zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von Mycophenolat-Mofetil, des Morpholinoethylesters von Mycophenolsäure, oder bestimmter einfacher Ester-Derivate davon.
Das US-Patent Nr. 4,992,467, erteilt am 12. Februar 1991, mit der Bezeichnung "Treatment of Autoimmune Diseases With Mycophenolic Acid, and Derivatives and Formulations Thereof", offenbart ein Verfahren zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten bei Säugern durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von bestimmten einfachen Phenolestern von Mycophenolsäure.

HINTERGRUNDINFORMATION

Mycophenolsäure ist ein schwach aktives Antibiotikum, das in der Fermentationsbouillon von Penicillium brevi-compactum gefunden wird. Derivate von Mycophenolsäure, insbesondere deren Morpholinoethylester [d.h. 2-(4-Morpholino)ethyl-(E)-6- (1,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-4- hexenoat-hydrochlorid], und bestimmte einfache Ester-Derivate der phenolischen Hydroxylgruppe wurden befunden zur Behandlung von Autoimmunstörungen, Psoriasis, Entzündungskrankheiten (insbesondere einschließlich rheumatoider Arthritis), Tumoren, Viren, Allotransplantat-Abstoßung, insbesondere einschließlich Herz-Allotransplantat-Abstoßung, Pankreas-Allotransplantat-Abstoßung und Nieren- Allotransplantat-Abstoßung, und Autoimmunkrankheiten, einschließlich Diabetes, wirksam zu sein. Im Vergleich mit Mycophenolsäure zeigen diese Ester-Derivate vorteilhafte pharmakokinetische Eigenschaften, welche die systemische Einführung von Mycophenolsäure erleichtern, z.B. Löslichkeit im Freisetzungsmilieu (z.B. dem Magen), Peak-Plasmakonzentration, maximale Plasmakonzentration und erhöhte Aktivität, z.B. entzündungshemmende Aktivität.
Die Verabreichung therapeutischer Mittel mittels einer intravenösen Formulierung ist in der pharmazeutischen Industrie wohlbekannt. Eine intravenöse Formulierung sollte nicht nur eine Zusammensetzung sein, in welcher das therapeutische Mittel löslich ist, sondern darüber hinaus bestimmte Qualitäten aufweisen. Beispielsweise sollte die Formulierung die Gesamtstabilität des/der aktiven Bestandteile(s) fördern, ferner sollte die Herstellung der Formulierung auch kosteneffektiv sein. Alle diese Faktoren bestimmen letztlich den Gesamterfolg und die Nützlichkeit einer intravenösen Formulierung.
mm in seiner Monohydrat-Salzform ist stabiler als mm in seiner amorphen Salzform, die amorphe Salzform besitzt jedoch bessere Löslichkeitseigenschaften. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß eine neu entdeckte kristalline wasserfreie Salzform von MM eine etwa zweifache Erhöhung der Löslichkeit gegenüber der Monohydrat-Salzform aufweist, wobei sie dieselben Stabilitätseigenschaften wie die Monohydrat-Salzform besitzt.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Ein Aspekt der Erfindung betrifft die kristalline wasserfreie Verbindung der Formel
(d.h. MM), worin MM als ein Salz mit einem Anion, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Sulfat, Phosphat und Acetat, komplexiert ist.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die kristalline wasserfreie Form von MM- HCl, d.h. 2-(4-Morpholino)ethyl-(E)-6-(1,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3- oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-4-hexenoat-hydrochlorid.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die zur Herstellung einer wäßrigen intravenösen Formulierung geeignet ist, welche MM, d.h. Formel I,

Formel I

worin MM als ein pharmazeutisch annehmbares Salz mit einem Anion, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Sulfat, Phosphat und Acetat, komplexiert ist und das pharmazeutisch annehmbare Salz in seiner kristallinen wasserfreien Form vorliegt, und pharmazeutisch annehmbare Excipienten umfaßt.
Ein noch weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung, worin die Lösung, von der die Zusammensetzung stammt, auf einen pH-Wert im Bereich von 3,2 bis 3,6 eingestellt wird, das Salz in situ gebildet wird und die Lösung gefriergetrocknet wird, was die Verbindung der Formel I in ihrer kristallinen wasserfreien Form ergibt.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der obigen Formel I zur Behandlung einer Krankheit, z.B. Autoimmunstörungen, Psoriasis, Entzündungskrankheiten (insbesondere einschließlich rheumatoider Arthritis), Tumore, virale Erkrankungen, Autoimmunkrankheiten, einschließlich Diabetes, Allotransplantat-Abstoßung, insbesondere einschließlich Herz-Allotransplantat- Abstoßung, Pankreas-Allotransplantat-Abstoßung und Nieren-Allotransplantat- Abstoßung.
Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist ein zur Herstellung einer intravenösen Formulierung geeignetes Kit, umfassend a) eine Zusammensetzung, die zur Herstellung einer wäßrigen intravenösen Formulierung geeignet ist, welche eine Verbindung der obigen Formel I, wobei die Verbindung als ein Salz mit einem Anion, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Sulfat, Phosphat und Acetat, komplexiert ist und das Salz in kristalliner wasserfreier Form vorliegt; und pharmazeutisch annehmbare Excipienten umfaßt; und b) eine geeignete Menge eines flüssigen Mediums.

KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN

Fig. 1A zeigt die Röntgenbeugungsdiagramme der kristallinen Monohydrat-Form von MM-HCl.
Fig. 1B zeigt die Röntgenbeugungsdiagramme der kristallinen wasserfreien Form von MM-HCl.
Fig. IIA zeigt die Röntgenbeugungsdiagramme der Zusammensetzung, welche die amorphe Form von MM-HCl enthält.
Fig. IIB zeigt die Röntgenbeugungsdiagrammme der Zusammensetzung, welche die kristalline wasserfreie Form von MM-HCl mit Polysorbat 80 enthält.
Fig. IIC zeigt die Röntgenbeugungsdiagramme der Zusammensetzung, welche die kristalline wasserfreie Form von MM-HCL ohne Polysorbat 80 enthält.
Fig. IIIA zeigt das Differentialscanningkalorimetrie (im folgenden "DSK")- Thermogramm für die amorphe Form von MM-HCl.
Fig. IIIB zeigt das DSK-Thermogramm für die kristalline wasserfreie Form von MM- HCl nach dem Gefriertrocknungsverfahren.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Definitionen

Die folgenden Definitionen dienen zur Erläuterung und Definition der Bedeutung und des Umfanges der verschiedenen Begriffe, welche hierin zur Beschreibung der Erfindung verwendet werden.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "pharmazeutisch annehmbares Salz" auf eine Verbindung, welche ionisch mit einem Anion, z.B. Chlorid, Sulfat, Citrat, Acetat, Phosphat, Maleat und/oder Mesylat, komplexiert ist. Im Rahmen der vorliegenden Offenbarung können die Verbindungen der Formel 1 mit verschiedenen Anionen komplexiert sein, um das entsprechende pharmazeutisch annehmbare Salz zu bilden, z.B. können Salzsäure und der Morpholinoethylester von Mycophenolsäure das pharmazeutisch annehmbare Salz 2-(4-Morpholino)ethyl-(E)-6-(1,3-dihydro-4- hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-4-hexenoat-hydrochlorid bilden.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "kristalline Form" oder "Kristallform", daß ein bestimmtes Material eine festgelegte Gestalt aufweist und eine geordnete Anordnung von Struktureinheiten, welche in fixierten geometrischen Mustern oder Gittern angeordnet sind.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "kristallines Monohydrat" oder "Monohydrat, kristallines", daß die kristalline Form eines bestimmten Materials ein einzelnes Molekül Wasser einschließt.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "kristallin wasserfrei" oder "wasserfrei kristallin", daß die Kristallform eines bestimmten Materials kein Wassermolekül enthält.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "amorphe Form", daß ein bestimmtes Material keine bestimmte Gestalt und keine geordnete Anordnung von Struktureinheiten aufweist.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "pharmazeutisch annehmbare Excipienten" auf diejenigen Materialien, welche für die Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen annehmbar sind und der Formulierung zugegeben werden, um die Stabilität und Lebensdauer der Formulierung zu erhöhen (z.B. Füllmittel, Klärmittel und Puffermittel).
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "Füllmittel" auf Verbindungen wie z.B. Dextrose, Mannit und/oder Sucrose, welche eingesetzt werden, um als Füllstoff zu dienen, die Matrixstruktur bereitzustellen und eine Formulierung zu stabilisieren, d.h., um die Zersetzung des therapeutischen Mittels zu verlangsamen oder zu verhindern.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "Klärmittel" auf oberflächenaktive Verbindungen, z.B. Polysorbat 80, welche zur Verringerung der Trübheit einer Lösung eingesetzt werden.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "Puffermittel" auf Verbindungen, welche einer Änderung des pH-Werts widerstehen, wenn H&spplus; oder OH&supmin; zugegeben werden. Ein Puffermittel ist gegenüber einer Änderung am widerstandsfähigsten bei dem pH- Wert des exakten Mittelpunktes seiner Titrationskurve, d.h., wenn die Konzentration des Protonenakzeptors derjenigen des Protonendonors gleichkommt und der pH- Wert gleich dem pK' ist. Ein Puffermittel kann eine einzelne Verbindung, z.B. Citronensäure, oder eine Kombination von Verbindungen sein.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "a.M." die Zugabe einer ausreichenden Menge, um einen bestimmten Zustand zu erreichen (z.B. Volumen, d.h., um eine Lösung auf ein gewünschtes Volumen zu bringen).
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "a.M. für pH" die Zugabe von Säure oder Base in einer ausreichenden Menge, um eine Lösung auf einen gewünschten pH- Wert zu bringen (z.B. bedeutet a.M. für pH 3,4 die Zugabe von Säure oder Base, um die Lösung auf einen pH-Wert von 3, 4 zu bringen).
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "WFI" auf Wasser für Injektionszwecke, welches die in der US-Pharmacopeia (USP) niedergelegten Anforderungen erfüllt.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "Rate" ("ramp rate") auf die Rate, mit der die Temperatur über einen Temperaturbereich hinweg geändert (d.h. erhöht oder gesenkt) wird.
Der Begriff "rekonstituieren" bezieht sich auf das Verfahren, worin eine Zusammensetzung mit einem geeigneten flüssigen Medium, z.B. Wasser (WFI), 5%ige Dextroselösung oder Salzlösung, kombiniert wird, um eine intravenöse Lösung zu ergeben.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" jede Behandlung einer Krankheit bei einem Säuger und umfaßt:
(i) Verhinderung der Krankheit, d.h. Veranlassung, daß sich die klinischen Symptome der Krankheit nicht entwickeln;
(ii) Hemmung der Krankheit, d.h. zum Stillstandbringen der Entwicklung der klinischen Symptome; und/oder
(iii) Linderung der Krankheit, d.h. Veranlassung der Regression klinischer Symptome.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" auf diejenige Menge an mm, welche bei Verabreichung an einen Säuger, der ihrer bedarf, ausreicht, um die angegebene Behandlung zu bewirken. Die Menge, welche eine "therapeutisch wirksame Menge" ausmacht, wird je nach der Verbindung, dem Zustand oder der. Krankheit und dessen/deren Schwere und dem zu behandelnden Säuger variieren, kann jedoch von einem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet unter Berücksichtigung derzeitigen Wissens und dieser Offenbarung routinemäßig bestimmt werden.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "%Gew./Vol." das prozentuale Gewicht (g) eines einzelnen Bestandteiles bezogen auf das Gesamtvolumen der gesamten Formulierung, z.B. sind 500 mg eines Bestandteiles in einem Gesamtvolumen von 8 ml 6,25% Gew./Vol. oder 500 mg eines Bestandteiles in einem Gesamtvolumen von 5 ml sind 10% Gew./Vol.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "% Vol./Vol." das prozentuale Volumen eines einzelnen Bestandteiles bezogen auf das Gesamtvolumen der gesamten Formulierung, z.B. sind 1,17 ml eines Bestandteiles in einem Gesamtvolumen von 8 ml 14,6% Vol./Vol. oder 1,17 ml eines Bestandteiles in einem Gesamtvolumen von 5 ml sind 23,4% Vol./Vol.

Nomenklatur

Die Struktur und Numerierungsweise für Mycophenolat-Mofetil "MM", auch bekannt als der Morpholinoethylester von Mycophenolsäure [d.h. 2-(4-Morpholino)ethyl-(E)-6- (1,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-4- hexenoat], ist wie folgt:

Ausgangsmaterialien

Der Morpholinoethylester von Mycophenolsäure und bestimmte einfache Ester- Derivate davon werden hergestellt gemäß US-Patent Nr. 4,753,935, erteilt am 28. Juni 1988, mit der Bezeichnung "Morpholinoethyl Esters of Mycophenolic Acid and Pharmaceutical Compositions", oder wie beschrieben in der Parallelanmeldung mit der Serien-Nr. 07/993,146, eingereicht am 18. Dezember 1992, jetzt US-Patent Nr. 5,247,083.
Polysorbat 80 wird unter dem Handelsnamen "Tween 80" vertrieben und wird von ICI Americas, Inc., Wilmington, Delaware, erhalten.
Citronensäure, Natriumhydroxid (NaOH) und Salzsäure (HCl) geeigneter Reinheit werden von der Aldrich Chemical Company erhalten.
Wasser für Injektionszwecke (WFI) gibt Wasser an, welches die in der US- Pharmacopeia für injizierbare Lösungen niedergelegten Reinheitsstandards erfüllt.

Überblick über die Herstellung der Formulierungen

Das Verfahren, mit dem die Bestandteile einer Formulierung kombiniert werden, ist als "Compoundieren" bekannt, welches die Stammlösung ergibt. Die Stammlösung wird gefriergetrocknet [dies ist das Verfahren, in dem Wasser und/oder Lösungsmittel (z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol) unter vermindertem Druck und variierenden Temperaturbedingungen entfernt werden], was eine "Zusammensetzung" ergibt. Die intravenöse Formulierung wird zum Zeitpunkt der Anwendung aus der Zusammensetzung mit einem geeigneten flüssigen Medium rekonstituiert. Die intravenöse Formulierung wird dann verabreicht.

Herstellung einer Zusammensetzung, in der MM-HCl in seiner kristallinen wasserfreien Form vorliegt

Compoundierungsverfahren

Etwa 23 bis 25,3% Gew./Vol. einer Säure, vorzugsweise etwa 24,4% Gew./Vol. 1N HCl (falls konzentrierte HCl eingesetzt wird, wird ein proportional kleinerer Prozentanteil verwendet); und etwa 0,05 bis 0,5% Gew./Vol., vorzugsweise etwa 0,1 Gew./Vol., Citronensäure werden einem Volumen Wasser für Injektionszwecke (WFI), das etwa 50% des Endvolumens der Stammlösung ausmacht [für ein Stammlösungsendvolumen von 10 Litern werden z.B. 5,0 Liter Wasser (WFI) eingesetzt], zugegeben. Zu dieser Lösung werden gelöst etwa 0,01 bis 2% Gew./Vol., vorzugsweise etwa 0,5% Gew./Vol., eines Klärmittels wie Polysorbat 80 und etwa 10 Gew./Vol. MM; und etwa 0,10 bis 10% Vol./Vol., vorzugsweise etwa 3,2% Vol./Vol. Ethanol. Der pH-Wert der Lösung wird unter Verwendung von 1N HCl oder 2N NaOH, wie angebracht, auf einen pH-Wert von etwa 3, 4 eingestellt. Eine ausreichende Menge an Wasser für Injektionszwecke (WFI) wird zugegeben, um das Volumen der Stammlösung auf das gewünschte Endvolumen zu bringen (z.B. beträgt für einen 2000 - 20 cm³-Ampullen-Ansatz mit 5 cm³ Lösung pro Ampulle das Endvolumen der Stammlösung 10 Liter). Der pH-Wert der Lösung wird wiederum auf einen pH-Wert von etwa 3,4 eingestellt. Unter sterilen Bedingungen wird die Lösung filtriert (z.B. unter Verwendung eines 0,2-um-Membranfilters).
Die Stammlösung wird in einzelne Ampullen gefüllt, wobei das Volumen der eingefüllten Lösung etwa 25% des Ampullenvolumens beträgt (z.B. werden in eine Ampulle von 20 cm³ etwa 5 cm³ Stammlösung gefüllt), und die Ampullen werden teilweise mit einem Gefriertrocknungsstopfen (d.h. einem Stopfen, der für die Gefriertrocknung geeignet ist) versehen, um die Gefriertrocknung der Lösung zu ermöglichen.

Gefriertrocknungszyklus für die kristalline wasserfreie Form

Die mit Gefriertrocknungsstopfen versehenen Ampullen, welche die Stammlösung enthalten, werden nach dem folgenden Verfahren gefriergetrocknet (die Temperatur wird von dem Gestell gemessen, in dem sich die Ampullen innerhalb der Gefriertrocknungskammer befinden):
a. Die Temperatur wird vor der Einbringung der Ampullen auf einen Bereich von etwa 22ºC bis etwa 28ºC, vorzugsweise etwa 25ºC, äquilibriert. Die Temperatur wird während der Einbringung der Ampullen aufrechterhalten. Nachdem die Einbringung beendet ist, wird die Temperatur für einen Zeitraum von etwa 10 bis 30 Minuten, vorzugsweise etwa 20 Minuten, aufrechterhalten.
b. Die Temperatur wird im Verlauf eines Zeitraumes von etwa 1 bis 3 Stunden, vorzugsweise etwa 2 Stunden 20 Minuten, auf einen Bereich von etwa 5ºC bis -15ºC, vorzugsweise etwa -10ºC, gesenkt (d.h. mit einer Rate von etwa -0,25ºC/min).
c. Die Temperatur wird für einen Zeitraum von etwa 1 Stunde 30 Minuten bis 3 Stunden und 30 Minuten, vorzugsweise für einen Zeitraum von etwa 2 Stunden 30 Minuten, in einem Bereich von etwa 5ºC bis -15ºC, vorzugsweise etwa -10ºC, gehalten.
d. Die Temperatur wird über einen Zeitraum von 1 bis 3% Stunden, vorzugsweise etwa 2 Stunden, auf einen Bereich von etwa -37ºC bis -43ºC, vorzugsweise etwa -40ºC, gesenkt (d.h. mit einer Rate von etwa -0,25ºC/min).
e. Die Temperatur wird etwa 3 bis 7 Stunden lang, vorzugsweise etwa 5 Stunden lang, in einem Bereich von etwa -37ºC bis -43ºC, vorzugsweise etwa -40ºC, gehalten.
f. Der Druck in der Gefriertrocknungskammer wird auf einen Bereich von etwa 70 bis 130 mTorr, vorzugsweise etwa 13,3 Pa (100 mTorr), verringert.
g. Nachdem der erwünschte Druck in der Gefriertrocknungskammer erreicht ist, wird die Temperatur für einen Zeitraum von etwa 3 bis 7 Stunden, vorzugsweise etwa 5 Stunden, in einem Bereich von etwa -20 bis -60ºC, vorzugsweise etwa -40ºC, gehalten.
h. Die Temperatur wird im Verlauf eines Zeitraumes von etwa 6 bis 10 Stunden, vorzugsweise etwa 8 Stunden, auf einen Bereich von etwa -13 bis -19ºC, vorzugsweise etwa -16ºC, erhöht (d.h. mit einer Rate von etwa 0,05ºC/min) und bei dieser Temperatur für einen zusätzlichen Zeitraum von etwa 8 bis 12 Stunden, vorzugsweise etwa 10 Stunden, gehalten.
i. Die Temperatur wird im Verlauf eines Zeitraumes von etwa 5 bis 9 Stunden, vorzugsweise etwa 7 Stunden und 10 Minuten, auf einen Bereich von etwa 50ºC bis 78ºC, vorzugsweise etwa 70ºC, erhöht (d.h. mit einer Rate von etwa 0,20ºC/min) und bei dieser Temperatur gehalten, bis der Schritt k beendet ist.
j. Die Temperatur wird gehalten, bis alle Produkt-Thermoelemente (d.h. die mit den Ampullen verbundenen Temperatursensoren) bei einer Temperatur im Bereich von etwa 57ºC bis 62ºC für einen Zeitraum von mindestens 7 bis 13 Stunden liegen.
k. Die Temperatur wird im Verlaufe eines Zeitraumes von etwa 2 bis 4 Stunden, vorzugsweise etwa 3 Stunden, auf einen Bereich von etwa 22ºC bis 28ºC, vorzugsweise etwa 25ºC, gesenkt (d.h. mit einer Rate von etwa -0,25ºC/min) und bei dieser Temperatur für einen Zeitraum von etwa 1 bis 3 Stunden, vorzugsweise etwa 2 Stunden, gehalten.
Der Druck in der Gefriertrocknungskammer wird langsam auf einen Druck im Bereich von etwa 3 bis 12 psi, vorzugsweise etwa 4 bis 8 psi, noch bevorzugter etwa 4 psi, unter Verwendung von Stickstoff (N) im Verlauf eines Zeitraumes von nicht weniger als etwa 15 Minuten erhöht. Die Ampullen werden unter Partialdruck mit einem Stopfen versehen.
m. Der Druck in der Gefriertrocknungskammer wird auf Atmosphärendruck erhöht. Falls es nicht praktikabel ist, die Kammer nach dem Einsetzen der Stopfen zu entleeren, können die Ampullen bei einer Temperatur im Bereich von 23 bis 27ºC, vorzugsweise etwa 25ºC, für ein Maximum von bis zu 24 Stunden gehalten werden. Die Ampullen werden preßversiegelt.
Die Zusammensetzung wird in den versiegelten Ampullen bis zur Rekonstitution zum Verwendungszeitpunkt gelagert.

Herstellung der intravenösen Formulierung zur Verabreichung

Die intravenöse Formulierung wird hergestellt durch Rekonstitution der oben beschriebenen Zusammensetzung mit einem geeigneten flüssigen Medium, wie beispielsweise Wasser für Injektionszwecke (WFI) oder 5%ige Dextroselösung. Eine gewünschte Konzentration der intravenösen Formulierung kann erhalten werden durch Rekonstitution einer geeigneten Menge der Zusammensetzung mit einem geeigneten Volumen an flüssigem Medium. Eine gewünschte Konzentration der intravenösen Formulierung ergibt eine therapeutisch wirksame Menge an MM für das Lebewesen, welches die intravenöse pharmazeutische Formulierung dieser Erfindung benötigt, und hält ein therapeutisch wirksames Niveau des aktiven Bestandteiles in dem Lebewesen aufrecht. Die therapeutisch wirksame Dosis wird abhängen von der Rate, mit der die intravenöse Formulierung dem Lebewesen verabreicht wird, und der Konzentration der intravenösen Formulierung. Beispielsweise werden zwei Ampullen, die eine Zusammensetzung [z.B. 500 mg mm pro Ampulle (äquivalent zu 542 mg MM-HCl)] enthalten, mit einer 5%igen Dextroselösung (14 ml 5%iger Dextroselösung pro Ampulle) rekonstituiert, was eine Gesamtmenge von 28 ml Lösung ergibt. Die rekonstituierte Lösung wird in Dextroselösung in einem Infusionsbeutel und a.M. für 166 ml inkorporiert, was eine Lösung ergibt, die 6 mg/ml mm enthält, geeignet zur Verabreichung als intravenöse Infusion. Die bevorzugte Konzentration an MM in dem flüssigen Medium in dem Infusionsbeutel beträgt etwa 3 bis etwa 10 mg/ml, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 6 mg/ml.
Die Lösungen zeigen keinen signifikanten Verlust an Markierungsstärke (% MS) im Verlauf von 24 Stunden nach der Herstellung und Lagerung bei 25ºC. Es sollte angemerkt werden, daß eine gute pharmazeutische Praxis vorschreibt, daß die rekonstituierte Lösung unmittelbar nach Rekonstitution verabreicht werden sollte, jedoch ist die Stabilität der rekonstituierten Lösung nicht nachteilig beeinflußt, falls die Verabreichung verzögert wird.
Die Zusammensetzung dieser Erfindung kann dem abgebenden Personal, z.B. einer Apotheke oder einem Krankenhaus, in Form eines Ampulle zur Verfügung gestellt werden, welche die Zusammensetzung enthält, oder in der Form eines Kits, welches (eine) Ampulle(n), enthaltend die Zusammensetzung und eine geeignete Menge eines flüssigen Mediums, umfaßt.

BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN

Am meisten bevorzugt ist die kristalline wasserfreie Form des Hydrochlorid-Salzes des Morpholinoethylesters von Mycophenolsäure, d.h. 2-(4-Morpholino)ethyl-(E)-6- (1,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-4- hexenoat-hydrochlorid.
Ebenfalls am meisten bevorzugt ist die Zusammensetzung, welche MM-HCl in kristalliner wasserfreier Form und pharmazeutisch annehmbare Excipienten umfaßt.

BEVORZUGTE VERFAHREN

Ein bevorzugtes Verfahren der Compoundierung (d.h. Herstellung der Stammlösung) ist ein solches, worin die Temperatur bei etwa 21ºC bis 33ºC gehalten wird.
Ein besonders bevorzugtes Verfahren der Compoundierung ist ein solches, worin die Temperatur bei etwa 25ºC ± 2ºC gehalten wird.
Ein bevorzugtes Verfahren der Compoundierung ist ein solches, worin der pH-Wert der Stammlösung auf 3,4 ± 0,5 eingestellt wird.
Ein besonders bevorzugtes Verfahren der Compoundierung ist ein solches, worin der pH-Wert der Stammlösung auf 3,4 ± 0,2 eingestellt wird.
Bevorzugt ist ein Gefriertrocknungszyklus für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit der kristallinen wasserfreien Form von MM-HCl, worin die Temperatur mit einer Rate von -0,25ºC/min ± 0,1ºC von 25ºC auf eine Temperatur im Bereich von 5 bis -15ºC gesenkt wird.
Für den Temperaturbereich von 25ºC bis -10ºC ist es am meisten bevorzugt, wenn die Rate -0,25ºC/min ± 0,05ºC beträgt.
Bevorzugt ist ein Gefriertrocknungszyklus für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit der kristallinen wasserfreien Form eines MM-HCl, worin die Temperatur von einer Temperatur im Bereich von 5ºC auf eine Temperatur im Bereich von -15ºC bis -40ºC gesenkt wird, wobei die Rate -0,25ºC/min ± 0,1ºC beträgt.
Für den Temperaturbereich von -10ºC bis -40ºC ist es am meisten bevorzugt, wenn die Rate -0,25ºC/min ± 0,05ºC beträgt.
Bevorzugt ist ein Gefriertrocknungszyklus für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit der kristallinen wasserfreien Form eines MM-HCl, worin die Temperatur über einen Bereich von -16ºC bis 70ºC erhöht wird, wobei die Rate 0,25ºC/min ± 0,1ºC beträgt.
Für den Temperaturbereich von -16ºC bis 70ºC ist es am meisten bevorzugt, wenn die Rate 0,20ºC/min ± 0,05ºC beträgt.

ANWENDBARKEIT

Die vorliegende Erfindung ist anwendbar zur Behandlung von Krankheiten wie Autoimmunstörungen, Psoriasis, Entzündungskrankheiten (insbesondere einschließlich rheumatoider Arthritis), Tumore, virale Erkrankungen, Autoimmunkrankheiten, einschließlich Diabetes, Allotransplantat-Abstoßung, insbesondere einschließlich Herz-Allotransplantat-Abstoßung, Pankreas-Allotransplantat-Abstoßung und Nieren- Allotransplantat-Abstoßung.

BEISPIELE

Die folgenden Beispiele sollen es Fachleuten ermöglichen, die vorliegende Erfindung besser zu verstehen und auszuführen. Sie sind nicht als Beschränkung des Umfangs der Erfindung zu betrachten, sondern nur als erläuternd und repräsentativ.

BEISPIEL 1

HERSTELLUNG DES MYCOPHENOLAT-MOFETIL-HYDROCHLORIDS IN SEINER KRISTALLINEN WASSERFREIEN FORM

1A. Herstellung von kristallinem wasserfreiem mm, komplexiert mit Chlorid

Mycophenolat-Mofetil-Hydrochlorid wird hergestellt wie im US-Patent Nr. 4,753,935 beschrieben. E-6-(1,3-Dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-4-hexenoat (38,0 g) wurde in Isopropanol (200 ml) gelöst und die Lösung wurde zu einer Lösung von Salzsäure (10,0 g) in Isopropanol (150 ml) zugegeben. Das Hydrochlorid-Salz wurde durch Filtration gewonnen und im Vakuum getrocknet (Schmp. 154-155ºC).
Die kristalline wasserfreie Form von Mycophenolat-Mofetil-Hydrochlorid wird hergestellt durch Erwärmen der kristallinen Monohydrat-Hydrochlorid-Form von MM- HCl bei 60ºC für 30 Minuten. Die kristalline wasserfreie Form wurde durch Röntgenkristallographie bestätigt, wie in Fig. 1B gezeigt.
Die kristalline wasserfreie Form von Mycophenolat-Mofetil-Hydrochlorid wurde befunden, eine Löslichkeit (bei Beobachtung über 3 Tage) von etwa 84 mg/ml in typischen Lösungen zur intravenösen Formulierung (z.B. 5%ige Dextroselösung oder Wasser für Injektionszwecke) gegenüber etwa 40 mg/ml für die kristalline Monohydrat-Form aufzuweisen.

1B. Herstellung von kristallinem wasserfreiem Salz von MM unter Variation des Anions

Unter Anwendung der in Beispiel 1A beschriebenen Verfahren und Variation des Anions des Ausgangsmaterials mit den folgenden Verbindungen
kristalline Monohydrat-Form von Mycophenolat-Mofetil-Sulfat,
kristalline Monohydrat-Form von Mycophenolat-Mofetil-Phosphat und
kristalline Monohydrat-Form von Mycophenolat-Mofetil-Acetat
werden die folgenden Verbindungen erhalten
kristalline wasserfreie Form von Mycophenolat-Mofetil-Sulfat,
kristalline wasserfreie Form von Mycophenolat-Mofetil-Phosphat und
kristalline wasserfreie Form von Mycophenolat-Mofetil-Acetat.

BEISPIEL 2

HERSTELLUNG EINES PRODUKTIONSANSATZES EINER ZUSAMMENSETZUNG VON MYCOPHENOLAT-MOFETIL-HCl IN SEINER KRISTALLINEN WASSERFREIEN FORM

2A. Herstellung eines Produktionsansatzes von Ampullen mit 2000 - 20 cm³ unter Verwendung von 1N HCl

Bestandteil Menge/Ampulle
Mycophenolat-Mofetil 500,0 mg
1N HCl 1220,0 mg
Wasserfreie Citronensäure 5,0 mg
Polysorbat 80 25,0 mg
Ethanol (95%) 0,16 ml
WFI* a.M. 5,0 ml
1N HCl/NaOH a.M. für pH 3,4
*Während der Gefriertrocknung entfernt.
Ein Ansatz (Produktionsmaßstab, 2000 - 20 cm³-Ampullen) der Zusammensetzung, enthaltend 542 mg MM-HCl (d.h. 500 mg mm) in seiner kristallinen wasserfreien Form pro Ampulle, wurde hergestellt.
Die Bestandteile wurden nach dem folgenden Verfahren kombiniert.
1. 2440 g 1N HCl und 10 g Citronensäure wurden mit einer ausreichenden Menge an Wasser für Injektionszwecke (WFI) kombiniert, um ein Volumen von 7,5 Litern zu erhalten.
2. 50 g Tween 80 wurden in der Lösung aus Schritt 1 gelöst.
3. 1000 g mm wurden in der Lösung aus Schritt 2 gelöst.
4. 320 ml Ethylalkohol wurden der Lösung aus Schritt 3 zugegeben.
5. Der pH-Wert der Lösung aus Schritt 4 wurde auf pH 3,4 (± 0,2) eingestellt.
6. Es wurde ausreichend Wasser (WFI) zugegeben, um das Volumen der Lösung auf 10 Liter zu bringen.
7. Unter sterilen Bedingungen wurde die Lösung mit Hilfe von zwei 10"-Millipore Durapore 0,2-um-Filter (CVGL) filtriert.
8. 5 ml des Filtrats aus Schritt 7 wurden in Mehrdosis-Ampullen von 2000 - 20 cm³ eingebracht (d.h. 5 ml Filtrat pro 20-cm³-Ampulle) und mit Gefriertrocknungsstopfen teilweise verschlossen.
9. Die Ampullen wurden in eine Gefriertrocknungsvorrichtung eingebracht, wo die Temperatur auf 25ºC stabilisiert wurde (Dura-Stop MP Gefriertrockner, FTS- System).
10. Gefriertrocknungszyklus
a. Die Temperatur wurde von dem Gestell gemessen, in dem sich die gefüllten Ampullen befanden, und Thermoelemente wurden an verschiedenen Ampullen angebracht, um deren Temperatur zu messen.
b. Die Temperatur der Gefriertrocknungskammer wurde auf 25ºC äquilibriert. Die gefüllten Ampullen wurden in die Gefriertrocknungskammer eingeführt und die Temperatur wurde 20 Minuten lang bei 25ºC gehalten.
c. Die Temperatur des Gestells wurde im Verlauf eines Zeitraums von 2 Stunden 20 Minuten von 25ºC auf -10ºC gesenkt (Rate: -0,25ºC/min).
d. Die Temperatur wurde 2,5 Stunden lang bei -10ºC gehalten.
e. Die Temperatur wurde im Verlauf von 2 Stunden auf -40ºC gesenkt (Rate:- 0,25ºC/min.)
f. Die Temperatur wurde 5,0 Stunden lang bei -40ºC gehalten.
g. Der Druck der Gefriertrocknungskammer wurde auf 100 mTorr reduziert.
h. Nachdem der Druck 13,3 Pa (100 mTorr) erreicht hatte (etwa 30 Minuten), wurde die Temperatur weitere 5 Stunden lang bei -40ºC gehalten.
i. Die Temperatur wurde im Verlauf von 8 Stunden auf -16ºC erhöht (Rate: 0,05ºC/min) und weitere 10 Stunden lang bei -16ºC gehalten.
j. Die Temperatur wurde im Verlauf von 7 Stunden 10 Minuten auf 70ºC erhöht (Rate: 0,20ºC/min) und bei 65ºC gehalten, bis alle Thermoelemente mindestens 7 Stunden lang eine Temperatur von 60ºC anzeigten (Gesamtzeit etwa 11 Stunden).
k. Die Temperatur wurde im Verlauf von 3 Stunden auf 25ºC gesenkt (Rate: -0,25ºC/min) und 2 Stunden lang bei 25ºC gehalten.
l. Der Druck der Gefriertrocknungskammer wurde allmählich auf 51,6 Pa (7,5 psi) unter Verwendung von Stickstoff (N) im Verlauf eines Zeitraumes von nicht weniger als 15 Minuten erhöht.
m. Die Ampullen wurden unter Partialdruck mit Stopfen versehen.
n. Der Druck der Gefriertrocknungskammer wurde unter Verwendung von filtrierter Luft auf Atmosphärendruck erhöht.
11. Die Ampullen wurden dann versiegelt.
Charakteristische Analysedaten bestätigen, daß die resultierende Zusammensetzung MM-HCl in kristalliner wasserfreier Form enthält (mit Röntgenkristallographie-Daten wie in Fig. IIB dargestellt).

2B. Herstellung eines Produktionsansatzes von Ampullen von 2000 - 20 cm³ unter Verwendung konzentrierter HCl

Bestandteil Menge/Ampulle
Mycophenolat-Mofetil 500,0 mg
konzentrierte HCl 119,25 mg
wasserfreie Citronensäure 5,0 mg
Polysorbat 80 25,0 mg
Ethanol (95%) 0,16 ml
WFI* a.M. 5,0 ml
1N HCl/NaOH a.M. für pH 3,4
*Während der Gefriertrocknung entfernt
Ein Ansatz (Produktionsmaßstab, 2000 - 20 cm³-Ampullen) der Zusammensetzung, enthaltend 542 mg MM-HCl (d.h. 500 mg mm) in seiner kristallinen wasserfreien Form pro Ampulle, wurde hergestellt.
Die Bestandteile wurden nach dem folgenden Verfahren kombiniert.
1. 119,25 g konzentrierter HCl wurden mit einer ausreichenden Menge an Wasser für Injektionszwecke (WFI) kombiniert, um ein Volumen von 7,2 Litern zu erhalten. 10 g Citronensäure wurden in der HCl-Lösung gelöst.
2. 50 g Tween 80 wurden in der Lösung aus Schritt 1 gelöst.
3. 1000 g MM wurden in der Lösung aus Schritt 2 gelöst.
4. 320 ml Ethylalkohol wurden der Lösung aus Schritt 3 zugegeben.
5. Der pH-Wert der Lösung aus Schritt 4 wurde auf pH 3,4 (± 0,2) eingestellt.
6. Es wurde ausreichend Wasser (WFI) zugegeben, um das Volumen der Lösung auf 10 Liter zu bringen.
7. Unter sterilen Bedingungen wurde die Lösung mit Hilfe von zwei 10"-Millipore Durapore 0,2-um-Filter (CVGL) filtriert.
8. 5 ml des Filtrats aus Schritt 7 wurden in Mehrdosis-Ampullen von 2000 - 20 cm³ eingebracht (d.h. 5 ml Filtrat pro 20-cm³-Ampulle) und mit Gefriertrocknungsstopfen teilweise verschlossen.
9. Die Ampullen wurden in eine Gefriertrocknungsvorrichtung eingebracht, wo die Temperatur auf 25ºC stabilisiert wurde (Dura-Stop MP Gefriertrockner, FTS- System).
10. Gefriertrocknungszyklus
a. Die Temperatur wurde von dem Gestell gemessen, in dem sich die gefüllten Ampullen befanden, und Thermoelemente wurden an verschiedenen Gefäßen angebracht, um deren Temperatur zu messen.
b. Die Temperatur der Gefriertrocknungskammer wurde auf 25ºC äquilibriert. Die gefüllten Gefäße wurden in die Gefriertrocknungskammer eingeführt und die Temperatur wurde 20 Minuten lang bei 25ºC gehalten.
c. Die Temperatur des Gestells wurde im Verlauf eines Zeitraums von 2 Stunden 20 Minuten von 25ºC auf -10ºC gesenkt (Rate: -0,25ºC/min).
d. Die Temperatur wurde 2,5 Stunden lang bei -10ºC gehalten.
e. Die Temperatur wurde im Verlauf von 2 Stunden auf -40ºC gesenkt (Rate: -0,25ºC/min).
f. Die Temperatur wurde 5,0 Stunden lang bei -40ºC gehalten.
g. Der Druck der Gefriertrocknungskammer wurde auf 13,3 Pa (100 mTorr) reduziert.
h. Nachdem der Druck 13,3 Pa (100 mTorr) erreicht hatte (etwa 30 Minuten), wurde die Temperatur weitere 5 Stunden lang bei -40ºC gehalten.
i. Die Temperatur wurde im Verlauf von 8 Stunden auf -16ºC erhöht (Rate: 0,05ºC/min) und weitere 10 Stunden lang bei -16ºC gehalten.
j. Die Temperatur wurde im Verlauf von 7 Stunden 10 Minuten auf 70ºC erhöht (Rate: 0,20ºC/min) und bei 65ºC gehalten, bis alle Thermoelemente mindestens 10 Stunden lang eine Temperatur von 60ºC anzeigten.
k. Die Temperatur wurde im Verlauf von 3 Stunden auf 25ºC gesenkt (Rate: -0,25ºC/min) und 2 Stunden lang bei 25ºC gehalten.
l. Der Druck der Gefriertrocknungskammer wurde allmählich auf 27,6 Pa (4 psi) unter Verwendung von Stickstoff (N) im Verlauf eines Zeitraumes von nicht weniger als 15 Minuten erhöht.
m. Die Ampullen wurden unter Partialdruck mit Stopfen versehen.
n. Der Druck der Gefriertrocknungskammer wurde unter Verwendung von filtrierter Luft auf Atmosphärendruck erhöht.
11. Die Ampullen wurden dann versiegelt.
Charakteristische Analysedaten bestätigen, daß die resultierende Zusammensetzung MM-HCl in kristalliner wasserfreier Form enthält (mit Röntgenkristallographie-Daten wie in Fig. IIB dargestellt).

2C. Andere Ansatzgrößen für die intravenöse Formulierung

Gleichermaßen können Ansätze für Ampullen von 4000 - 20 cm³, 6000 - 20 cm³ oder 8000 - 20 cm² für die in den Beispielen 2A oder 2B beschriebenen Formulierungen hergestellt werden, indem die Menge der Bestandteile proportional erhöht wird.

2D. Andere intravenöse Formulierungen unter Variation des kristallinen wasserfreien Salzes von MM

Durch Anwendung der in den Beispielen 2A oder 2B beschriebenen Verfahren und Ersatz der kristallinen wasserfreien Form von Mycophenolat-Mofetil-Hydrochlorid durch die anderen kristallinen wasserfreien Formen von Mycophenolat-Mofetil (z.B. die wie in Beispiel 1B beschrieben hergestellten Sulfat-, Phosphat- und Acetat- Salze) werden die entsprechenden intravenösen Formulierungen erhalten.

BEISPIEL 3

ALTERNATIVE FORMULIERUNG VON MYCOPHENOLAT-MOFETIL-HYDROCHLORID

Produktionsansätze der folgenden Formulierungen, die MM-HCl in seiner kristallinen wasserfreien Form enthalten, können nach den in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
a während der Gefriertrocknung entfernt
b für die pH-Einstellung zugegeben

BEISPIEL 4

BESTIMMUNG DER FORM VON MYCOPHENOLAT-MOFETIL-HYDROCHLORID DURCH RÖNTGENPULVERBEUGUNG

Die kristalline Form von MM-HCl wurde durch Röntgenkristallographie bestimmt. Die Röntgenkristallographie-Daten wurden erhalten mit einem Nicolet-Röntgendiffraktometer, ausgerüstet mit einer Feinfokussierungsröhre und einem Beugestrahl- Monochrorneter. Röntgenpulverbeugungsdiagramme der Verbindung MM-HCl in ihren kristallinen Monohydrat- und kristallinen wasserfreien Formen wurden erhalten und sind in den Fig. 1A bzw. 1B dargestellt.
Röntgenpulverbeugungsdiagramme von Zusammensetzungen, die MM-HCl in seiner amorphen Form, MM-HCl in seiner kristallinen wasserfreien Form (mit Polysorbat 80, Beispiel 3, Formulierung A) und MM-HCl in seiner kristallinen wasserfreien Form (ohne Polysorbat 80, Beispiel 3, Formulierung B) enthalten, wurden erhalten und sind in den Fig. IIA, IIB bzw. IIC dargestellt.
Die in Fig. IIB und Fig. IIC gezeigten Röntgenkristallographie-Daten zeigen, daß die Bildung der kristallinen Form von MM-HCl in zwei Zusammensetzungen durch die Anwesenheit von Polysorbat 80 nicht beeinflußt wird, d.h. die Bildung von kristallinem wasserfreiem MM-HCl wird durch Polysorbat 80 nicht beeinträchtigt. Die Röntgenkristallographie-Daten, welche in den Fig. IIB, 1IC und 1B dargestellt sind, zeigen, daß das MM-HCl in Zusammensetzungen mit und ohne Polysorbat 80 in seiner kristallinen wasserfreien Form vorliegt.

BEISPIEL 5

BESTIMMUNG VON AMORPHEN UND KRISTALLINEN WASSERFREIEN FORMEN VON MYCOPHENOLAT-MOFETIL-HYDROCHLORID DURCH DIFFERENTIALSCANNINGKALORIMETRIE

Dieses Beispiel beschreibt ein Verfahren zur Unterscheidung der verschiedenen Kristallformen von MM-HCl (z.B. amorph, Monohydrat und wasserfrei) unter Anwendung von Differentialscanningkalorimetrie (DSK). Die DSK-Thermogramme wurden mit einem Perkins Eimer DSK-7-System aufgezeichnet. Ein DSK-Thermogramm stellt den Wärmefluß als Funktion der Temperatur dar und ergibt so ein Maß für den Schmelzpunkt einer Verbindung.
Das DSK-Thermogramm für die amorphe Form von MM-HCl (Fig. IIIA) zeigt einen exothermen Beginn bei -8,65ºC und einen endothermen Schmelzbeginn bei 38,50ºC, der bei 44,77ºC in ein Plateau ausläuft.
Andererseits zeigt das DSK-Thermogramm für die kristalline wasserfreie Form von MM-HCl nach dem Gefriertrocknungsverfahren (Fig. IIIB) keine Phasenübergänge bis zum Schmelzen bei 145,41ºC bis 155,0ºC.
Der Schmelzpunkt von MM-HCl-Monohydrat beträgt 154-155ºC (wie offenbart im US-Patent Nr. 4,753, 935, erteilt am 28 Juni 1988 (Beispiel 3).
Deshalb wurden die amorphen, kristallinen Monohydrat- und kristallinen wasserfreien Formen von MM-HCl unschwer anhand ihrer DSK-Diagramme unterschieden.
Obwohl die vorliegende Erfindung unter Bezug auf ihre speziellen Ausführungsformen beschrieben wurde, sollte es für Fachleute ersichtlich sein, daß verschiedene Änderungen durchgeführt und ersatzweise Äquivalente eingeführt werden können.

Claims

1. Kristalline wasserfreie Verbindung der Formel

worin die Verbindung als ein Salz mit einem Anion, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Sulfat, Phosphat und Acetat, komplexiert ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin das Anion Chlorid ist.

3. Kristalline wasserfreie Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von 145 bis 155ºC.

4. Kristallines wasserfreies 2-(4-Morpholino)ethyl-E-6-(1, 3-dihydro-4-hydroxy-6- methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-4-hexenoat-hydrochlorid nach Anspruch 1.

5. Zur Herstellung einer wässrigen intravenösen Formulierung geeignete Zusammensetzung, welche umfaßt eine Verbindung der Formel

worin die Verbindung als ein Salz mit einem Anion, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Sulfat, Phosphat und Acetat, komplexiert ist und das Salz in kristalliner wasserfreier Form vorliegt; und pharmazeutisch annehmbare Excipienten.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin der einzige pharmazeutisch annehmbare Excipient Polysorbat 80 ist.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin die pharmazeutisch annehmbaren Excipienten Polysorbat 80 und Citronensäure sind.

8. Verfahren zur Herstellung einer zur Herstellung einer intravenösen Formulierung geeigneten Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel

worin die Verbindung mit einem Anion, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Sulfat, Phosphat und Acetat, komplexiert ist und das Salz in kristalliner wasserfreier Form vorliegt; und pharmazeutisch annehmbare Excipienten umfaßt;

wobei das Verfahren umfaßt:

a) Mischen der Verbindung und pharmazeutisch annehmbaren Excipienten zur Bildung einer Stammlösung, wobei der pH der Stammlösung auf 3,2 bis 3,6 eingestellt wird,

b) Einfüllen der Stammlösung in Ampullen und

c) Gefriertrocknen der gefüllten Ampullen zur Bildung der Zusammensetzung.

9. Verfahren nach Anspruch 8, worin der Gefriertrocknungsschritt umfaßt

a) Senken der Temperatur über einen Bereich von 25ºC bis -40ºC;

b) Senken des Drucks auf 13,3 Pa;

c) Erhöhen der Temperatur über einen Bereich von -40ºC bis 70ºC; und

d) Senken der Temperatur über einen Bereich von 70ºC bis 25ºC.

10. Verfahren nach Anspruch 8, worin der Gefriertrocknungsschritt umfaßt

a) Senken der Temperatur über einen Bereich von 25ºC bis -10ºC mit einer Rate von -0,25ºC/min.

b) Halten der Temperatur bei -10ºC für 2 Stunden und 30 Minuten;

c) Senken der Temperatur über einen Bereich von -10ºC bis -40C mit einer Rate von -0,25ºC/min.

d) Senken des Drucks auf 13, 3 Pa;

e) Erhöhen der Temperatur über einen Bereich von -40ºC bis -16ºC mit einer Rate von 0,05ºC/min.

f) Erhöhen der Temperatur über einen Bereich von -16ºC bis 70ºC mit einer Rate von 0,20ºC/min ± 0,1ºC; und

g) Senken der Temperatur über einen Bereich von 70ºC bis 25ºC.

11. Verwendung einer Verbindung der Formel

worin die Verbindung als ein Salz mit einem Anion, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Sulfat, Phosphat und Acetat, komplexiert ist und das Salz in seiner kristallinen wasserfreien Form vorliegt, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung der Allotransplantat- Abstoßung, insbesondere einschließlich der Herz-Allotransplantat-Abstoßung, Pankreas-Allotransplantat-Abstoßung und Nieren-Allotransplantat-Abstoßung, und von Autoimmunkrankheiten, Psoriasis, Entzündungskrankheiten, insbesondere einschließlich rheumatoider Arthritis, Diabetes, Tumoren und viralen Erkrankungen.

12. Verwendung einer Zusammensetzung nach den Ansprüchen 5 bis 7 zur Herstellung einer intravenösen Formulierung, welche ferner ein flüssiges Medium enthält, durch Kombinieren des flüssigen Mediums und der Zusammensetzung vor der Verabreichung.

13. Verfahren zur Herstellung einer intravenösen Formulierung, umfassend das Mischen von

a) einer Verbindung der Formel

worin die Verbindung als ein Salz mit einem Anion, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Sulfat, Phosphat und Acetat, komplexiert ist und das Salz in seiner kristallinen wasserfreien Form vorliegt;

b) pharmazeutisch annehmbaren Excipienten; und

c) einem flüssigen Medium.

14. Zur Herstellung einer intravenösen Formulierung geeignetes Kit, umfassend

a) eine Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel

worin die Verbindung als ein Salz mit einem Anion, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Sulfat, Phosphat und Acetat, komplexiert ist und das Salz in kristalliner wasserfreier Form vorliegt; und pharmazeutisch annehmbare Excipienten umfaßt; und

b) eine geeignete Menge eines flüssigen Mediums.