DD234017A5 - Verfahre zur herstellung von oxazaphosphorin-derivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Salzen von Oxazaphosphorin-Derivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit starker Antitumor-Wirkung, geringer Toxizitaet und bessere lokale und systematische Vertraeglichkeit aufweisen. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: R1, R2 und R3, gleich oder verschieden sein koennen, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-Chlorethyl oder 2-Methansulfonoyloxyethyl darstellen; A die Gruppe -S-alk-SO3H oder -N(OH)-CONH-alk-CO2H; alk einen, gegebenenfalls eine Mercaptogruppe enthaltenden, C2-C6-Alkylenrest mit Homocysteinthiolacton oder a-Amino-e-caprolactam oder einer basischen Verbindung der Formel,worin R4 eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder eine C1-C6-Alkoxygruppe ist, R5 Wasserstoff oder eine Difluormethylgruppe; R6 Wasserstoff, ein Indolyl-(3)-methylrest, Imidazolyl-(3)-methylrest, Imidazolyl-(4)-methylrest oder eine gegebenenfalls substituierte C1-C10-Alkylgruppe u. a.: R7 und R8 Wasserstoff oder C1-C6-Alkylreste.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Salzen von Oxazaphosphorin-Derivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit Antitumor-Wirkung.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, insbesondere zur Bekämpfung von Krebs.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
In der BE-PS 892 589 werden Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsäuren und bestimmte Salze hiervon der allgemeinen Formel
| L | \ | N | \ t | I | S-X-SO3 |
| Ν** | Ra | ||||
| / | I 4 | ||||
| y | |||||
ο -
beschrieben. In der vorstehenden Formel bedeuten:
R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-Chlorethyl oder 2-Methansulfonyloxyethyl, wobei mindestens zwei dieser Reste 2-Chlorethyl und/oder 2-Methansulfonyloxyethyl sind, R4 Wasserstoff oder Methyl,
X ein gerad- oder verzweigtkettiges Q-Cj-Alkylen, das eine Mercaptogruppe an dem 1 -, 2-, 3-, 4- oder 5- ständigen Kohlenstoffatom der Alkylenkette haben kann, und
Y® das Wasserstoffkation, ein Alkali- oder Erdalkalikation, das Guanidinium-, Morpholinium- oder Cyclohexylammoniumkation oder das Kation, welches sich von einem Amin der Formel NR5R6R7 ableitet, worin die Reste R5 bis R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Ci-CrAlkylgruppen oder Oxyethylgruppen bedeuten, oder Y® ist das Ethylendiammoniumkation
H3N-CH2CH2-I
oder das Piperazinoniumkation und ζ ist 1, wenn Y®
ein einbasisches Kation ist, oder ζ ist 2, wenn Y®
eine zweibasisches Kation oder das Kation einer Verbindung mit zwei einbasischen Kationen ist.
Weiterhin betrifft die DE-OS 31 33 309 4-Carbamoyloxyoxyzaphosphorin-Derivate der allgemeinen Formel
0 - N - C - Z
worin X Sauerstoff oder Schwefel ist, R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-Chlorethyl oder 2-Methansulfonyloxyethyl darstellen, die Reste R4, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellen, R5 Wasserstoff, C,-C4-Alkyl, Hydroxy-C2_4-alkyl oder Phenyl ist, und Z unter anderem auch eine Ci-^-Alkylaminogruppe ist, die verschiedene Substituenten, darunter auch die Carboxygruppe enthalten kann und deren pharmazeutisch anwendbare Salze. Als Beispiel wird in dieser DE-OS eine Verbindung beschrieben, worin Z die Gruppe -NH-CH2-CO2H ist und das entsprechende Cyclohexylaminsalz
Die Verbindungen der BE-PS 892 589 und der DE-OS 31 33 309 besitzen Antitumor-Wirkung sowie eine immunsuppressive Wirkung.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit starker Antitumor-Wirkung, die einen verbesserten therapeutischen Index, eine bessere lokale und systemische sowie venöse Verträglichkeit aufweist sowie verminderte Toxizität und leukotoxische Wirkung.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden Salze von Oxazaphosphorin-Derivaten der allgemeinen Formel
| Rl | S | ρ | N | \ | O | P 2 | R3 |
| *2 | \ | j | |||||
| I | |||||||
| 3 | |||||||
| 4 | |||||||
| O |
CH2
hergestellt,
worin R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-Chlorethyl oder 2-Methansulfonyloxyethyl darstellen und dabei mindestens zwei dieser Reste 2-Chlorethyl und/oder 2-Methansulfonyloxyethyl sind und A die Gruppe -S-alk-SO3H oder -N(OH)-CONH-alk-CO2H ist und alk einen, gegebenenfalls eine Mercaptogruppe enthaltenden, C2-C6-Alkylenrest darstellt, wobei alk auch -CH2- sein kann, falls an der Gruppe aik die Carboxygruppe sitzt, mit Homocysteinthiolacton oder a-Amino-s-caprolactam oder einer basischen Verbindung der Formel R6 * CR5 -
1*7*8
worin R4 eine Hydroxygruppe oder eine C^-CVAIkoxygruppe ist, R5 Wasserstoff oder eine Difluormethylgruppe ist, R6 Wasserstoff, einen lndolyl-(3)-methylrest, lmidazolyl-(4)-methylrest, eine C^-Cio-Alkylgruppe oder eine C^-Cu-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, eine Ct-Ce-Alkoxygruppe, eine Mercaptogruppe, eine C^-Ce-Alkylthiogruppe, eine Phenylgruppe, eine Hydroxyphenylgruppe, eine AmInO-C1-Ce-alkylthiogruppe, eine Amino-Ct-Ce-alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine Ureidogruppe (H2NCONH-), eine Guanidinogruppe oder eine ^-Ca-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, bedeutet oder worin R6 zusammen mit dem Strukturteil XCR5(NR7R8) den Prolinrest, den 4-Hydroxy-prolinrest oder das 2-Oxo-3-amino-3-difluormethyl-piperidin bildet und die Reste R7 und R8 Wasserstoff oder C!-C6-Alkylreste darstellen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine starke Antitumor-Wirksamkeit und können insbesondere zur Bekämpfung von Krebs verwendet werden. Gegenüber den vorbekannten Verbindungen BE-PS 892 589 und der DE-OS 31 33 309 besitzen sie beispielsweise eine verminderte Toxizität (zum Beispiel verminderte akute Toxizität und leukotoxische Wirkung) und weisen daher einen verbesserten therapeutischen Index und eine bessere lokale und systemische sowie venöse Verträglichkeit auf. Weiterhin besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine verminderte immunsuppressive Wirkung, eine verminderte lokale Gewebereizung und häufig geringere hämolytische Wirkung. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen keine beziehungsweise nur geringe Kreislaufnebenwirkungen (zum Beispiel sympathikomimetische Wirkungen). Auch wird der Blutdruck weniger störend beeinflußt
Die Verbindungen der Formel I besitzen die folgende Struktur:
N N CH
CK O . CH2
worin R1, R2, R3 und A die hierfür angegebenen Bedeutungen haben. Gegenstand des Anspruchs 1 sind die Salze solcher Verbindungen der Formel I mit Homocysteinthiolacton oder ct-Amino-e-caprolactam oder einer Verbindung der Formel II. Der Alkylenrest (alk) der Formel I kann gerade oder verzweigt sein. Beispiele hierfür sind Methylen, Dimethylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylenrest oder auch zum Beispiel die Reste
-CH-CH2-, -CH-(CHj)2-,-CCH3I2-CH2-oder-CH2-CH-CH2-; CH3 CH3 . CH3
insbesondere besteht die Kette alk aus 2 oder 3 C-Atomen, falls sie unverzweigt ist. Falls alk verzeigt ist, besteht der Teil, welcher an die Säuregruppe und an das Schwefel- beziehungsweise Stickstoffatom gebunden ist, insbesondere aus 2 oder 3 C-Atomen. Falls an der Gruppe alk die Carboxylgruppe sitzt, ist alk vorzugsweise -CH2-. Falls der Rest alk eine Mercaptogruppe enthält (dies kann insbesondere der Fall sein, falls es sich um die Gruppe -S-alk-SO3H handelt), kann diese Mercaptogruppe an dem 1-, 2-, 3r, 4- oder 5-ständigen Kohlenstoffatom von alk sitzen. Die Zählung beginnt mit dem C-Atom an dem die saure Gruppe, zum Beispiel die -SO3H-Gruppe sitzt. Insbesondere handelt es sich hierbei um den -CH2-CH(SH)-CH2-ReSt.
Vorzugsweise kommen solche Verbindungen in Frage, wo R3 Wasserstoff ist, R, und R2 jeweils 2-Chlor-ethyl sind und A die Gruppe -S-CH2-CH2-SO3H oder -N(OH)-CO-NH-CH2-CO2H ist.
Die in der Formel Il vorkommenden Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkylthiogruppen können gerade oder verzweigt sein. Die C,-C10-Alkylgruppe enthält vorzugsweise 1 -6 Kohlenstoff atome. Bei den Alkoxygruppen und Alkylthiogruppen handelt es sich vorzugsweise um solche mit 1-4, insbesondere 1-2 C-Atomen; dasselbe gilt hinsichtlich der Reste R7 und R8, falls diese Alkylreste sind. Falls in der Formel Il R6 eine Alkylgruppe ist, welche eine Amino-^-Ce-alkylthio-^-Cij-alkoxylgruppe enthält, dann handelt es
sich vorzugsweise um folgende Gruppen: H2N-CH2-CH2-S-CH2- oder N2N-CH2-CH2-O-CH2-.
Bei den Verbindungen der Formel Il handelt es sich vorzugsweise um solche Verbindungen, wo R4 eine Hydroxygruppe ist und die Reste R5, R7 und R8 Wasserstoff sind und R6 insbesondere die Bedeutungen annehmen kann, die hierfür im folgenden angegeben
Bevorzugte basische Verbindungen der Formel Il sind beispielsweise solche, wo R4 eine Hydroxygruppe, R5 Wasserstoff oder Difluormethyl, R6 eine C^^-Alkylgruppe, insbesondere ^-Cg-Alkylgruppe, die (vorzugsweise in 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung; Zählung beginnt stets an der Verknüpfungsstelle des Alkylrestes mit dem Restmolekül) eine Aminogruppe (insbesondere in 3- oder 4-Stellung), eine Amino-C2-C4-alkoxygruppe, einen Guanidinorest, einen lmidazolyl-(4)-methylrest oder einen lndolyl-(3)-methylrest enthält und R7 und R8 Wasserstoff oder C1-C4-Alkylreste bedeuten; oder Aminosäure-Derivate der Formel II, wo R4 eine Aminogruppe oder eine C,-C4-Alkoxygruppe, R5 Wasserstoff, R6 Wasserstoff, eine Phenylrrtethylgruppe, eine 4-Hydroxyphenylmethyigruppe oder eine ^-Cg-Alkylgruppe, die (vorzugsweise in 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung) eine Hydroxygruppe, eine Mercaptogruppe, eine C1-C4-Alkylthiogruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine C^C^AIkoxycarbonylgruppe oder Ureidogruppe enthält und R7 und R8 Wasserstoff oder ^-C^AIkylreste bedeuten.
Bei den vorstehend genannten Aminosäuren beziehungsweise Aminosäurederivaten werden die Salze beispielsweise jeweils aus einem Mol Oxazephosphorin I und einem Mol der Verbindung Il gebildet.
Weiterhin kommen als basische Verbindungen der Formel Il beispielsweise solche in Frage, wo R4 eine Aminogruppe oder eine C1-C4-Alkoxygruppe ist, R5 Wasserstoff oder Difluormethyl, R6 eine ^-C^-Alkylgruppe, insbesondere ^-Cs-Alkylgruppe, die (vorzugsweise in 2-, 3- 4- oder ω-Stellung) eine Aminogruppe, eine Amino-CV-C4-alkylthiogruppe, eine Amino-^-C-alkoxygruppe, einen Guanidinorest, einen lmidazolyl-(4)-methylrest oder einen lndolyl-(3)-methylrest enthält und R7 und R8 Wasserstoff oder Ci-C4-Alkylreste bedeuten.
Bei den zuletzt genannten Aminosäurederivaten werden die Salze beispielsweise jeweils aus 2 Mol Oxazaphosphorin und 1 Mol des Aminosäurederivats der Formel Il gebildet.
Einzelbeispiele für Verbindungen der Formel Il sind: Asparaginsäurediamid (DL-Form), Asparaginsäurediethylester (L-Form), Citrullinamid (H2N-CO-NH-CH2)3-CH(NH2)-CONH2, L-Form), Ornithinethylester (L-Form), Arginin, Argininamid (L-Form), 4-Thialysin (H2N-CH2-CH2S-CH2-CH(NH2)-COOHJ, 2,6-Diamino-önanthsäure (ε-Methyllysin), 4-Oxalysin (H2N-CH2CH2-O-CH2-CH(NH2)-COOH), Glycinamid, Ν,Ν-Dimethylglycinamid sowie der entsprechende Methyl- beziehungsweise Ethylester, Prolinamid, Hydroxyprolinamid, Phenylalaninamid, der Methyl- beziehungsweise Ethylester des Alanins oder des Phenylalanine, Homocysteinthiolacton (DL-Form), ct-Amino-s-caprolactam (D( + )-Form)), Lysin (insbesondere L-Lysin), Difluormethylornithin (DL- oder L-Form), Valinmethylester (L-Form), Threoninethylester, Histidinmethylester, Histidinamid, Alaninamid, Ornithin.
In den erfindungsgemäßen Salzen liegen für den Fall, daß in der Verbindung Il R4 eine Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe ist, und sonst keine basische Gruppe vorhanden ist oder für den Fall, daß R4 die Hydroxygruppe ist und sonst aber eine basische Gruppe vorhanden ist. Verbindung I (Säure-Komponente) und Verbindung Il (basische Komponente) praktisch im Verhältnis 1:1 vor. (Dies gilt auch, falls die basische Komponente Homocysteinthiolacton oder o-Amino-e-caprolactam ist.) Ist andererseits in der basischen Komponente Il R4 eine Aminogruppe oder eine Alkoxygruppe und enthält diese außer der α-ständigen Aminogruppe noch eine weitere basische Gruppe, dann ist im allgemeinen das Verhältnis von Verbindung I zu Verbindung Il 2:1. Bei den erfindungsgemäßen Salzen handelt es sich um die neutralen Salze. Im Falle der sulfonsäuren Salze weisen sie zum Beispiel pH-Werte zwischen 3,5 bis 6 auf. Falls es sich um die carbonsauren Salze handelt, liegen die pH-Werte zum Beispiel zwischen 6 bis 9, insbesondere 6 bis 8.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der Weise hergestellt, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
N / \ / " CH^-—
R2 P CH2 III,
0 0 . CH2
worin X eine Hydroxygruppe oder eine C!-C4-Alkoxygruppe ist, mit dem Salz der Verbindung
AH IV,
worin A die angegebenen Bedeutungen hat und die basische Salzkomponente Homocysteinthiolacton, a-Amino-e-caprolactam oder die basische Verbindung der Formel Il mit den angegebenen Bedeutungen für die Reste R4 bis R8 ist oder zuerst mit der Verbindung AH und anschließend mit den zuvor genannten basischen Verbindungen umsetzt oder eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin X eine gegebenenfalls durch eine Carboxyguppe, eine Hydroxygruppe oder C1-C4-Carbalkoxygruppe substituierte CT-C^-Alkylthiogruppe, eine Benzylthiogruppe oder eine C^Ce-Alkanoylthiogruppe ist, oder worin X die Gruppe -N(OH)-CO-NHR darstellt und R Wasserstoff, eine Ci-ds-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine gegebenenfalls durch C1-C4-Alkylreste oder Halogen substituierte Phenylgruppe bedeutet, oder worin X die Gruppe A ist und der Rest X auch in der Salzform vorliegen kann, mit dem Überschuß einer Verbindung der Formel
A'H V
oder eines Salzes dieser Verbindung A'H oder mit Homocysteinthiolacton, a-Amino-s-caprolactam oder der basischen Verbindung der Formel Il mit den angegebenen Bedeutungen für die Reste R4 bis R8 umsetzt, wobei A' von A verschieden ist und eine der für A angegebenen Bedeutungen hat oder -
b) eine Verbindung der Formel I oder das Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit Homocysteinthiolacton, a-Amino-s-caprolactam oder einer basischen Verbindung der Formel Il mit den angegebenen Bedeutungen für R4 bis R8 beziehungsweise mit deren Salzen unter Bildung des entsprechenden Salzes umsetzt und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen die basische Komponente oder den Säurewasserstoff der Gruppe A, falls dies nicht als Salz vorliegt, gegen eine andere basische Verbindung im Rahmen der hierfür gegebenen Definition austauscht.
Zu dem Verfahren a)
Das Verfahren wird in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -600C und +90°C, vorzugsweise -3O0C bis +6O0C, insbesondere -20 bis +300C durchgeführt, das heißt gegebenenfalls unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen. Die Umsetzung kann in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie einer anorganischen oder organischen Säure wie zum Beispiel Trichloressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder auch einer Lewissäure wie AICI3, ZnCl2, TiCI4, Bortrifluorid-Etherat durchgeführt werden. Für die Umsetzung wird zum Beispiel auf einen pH zwischen 1 und 8, vorzugsweise 2 und 6 eingestellt. Dies gilt insbesondere dann, wenn die Ausgangskomponenten als Salze eingesetzt werden, gegebenenfalls auch wenn die freien Säuren eingesetzt werden und A insbesondere die Carboxygruppe enthält.
Als Lösungsmittel kommen zum Beispiel in Betracht: Wasser, Alkohole, insbesondere Alkenole mit 1—6 C-Atomen wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isobutanol, Alkylketone mit jeweils 1-4 C-Atomen wie insbesondere Aceton, Methylethylketon, aprotische Lösungsmittel (zum Beispiel Dimethylsulfoxid, Acetonitril, N-Methyl-pyrrolidon, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid), halogenierte Kohlenwasserstoffe mit 1-3 C-Atomen wie Chloroform, Ethylendichlorid, gesättigte cyclische Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, gesättigte niedere aliphatische Ether wie Diethylether oder ähnliche Lösungsmittel beziehungsweise Gemische aus mehreren solcher Lösungsmittel.
Falls in der Ausgangsverbindung III das Symbol X die Hydroxy- oder Alkoxygruppe ist, kann die Umsetzung auch in 2 Schritten erfolgen, indem zum Beispiel die Verbindung III zuerst mit der Verbindung AH (ohne Ansäuern) umgesetzt wird und anschließend zu der Reaktionsmischung, gegebenenfalls nach Einengen und Zusatz eines anderen der in Betracht kommenden Lösungsmittels, die basische Komponente Il beziehungsweise Homocysteinthiolacton oder ct-Amino-e-caprolactam in einem Lösungsmittel zugegeben wird.
Die Verwendung einer Verbindung Hl, worin X die Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe ist, eignet sich besonders, falls die Endprodukte kristallin anfallen.
Falls X nicht Hydroxy oder Alkoxy ist, oder falls X in der Salzform vorliegt, wird die Verbindung A'H oder deren Salz im Überschuß eingesetzt, beispielsweise 1,5—10 Mol, vorzugsweise 2-5 Mol der Verbindung A'H oder deren Salz pro 1 Mol Verbindung III. Der pH-Wert der Reaktionslösung wird zum Beispiel auf 5,5-9, vorzugsweise 6,5-8 mittels Alkalilauge oder mit einem Amin (zweckmäßig dem Amin, welches bereits in dem eingesetzten Salz als basische Komponente vorliegt) eingestellt; unter Umständen kann auch ein pH-Wert bis 12 günstig sein. Dies gilt insbesondere dann, wenn die Ausgangskomponenten als Salze eingesetzt werden, gegebenenfalls auch wenn die freien Säuren eingesetzt werden und A insbesondere die Carboxygruppe enthält. Die Reaktionstemperatur ist beispielsweise 10-900C, vorzugsweise 25-600C. Die Reaktionszeit beträgt zum Beispiel einige Sekunden bis zu mehreren Stunden. Anschließend wird zum Beispiel die Reaktionslösung auf unter 1Ö°C abgeschreckt und mit einer Mineralsäure (H2SO4, HCI, Phosphorsäure) einer Sulfonsäure (zum Beispiel Mercapto-C,-Ce-alkansulfonsäure) oder einem Ionenaustauscher (H+-Form) auf einen pH zwischen 4 bis 5,5 oder auch 7 gebracht.
Die Isolierung der Verfahrensprodukte kann beispielsweise erfolgen: durch Kristallisation oder durch ein chromatographisches Verfahren, insbesondere durch präparative Hochdruckflüssigchromatographie, gegebenenfalls mit nochmals anschließender Umsetzung in die gewünschte Salzform an einem entsprechend beladenen Kationenaustauscher. Falls die Gruppen A der Formel III in der Salzform vorliegt, kommen beispielsweise solche Salze in Frage, die in der DE-OS 31 33 309 oder der BE-PS 892 589 beschrieben sind. Beispielsweise kommen die Ammoniumsalze, Cyclohexylammoniumsalze oder Guanidiniumsalze in Frage. Selbstverständlich können auch andere übliche Salze, beispielsweise für eine Racematspaltung übliche optisch aktive Basen eingesetzt werden, die analog den dort beschriebenen Methoden herstellbar sind.
Die Ausgangsstoffe der Formel III sind beispielsweise aus folgenden Literaturstellen bekannt beziehungsweise können analog den dort angegebenen Methoden erhalten werden: BE-PS 892 589, DE-OS 31 33 309, Tetrahedron Letters Nr. 10 (1979), Seiten 883-88b, Cancer Treatment Reports, Band 60, Nr. 4 (1976), Seiten 429-435. Falls X eine gegebenenfalls substituierte C,-Ci0-Alkylthiogruppe ist, kommen insbesondere solche Verbindungen der Formel 111 in Frage, wo X eine C1-C6-Alkylthiogruppe, die Gruppe -S-(CH2)„-CO2H (n = 1-6, insbesondere 1-3),-S-(CH2)n-OH (n = 2-6, insbesondere 2-4) oder-S-(CH2Jn-CO-OC2H5 (n = 1-6, insbesondere 1—3) ist. Falls X eine C1-Ce-Alkanoylthiogruppe ist, handelt es sich insbesondere um die Acetylthiogruppe. Falls X die Gruppe -N(OH)-CO-NHR ist und R eine CT-Ce-Alkylgruppe ist (gerade oder verzweigt), besteht diese insbesondere aus 1-4, vorzugsweise 1—2 C-Atomen.
Die Herstellung der Ausgangssalze AH der Formel IV beziehungsweise der Ausgangssalze A'H der Formel V kann beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung AH oder A'H mit einer basischen Verbindung oder Homocysteinthiolacton oder cc-Amino-s-caprolactam oder einer Verbindung der Formel Il mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 400C erfolgen. Als Lösungsmittel kommen zum Beispiel in Frage:
Wasser, C!-C6-Alkanole (Methanol, Ethanol), niedere aliphatische Ketone (Aceton), cyclische Ether (Dioxan), chlorierte Kohlenwasserstoffe (Methyienchlorid, Ethylendichlorid, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid), gesättigte niedere aliphatische Ether (Diethylether), aprotische Lösungsmittel (zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril) oder Gemische dieser Mittel.
Die Herstellung derartiger Salze kann beispielsweise auch in der Weise erfolgen, daß man ein Alkalisalz (Na+ri-jrnsalz) der Säure AH beziehungsweise A'H in Wasser löst (zum Beispiel 1 bis 20% Lösung; %= Gewichtsprozente), diese Lösung durch eine Säule mit einem stark sauren Ionenaustauscher (H+-Form, 3facher Überschuß) laufen läßt und die freie Säure im Eluat mit der basischen Komponente neutralisiert, im Vakuum einengt und gegebenenfalls den Rückstand mit einem niederen Alkohol (Methanol, Ethanol) einem niederen Keton (Aceton) oder einem Ether (Diethylether) umkristallisiert. Zu dem Verfahren b)
Dieses Verfahren wird bei Temperaturen zwischen 0-250C, vorzugsweise 0-50C durchgeführt. Als Lösungsmittel für dieses Verfahren kommen zum Beispiel in Betracht: Wasser, niedere aliphatische Alkohole, niedere aliphatische Ketone oder Gemische dieser Mittel. Es wird 1 Mol der Komponente I mit 1 Mol der Komponente Il umgesetzt. Es ist zweckmäßig, in einem pH-Bereich zwischen 3 bis 8 zu arbeiten. Bei Verwendung von Verbindungen I, worin A die S-alk-SO3-Gruppe (oder ein Salz hiervon) ist, arbeitet man vorzugsweise bei einem pH zwischen 3—6, vorzugsweise 3,8—5, insbesondere pH; bei Verwendung von Verbindungen I, worin A die -N(OH)-CO-NH-alk-CO2H-Gruppe (oder ein Salz hiervon) ist, arbeitet man vorzugsweise bei pH-Werten zwischen 6-8, vorzugsweise pH 7.
Häufig ist der Zusatz eines Puffers günstig. Als Puffersysteme mit einem pH-Bereich zwischen 3,8 bis 5,0 kommen zum Beispiel in Betracht: Citronensäure/Natriumcitrat; Essigsäure/Natriumacetat; Phosphorsäure/Natriumhydrogenphosphat;
t: NatriumhvdroaenDhoSDhat/Citronensäure:
Vernsteinsäure/Bemstein-Natriumsalz; Propionsäure/Natriumpropionat; Aconitsäure/Aconitsäure Natriumsalz; β,β-Dimethylglutarsäure und dessen Natriumsalz; Maleinsäure/Natriummaleat; Verbindung Il/Citronensäure. Als Puffer für einen pH-Bereich 6 bis 8 kommen zum Beispiel in Frage: Na-Citrat/NaOH, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan-Maleat/NaOH, KH2POVNaOH1KH2PO4ZNa2HPO4.
Zur Herstellung der Puffer kann statt der Natronlauge auch Homocysteinthiolacton oder a-Amino-s-caprolactam oder eine basische Verbindung der Formel Il verwendet werden, so daß der Puffer bereits die basische Komponente enthält, die auch im Endprodukt der Formel I vorliegt.
Der Austausch der basischen Komponente eines Salzes der Verbindung I gegen eine erfindungsgemäße basische Komponente kann zum Beispiel in sauren Ionenaustauschern erfolgen, die mit Homocysteinthiolacton, a-Amino-s-caprolactam oder der basischen Verbindung Il beladen sind. In diesem Falle wird die basische Verbindung Il (die nun an die sauren Gruppen des Ionenaustauschers gebunden ist), im Überfluß eingesetzt (zum Beispiel 2 bis 10 Mol, vorzugsweise 5 Mol der Komponente Il auf 1 Mol der Komponente I). Als saure Ionenaustauscher kommen zum Beispiel solche in Frage, deren polymere Matrix Sulfonsäure-Gruppen oder Carbonsäuregruppen tragen. Die Matrix der Ionenaustauscher kann zum Beispiel aus einem Polystyrolharz gegebenenfalls mit einem Gehalt von 2 bis 16%, vorzugsweise 4 bis 8% an Divinylbenzol oder auch einem Phenolharz bestehen. Der Polystyrolionenaustauscher ist vorzugsweise gelförmig. Die Beladung des Ionenaustauschers mit der basischen Komponente kann beispielsweise auf folgende Weise erfolgen: 150 ml lonenaustauscherharz 1,2 mval/ml (Die Hersteller der Ionenaustauscher geben die Kapazität der Ionenaustauscher (das heißt die Menge der funktionellen Gruppen wie -SO3H, -CO2H) in mval/ml oder mval/g des lonenaustauscherharzes an.) in einer Säule (Durchmesser ca. 4 cm) mit Kühlmantel werden mit Salzsäure regeneriert, mit destilliertem Wasser neutral und chloridionenfrei gewaschen. Anschließend wird der Austauscher mit einer 10%igen wäßrigen Lösung der basischen Verbindung (220 mmol) behandelt und mit destilliertem Wasser neutral gewaschen. Zusätzlich kann man Ionenaustauscher mit einem Puffer (Citronensäure/Citrat beziehungsweise Essigsäure/Acetat) von etwa pH 4 behandeln und anschließend den Puffer wieder herauswaschen. Des weiteren kann der Ionenaustauscher auch unter Verwendung von neutralen Aminosäure-Salzen der Formel Il oder neutralen Salzen des Homocysteinthiolactons odera-Amino-s-caprolactams (zum Beispiel Hydrochloride oder Hydrobromide) beladen werden.
Falls Ionenaustauscher verwendet werden, ist es günstig, den Puffer in die Vorlage für das Eluat zu geben. In einigen Fällen ist auch die gemeinsame Elution des Salzes mit dem Puffer und/oder dem Salz einer Mercapto-C^-Ce-alkansulfonsäure durch den Ionenaustauscher vorteilhaft. Ebenso ist auch die gemeinsame Elution des Salzes mit nur dem Puffer möglich. Beispielsweise löst man die Ausgangsverbindung, das heißt die Verbindung I (A = -S-alk-SOaH) oder ein übliches bekanntes Salz der Verbindung I in einem Puffer bei pH 3,8 bis 5,0, vorzugsweise pH 4,1 und gibt diese Lösung über die lonenaustauschsäule und fängt auch das Eluat in einer entsprechenden Pufferlösung auf. Das Eluat beziehungsweise das hieraus hergestellte Lyophilisat besteht dann beispielsweise aus dem erfindungsgemäßen Salz und dem Puffer und/oder dem Salz der Mercaptoalkansulfonsäure oder aus dem erfindungsgemäßen Salz und nur dem Puffer. Vorzugsweise wird das Eluat, gegebenenfalls nach Verdünnung mit Wasser, jeweils sofort eingefroren beziehungsweise lyophilisiert. Falls in der Ausgangsverbindung I das Symbol A die Gruppe -N(OH)-CO-NH-alk-CO2H ist, arbeitet man zweckmäßig analog, jedoch nun bei pH-Werten zwischen 6-8 (zum Beispiel pH 7). Man kann hierbei aber auch so vorgehen, daß man ein übliches Salz der Verbindung I (zum Beispiel Alkalisalz) in wäßriger Lösung durch einen wie oben erwähnten sauren Ionenaustauscher in der H+-Form laufen läßt und im Eluat die Verbindung I dann mit der basischen Komponente der Formel Il beziehungsweise mit Homocysteinthiolacton oder a-Amino-s-caprolactam neutralisiert. Diese Verfahrensmöglichkeit eignet sich besonders, wenn die Endprodukte kristallin anfallen. Als Ausgangssalze der Verbindung der Formel I kommen beispielsweise solche in Frage, die in der Deutschen Offenlegungsschrift 31 33 309 oder der Belgischen Patentschrift 892 589 beschrieben sind. Beispielsweise kommen die Ammoniumsalze, Cyclohexylammoniumsalze oder Guanidiniumsalze in Frage. Jedoch können auch andere übliche Salze (beispielsweise Salze mit optisch aktiven Basen, die für die Racematspaltung üblich sind) eingesetzt werden, die analog den dort beschriebenen Methoden herstellbar sind. Unter den erfindungsgemäßen Oxazaphosphorin-Derivaten der Formel I werden alle möglichen Stereoisomere und Mischungen davon verstanden. Im einzelnen handelt es sich beispielsweise um cis-trans-lsomere, das heißt eis- oder trans-Stellung der Gruppe A zu dem Oxo-Atom in 2-Stellung (Phosphoryl-Sauerstoff) zur Ebene des Oxazaphosphorinringes. Es handelt sich also beispielsweise um cis-lsomere und die trans-lsomere (jeweils Racemat und die entsprechenden Enantiomeren), die getrennten cis-lsomere und die getrennten trans-lsomere. Diastereomere Salze (beispielsweise wenn ein chirales Amin zur Salzbildung verwendet wird), können in bekannter Weise vorzugsweise durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Die reinen Enantiomere können nach den üblichen Methoden der Racematspaltung beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der diasteromeren Salze aus racemischen Säuren der Formel I und optisch aktiven Basen oder gegebenenfalls durch Verwendung optisch aktiver Ausgangsprodukte nach Formel III bei der Synthese erhalten werden.
Im allgemeinen können bei der Synthese cis/trans-Gemische entstehen. Im allgemeinen entstehen Gemische, die überwiegend aus dem cis-lsomeren und zu etwa 5-10% aus dem trans-lsomeren bestehen. Die Verbindungen gemäß den Beispielen 1-5 bestehen beispielsweise aus dem cis-lsomeren mit weniger als 5-10% der trans-Form.
Aus solchen Gemischen erhält man bei gut kristallisierenden Verbindungen die eis- bzw. die trans-Form, insbesondere die-cis-Form, kristallisiert. Führt man jedoch die Umsetzung in wasserfreien Lösungsmitteln oder in Lösungsmitteln mit geringem Wasseranteil durch, erhält man ausschließlich oder ganz überwiegend eine einzige Form, insbesondere die cis-Form. So kann man die reine cis-Form einer nicht oder schlecht kristallisierenden Verbindung nach Formel I beispielsweise herstellen, indem eine acetonische Lösung der Verbindung nach Formel III zu einer wäßrigen Lösung der Verbindung nachι Formel IV oder deren Salz bei Temperaturen zwischen —30 und +200C gegeben wird und nach beendeter Umsetzung mehrmals umgefällt wird.
Die Ausgangsverbindungen nach Formel III können als racemische eis- und trans-lsomere (Darstellung siehe vorhergehende Seite), als optisch aktive eis- und trans-Form und als Mischungen davon eingesetzt werden (siehe hierzu BE-PS 892 589 und DE-OS 31 33 309, Seite 12).
Zur Racematspaltung kommen beispielsweise als optisch aktive Basen zum Beispiel 1-Phenylethylamin, Brucin, Chinidin, Strychnin und Chinchonin sowie weitere Basen und Methoden in Frage, die in „Optical Resolution Procedures for Chemicals Compounds", Vol. 2, Paul Newman, 1981, Verlag Optical Resolution Information Center in Riverdale, USA, beschrieben sind. Hierzu wandelt man beispielsweise ein erfindungsgemäß racemisches Salz auf die bereits angegebene Weise in ein Salz mit einer der vorstehend genannten optisch aktiven Basen um, trennt die Enantiomeren in bekannter Weise und ersetzt dann die optisch aktive Base der so erhaltenen Enantiomeren wieder durch eine basische Verbindung gemäß der Erfindung. Die vorstehend genannten optisch aktiven Basen können aber auch bei der Synthese bei dem Verfahren a) bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer
Verbindung der Formel IV oder V oder bei dem Verfahren b) als basische Salzkomponente eingesetzt werden. In diesem Fall ist anschließend diese optisch aktive Base in üblicherweise gegen die erfindungsgemäße basische Salzkomponente entsprechend der bereits angegebenen Definition auszutauschen.
Die erfindungsgemäßen basischen Salzkomponenten Homocysteinthiolacton, ct-Amino-e-caprolactam sowie die Verbindungen der Formel Il kommen als Racemate oder in Form der reinen Enantiomere in Betracht.
Im allgemeinen werden die L-Formen bevorzugt.
Unter den erfindungsgemäßen Salzen werden sämtliche Formen verstanden, die sich aus den vorhandenen, verschiedenen asymmetrischen Kohlenstoffatomen ergeben, also zum Beispiel Racemate, optisch aktive Formen, diastereomere Formen.
Bei der Herstellung empfiehlt es sich, die erfindungsgemäßen Salze nur so kurz wie möglich in Lösung zu halten, um Hydrolyse zu 4-Hydroxyoxazaphosphorinen und/oder Epimerisierung am C-4-Atom des Oxazaphosphorinringes (Umwandlung der cis-Form in die trans-Form) zu verhindern beziehungsweise möglichst gering zu halten. Falls die erfindungsgemäßen Salze stärker verunreinigt sind (zum Beispiel größere Mengen an Ausgangsverbindungen enthalten), können sie durch übliche chromatographische Methoden (insbesondere durch präparative Hochdruckflüssigchromatographie) in reiner Form erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Salze sind stabil, besitzen Lagerfähigkeit (insbesondere bei 4°C) und können galenisch gut verarbeitet werden. Für galenische Zubereitungen (zum Beispiel hydrolysestabile Injektionslösungen, Lyophilisate), insbesondere auch im Hinblick auf die Lagerstabilität empfiehlt es sich, bei den Sulfonsäurederivaten mit Hilfe eines üblichen Puffers (beispielsweise Citratpuffer) einen pH-Bereich von ca. 3,5-7 einzustellen- Das pH-Optimum ist hierbei pH 4,0-4,3. Für den Fall, daß der Rest A sich von der Gruppe -N(OH)-CO-NH-alk-CO2H ableitet, wird zweckmäßig ein pH von 6,5-7,5 eingestellt. Diese pH-Werteinstellungen können sowohl für Lösungen und Suspensionen als auch für feste galenische Zubereitungen vorgenommen werden.
Darüberhinaus und unabhängig von dem Zusatz eines Puffers ist auch der Zusatz von 0,5 bis 5 Äquivalenten eines Salzes (zum Beispiel Alkalisalz, insbesondere Natriumsalz) einer Mercapto-C2-C6-alkylsulfonsäure (zum Beispiel eines Salzes der 2-Mercapto-ethansulfonsäure) und ihrer Disulfide und weiterer Thiole (zum Beispiel Cystein) vorteilhaft. Art der Thiole und Disulfide und der Modus ihrer Anwendung werden in der Europäischen Patentanmeldung 83 439 beschrieben. Als derartige Salze kommen zum Beispiel die Alkalisalze (Na, K) oder die Salze mit einer basischen Komponente gemäß der Erfindung (Verbindung der Formel II, Homocysteinthiolacton, ct-Amino-s-caprolactam) in Frage.
Der Zusatz des Salzes einer Mercapto-Cj—Ce-alkansulfonsäure kann beispielsweise durch Zugabe einer wäßrigen Lösung des Sulfonsäuesalzes (Alkalisalz, zum Beispiel 20 gewichtsprozentig) zu einer wäßrigen Lösung des erfindungsgemäßen Salzes (vorzugsweise auf einen pH zwischen 4 und 4,3 gepuffert) erfolgen. Die so erhaltene Mischung wird dann beispielsweise lyophilisiert.
Die Vorteile bei Zusatz eines Mercaptoalkansulfonsäure-Salzes hierdurch bestehen in folgendem: Verbesserung der Lagerstabilität sowie der Stabilität in wäßriger Lösung bei den erfindungsgemäßen Salzen. (Dies ist beispielsweise von Bedeutung bei der Herstellung der Salze aber bei Auflösung von Beispielsweise Lyophilisaten vor der Anwendung); Verbesserung bei Chemotherapie von Krebserkrankungen mittels den erfindungsgemäßen Salzen, insbesondere hinsichtlich toxischer Nebenwirkungen (vgl.
EP-Patentanmeldung 83 439, EP-PS 2495, DE-PS 28 06 866).
Die erfindungsgemäßen Salze sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen beziehungsweise Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Salze, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel kann unter Verwendung der bekannten und üblichen pharmazeutischen Trägermittel und Hilfsstoffe erfolgen.
Als Arzneimittel können beispielsweise enteral, parenteral, oral, perlingual oder in Form von Sprays angewendet werden. Die Verabreichung kann zum Beispiel in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Liquida oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder wäßrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wäßrige oder
ölige Lösungen oder Suspensionen. _
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert
Beispiel 1 4-(2-Sulfo-ethylthio)-Cyclophosphamid*-Glycinamidsalz
4,0 g (18 mmol) 4-Hydroxycyclophosphamid in 10 ml destilliertem Wasser werden mit 5 g (18 mmoi) 2-Mercaptoethansulfonsäure-Glycinamidsalz in 40 ml Aceton versetzt. Die Reaktionslösung wird mit Trichloressigsäure auf einem pH von 4 angesäuert, 2 Stunden bei 5°C und 20 Stunden bei -250C aufbewahrt. Das Salz scheidet sich kristallin ab und wird abgesaugt, gewaschen, getrocknet und aus Wasser/Aceton umkristallisiert.
F. 90-980C; Ausbeute: 7,2 g (76% der Theorie). Das Salz enthält etwa 1 Äquivalent Aceton.
* Cyclophosphamid = 2-[2-(Bis-(2-chlor-ethyl)-amino)-2-oxo-tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin
4-[1-Hydroxy-3-carboxymethyl-ureido-(1)]-cyclophosphamid-Lysinsalz (L-Lysin) 7,5 g (24,6 mmol) 4-Ethoxycyclophosphamid und 3 g (22,4 mmol) i-Hydroxy-3-carboxymethyl-harnstoff werden in 50 ml trockenem Alkohol für 20 Stunden bei 00C aufbewahrt. Anschließend wird die Reaktionslösung im Vakuum bei 2O0C eingeengt, der Rückstand in 200 ml Aceton aufgenommen, mit 3,3 g (22,6 mmol) L-Lysin in 25 ml Methanol versetzt und der gallertartige Niederschlag nach kurzem Stehen zentrifugiert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, filtriert, mit Aceton gefällt, abgesaugt und mit Aceton/Ether gewaschen.
F. 125-1280C; Ausbeute: 6,5 g (54% der Theorie).
4-(2-Sulfo-ethylthio)-Cyclophosphamid-Glycinamidsalz
Eine Lösung von 3,1 g (6,5 mmol) 4-(3-Sulfopropylthio)-Cyclophosphamid-Guanidinsalz und 4,2 g (19,6 mmol) 2-Mercaptoethansulfonsäure-Glycinamidsalz in 15 ml Wasser wird mit Natronlauge auf pH 7,5 eingestellt und für 5 Minuten auf etwa 400C erwärmt. Anschließend wird die Reaktionslösung auf O0C abgeschreckt, mit Schwefelsäure auf pH 4,5 eingestellt, mit 70 ml Aceton versetzt und 3 Tage bei 4°C aufbewahrt. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Wasser/Aceton umkristallisiert.
F. ab 850C (Zersetzung); Ausbeute: 430 mg (14% der Theorie).
Beispiel 4 4-{2-Sulfo-ethylthio)-Cyclophosphamid-Argininsalz (L-Arginin)
37.2 g (74,5 mmol) 4-(2-Sulfo-ethylthio)-cyclophosphamid-Cyclohexylaminsalz werden in 320 ml destilliertem Wasser bei 50C gelöst (pH 4,3) und über eine auf 4°C gekühlte Säule mit 150 ml Kationenaustauscher gegeben. Es handelt sich um ein gelförmiges Polystyrolharz mit einem Gehalt von 8% Divinylbenzol, welches Sulfonsäuregruppen enthält, die mit Arginin beladen sind. Durchflußgeschwindigkeit: 6 ml/Minute. Mit 250 ml Wasser wird nachgespült. Das auf 4°C gekühlte Eluat wird mit kaltem Wasser auf eine 5%ige Lösung verdünnt und anschließend lyophilisiert.
F. 85-9O0C (Zersetzung); Ausbeute: 42,9 g (100% der Theorie).
Der Zusatz einer Puffersubstanz und/oder einer Mercaptoalkylsulfonsäure kann wie folgt erfolgen:
a) Zusatz von Natriumcitratpuffer
Man verfährt wie oben angegeben, fängt jedoch das Eluat in Natriumcitratpuffer (pH 4,1) auf und verdünnt zum Beispiel anschließend auf eine Lösung, die 0,5 molar an Natriumeitrat und 5%ig an Wirkstoff ist. Abschließend wird lyophilisiert. Ausbeute: 42,9 g (100% der Theorie), Verbindung nach Beispiel 4 mit Natriumcitratpuffer.
b) Zusatz von Natriumcitratpuffer und Natrium-2-mercapto-ethansulfonat (Mesna)
Man verfährt wie bereits angegeben, fängt jedoch das Eluat in einer gekühlten Natriumcitratpuffer-Lösung (pH 4,1), die 8,2 g (50 mmol) Mesna enthält, auf und lyophilisiert anschließend.
Ausbeute: 42,9 (100% der Theorie) Verbindung nach Beispiel 4 mit Mesna und Natriumcitratpuffer. Beispiel 5 4-(2-Sulfo-ethylthio)-cyclophosphamid-Lysinsalz (L-Lysin)
37.3 g (74,5 mmol) 4-(2-Sulfo-ethylthio)-cyclophosphamid-Cyclohexylaminsalz werden analog Beispiel 4 an einem Ionenaustauscher (protonierte Lysin-Form) eluiert und anschließend lyophilisiert.
F. ab 85 °C (Zersetzung); Ausbeute: 40,8 g (100% der Theorie). Eine geänderte Arbeitsweise ist zum Beispiel die folgende:
82.4 g (16,5 mmol) 4-(2-Sulfo-ethylthio)-cyclophosphamid-Cyclohexylaminsalz werden in 850 ml destilliertem Wasser bei 5°C gelöst. Die Lösung wird mit einigen Körnern starksaurem Ionenaustauscher (mit Sulfonsäuregruppen) auf pH 4,1 eingestellt und bei einer Tropfgeschwindigkeit von 50 ml/Minute über eine auf 4°C gekühlte Säule mit 800 ml Ionenaustauscher* mit 820 mmol Sulfonsäure-L-Lysin-Gruppen gegeben. Die ersten 180 ml des Eluats werden verworfen und das folgende Eluat unter Rühren und Eiswasserkühlung mit insgesamt ca. 1,5 ml starksaurem Ionenaustauscher (mit Sulfonsäuregruppen) kontinuierlich auf pH 4,1 eingestellt. Der Ionenaustauscher wird mit 900 ml destilliertem, auf 00C gekühltem Wasser nachgespült. Anschließend wird das Eluat mit kaltem Wasser auf eine 5%ige Lösung verdünnt und sofort lyophilisiert.
F. ab 850C, Ausbeute: 90 g (100% der Theorie).
* Es handelt sich um den gleichen Ionenaustauscher wie bei Beispiel Verbindung nach Beispiel 5 mit Lysin-Citratpuffer (Lysin + Citronensäure) 7,2 g (14,4 mmol) 4-(2-Sulfo-ethylthio)-cyclophosphamid-Cyclohexylaminsalz werden in 80 ml 0,05 m Natriumcitratpuffer (pH 4,1) bei 40C gelöst und über eine auf 4°C gekühlte Säule mit 40 ml Kationenaustauscherharz (protonierte Lysin-Form) gegeben. Man spült mit 80 ml Pufferlösung nach, füllt das Eluat auf 150 g Lösung auf und lyophilisiert.
Ausbeute: 7,9 g (100% der Theorie) Verbindung nach Beispiel 5 mit Lysin-Citratpuffer.
Verbindung nach Beispiel 5 mit2-Mercaptoethansulfonsäure-Lysinsalz und Lysin-Citratpuffer 7,2 g (14,4 mmol) 4-(2-Sulfo-ethylthio)-cyclophosphamid-Cyclohexylaminsalz und 1,5 g (9,2 mmol) Mesna werden in 80 ml 0,05 m Natriumcitratpuffer pH 4,1 bei 4°C gelöst und über eine auf 4°C gekühlte Säule mit 40 ml Kationenaustauscherharz (protonierte Lysin-Form) gegeben. Man spült mit 50 und 30 ml Pufferlösung, füllt das gekühlte Eluat auf 150 g Lösung auf und lyophilisiert.
Ausbeute: 7,9 g (100% der Theorie) Verbindung nach Beispiel 5 mit 2,6 g (100% der Theorie) 2-Mercaptoethansulfonsäure-Lysinsalz und Lysincitratpuffer (pH 4,1).
a) Beispiel für die Herstellung eines Lyophilisats von 4-Sulfo-ethylthio-cyclophosphamid-Lysinsalz
90 g 4-Sulfo-ethylthio-cyclophosphamid-L-Lysinsalz werden in 1 500 ml auf 4°C gekühltes Wasser für Injektionszwecke unter Rühren gelöst. Anschließend wird mit Wasser von 4°C auf 1800 ml aufgefüllt. Mit einigen Körnern regeneriertem Kationenaustauscher (H+-Form) wird der pH auf etwa 4,2 eingestellt. Zur Herstellung der Lyophilisate wird obige Lösung in bekannter Weise einer Sterilfiltration unterzogen. Das Auffanggefäß wird gekühlt. Alle der Sterilfiltration folgenden Arbeitsgänge werden unter aseptischen Bedingungen durchgeführt.
Die sterile Lösung wird zu 2 ml in eine 1Ö ml Injektionsflasche abgefüllt. Der Wirkstoffgehalt beträgt 100 mg.
Die Flaschen werden mit sterilen Gefriertrocknungsstopfen versehen und in einer Gefriertrocknungsanlage lyophilisiert.
Anschließend wird die Anlage mit sterilem, getrocknetem Stickstoff belüftet und die Ampullenflaschen in der Anlage verschlossen. Zur Herstellung einer applizierbaren Injektionslösung wird der Inhalt der Flaschen in 5 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst.
Das Lyophiiisat ist bs3i u-6°C (Kühlschrank) zu lagern.
b) Beispiel für die Herstellung eines Lyophilisats von 4-(2-Sulfo-ethylthio)-cyclophosphamid-Lysinsalz (L-Lysin) mit Citronensäure-Lysin-Puffer
1. Eine lonenaustauschersäule mit Kühlmantel wird mit 1 300 ml eines sauren Ionenaustauschers beladen, mit 2 Litern 10%iger Salzsäure regeneriert und mit Waserfür Injektionszwecke neutral und chloridionenfrei gewaschen.
2. Anschließend wird die Säule mit Hilfe von 3 Litern einer 10%igen Lysinlösung beladen, durch Waschen mit Wasser für Injektionszwecke von überschüssigem Lysin befreit und neutral gewaschen.
3. Über die Säule werden 1,4 Liter einer Lösung folgender Zusammensetzung gegeben: 4-(Sulfo-ethylthio)-cyclophosphamid
Cyclohexylaminsalz 137,12 g
Citronensäure wasserfrei 28,83 g
1NNaOH 193,20 ml
Wasser für Injektionszwecke ad 1,4 Liter
Wirk- und HilfsStoffe werden in Wasser von ca. 4°C gelöst. Der pH-Wert der Lösung beträgt 4,1. Auch die
Kationenaustauschersäule wird nun auf ca. 40C gekühlt. Obige Lösung wird über die Säule gegeben. Die Durchflußgeschwindigkeit beträgt 10 ml/Minute.
Das Eluat wird in einer gekühlten Vorlage aufgefangen, wobei die ersten 300 ml als Vorlauf verworfen werden. Anschließend wird mit auf 4°C abgekühltem Wasser für Injektionszwecke die Säule gewaschen und das Gesamtvolumen des Eluats auf 3 Liter aufgefüllt.
Das Eluat, das zu Lyophilisaten weiterverarbeitet werden soll, hat folgende Zusammensetzung:
4-(2-Sulfo-ethylthio)-cyclo-
phosphamid-Lysinsalz (L-Lysin) 150,00 g
Citronensäure wasserfrei 28,83 g
L-Lysin wasserfrei 28,24 g
Wasser für Injektionszwecke 2 870,93 g
3 078,00 g = 3 000 ml 4. Zur Herstellung der Lyophilisate wird obige Lösung in bekannter Weise einer Sterilfiltration unterzogen. Das Auffanggefäß wird gekühlt. Alle der Sterilfiltration folgenden Arbeitsgänge werden unter aseptischen Bedingungen durchgeführt.
Die sterile Lösung wird wie folgt in Injektionsflaschen abgefüllt: 2 ml Lösung in eine 10 ml Injektionsflasche Der Wirkstoffgehalt beträgt 100 mg.
10 ml Lösung in eine 30 ml Injektionsflasche Der Wirkstoffgehalt beträgt 500 mg.
Die Flaschen werden mit sterilen Gefriertrocknungsstopfen versehen und in einer Gefriertrocknungsanlage lyophilisiert.
Anschließend wird die Anlage mit sterilem, getrocknetem Stickstoff belüftet und die Ampullenflaschen in der Anlage verschlossen.
Zur Herstellung einer applizierbaren Injektionslösung wird der Inhalt der Flaschen mti 100 mg Wirkstoff in 5 ml, mit 500 mg
Wirkstoff in 25 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst, c) Beispiel für die Herstellung eines Lyophilisates von 4-Sulfo-ethylthio-cyclophosphamid-Argininsalz 90 g 4-Sulfo-ethylthio-cyclophosphamid-Argininsalz und 135 g Natrium-2-mercapto-ethansulfonat werden in 1500 ml auf 40C gekühltem Wasser für Injektionszwecke unter Rühren gelöst. Nach vollständigem Lösen wird mit Wasser von 4°C auf 1800 ml aufgefüllt. Mit einigen Kömern regeneriertem Kationenaustauscher (H +-Form) wird der pH auf etwa 4,2 eingestellt. Zur Herstellung der Lyophilisate wird obige Lösung in bekannter Weise einer Sterilfiltration unterzogen. Das Auffanggefäß wird gekühlt. Alle der Sterilfiltration folgenden Arbeitsgänge werden unter aseptischen Bedingungen durchgeführt. Die sterile Lösung wird zu 2 ml in eine 10 ml Injektionsflasche abgefüllt. Der Wirkstoffgehalt beträgt 100 mg. Die Flaschen werden mit sterilen Gefriertrocknungsstopfen versehen und in einer Gefriertrocknungsanlage lyophilisiert. Anschließend wird die Anlage mit sterilem getrocknetem Stickstoff belüftet und die Ampullenflaschen in der Anlage verschlossen. Zur Herstellung einer applizierbaren Injektionslösung wird der Inhalt der Flaschen in 5 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst.
Das Lyophilisat ist bei 0-60C (Kühlschrank) zu lagern.
Beispiel Degussa 4-(2-Sulfoethylthio)-cyclophosphamid-Glycinamidsalz
2,9 g (8,6 mmol) 5-(2-Hydroxy-ethylthio)-cyclophosphamid und 5,6 g (26 mmoi) 2-Mercaptoethansulfonsäure-Glycinamidsalz werden in 35 ml destilliertem Wasser gelöst. Der pH-Wert wird mit Glycinamid auf etwa 8 eingestellt. Die Reaktionslösung wird für ca.
Minuten auf etwa 4O0C erwärmt, dann auf 0°C abgeschreckt und, nachdem der pH-Wert auf etwa 4,5 mittels 2-Mercapto-ethansulfonsäure gesenkt wurde, mit 500 ml Aceton versetzt. Nach einigen Tagen bei 4°C wird abgesaugt und aus Wasser/Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 410 mg (9% der Theorie)
Das Salz enthält etwa 1 Äquivalent Aceton
Claims (1)
- Erfindungsanspruch:1. Verfahren zur Herstellung von Salzen von Oxazaphosphorin-Derivaten der allgemeinen Formel"1V · f3' ^ /^n ν CHworin R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-Chlorethyl oder 2-Methansulfonyloxyethyl darstellen und dabei mindestens zwei dieser Reste 2-Chlorethyl und/oder 2-Methansulfonyloxyethyl sind und A die Gruppe -S-alk-SO3H oder -N(OH)-CONH-alk-CO2H ist und alk einen, gegebenenfalls eine Mercaptogruppe enthaltenden, C,-Ce-Alkylenrest darstellt, wobei alk auch -CH2- sein kann, falls an der Gruppe alk die Carboxylgruppe sitzt, mit Homoxysteinthiolacton oder a-Amino-s-caprolactam oder einer basischen Verbindung der Formel R6 - CR5- COR4NR7R8 II,worin R4 eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe oder eine C|-Ce-Alkoxygruppe ist, R5 Wasserstoff oder eine Difluormethylgruppe ist, R6 Wasserstoff, einen lndolyl-(3)-methylrest, lmidazolyl-(4)-methylrest, eine Ci-Cjo-Alkylgruppe oder eine Ci-C,o-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, eine C,-Ce-Alkoxygruppe, eine Mercaptogruppe, eine Ci-Ce-Alkylthiogruppe, eine Ci-Ce-Alkylthiogruppe, eine Phenylgruppe, eine Hydroxyphenylgruppe, eine Amino-Ci-Ce-alkylthiogruppe, eine Amino-Ci—Ce-alkyloxygruppe, eine Aminogruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine Ureidogruppe (H2NCONH-), eine Guanidinogruppe oder eine ^-Ce-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, bedeutet oder worin R6 zusammen mit dem Strukturteil XCR5(NR7R3) den Prolinrest, den 4-Hydroxy-prolinrest oder das 2-Oxo-3-amino-3-difluormethyl-piperidin bildet und die Reste R7 und R8 Wasserstoff oder C1-C6-Alkylreste darstellen, und gegebenenfalls deren pharmazeutischen Verabreichungsformen, gekennzeichnet dadurch, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen FormelN N CHP CR3 III,worin X eine Hydroxygruppe oder eine Ct-Q-Alkoxygruppe ist, mit dem Salz der VerbindungAH IVworin A die angegebenen Bedeutungen hat und die basische Salzkomponente Homocysteinthiolacton, cc-Amino-e-caprolactam oder die basische Verbindung der Formel Ii mit den angegebenen Bedeutungen für die Reste R4 bis R8 ist oder zuerst mit der Verbindung AH und anschließend mit den zuvor genannten basischen Verbindungen umsetzt oder eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin X eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe, eine Hydroxygruppe oder Ci-Q-Carbalkoxygruppe substituierte Ct-Cm-Alkylthiogruppe, eine Benzylthiogruppe oder eine C^Cs-Alkanoylthiogruppe ist, oder worin X die Gruppe -N(OH)-CO-NHR darstellt und R Wasserstoff eine C1-C6-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine gegebenenfalls durch C1-C4-Alkylreste oder Halogen substituierte Phenylgruppe bedeutet, oder worin X die Gruppe A ist und der Rest X auch in der Salzform vorliegen kann, mit dem Überschuß einer Verbindung der FormelA'H Voder eines Salzes dieser Verbindung A'H oder mit Homocysteinthiolacton, a-Amino-s-caproIactam oder der basischen Verbindung der Formel Il mit den angegebenen Bedeutungen für die Reste R4 bis R8 umsetzt, wobei A' von A verschieden ist und eine der für A angegebenen Bedeutungen hat oderb) eine Verbindung der Formel I oder das Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit Homocysteinthiolacton, cc-Amino-e-caprolactam oder einer basischen Verbindung der Formel Il mit den angegebenen Bedeutungen für R4 bis R8 beziehungsweise mit deren Salzen unter Bildung des entsprechenden Salzes umsetzt und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen die basische Komponente oder den Säurewasserstoff der Gruppe A, falls diese nicht als Salz vorliegt, gegen eine andere basische Verbindung im Rahmen der hierfür gegebenen Definition austauscht und gegebenenfalls die nach diesem Verfahren hergestellten Verbindungen mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln beziehungsweise sonstigen Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet beziehungsweise in eine therapeutisch anwendbare Form bringt.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß gegebenenfalls Puffer und/oder das Alkalisalz einer Mercapto-C^—C6-alkansulfonsäure mitverwendet werden.
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