DE2927452A1 - Neue derivate des daunorubicins, ihre herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen - Google Patents

Neue derivate des daunorubicins, ihre herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen

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DE2927452A1
DE2927452A1 DE19792927452 DE2927452A DE2927452A1 DE 2927452 A1 DE2927452 A1 DE 2927452A1 DE 19792927452 DE19792927452 DE 19792927452 DE 2927452 A DE2927452 A DE 2927452A DE 2927452 A1 DE2927452 A1 DE 2927452A1
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DE
Germany
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general formula
daunorubicin
radical
derivative
given
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DE19792927452
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Jean-Bernard Ducep
Daniel Farge
Gerard Ponsinet
Daniel Reisdorf
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Rhone Poulenc Industries SA
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    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

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Description

RHONE-POULEITC INDUS TRIES, Paris / Frankreich
Neue Derivate des Daunorubicins, ihre Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen
Beschreibung
Die Erfindung "betrifft neue Derivate des Daunorubicins der allgemeinen Formel
ο OH
(D
NH-R,
CH„O O -OH O - CH - CH, - GH - CHOH - CH
3 2 ι
ο I
- CH-
gegebenenfalls ihre Additionssalze mit Säuren, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen.
In der allgemeinen Formel (I) "bedeuten das Symbol R1 einen Rest der allgemeinen Formel
X-R,
CH<^
TC-R
(ID
909883/091 1
ORIGINAL INSPECTED
worin die Symbole X, welche ein Sauerstoff- oder Schwefelatom "bedeuten, identisch sind und die Symbole R- Alkyl- oder Phenylreste oder Phenylreste, welche in p-Stellung durch einen Methyl-, Methoxy- oder Methylthiorest substituiert sind;bedeuten oder zusammen einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bilden oder die Symbole X sind verschieden und die Symbole R-, bilden zusammen einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ; und das Symbol R2 einen Rest der allgemeinen Formel
R GH - CO -
4I du)
worin R,ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Phenyl oder Benzylrest bedeutet.
Es sei erwähnt, daß die oben erwähnten Alkylreste und Alkylteile, welche geradkettig oder verzweigt sind, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und daß die oben erwähnten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) je nach dem Fall von D-, L- und DL-Formen der Aminosäure der allgemeinen Formel
R4 CH .COOH
' (IV)
NH
stammen, worin R, wie oben1angegeben, definiert ist.
Gemäß der Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden durch Reaktion eines reaktionsfähigen Derivats einer Aminosäure der allgemeinen Formel (IV), deren Aminfunktionen vorher geschützt wurden, mit einem Derivat des Daunorubicins der allgemeinen Formel
9098 83/09 11 ■
H CO GH2 OGOR1
-OK
OH O - CH i-C
NH_
I 2
(V)
L - CH - CHOH - CH - CH,
worin
Salze.
wie oben angegeben, definiert ist oder einem seiner
Die Aminfunktion der Aminosäure der allgemeinen Formel (IY) kann durch jede Methode, welche zur Blockierung des Aminorestes einer Aminosäure an sich "bekannt ist und deren Blockierungsund Entblockierungsbedingungen mit der Stabilität des Moleküls verträglich sind, geschützt werden.
Die Säurefunktion der Aminosäure der allgemeinen Formel (IV) kann entweder in Form des gemischten Anhydrids oder in Form eines reaktiven Esters aktiviert sein.
1, Die Säurefunktion der Aminosäure der allgemeinen Formel (IT) kann durch Bildung eines gemischten Anhydrids durch Reaktion der Aminosäure mit beispielsweise einem Chlorameisensäureäthyl-, ■isobutyl- oder sec.-butylester aktiviert sein.
¥enn man die Aminosäure der allgemeinen Formel (IV) in Form eines derartigen gemischten Anhydrids (das in situ hergestellt werden kann) verwendet, so schützt man die Aminfunktion vorher durch einen [2-(Biphenylyl-4)-propyl-2]-oxycarbonylrest, der nach der von P. Sieber und B. Iselin, HeIv. Chim. Acta 51, 622 (1968) beschriebenen Methode eingeführt werden kann und der in verdünntem sauren Milieu insbesondere in Gegenwart von Salzsäure leicht entfernt wird.
909883/0911 ·
Die Kondensation des gemischten Anhydrids der Verbindung der allgemeinen Formel (IY) mit dem Derivat des Daunorubieins der allgemeinen Formel (T) wird dann in wasserfreiem Milieu in einem organischen Lösungsmittel wie Methyl enehl or id oder !Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Stickstoffbase wie Iriäthylamin oder Ii-Methylmorpholin bei einer temperatur zwischen -20 und O0G bewirkt. Vorzugsweise arbeitet man mit Stickstoff.
Die Entfernung der Schutzgruppe der Aminfunktion erfolgt in Gegenwart von Salzsäure in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei einer Temperatur zwischen 4 und 250C
2. Die Säurefunktion der Aminosäure der allgemeinen Formel (IY) kann auch durch Veresterung mit Hydroxy!verbindungen wie ΪΓ-Hyäroxysuccinimid aktiviert werden. Dieser aktivierte Ester kann in situ hergestellt werden. ."_
Wenn man nach dieser Variante arbeitet, so kann man die Amin-
funktion der Aminosäure der allgemeinen Formel (IY) durch eine
Gruppe wie den Tritylrest schützen, der in verdünntem saueren Milieu entfernt werden kann.
Unter diesen Bedingungen erfolgt die ITondensationsreaktion des aktivierten Esters mit dem Produkt der allgemeinen Formel (Y) in einem organischen Lösungsmittel wie Äthylacetat oder Dimethylformamid in Gegenwart eines Garbodiimids wie Dicyclohexylcarboetiimid bei eineiv !!temperatur zwischen -15 und 25°C, gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen Base wie Triäthylamin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) können nach der in der belgischen Patentschrift 848 219 beschriebenen Methode erhalten werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gege-
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ORIGINALINSPECTED
benenfalls durch physikalische Methoden wie Kristallisation oder Chromatographie oder chemische Methoden wie Salzbildung, Kristallisation und dann Zersetzung derselben,gereinigt werden.
Die neuen erfindung3gemäßen Verbindungen können gegebenenfalls in Additionssalze mit Säuren überführt werden.
Die Salze können durch Reaktion der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden: Als organische lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel; das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengung aus seiner Lösung aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die neuen Derivate des Daunorubicins der allgemeinen Formel (l), sowie ihre Salze besitzen interessante antituraorale Eigenschaften und gleichzeitig eine niedrige !Eoxizität.
Sie haben sich insbesondere bei den aufpropfbaren lumoren der Maus als wirksam erwiesen insbesondere in Dosen zwischen 0,20 und 20 mg/kg i.p. bei der Leukämie L 1210.
Die maximale verträgliche Dosis,bestimmt an der Maus, beträgt zwischen 0,5" und 30 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung.
Ton besonderem Interesse sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 ein Rest der allgemeinen Formel (II) ist, worin die Symbole Σ Sauerstoff bedeuten und die Symbole R~ Alkylreste sind oder worin die Symbole X, welche identisch oder verschieden sind, Sauerstoff oder Schwefel bedeuten und die Symbole R, zusammen einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bilden und R2 einen Leucylrest bedeutet. Unter diesen Produkten sind ganz besonders aktiv:
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^H-aiiithoxyacetoxy-daunorubicin 1T-(L-Leucyl)-14-(1,3-dithiolan-2-yl)-carbonyloxy-daunorubiein
Zur therapeutischen Verwendung kann man die neuen erfindungsgemäßen Derivate des Daunorubicins entweder in freiem Zustand oder als pharmazeutisch annehmbare Salze, d.h. bei den angewandten Dosen nicht-toxische Salze verwenden.
Als Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze kann man nennen die Salze von Mineralsäuren wie die Hydrochloride, Sulfate, Uiträte, Phosphate oder von organischen Säuren wie die Acetate, Propionate, Suecinate, Benzoate, !Fumarate, Maleate, Tartrate, Theophyllinaeetate, Salicylate, Phenolphtalinate und die Methylen-bis-ß-oxynaphtoate.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1
In einem vorher getrockneten Dreihalskolben löst man unter Stickstoff atmosphäre 7,66 g (&)-N-[2-(Biphenylyl-4)-propyl-2]-oxycarbonyl-leucin in 100 ecm Tetrahydrofuran und gibt 2,9 ecm Triäthylamin zu, das über Kaliumhydroxid-Pastillen aufbewahrt war. Man kühlt auf -200C und gibt auf einmal 2,48 ecm Chlorameisensäureisobutylester zu. Man rührt 30 Minuten bei -200C. Man gibt auf einmal unter Aufrechterhaltung der Temperatur des BeakfcLmsgemisches bei -200C eine Lösung von 12, 3g14-Diathoxyacetoxy-daunorubiein-hydrochlorid in 200 ecm trockenem Methylenohlorid, das 2,43 ecm Triäthylamin enthält, welches über Kaliuahydroxid-Pastillen aufbewahrt war, zu. Man rührt 15 Minuten bei -200C. Man gibt 1000 ecm Eiswasser zu, dekantiert und wäscht die organische Phase dreimal mit 200 ecm Wasser. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, man filtriert und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 300C
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zur Trockne ein. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Methylenchlorid gelöst und diese Lösung wird auf eine Säule ( 5 cm Durchmesser, 60 cm Höhe) gegossen, die 450 g Silicagel in Chloroform enthält. Man eluiert fortschreitend mit 4000 ecm Methylenchiorid mit 10 $(in YoI) Äthylacetat und dann mit 5100 ecm Methylenchlorid, enthaltend 25 $> (in ToI) Äthylacetat, wobei das Eluat in Fraktionen von 300 ecm gesammelt wird. Man vereinigt die Fraktionen 14 bis 30. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 300C zur Trockne ein und trocknet dann unter vermindertem Druck (1 mm Hg) bei 200C.
Man erhält so 11,3 g N-[K-j[2-(Biphenylyl-4)-·propyl-2l]-oxycarbonyl·■■ (L)-leucyl]-14-cliäth.oxyacetoxy-daunorubicin in Form eines amorphen roten festen Stoffes:
[α] 20 = + 126 +16° (c= 0,182,Chloroform) D
Man löst 11,3 g K-[F- ijJ2-(Biphenylyl-4)-propyl-2 J-oxy carbonyl;· (L)-leucyl]-14-diäthoxyacetoxy-daunorubicin in 130 ecm Methylenchlorid. Das Gemisch wird durch ein Bad von Eis und Wasser auf +40C abgekühlt. Man gibt unter Rühren auf einmal 25,7 ecm einer 0,77 K lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Dioxan zu. Kach 10 Minuten gibt man 300 ecm Äthylacetat und 500 ecm Äthyläther zu. Der erhaltene rote Niederschlag wird filtriert, mit Äthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck (1 mm Hg) bei 20 C getrocknet. Das rote Pulver wird in 100 ecm Äthylacetat suspendiert. Man rührt 15 Minuten und filtriert. Der erhaltene rote feste Stoff wird dreimal mit 100 ecm Äthylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck (1 mm Hg) bei 400C getrocknet.
Man erhält so 6,62 g K-(I -Leucyl^H-diäthoxyacetoxy-daunorubicin in Form des Hydrochlorids, das ein rotes Pulver ist:
M ?° = + 255 + 18° (c = 0,216 Methanol)
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Rf = Oj66 [Silicagel; Methylenchlorid - Methanol - Ameisensäure Wasser (88 - 15 - 2 - 1 in Volumina)]
Analyse: C 56, 2 90 H 6, 24 Cl 4, 31 "IT 3, 40
Ber. 56, 4 6, 5 4, 4 3, 5
Gef.
Beispiel
In einem trockenen Dreihalskolben löst man unter ArgonatmoSphäre 1,33 g (L)-IT-[2-(Biphenylyl-4)-propy 1-2 ]-oxycarbonylleucin in 120 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran und dann gibt roan 0,505 ecm Triäthylamin, öas über Kaiiumhydroxid-Pastillsn aufbewahrt war, zu.
Man kühlt auf -200C und gibt rasch 0,426 ecm Chlorameisensäure isobutylester zu. Man rührt 30 Minuten bei -2O0C. Man gibt dann zu der weißen Suspension 240 ecm Methylenchlorid, 0,42 ecm über Kaliumhydroxid getrocknetes Triäthylamin und 2,14 g 14-(1,3-Dithiölan-2-yl)-carbonylo257-daunorubicin-hydrochlorid als Pulver zu,
Man rührt während 45 Minuten bei -200C.
Man gießt das Reaktionsgemisch in 300 ecm Eiswasser; man dekantiert und wäscht die organische Phase mit zweimal 250 ecm 0,05 U Salzsäure und dann mit dreimal 250 ecm ¥asser.
Man trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat,filtriert und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Irockne ein, ohne eine !temperatur von 300C zu überschreiten. Der feste Rückstand wird in einem Gemisch aus Methylenchlorid, das 25 $ (in Volumina) Äthylacetat enthält, gelöst und über 140 g Siliciumdioxid Merck 0,04 - 0,063 mm unter 0,5 bar Stickstoff chromatographiert.
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ORIGINAL INSPECTED
Das Eluieren wird durch Dünnschichtchroiaatographie verfolgt und das Eluat, das dem reinen Produkt entspricht, wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei einer Temperatur von etwa 300C zur Trockne eingedampft.
Hach dem Trocknen bei 2O0C unter vermindertem Druck (1 mm Hg) erhält man 2,44 g M--[IT- f[2-(BiphenyIyl-4)-propyl-2}-oxycarbonyl] (L)-leucyl]-14-(1,3-dithiolan-2-yl)-carbonyloxy-daunorubicin in Eorm eines roten Pulvers.
Man löst 2,44 g IT-[F-j[2-(Biphenylyl-4)-propyl-2]-oxycarbonylj-(L)-leucyl]-14-(1,3-dithiolan-2-yl)-carbonyloxy-daunorubicin in 150 ecm wasserfreiem Methylenchlorid.
Man kühlt auf 50C und gibt dann rasch 6,88 ecm einer 0,77 N lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Dioxan zu.
Man rührt während 10 Minuten und filtriert dann den gebildeten Niederschlag. Man wäscht den festen Stoff mit 100 ecm Methylenehlorid. Das Unlösliche wird in 50 ecm wasserfreien Methanol gelöst und dann durch Zugabe von 150 ecm Äthyläther wieder ausgefällt.
Fach dem Filtrieren, Waschen mit Äthyläther und Trocknen unter vermindertem Druck (1 mm Hg) erhält man 1,3 g 1T-(L-Ieucyl)-14~ (1,3-dithiolPti-2-yl J-carbonyloxy-daunorubicin-hydrochlorid.
Rf: 0,57 [Silicagel; Methylenchlorid - Methanol - Ameisensäure Wasser (88 - 15 - 2 - 1 in Volumina)]
Analyse: C 53 ,84 H 5 ,50 Cl 4, 30 IT 3, 39 S 7, 77
Ber. 53 ,9 5 ,4 4, 9 3, 2 7, 6
Gef.
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ORIGINAL INSPECTED
Die Erfindung betrifft auch die Arzneimittel, welche aus einem Produkt der allgemeinen Formel (I) in freiem Zustand oder als Salz "bestehen, entweder rein oder in Form einer Arzneimittelzusammensetzung, welche das Produkt zusammen mit einem oder mehreren verträglichen pharmazeutisch annehmbaren Yerdünnungs- oder Hilfsmitteln enthalten, die inert oder physiologisch aktiv sein können.
Diese Zusammensetzungen können in jeder geeigneten Form für die vorgesehene Verabreichungsart vorliegen. Der parenterale Weg ist die bevorzugte Terabreichungsform insbesondere die intravenöse "Verabreichung» ·
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können sterile wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein.
Als Lösungsmittel oder !rager kann man Propylen-glycol, Polyäthylen-glycol, pflanzliche Öle insbesondere Olivenöl und injizierbare organische Ester beispielsweise A'thyloleat verwenden.
Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel enthalten insbesondere Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel. Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise erfolgen beispielsweise mittels eines bakteriologischen Filters, indem der Zusammensetzung sterilisierende Mittel einverleibt werden oder durcL. Bestrahlung.
Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, welche im Augenblick des Gebrauchs in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren sterilen Milieu gelöst oder dispergiert werden können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze wer-^· den besonders verwendet bei der Behandlung von akuten lymphoblasti·
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schen und myeloblastischen Leukämien, Lyraphosarkörnen, Hodgkin'-scher Krankheit und festen Tumoren (Lungenkrebs, Brustcarcinom, Carcinom des Verdauungstraktes und Metastasen) in Tagesdosen
im allgemeinen zwischen 1 und 5 mg/kg intravenös beim Erwachsenen.
Das folgende Beispiel erläutert eine erfindungsgeraäße Zusammensetzung.
Beispiel
Man stellt eine Lösung her, die 27,9 mg/ccm N"-(L-Ieucyl)-14-diäthoxyacetoxy-daunorubicin-hydrochlorid enthält, indea 4,185 g
dieses Produkts in pyrogenfreier physiologischer Salzlösung in
solcher Menge gelöst wird, daß 150 ecm erhalten werden. Die erhaltene Lösung wird aseptisch in Ampullen in einer Menge von 3 ecm pro Ampulle verteilt. Die Ampullen werden verschlossen und enthalten jede 80 mg N-(L-Leucyl)-14-diätho3yaceto27-daunorubicin
(Base).
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Claims (5)

Dr. F. ZumsteSn sen. - D-. Ei. Assmann - Dr. R Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Hölzbauer - Dipl.-iny. F. KiingseiSsän · Dr. F. Zumstein jun. PATENTANWÄLTE 80OO München 2 · Bräuhausstraße 4 · Telefon Sammel Nr. 22534T ■ Telegramme Zumpat · Telex 529979 SG 4650 10/We EHONE-POUEEITC INDUSTRIES, Paris P at e η t a η s ρ r ü c h e
1. jHeue. Derivate des Daunorubicins der allgemeinen Formel
COGH OCOR
CH,0 Ö OH 0 -CH - CH
NH-R2
CH - CHOH - CH - CH-
worin iDedeuten
das SyralDol E^ einen Rest der allgemeinen Formel
-CH
x-
R3
worin die Sytalsole X-, weiche Sauerstoff- oder Schwefelatome ■bedeuten;, identisch sind und die Symbole IU Alkyl- oder Phenylreste oder Phenylreste, welche in p-Stellung durch einen
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ORIGINAL INSPECTED
Methyl-, Methoxy- oder Methylthiorest substituiert sind, bedeuten oder zusammen einen Alkylenrest mit 2 "bis 4- Kohlenstoffatomen "bilden oder die Symbole X sind verschieden und die Symbole IU bilden zusammen einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und
das Symbol R2 einen Rest der allgemeinen Formel
R. - CH - co-
4 I
NH2
worin R. ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Phenyl- oder Benzylrest bedeutet, wobei die oben erwähnten Alkylreste und Alkylteile geradkettig oder verzweigt sind und 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthalten,
deren diastereoisomere Formen und deren G wische, sowie deren Additionssalze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein reaktionsfähiges Derivat einer Aminosäure der allgemeinen Formel
R4-CH- COOH
worin R^ wie in Anspruch 1 angegeben definiert ist und deren Aminfunktion vorher geschützt wurde, mit einem Derivat des Daunorubicins der allgemeinen Formel
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O OH
CH-O 0
CO CH2 OCOR
OH 0 -
NH,
CH- - CH - CHOH
- CK - CH,
worin R^ wie in Anspruch 1 angegeben definiert ist, umsetzt, daß man die Schutzgruppe entfernt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man
als reaktionsfähiges"Derivat der Aminosäure der allgemeinen For mel
R4-CH- CCOH
worin IU wie in Anspruch 1 angegeben definiert ist, ein gemischtes Anhydrid oder einen reaktionsfähigen Ester, deren Aminfunktion geschützt wurde, mit einem Derivat des Daunorubicins der allgemeinen Formel
P OH CO CH2 OC
CH3O O
- CH - CHOH - CH - CH.
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worin R1 wie in Anspruch 1 angegeben definiert ist, umsetzt,
daß man die Schutzgruppe entfernt und daß man die erhaltene Terbindung gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure
überführt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein reaktionsfähiges Derivat der Aminosäure der allgemeinen Formel
R4-GH- COOH
NH „
worin R. wie in Anspruch 1 angegeben definiert ist und deren Aminfunktion vorher mit einen [2-(Biphenylyl-4)-propyl-2]-oxycarbonylrest oder einem (Dritylrest geschütz v/urde, mit einem
Derivat des Daunorubicins der allgemeinen Formel
CO CH2 OCOR1
OH
CH-O 0 OH 0 - CH - CH0 - CH - CHOH - CH - CH-
J _o
worin R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, umsetzt, daß man die Schutzgruppe entfernt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
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ORIGINAL INSPECTED
5. Arzneimittel bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in reiner 3?orm oder in lorm einer pharmazeutisehen Zusammensetzung, welche es zusammen mit einem oder mehreren verträgliehen und pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Hilfsmitteln enthält.
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DE19792927452 1978-07-07 1979-07-06 Neue derivate des daunorubicins, ihre herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen Withdrawn DE2927452A1 (de)

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