DE3025856A1 - Amidderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel - Google Patents

Amidderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel

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DE3025856A1
DE3025856A1 DE19803025856 DE3025856A DE3025856A1 DE 3025856 A1 DE3025856 A1 DE 3025856A1 DE 19803025856 DE19803025856 DE 19803025856 DE 3025856 A DE3025856 A DE 3025856A DE 3025856 A1 DE3025856 A1 DE 3025856A1
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methylpropanoyl
mol
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glycine
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Alfred Schwab
Jerry W Skiles
John T Suh
Bruce E Williams
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USV Pharmaceutical Corp
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Description

302.0856
BESCHREIBUNG
Die Erfindung "betrifft neue chemische Verbindungen mit wertvoller pharmazeutischer Aktivität. Sie betrifft insbesondere Amide mit antihypertensiver und die enzymatische Angiotensin-Umwandlung inhibierender Aktivität der folgenden allgemeinen Formel (I):
Rl
1. - s -
R2 O M R4 O
worin RxJ, Ep, R, und R^ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Phenylalkyl und Cycloalkyl bedeuten und gleich oder voneinander verschieden sein können; η eine ganze Zahl zwischen 1 bis einschließlich 5 bedeutet;
M Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Aryl, heterocyclisch, einschließlich sowohl Heteroaryl und Heterocycloalkyl, Hydroxyalkyl, Mercaptoalkyl, Aminoalkyl, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylaminoalkyl oder Dialkylaminoalkyl bedeutet;
Y Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkanoylamino, Aryloxy, Aminoalkoxy, Alkoxyalkoxy oder Hydroxyalkoxy bedeutet; und
R,- Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Cyano, Aralkyl, Alkanoyl, Arylalkanoyl, Carboxyalkanoyl, Hydroxyalkanoyl, Amino alkanoyl, Amidino, Carbalkoxy oder ZS oder ZSC
It
bedeutet, wobei Z-Wasseisfoffj r^3^1» Hydroxyalkyl oder
-8-
302585Q
das Radikal:
Rl
I 		- C
Il 		- N
I 		R3
I 		C-Y
Il
- (On
I 		O M -C-
I 		O
R2 R4
"bedeutet, wobei R-1, Rp, R , R^, n, M und Y die obenangegebene Bedeutung hat en;
und deren Salze.
Die Alkyl·^ Alkenyl- und Alkynylgruppen und Substituenten enthalten solche Gruppen wie etwa Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino und ähnliche, können geradkettig oder verzweigt sein und enthalten vorzugsweise bis zu etwa sechs Kohlenstoff atome. Solche Gruppen umfassen Hethyl, iLthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl, Vinyl, Äthynyl, Eropenyl, Allyl, Isopropenyl und ähnliche.
Die für M stehenden Cycloalkyl-, Aryl-, heterocyclische und Arylalkylgruppen und ähnliche enthalten "bis zu sechzehn Kohlenstoffatome und können substituiert sein mit solchen Gruppen, wie Niedrigalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Hydroxy, Thio, Amino, Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino,, und Halo. Sie umfassen solche Radikale, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl, N.orbornyl, Phenyl, Tolyl, Dirnethoxyphenyl, Indanyl, Naphthyl, Tetrahydronaphtyl, Decahydronaphtyl, p-yridyl, Chinolyl, Pyrrolidyl, Morpholinyl, Furyl, I1UTfuryl, Tetrahydrofurfuryl, Benzofuryl, Benzothienyl, Chinolyl, Benzimidazolyl, Thienyl, Imidazolyl und ähnliche.
Die bevorzugten Verbindungen sind solche, in denen R, und R. Wasserstoff, R2 Niedrigalkyl, vorzugsweise Methyl,
030065/0855
-9-
302585a
Rc Wasserstoff oder Medrigalkanoyl, η 1 oder 2 und Y Hydroxy bedeuten.
Besonders "bevorzugte Verbindungen sind solche, in denen M Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Aryl und substituiertes Aryl bedeutet, wobei der Substituent Alkyl, -S-Alkyl, -O-Alkyl, Halo,CP, und ähnliche Substituenten bedeutet.
Dem Fachmann ist es bekannt, daß die erfindungsgemäßen Amide ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, welches in racemischer oder der optisch aktiven Levo- oder Dextroform vorliegen kann. Sämtliche dieser Formen werden erfindungsgemäß erfaßt.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt die Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch die folgenden Umsetzungen:
(1) Amidbildung;
(2) eine Michael-Addition einer Mercapto-Verbindung, R1-SH an ein Acrylamid der allgemeinen Formel (II)
R1
R2 -C=C-C-N-C-C-Y
(H)
-10-030065/0855
302585g
wobei die Substituenten die obenangegebene Bedeutung haben;
(3) Kondensation einer Mercapto-Verbindung,
EcSH, mit einer Halo-Verbindung der allgemeinen Formel (III):
R-,
R.
Halogen - (C)n-C-N-C-C-Y
■ι Ii ι η
O M R4 O
(III)
wobei die Substituenten die obenangegebene Bedeutung haben und Br oder Cl bevorzugte Halogene sind; und
(4-) Kondensation eines Amids der allgemeinen Formel (IV):
R5S
C-C
I Il
R2 O
N-H
(IV)
mit einer Halo-Yerbindung der allgemeinen Formel
Halogen -
R3
C-C
I H
R4 O
- Y
(V)
030065/0858
-11-
Die Umsetzung nach der Michael-Addition wird unter Anwendung von Reaktionsbedingungen durchgeführt, wie sie normalervreise angewandt werden. Das heißt, die Umsetzung wird "bei Raumtemperatur oder,falls erwünscht, "bei erhöhter Temperatur "bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung ausgeführt. Es könenn Lösungsmittel, wie "beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid und ähnliche eingesetzt werden. Nor-
malerweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines Alkalimetall-, z.B. Na oder K, -alkoxids, -hydrids, -carbonats oder liydroxids ausgeführt. Die Reaktionszeiten und die Temperatur sind nicht kritisch, jedoch verkürzt die Anwendung von Temperaturen oberhalb der Raumtemperatur gewöhnlicher Weise die für eine vollständige Umsetzung erforderliche Zeit. Das erwünschte Produkt \iird durch routinemäßige Aufarbeitungsbehandlungen erhalten.
Die obenerwähnten Kondensationsreaktionen (Umsetzungen 3 und 4-), wobei Halo-Verbindungen mit einem zweiten Reaktanten kondensiert werden, werden normalerweise in einem Lösungsmittel, wie es für die Umsetzung nach der Michael-Addition vorher aufgezählt wurde, ausgeführt. Vie bei der Michael-Addition ist in der Reaktionsmischung ein Alkalimetallalkoxid, -hydrid, -carbonat oder -hydroxid vorhanden. Zusätzlich können an Stelle der Alkalimetallverbindungen Amine, besonders tertiäre Amine,eingesetzt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R,- die Bedeutung ZS hat, werden durch Oxidation solcher Verbindungen, in denen R1- die Bedeutung H hat, unter Anwendung bekannter Oxidationsmethoden, welche ein Mercaptan in ein Disulfid umwandeln,gebildet. Besonders wirksam als
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ein Oxidationsmittel für die Reaktion ist Jo.d, Kaliumiodid, das gewöhnlicher Weise in einem geeigneten Lösungsmittelsystem, welches die Ausgangs-Mercaptan-Verbindung lösen kann, gelöst ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise durch Umsetzung unter Amid-Mldenden Bedingungen eines substituierten Aminosäurederivates der allgemeinen Formel (VI):
M-NH-C-CO-Y
(VI)
mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (VII)
R5-S
Il
- (C)-C-OH
(VII)
-13-
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oder einem acylierenden Derivat hiervon (wie das korrespondierende Acylhalogenid, Niedrigalkylester oder Säureanhydrid) zur Bildung der endgültigen Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt.
Für diese Umsetzung werden Bedingungen angewandt, welche zu einer Amidbildung zwischen den zwei Reaktionsverbindungen führen. Vorzugsweise liegt das Ausgangs-Aminosäurederivat in der Esterform, vorzugsweise ein Niedrigalkylester und die Mercapto-substituierte Carbonsäure in Form einer acylierten Merc apt o-Verbindung in Form der freien Säure oder als Säurechiorid, -anhydrid oder gemischtes -anhydrid, beispielsweise mit Essigsäure oder Niedrigalkylester, vor-. Die Acylgruppe ist bequemerweise eine Acetylgruppe, welche leicht ersetzt werden kann, um andere Derivate, d.h. worin E1- eine andere Bedeutung als Acyl hat, zu erhalten. Somit wird bei einem bevorzugten Herstellungsverfahren
M-NH-
C - COOR
(VIII)
R-,
Acyl - S - (C)^ - COOH
(IX)
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umgesetzt, zur Bildung von:
Acyl -
Rl
I 		O
Il 		N - R3
I 		COOR-
(c»„ -c- I C -
I M I
R2 R4
welch.es in zwei Stufen hydrolysiert werden kann zu:
R-,
HS - (C)„ -
O
Il 		- N R3
I 		COOH '.
C I -C-
M I
R4
aus dem andere erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden können, durch Umsetzung der -SH-Gruppe und / oder COOH-Gruppe zur Bildung verschiedener Verbindungen, wobei R,- und. T die obenangegebene Bedeutung haben. Die Substitutionsreaktionen sind dem Fachmann wohl bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Säure- oder Basensalze bilden, in Abhängigkeit der funktioneilen Gruppen, die im Molekül vorliegen. Wenn beispielsweise Y für -OH steht, kann die freie Carbonsäuregruppe Alkali-, Erdalkalimetall- und Aminsalze bilden. Solche Salze können ebenso gebildet werden, wenn R,- Carboxygruppen umfaßt. Wenn die Substituenten, beispielsweise Rc oder M, basische Aminogruppen umfassen, können die
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Verbindungen mit Säuren. Salze "bilden.
Die Metall- oder Aminsalze sind "besonders bevorzugt und von diesen sind Salze mit pharmazeutisch verträglichen Metallen besonders bevorzugt, insbesondere bei der Herstellung von Arzneimitteln. Somit können für diesen Zweck Natrium- und Kaliumsalze sowie die Calcium-, Lithium-, Magnesium- und Ammoniumsalze verwendet werden. Weiterhin können Salze mit pharmatzeutisch annehmbaren Aminen, wie etwa Dibenzyläthylendiamin, Dicyclohexylamin, Ihtanolamin, Arylalkylamin, Piperazin und Morpholin verwendet werden.
Von den Säuresalzeη sind Salze mit Hydrohalogensäuren besonders geeignet. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze können natürlich für Arzneimittelformulierungen verwendet werden.
Von der vorstehend genannten Salzen können diejenigen, welche für Arzneimittel nicht geeignet sind, zur Reinigung der vorliegenden neuen Verbindungen und bei der Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Säure- und Basensalze verwendet werden.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel T
A.) t-Butylbromoacetat
Bromessigsäure (484- g,, 3,48 Mol) wurde in Methylenchlorid (1000 ml.) gelöst und konzentrierte Schwefelsäure (5 ml.) wurde als -^talysator zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde in einem Trockeneis/Acetonbad gekühlt und Isobutylen wurde
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-Tb-
durch die Lösung über 1,5 Std. durchgeperlt. Der Korben wurde mit einem Gas-Entlüftungsverschluß leicht verschlossen und "bei Raumtemperatur über Facht stehen gelassen. Dann wurde wässriges Caliumcarbonat (10%) zugegeben und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde verworfen und die organische Schicht wurde nochmals mit wässrigem Caliumcarbonat (10%) und nochmals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Verdampfen des Lösungsmittels wurde t-Butylbromoacetat als ein hellgelbes Öl (600 g. , 88,4·%) erhalten.
B.) 2-Acetylthio-i-methylpropionsäure
Thioessigsäure (1000 g-, 13,2 Mol) wurde in einen Fünf-Liter-Rundkolben gegeben und in einem Eisbad gekühlt. Unter kräftigem Rühren wurde Methacrylsäure (610 g , 7,09 Mol) zugegeben. Die Kühlung wurde für 15 Minuten weitergeführt und die Reaktionsmischung wurde dann bis zu leichtem Rückfluß für eine Stunde erhitzt. Rühren wurde bei Raumtemperatur über 6 Tage weitergeführt. Überschüssige Thioeasigsäure ( wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Das Chloroform wurde viermal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels ergaben ein gelblich-oranges öl, welches unter Vakuum bei 1100C destilliert wurde, um das Erodukt anfänglich als gelbes öl, das langsam kristallisierte, zu liefern. Zugabe von Äther und Filtration des Produktes ergab ,einen hellgelben Feststoff (890 g , 77,5%), Fp 35-370C
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C.) 2 -Acetylthio-1-methylpropionylchlorid
2-Acetylthio-1-methylpropionsäure ($,3 g , 0,0389 MoI) wurde in Toluol (50 ml) gelöst und fünf Tropfen Pyridin zugegeben. Thionylchlorid (10 ml) wurde auf einmal zugegeben und die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Std. gerührt. Das Toluol wurde an einem Rotationsverdampfer abgedampft und zum Rückstand wurde Wasser zugefügt. Das Produkt wurde dreimal mit Chloroform extrahiert. Der vereinigte Chloroformextrakt wurde zweimal mit fünfprozentiger Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen. Das Chloroform wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft, so daß als Produkt (6,9 g , 98,3%) ein hellgelbes Öl erhalten wurde.
D.) IT-(Cyclopropyl)p;lycin-t-butylester
Cyclopropylamin (19,5 g » 0,34-2 Mol) wurde in eine Druckflasche gegeben und Äthanol (100 ml) wurde zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und Natriumbicarbonat (8,5 g , 0,101 Mol) und t-Butylbromoacetat (15,5 g , 0,0795 Mol) wurden zugefügt. Der Kolben wurde verschlossen und der Inhalt des Kolbens wurde 30 Minuten bei äußerer Kühlung (Eisbad) und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der größte Teil des Lösungsmittels wurde an einem Rotationsverdampfer entfernt und dem. Rückstand wurde Wasser zugegeben. Das Produkt wurde mehrmals mit Chloroform extrahiert. Der vereinigte Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft, um das Produkt als ein hellgelbes Öl (0,215 g , 92%) zu erzielen.
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E.) N- C3-Acetylthio-2-methylpropanoyl )-N- (cyclopropyl) Klycin-t-butylester
Zu einer Lösung von N-(Cyclopropyl)glycin-t-butylester (12 g , 0,0702 Mol) und J-Acetylthio-^-methylpropionsäure (8,1 g , 0,050 Mol) in Methylenchlorid (2QO ml), gekühlt in einem Eisbad, wurde Dieyclohexylcarbodiimid (14,4 g , 0,O17O Mol) zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 16 Std, bei Bäumtemperatur gerührt. Der Dicyclohexylharnstoff wurde durch Filtration entfernt und mit Diäthyläther gewaschen· Die Verdampfung des Filtrats ergab das Rohprodukt als hellgelbes öl, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Beispiel 2
üT-(5-Acetylthio-2-methylpropanoyl )-K-(cyclopropyl)glycin
Roher N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-li-(cyclopropyl) glycin-t-butylester (19,5 g 1 0,0619 Mol) wurde in einer Mischung aus Anisol (50 ml) und Trifluoressigsäure (250 ml) gelöst. Die erhaltene rote Lösung wurde 1,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und gesättigter
Fatriumbicarbonatlösung verteilt.Die wässrige Natriumbicarbonat-Schicht wurde vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4-5 angesäuert. Das ausgefällte Produkt wurde in Chloroform extrahiert und zweimal mit wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft; um anfänglich ein. farbloses öl zu liefern, welches aus Diäthyläther auskristallisiert
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wurde, um farblose Kristalle (9,7 g , 61%), Fp 86 - 880C, zu liefern. Das Bicyclohexylamin (DCHA)-SaIz wurde in Äther hergestellt, um farblose Kristalle zu erhalten; Fp 68 - 700C.
Beispiel 3 N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-Iir-cyclopropylg;lycin
Wasserfreier Amoniak wurde 15 Minuten durch Methanol (350 ml) durchgeperlt und die erhaltene gesättigte Lösung wurde zu N-(3-AcetyltMo-2-methylpropanoyl)-N-cyclopropylglycin (20 g , 0,0772 Mol) zugefügt und der Aasatz wurde unter Stickstoff gehalten. Die Umsetzung wurde 1,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde auf eine Säule mit Kationenaustauscherharz AG-50W-X2 (Bio-Rad Laboratories) aufgegeben und mit Methanol eluiert. Das Methanol wurde abgedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Das Chloroform wurde einmal mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein farbloses öl (15 g ),welches aus Äthylacetat-n-Hexan auskristallisiert wurde, um farblose Kristalle (14 g , 84%), Fp 89 - 91°C,zu erzielen. Das DCHA-SaIz wurde in Äther hergestellt; Fp 123 - 125°C.
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Beispiel 4
A.) N-(exo-Norbornyl)glycin-t-butylester
exo-Aminonorbornan (63, g , 0,568 Mol) wurde in Äthanol (350 ml) gelöst und Triäthylamin (86 g , 0,844 Mol) wurde zugefügt. t-Butylbromoacetat (111 g , 0,568 Mol) in Äthanol (100 ml) wurde tropfenweise zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Das Produkt wurde mehrmals in Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft, um ein gelbes Öl (90,6 g) zu erzüen.Bei der Dünnschichtchromatographie (QlLC) (n-Hex/ EtoAC/HOAC 30:60:1) zeigte dieses Öl eine Mischung aus zwei Produkten an, einen unpolaren Fleck (R~ = 0,538), welcher ein durch zwei Moleküle t-Butylbromoacetat substituiertes Amin bedeutet und einen polaren Fleck (R_ = 0,27), welcher das erwünschte Produkt anzeigt. Das Produkt wurde durch HPLC gereinigt, um ein farbloses öl (58 g , 45%) zu ergeben.
B.) ET-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(exo-norbornyl)-Klycin-t-butylester
Zu einer Lösung von N-(exo-Norbornyl)glycin-t-butylester · (40,9 g ί 0,162MoI)- und 3-Acetylthio-2-methylpropionsäure (32,4 g , 0,20 Mol) in einer Mischung aus Äther/Chloroform (1:1, 400 ml), gekühlt in einem Eisbad, wurde portionsweise Dicyclohexylcarbodiimid (43,5 g » 0,21 Mol) zugefügt. Nachdem sämtliches Diimid zugegeben war, wurde 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Ausgefällter Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und das Filtrat wurde an einem Rotationsverdampfer konzentriert, um ein gelbes öl zu erhalten.
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Dem öl wurde Äther zugefügt und die erhaltene Mischung wurde ungestört stehengelassen, um weiteren Dicyclohexylharnstoff auszufällen. Dicyclohexylharnstoff wurde filtriert und das Piltrat wurde abgedampft, um das Rohprodukt als ein farbloses öl, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde, zu erhalten.
Beispiel 5 N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(exo-norbornyl)glycin
Roher R- ( 3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N- ( exo-norbornyl) glycin-tert-butylester (70 g , 0,190 Mol) wurde in einer Mischung aus Anisol (100 ml) und Trifluoressigsäure (200 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Das wässrige Bicarbonat wurde zweimal mit Äthylacetat gewaschen und dann vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4—5 angesäuert. Das Produkt wurde mehrmals in Chloroform extrahiert und das Chloroform wurde zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft, um das Rohprodukt als ein oranges öl zu liefern, welches weiter durch HPLC, luieren mit Äthylacetat/n-Hexan/Essigsäure (40:60:1), gereinigt wurde, um die reine Verbindung als ein farbloses öl zu erzielen. Das DCHA-SaIz wurde in Äther/Hexan hergestellt; Fp 125 1260C. Das Produkt wurde als die freie Säure analysiert.
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Beispiel 6
N- ( 3-Mercapto-2-methylpr opanoyl) -Ή- ( exo-norbornyl) glycin
Wasserfreies Amoniak wurde 15 Minuten durch Methanol (300 ml) hindurchgeperlt und die erhaltene gesättigte Lösung wurde zu N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(exo-norbornyl)glycin (24, 2 g , 0,0773 Mol) zugefügt und der Ansatz unter Stickstoff gehalten. Die Umsetzung wurde eine Stunde "bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde auf eine Säule mit Kationenaustauscherharz AG-50W-X2 (Bio-Rad Laboratories) aufgegeben und mit Methanol eluiert. Methanol wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Das Chloroform wurde einmal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Abdampfen des Chloroforms ergab ein oranges öl,(18,2g ), welches durch EPLC unter Verwendung des folgenden Lösungsmittelsystems : n-Hexan/ithylacetat/Essigsäure (60:39:1)» gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die reine Verbindung als ein farbloses Öl (10,1 g , 48,3%), Ef - 0,136, erhalten. Das DCHA-SaIz wurde in Äther hergestellt, zur Erzielung von farblosen Kristallen; Ip 120 - 122°C. Das Produkt wurde als sein DCHA-SaIz charakterisiert.
Beispiel 7
1,1 f-Dithiobis-(2-methyl-3-propa'noyl)-bis-(IT-cyclopropyl)· glycin
N- ( 3-Mer cap t o-2-methylpropanoyl) -N-cyclopropylglycin
Ö_%§065/085S
- 23 - 302585a
(1.8 g, 8,29 Mol) wurde in Chloroform (50 ml) gelöst und kräftig gerührt. Jod (2g) und Kaliumiodid (2g) wurde zu Wasser zugefügt und 10 Minuten gerührt, wonach ungelöstes anorganisches Material abfiltriert wurde · Das Filtrat wurde tropfenweise zu der Lösung der obigen Mercapto-Verbindung zugefügt, bis eine Farbe in der Chloroformschicht beibehalten wurde. Die erhaltene Mischung wurde gerührt und die wässriger Schicht wurde einmal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden einmal mit wässriger zehnprozentiger Natriumhydrosulfitlösung, zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft, um das Rohprodukt als ein farbloses Öl zu erhalten. Das Rohprodukt wurde durch HPLC unter Verwendung des Lösungsmittelsystems aus Chloroform/Essigsäure (85:15) gereinigt, um das reine Produkt als farblose Kristalle (0,62 g , 35%) nach Rekristallisation aus Aceton/Äther zu erhalten;Fp 167 -
Beispiel 8
A.) Ii-(Cyclobutyl)p;lycin-t-butylester
Eine äthanolische Lösung von t-Butylbromoacetat (39 g » 0,2 Mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten, gekühlten äthanolischen Lösung, welche Cyclobutylamin (28,4 g , 0,4 Mol) und Triäthylamin (25,3 g , 0,25 Mol) enthielt, zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung konzentriert und der Rückstand in Methylenchlorid (300 ml) wieder gelöst. Die Lösung würde mit Wasser (3 x 500 ml) gewaschen, über
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MgSO. getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, um 24,9 g (67%) des erwünschten Produkts als hellbraunes öl zu erhalten.
B.) Ή- (3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-rcyclol3utylglycint-butylester
Zu einer gekühlten (0,5°C) Methylenchloridlösung von H-Cyclobutyl-glycin-t-butylester (63,2 g , 0,34 Mol) und Triäthylamin (26 g , 0,4 Mol) wurde tropfenweise 3--A-cetylthio-2-methylpropanoylchlorid (61,4g , 0,34 Mol).zugegeben. Nach Rühr en über Facht wurde die Reaktionsmischung filtriert und das IFiltrat konzentriert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat wieder gelöst, mit fünfprozentiger HCl (3 χ 500 ml), Salzwasser (500 ml) und wässriger ,gesättigter Natriunbicarbonatlösung (6 χ 600 ml) gewaschen, über MgSO. getrocknet, filtriert und konzentriert, um 80,6 g (72%) des Produktes als ein braunes Öl zu erzielen.
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Beispiel 9 N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-lJr-cyclobutylglycin
Zu einer gerührten, mit Argon gespülten Lösung aus N-(3-Acetyl-thio-2-methylpropanoyl)-N-cyclobutylglycin-tbutylester (28,4 g, 0,086 Mol) in Methylenchlorid wurde Trimethylsilyljodid (18,0 g, 0,09 Mol) zugegeben. Nach 40 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde die Umsetzung durch Zugabe von 50 ml Wasser abgeschreckt. Zu dieser Mischung wurde nach, einer Stunde Rühren 150 ml 4%ige wässrige HCl zugegeben und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über MgSO^ getrocknet und abgedampft, um 21,9 g (90 °/o) des erwünschten Produktes als ein hellbraunes Öl zu erzielen. Die Verbindung wurde als ihr DCHA-SaIz charakterisiert und hergestellt durch Zugabe von DCHA zu einer ätherischen Lösung der Verbindung bis zur Einstellung der Lösung auf pH 9- Das Salz wurde gesammelt und in Acetonitril rückkrxstallisiert, wobei eine weiße kristalline Festsubstanz erhalten wurde; Fp 162,5 - 164,5°C.
Beispiel 10 N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-IT-cyclobutylglycin
Ammoniakgas wurde durch eine gerührte methanolische Lösung von N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-lir-cyclobutylglycin (14,1 g, 0,052 Mol) über 1 Stunde geperlt. Die Reaktionsmischung wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Durch Konzentrieren an einem Rotationsverdampfer wurde der restliche Ammoniak und der größte Teil des Lösungsmittels entfernt. Der Rück-
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stand wurde wieder mit Methanol (500 ml) verdünnt und die erhaltene Lösung wurde mit Bio-RAD AG-50W-X2-Kationenaustauscherharz (200 ml) 1 Stunde gerührt. !Filtration und anschließende Konzentration des Filtrats ergab 11 g (91 %) eines dickflüssigen gelben Öles. Dieses Material wurde durch HPLC mit Äthylacetat, Toluol, Hexan, Essigsäure (25 : 15 : 25 : 1) als Eluiermittel gereinigt, um 8,8 g der Verbindung als sehr vikoses farbloses öl zu erhalten.
Beispiel 11
A) . IT- ( 5-Methyl thiopr opyl) glycin-t-butylester
Zu einer Mischung aus 3-Methylthiopropylamin (30,0 g, 0,285 Mol) und Natriumbicarbonat (12,0 g, 0,142 Mol) in 250 ml Äthanol wurde tropfenweise Bromo-t-butylacetat (27,8 g, 0,142 Mol) zugegeben. Each 5 Stunden wurde das Äthanol an einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die Chloroformschicht wurde getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 36,4 g roher lT-(3-methylthiopropyl) glycin-t-butylester als ein öl erhalten wurde.
B) N- ( 3-Ace tylthio-2-me thylpr op anoyl) -N- (3-me thyl thiopr opyl -glycin-t-butyle st er
Zu einer Lösung von N-(3-me thyl thiopr opyl) glycin-tbutylester (36, 4 g, 0,166MoI) und Triäthylamin (2o,2 g, 0,199 Mol) in 300 ml Dioxan wurde tropfenweise 3-Acetylthio-2-methylpropanoylchlorid (30,0 g, 0,166 Mol) zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über 16 Stunden wurde die Mischung filtriert und konzentriert, wobei
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52,9 g Produkt erhalten wurde. Durch Reinigung mittels Mitteldruck-Plüssig-Chromatographie, wobei mit 20 % Äthylacetat in Hexan eluiert wurde, wurden 18,0 g (30 °/o) N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-IT-3-methylthiopropyl)glycin-t-butylester als ein farbloses öl erhalten; R- = 0,19 (20 % Äthylacetat in Hexan).
Beispiel 12
3ür-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-I'T-(3-methylthiopropyl) glycin
Zu einer Lösung von IT-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(3-methylthiopropyl)glycin-t-butylester (18,1 g, 0,05 Mol) in 180 ml Methylenchlorid wurde Trimethylsilyljodid (9»97 g, 0,Oi; Mol) zugegeben. Fach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde Wasser und dann eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugegeben. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase nochmals mit gesättigter Katriumbicarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Lösungen wurden mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert und die Lösung zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 12,6 g (82 %) N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(3-TQethylthiopropyl)glycin als ein öl erhalten wurde. Die Verbindung wurde als ihr DOHA-SaIz charakterisiert und hergestellt durch Lösen der Säure in Äther und Zugabe von Dicyclohexylamin bis pH 8-9. Das Salz wurde als weißer kristalliner Peststoff isoliert} Pp 120 ' —-
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Beispiel 13
IT- ( 3-Mer cap to-2-me thylprop anoyl) -N- ( 3-methylthiopropyl) glycin
Zu N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl) -N-(3-methylthiopropyl)glycin (2,0 g, 6,5 Mol) wurden 30 ml Ammoniak-gesättigtes Methanol zugegeben, und die erhaltene Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Lösung wurde dann konzentriert und zwischen einer 5%igen wässrigen Natriumbisulfatlösung und Äthylacetat verteilt. Die Äthylacetatlösung wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 2,0 g Substanz erhalten wurden, welche durch Mitteldruck-Fiüssig-Chromatographie unter Eluieren mit 2 % Essigsaure/49% Äthylacetat/4-9% Hexan gereinigt wurde, wobei 0,8 g N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(3-methylthiopropyl) glycin als ein öl erzielt wurden. Die Verbindung wurde als ihr DGHA-SaIz charakterisiert und hergestellt durch Lösen der Säure in Äther und Zugabe des Amins bis pH 9 und anschließender Zugabe von Hexan. Das Salz wurde als eine weiße kristalline Festsubstanz isoliert; Fp 122 _ 128OC.
Beispiel 14
A) N-(-)-3'-Pinanylmethylglycin-t-butylester
(-)-3-Pinanmethylamin (20,6 g, 0,101 Mol) wurde in einer Mischung aus Acetonitril (200 ml), Wasser (75 ml) und konzentriertem Ammoniumhydroxid (75 rol) gelöst. t-Butylbromoacetat (19,8 g, 0,102 Mol) in Acetonitril (100 ml) wurde tropfenweise zugefügt. Die erhaltene
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Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Acetonitril wurde unter Vakuum abgedampft und dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Das Produkt wurde mehrmals in Chloroform extrahiert. Die Vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft, wobei ein gelblich-grünes Öl (25,0 g, 88 %) erhalten wurde, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
B) IT--(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-IT-(-)-3t-pinanylmethyl-glycin-t-butylester
Zu einer Lösung von N-(-)-3'-I3inanylmethylglycin-tbutylester (14,8 g, 0,0527 Mol) und 3-Acetylthio-2-methylpropionsäure (9,72 g, 0,60 Mol) in wasserfreiem Ä'ther (250 ml) , gekühlt in einem Eisbad, wurde portionsweise Dicyclohexylcarbodiimid (12,5 g5 0,0607 Mol) zugegeben. Nachdem sämtliches Diimid zugegeben war, wurde weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ausgefällter Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und mit wasserfreiem Äther gewaschen. Das Piltrat wurde konzentriert, wobei ein hellgelbes Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde, erhalten wurde.
Beispiel 15
N-(5~Acetylthio-2-methylpropanoyl)-lJr-(-)-3'-pinanyl·- methyl-glycin
Roher N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(-)-3'-pinanylmethylglycin-t-butylester (1,0 g, 0,023 Mol) wurde in einer Mischung aus Anisol (20 ml) und Tri-
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fluoressigsäure (75 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der größte Teil der !Erifluoressigsäure wurde an einem Rotationsverdampfer abgedampft. Der Ruckstand wurde zwischen Ithylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die wässrige Bicarbonatphase wurde abgetrennt und zweimal mit Äthylacetat gewaschen, sodann vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4 bis angesäuert. Das ausgefällte Produkt wurde in Chloroform extrahiert und mehrmals mit Wasser gewaschen. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft, wobei ein dickflüssiges Öl (4 g) erhalten wurde. Das Produkt wurde weiter durch HPLC (Waters Associates) gereinigt, wobei das Produkt mit Ä'thylacetat/Hexan/Essigsäure (40 : 60 : 1) elutiert wurde, wobei das erwünschte Produkt zuerst als farbloses Öl, das sich beim Stehen in farblose Kristalle umwandelte, die filtriert und mit Ither gewaschen wurden, erhalten wurde; Fp 117°C.
Beispiel 16
F- (3-Mercapto-2-methylpropanoyl) -Ν-(-) -3' -pinanylmethylglycin
N-(3--Acetyl thio-2~methylpropanoyl) -ΙΓ-(-) -3' -pinanylmethylglycin (4,1 g, 0,011 Mol) wurden in einen Rundkolben (500 ml), an dem ein Einlaß für Stickstoff befestigt war, gegeben. Wasserfreies Ammoniak wurde 20 Minuten durch Methanol (150 ml) geperlt. Das methanolische Ammoniak wurde der Säure zugegeben und der Kolben wurde unter schwachem Stickstoffstrom gehalten. Die erhaltene Lösung wurde ungefähr 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der größte Anteil an Methanol
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wurde dann abgedampft und der Rückstand wurde durch eine Kationenaustauschersäule (AG-5OW-X2, Bio-Rad Laboratories) geführt und das Produkt mit Methanol eluiert. Das Methanol wurde abgedampft und dem Rückstand Chloroform zugegeben. Das Chloroform wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein farbloses öl, welches durch HPLC unter Verwendung von Äthylacetat/n-Hexan/Essigsäure (50 : 60: 1) gereinigt wurde, wobei das Produkt als ein farbloses öl (3,1 g, 84 %) erhalten wurde.
Beispiel 17
A) N-(+)-3.' -Pinanylmethylglycin-t-butylester
C+)-3-Pinanmethylamin (20,4 g, 0,100 Mol) wurde in einer Mischung aus Acetonitril (200 ml), Wasser (75 ml und konzentriertem Ammoniumhydroxid (75 ml) gelöst. t-Butylbromoacetat (19,5 g, 0,100 Mol) in Acetonitril (100 ml) wurde tropfenweise zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Acetonitril wurde unter Vakuum abgedampft und dem Rückstand Wasser zugefügt. Das Produkt wurde mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft, wobei ein rohes hellgelbes öl (27,1 g, 95 %), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde, erhalten wurde.
B) N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)~N-(+)-3'-pinanyl methyl-glycin-tert-butylester
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Zu einer Lösung aus N-(+)-3'-Pinanylmethylglycintert-butylester (10,7 g, 0,0381 Mol) in Äther (200 ml), gekühlt in einem Eisbad, wurde portionsweise Dicyclohexylcarbodiimid (8,3 g, 0,0403 Mol) zugegeben. Nachdem sämtliches Diimid zugefügt war, wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt. Ausgefällter Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und mit wasserfreiem Äther gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert, wobei ein rohes, leicht gefärbtes öl, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde, erhalten wurde.
Beispiel 18
N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(+)-3'-pinanylmethyl-glycin
Roher K-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-1Τ-(+)-3' pinanylmethylglycin-t-butylester (5,0 g, 0,0118 Mol) wurde in einer Mischung aus Anisol (10 ml) und Trifluoressigsäure (25 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Trifluoressigsäure wurde durch Abdampen an einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und gesättigter liatriumbicarbonatlösung verteilt. Die wässrige Bicarbonatphase wurde abgetrennt und zweimal mit Äthylacetat gewaschen, sodann vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure auf pH 5 angesäuert. Das ausgefällte Produkt wurde in Chloroform extrahiert und zwei Mal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft, wobei ein oranges öl (2,9 g) erhalten wurde. Dieses öl wurde durch
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HPLC gereinigt, wobei das Produkt mit Äthylacetat/n-Hexan/Essigsäure (4-0%/58%/2%) eluiert wurde, um das Produkt (1,6 g, 37%) anfänglich als farbloses öl, welches sich beim Stehen über Nacht in farblose Kristalle umwandelte, zu erhalten. Äther wurde zugegeben und die Kristalle wurden: filtriert $ Ip 1200G.
Beispiel 19
N-(3~Mercapto-2-methylpropanoyl)-If-(+)'-5'-pinanylmethylglycin
N-(2-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(+)-3f-pinanylmethylglycin (10,0 g, 0,0279 Mol) wurde in einen Rundkolben (500 ml), an dem ein Einlaß für Stickstoff befestigt war, gegeben. Wasserfreies Ammoniak wurde durch Methanol (4-00 ml) 10 Minuten geperlt. Das methanolische Ammoniak wurde der Säure auf ein Mal zugegeben und der Kolben wurde unter einem schwachen Stickstoffstrom gehalten. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das meiste des Methanols wurde abgedampft und der Rückstand durch eine Kationenaustauschersäule (AG-50V-X2, Bio-Rad Laboratories) geführt und das Produkt mit Methanol eluiert. Das Methanol wurde abgedampft und dem Rückstand Chloroform zugegeben. Das Chloroform wurde einmal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels ergaben ein farbloses öl (953 g)· Das Öl wurde durch HPLC unter Verwendung von Athylacetat/n-Hexan/Essigsäure (30 : 60 : 1) gereinigt, wobei das Produkt (5,8 g, 64%) als farbloses öl erhalten wurde.
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Beispiel 20 A) Ή- (Nopinyl)glycin-t-butyle ster
Nopinylamin (64,2 g, 0,461 Mol) wurde in einer Mischung aus Acetonitril (250 ml), Wasser (11o ml) und Ammoniumhydroxid (110 ml) gelöst. t-Butylbromoacetat (90,4 g, 0,464 Mol) in Ithanol (200 ml) wurde tropfenweise zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur über Macht gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und dem Rückstand Wasser zugegeben. Das Produkt wurde mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft, wobei ein gelbes Öl (92,3 g) erhalten wurde. Das Produkt wurde durch HPLC unter Verwendung von Äthylacetat/n-Hexan/Essigsäure (30 :60 : 1) gereinigt, wobei ein reines farbloses Öl (72 g, 62 %) erhalten wurde.
Bj N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-nopinylglycin-■ t-butylester
Zu einer Lösung von Ή-(F opinyl) glycin-t-butylester (40,9 g, 0,162 Mol) und 3-Acetylthio~2-methylpropionsäure (32,4 g, 0,20 Mol) in einer Mischung aus A'ther-Chloroform (1:1, 400 ml), gekühlt in einem Eisbad, wurde Dicyclohexylcarbodiimid (43,3 gj 0,21 Mol) portionsweise zugefügt. Nachdem sämtliches Diimid zugegeben war, wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Ausgefällter Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und mit wasserfreiem Äther gewaschen.
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Durch. Verdampfen des Filtrats wurde ein gelbes öl, welches für die nächste Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet wurde, erhalten.
Beispiel 21 N-(3~Acetylthio-2-methylpropanoyl)-I)r-nopinylglycin
Roher N~(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-nopinylglycin-t-butylester (31,5 g) wurde in einer Mischung aus Anisol (28 ml) und Trifluoressigsäure (71 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gelöst. Die Trifluoressigsäure wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Äthylacetat und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die wässrige Bicarbonatlösung wurde zweimal mit Äthylacetat gewaschen und dann mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4-5 angesäuert. Das Produkt wurde mehrmals, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriertmd abgedampft, wobei ein gelbes öl (8,6 g) erhalten wurde,das weiter durch HPLC unter Eluieren mit Äthylacetat/n-Hexan/Essigsäure (40 : 60 : 1) gereinigt, wobei ein farbloses Öl (6,5 g) erhalten wurde. Das Produkt wurde als sein DCHA-SaIz charakterisiert und hergestellt in Äther/Hexan, um farblose Kristalle zu erhalten; Pp
Beispiel 22 A) N-Cyclohept ylglycin-t-butyle ster
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Zu einer gekühlten (O-5°C) und· gerührten ätherischen Lösung (500 ml), welche Cycloheptylamin (25 g, 0,22 Mol) und Triäthylamin (30,3 g, 0,3 Mol) enthielt, wurde t-Butylbromoacetat (31,2 g, 0,16 Mol), das in Ither (100 ml) gelöst war, zugegeben. Nach 6 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Dioxan (300 ml) verdünnt, sodann konzentriert, um Äther zu entfernen. Der Rückstand wurde auf 500 ml mit Dioxan verdünnt. Die Mischung wurde dann filtriert, um Triäthylaminhydrobromid zu entfernen und das Filtrat zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (400 ml) gelöst und mit wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 χ 500 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na^SO^ und MgSO^, getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 32,9 g (90 °/o) der erwünschten Verbindung als bräunliches Öl erzielt wurden.
B) IT-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-Iir-cycloheptyl~ glycin-1-butyl e st er
Zu einer grührten und gekühlten (0 bis 5°C) Lösung aus N-Cycloheptylglycin-t-butylester (32,9 g, 0,12 Mol) und Triäthylamin (13,2 g, 0,13 Mol) in Methylenchlorid (150 ml) wurde tropfenweise 3—Acetylthio-2-methylpropanoylchlorid (21,6 g, 0,12 Mol), gelöst ±1 50 ml Methylenchlorid, zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Durch Filtration der Reaktionsmischung und anschließendem Waschen des Filtrats mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (500 ml), Kochsalzlösung (500 ml), 5 % HCl (4- χ 500 ml), Kochsalz-
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lösung (500 ml), gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (3 x 500 ml), Kochsalzlösung (500 ml); Trocknen der organischen Schicht über Na^SO^, und MgSO^; Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels wurde in nahezu quantitativer Ausbeute die erwünschte Verbindung erhalten (44 g, roh).
Beispiel 23 IT-(3~Acetylthio-2-methylpropanoyl)-]!T--cycloheptylglycin
Ef-(3--Acetylthio-2-methylpropanoyl)-lT-cycloheptylglycin-t-butylester (33,4 g, 0,09 Mol), Trimethylsilylchlorid (14,7 g, 0,135 Mol) und Natriumiodid (20,25 S, 0,135 Mol) wurden zu 50 ml Acetonitril zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten bei 500C gerührt. Der Ansatz wurde dann durch Zugabe von 50 ml Wasser abgeschreckt und die Mischung konzentriert. Der Rückstand wurde in wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst und mehrmals mit Äther gewaschen. Der wässrige Anteil wurde dann abgetrennt, angesäuert (HCl) und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über MgSO^ getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 24 g (86 %) der erwünschten Säure erhalten wurden. Diese Verbindung wurde als ihr DCHA-SaIz charakterisiert und hergestellt durch Einstellen einer ätherischen Lösung der Verbindung mit DCHA auf pH 9. Das rohe Salz wurde als grauweiße kristalline Festsubstanz erhalten. Umkristallisation aus Acetonitril ergab ein Salz als weiße kristalline Pestsubstanz; Fp 116-1170C
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Beispiel 24 KT-(3--Mercapto-2--methylpropanoyl)-lT-cycloheptylglycin
Durch eine gerührte methanolische Lösung von F-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-ir-cycloheptylglycin (7,2 g, 0,023 Mol) wurde 2 Stunden langsam Ammoniakgas geperlt. Die Reaktionsmischung wurde dann konzentriert und der Eückstand in Methylenchlorid (300 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 5%iger wässriger ETatriumbisulfatlösung (5x 200 ml) gewaschen, getrocknet über MgSO1J,, filtriert und konzentriert, wobei 5»5 g (88 %) rohes Produkt erzielt wurden. Dieses Material wurde weiter durch HPLC mit Äthylacetat/Toluol/-Hexan/Essigsäure (50 : 25 : 50 : 2) als Eluierungsmittel gereinigt. Rf = 0,5 (Toluol/Essigsäure, 7:3), Rf = 0,3 (Ithylacetat/Hexan/Essigsäure, 50:50:2).
Beispiel 25 A) N-Cyclohexylglycin-t-butyle ster
Zu einer Mischung aus Cyclohexylamin (61,0 g, 0,615 Mol) und Natriumbicarbonat (12,9 g, 0,154 Mol) in 200 ml Äthanol wurde tropfenweise t-Butylbromoacetat (30,0 g, 0,154 Mol) zugegeben. Nach 72 Stunden wurde das Äthanol abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, und unter Yakuum konzentriert, wobei 31»9 g (97 %) F-Cyclohexylglycin-tbutylester als ein öl erhalten wurden, Rf = 0,59 (25 % Aceton/25 % Äthylacetat/50 % Hexan).
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B) N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N--cyclohexylglycin-t-butyle ster
Zu einer Lösung aus N-Cyclohexylglycin-t-butylester (32,0 g, 0,15 Mol) und Triäthylamin (18,2 g, 0,18 Mol) in 500 ml Dioxan wurde tropfenweise 3-Acetylthio-2-methylpropanoylchlorid (27,1 g, 0,15 Mol) zugegeben. Nach 16 Stunden Rühren "bei Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert und konzentriert, wobei 47,6 g (88 °/o) Produkt erhalten wurden. Dieses Material wurde durch Mitteldruck-HLüssig-Chromatographie unter Eluieren mit 14 % Äthylacetat/Cyclohexan gereinigt, wobei 36,4 g (67,9 %) NH(3-Acetylthio-2-methyl)-N-cyclohexylglycin-t-butylester als ein öl erzielt wurden; Rf =0,21 (14 % Äthylacetat/Hexan).
Beispiel 26 K-(3~Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-cyclohexylglycin
Zu einer Lösung aus N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl}-ΪΓ-cyclohexylglycin-t-butylester (36,4 g, 0,101 Mol) in 300 ml Methylenchlorid wurde Irimethylsilyljodid (20,4 g, 0,102 Mol) zugegeben. Nach 1,75 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurden 50 ml Wasser zugefügt gefolgt von 500 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung nach 10 Minuten. Die gebildete Emulsion wurde durch Zentrifugieren getrennt. Die wässrige Lösung wurde abgetrennt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 25*6 g (83,4 %) N-(3~Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-cyclohexylglycin als hellgelbes Öl erzielt wurden.
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Die Verbindung wurde als ihr DCHA-Salz charakterisiert und hergestellt durch Lösen der Süure in Äther und Zugabe von DCHA-bis pH 8-9. Das Salz wurde als weiße kristalline Festsubstanz isoliert; Ip 0
Beispiel 27 N-(5-Mercapto-2-methylpropanoyl)-IT-cyclohexylglycin
Zu N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-F-cyclohexylglycin (5,1 g, 16,9 Mol) wurde 100 ml Ammoniakgesättigtes Methanol zugegeben und die erhaltene Lösung 2,5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, . der Rückstand in Methanol gelöst und über eine Säule mit Kationenaustauscherharζ AG-50W-Z2 geführt. Diejenigen Fraktionen, welche eine positive ITitroprussid-Erüfung zeigten, wurden vereinigt und konzentriert. Dieses Material wurde dann durch Mitteldruck-Flüssig-Chromatographie unter Eluieren mit Ithylacetat/Hexan/Essigsäure (48 : 48 : 2) gereinigt, wobei 0,7 S IT-(Mercapto-2-raethylpropanoyl)-lir-e.yclohexylglycin als ein öl erhalten wurden. Die Verbindung wurde als ihr DCHA-Salz charakterisiert und hergestellt durch Lösen der Säure in Äther und Zugabe von DCHA bis pH 9. Das Salz wurde als weiße kristalline Festsubstanz isoliert; Fp 158-16O°C.
Beispiel 28
A. IT-Cyclopentylglycin-t-butylester Zu einer gekühlten (0 bis 5°C) und gerührten ätherischen
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Lösung (500 ml), welche Cyclopentylamin (75 g, 0,88 Mol) und Triäthylamin (ΙΟΙ g, 1,0 Mol) enthielt, wurde t-Butylbromoacetat (136,5 g, 0,7 Mol) in Ither (300 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Die ätherische Mischung wurde dann konzentriert und der Rückstand in Methylenchlorid (750 ml) wieder gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlosung (1000 ml) , V/asser (2 χ 3000 ml) und Salzlösung (2000 ml) gewaschen. Der organische Anteil wurde abgetrennt, über MgSO^ getrocknet, filrtiert und abgedampft, wobei dann N-Cyclopentylglycin-t-butylester (92 g, 66 %) als ein braunes öl, das beim Stehen langsam kristallisierte, erzielt wurde .
B) M"-(3-Acetylthio-2-methjlpropanoyl)-N-cyclopentylglycin-t-butyle ster
Zu einer gerührten und gekühlten (0-50C) Lösung aus U-Cyclopentylglycin-t-butylester (60 g, 0,3 Mol) und Triäthylamin (75 ml, 0,5 Mol) in Methylenchiorid (200 ml) wurde tropfenweise 3-Acetylthio-2-methylpropanoylchlorid (54· g, 0,3 Mol), gelöst in Methylenchlorid (250 ml), zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Es wurde von festem Material abfiltriert, welches dann mit frischem Methylenchlorid gewaschen wurde. Die Waschlösungen und das Filtrat wurden vereinigt und konzentriert. Der Rückstand wurde in A'thylacetat gelöst und mit wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlosung (1000 ml), Salzlösung (600 ml), 5 % HCl (3 x 500 ml), Salzlösung (5OO ml), gesättigter Natriumbicarbonatlosung (5 x 500 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde nun abgetrennt,
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getrocknet (Na2SO^ und MgSO^), filtriert und konzentriert, wobei das erwünschte Produkt (80,1 g, 78 %) als ein braunes öl erzielt wurde.
Beispiel 29 N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-cyclopentylglycin
N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-cyclopentyl-' glycin-t-butylester (80,1 g, 0,23 Mol), Trimethylsilylchlorid (37,9 g, 0,34 Mol) und Natriumiodid (52,5 g, 0,35 Mol) wurden zu Acetonitril (300 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei 45 bis 500G gerührt. Sodann wurde Wasser (50 ml) zugefügt und die Mischung konzentriert. Der Rückstand wurde in gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (4-00 ml) gelöst und mit Äthylaeetat (3 x 400 ml) gewaschen. Der wässrige Anteil wurde abgetrennt, angesäuert (konzentrierte Salzsäure) und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurdecLvereinigt, über Fa2SO^ und MgSO^ getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei das rohe erwünschte Produkt als ein braunes Öl (60 g, 90 %) erzielt wurde. Durch Eluieren dieses Materials über eine Hochdruck-Flüssig-ChromatographiersäJLe mit Äthylacetat/Hexan/Essigsäure (60 : 40 : 2) wurde ein leicht gelbes öl erhalten. Diese Verbindung wurde als ihr DCHA-SaIz charakterisiert und hergestellt durch Einstellen einer Acetonitrillösung der Verbindung mit DCHA auf pH 9. Das Salz wurde als eine weiße kristalline Festsubstanz erhalten; Fp 0
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Beispiel 30 ]jr-(3^Hercapto-2~methylpropanoyl)-lT-cyclopentylglycin
Durch eine methanol!sehe Lösung von N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-Iir-cyclopentylglycin (10,4 g, 0,036 Mol) wurde 1 Stunde Ammoniakgas geperlt. Die Reaktionsmischung wurde dann verschlossen und 30 Minuten gerührt,- sodann konzentriert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat (A-OO ml) wieder gelöst md mit 5%iger wässriger Uatriumbisulfatlösung (3 x 150 ml) gewaschen. Der organische Anteil wurde dann erfcfernt, getrocknet. (MgSO^), filtriert und konzentriert. Das rohe Material wurde weiter durch HPLC mit JLthylacetat, Toluol, Hexan, Essigsäure (50 : 25 : 50:2) als Eluierungsmittel gereinigt. Das erwünschte Produkt wurde als nahezu farbloses öl (he 11 ge lbei Färbung) isoliert. Es wurden 7,9 g (90 %) erhalten.
Beispiel 31
H- ( 2-Benzoylthiopr opanoyl) -N-cyclopr opylglycin-ter t-butylester
Zu einer Lösung aus U-(Oyclopropyl)glycin-tert-"butylester (14,0 g, 0,0824- Mol) und (2-Benzoylthio)propionsäure (17,3 g, 0,0824 Mol) in.trockenem Methylenchlorid (150 ml), gekühlt in einem Eisbad, wurde portionsweise Dicyclohexylcarbodiimid (17»O g, 0,0825 Mö.1) zugefügt. Nachdem sämtliches Diimid zugefügt war, wurde 30 Minuten bei äußerer Kühlung und dann 2 Tage bei Raumtemperatur weiter gerührt. Ausgefällter Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und mit wasserfreiem
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Äther gewaschen. Das Filtrat vmrde unter Vakuum konzentriert, wobei der rohe kondensierte Ester als hellgelbes Öl (17,1 g), welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde, erhalten wurde.
Beispiel 32 N-(2~Benzoylthiopropanoyl)-IJr-cyclopropylglycin
Roher N-(2-Benzoylthiopropanoyl)-N-cyclopropylglycintert-butylester (17»1 g) wurde in einer Mischung aus Anisol (25 ml) und Trifluoressigsäure (110 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt .Trifluoressigsäure wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ithylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die wässrige Bicarbonatphase wurde abgetrennt und zweimal mit Ä'thylacetat gewaschen, sodann vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4-6 angesäuert. Das ausgefällte Produkt wurde in Chloroform extrahiert und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft, wobei das rohe Produkt als hellgelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde als sein DCHA-SaIz charakterisiert und in Ither hergestellt, wobei farblose Kristalle erhalten wurden; Ep 140-1430C.
Beispiel 33
E- ( 3-Ace tylthio-2-me thylpr op anoyl) -N-cyclopropyl- ( dl) -. alanin-tert-butyle ster
Zu einer Lösung aus N-(Cyclopropyl)-(dl)-alanin-tert-
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butylester (23,6 g, 0,128 Mol) und 3-Acetylthio-2-methylpr op ionsäure (20,7g» 0,128 Mol) in trockenem Methylenchlorid (150 ml) , gekühlt in einem Eisbad, wurde portionsweise Dicyclohexylcarbodiimid (31,1 g, 0,151 Mol) zugegeben. Nachdem sämtliches Diimid zugefügt war, wurde über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Ausgefällter Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und mit Wasserfreiem Äther gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert, wobei das rohe Produkt als nußbraunes öl, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde, erhalten wurde.
Beispiel 34
N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N»-cyclopropyl-(dl)-alanin
Roher N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-cyclopropyl-(dl)-alanin-tert-butylester (60,2 g) wurde in einer Mischung aus Anisol (54- ml) und Tr if luor essigsäure (96 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Trifluoressigsäure wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ithylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die wässrige Bicarbonatphase wurde abgetrennt und zweimal mit Äthylacetat gewaschen, sodann mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4-5 angesäuert. Das ausgefällte Produkt wurde in Chloroform extrahiert und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft, wobei die rohe Säure als dickflüssiges
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gelbes Öl (22,9 g) erhalten wurde. Das rolle Produkt wurde durch HPLG unter Eluieren mit ithylacetat/n-Hexan/ · Essigsäure (4-0 : 60 : 1) gereinigt, wobei das reine Produkt, welches anfänglich als gelbes Öl (9»6 g) anfiel, erhalten wurde. Das Produkt wurde aus Ä'ther/n-Hexan auskristallisiert, wobei farblose Kirstalle erzielt wurden; Ip 83-850C.
Beispiel 35 N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-Iif-cyclopropyl-(dl)-alanin
Durch Methanol (250 ml) wurde 10 Minuten wasserfreies Ammoniak geperlt und die erhaltene gesättigte Lösung wurde zu H"-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-ir-cyclopropyl-(dl)-alanin (5,9 g, 0,0216 Mol) zugefügt und der Ansatz unter Stickstoff versetzt. Die Eeaktionsmischung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde auf eine Säule mit AG-50W-X2 (Bio-Rad Laboratories)-Kationenaustausc.herharz aufgetragen und mit Methanol eluiert. Anschließend wurde Methanol abgedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Das Chloroform wurde einmal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels ergaben ein rohes Produkt als gelbes Öl (4,8 g), welches durch HPLC unter Verwendung des folgenden Lösungsmittelsystems gereinigt wurde: n-Hexan/Äthyla ce tat/Essigsäure (60 : 35 '· 1)· Auf diese Weise wurde ein reines Produkt als farbloses öl (3,5 g, 72 °/ö) erhalten. Das Produkt wurde als sein Dicyclohexylaminsalz charakterisiert, welches aus Ä'ther
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hergestellt wurde, wobei farblose Kristalle erzielt wurden; Fp 129-13O,5°C.
Beispiel 36 N-Q-Acetylthio^-methylpropanoy^-N-furfuryglycin
Roller N-(3~Acetylthio-2Hnethylpropanoyl)-N-furfurylglycin-tert-butylester (14,6 g, 0,0407 Mol) wurde in einer Mischung aus Anisol (20 ml) und Trifluoressigsäure (65 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Äthylacetat und wässriger gesättigter Hatriumbicarbonatlösung verteilt. Der wässrige Bicarbonatextrakt wurde zweimal mit Äthylacetat gewaschen und sodann vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4-5 angesäuert. Das Produkt wurde mehrmals in Chloroform extrahiert und das Chloroform zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und abgedampft, wobei das rohe Produkt als hellgelbes öl erhalten wurde, welches durch HPLC unter Verwendung des folgenden Lösungsmitteisystems gereinigt wurde: Äthylacetat/n-Hexan/Essigsäure (40 : 60 : 1), wobei ein reines Produkt als farbloses öl (5,5 g> 44,7 %) erzielt wurde. Das Produkt wurde als sein DCHA-SaIz charakterisiert und aus Äther hergestellt; Fp 14O-141°C.
Beispiel 37 N-(3-Mercapto-2-Taethylpropanoyl)-IT-furfuryglycin
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Durch Methanol (200 ml) wurde 10 Minuten wasserfreies Ammoniak geperlt und die erhaltene Ammoniak-gesättigte Lösung wurde auf einmal zu F-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-furfuryglycin (8g, 0,0264 Mol) zugefügt und die erhaltene farblose Lösung unter Stickstoff gehalten. Die erhaltene Lösung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand auf eine Säule mit AG-5OW-X2 (Bio-Rad Laboratories)-Kationenaustauscherharz aufgegeben und mit Methanol eluiert. Methanol wurde abgedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Das Chloroform wurde einmal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtratin und Abdampfen des Lösungsmittels ergaben ein rohes Produkt als Öl, welches durch HPLC unter Verwendung des folgenden Lösungsmittel systems gereinigt wurde: Äthylacetat/n-Hexan/Essigsäure (35 : 60 : 1), wobei ein reines farbloses öl (554 g» 80%) erhalten wurde. Das Produkt wurde als sein DCHA-SaIz charakterisiert; Fp 150-1530C.
Beispiel 38
Ή-( 3-Acetylthio-2-methylpropanoyl) -N-tetrahydrofurfurylglycin-tert-butylester
Zu einer Lösung aus F-Tetrahydrofurfuryglycin-tertbutylester (6,6 g, 0,0307 Mol) und 3-Acetylthio-2-methylpropionsäure (5,3 g» 0,0327 Mol) in trockenem Methylenchlorid (150 ml), gekühlt in einem Eisbad, wurde Dicyclohexylcarbodiimid (6,7 g j 0,0325 Mol) zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten unter
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Kühlen und dann über Nacht bei Räumtemperatur gerührt. Ausgefällter Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und mit einer kleinen Menge Methylenchlorid gewaschen. Konzentration des Piltrats ergab ein rohes Produkt als dickflüssiges gelbes öl, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Beispiel 39
H-(3~Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-tetrahydrofurfuryglycin
Durch Methanol (150 ml) wurde 15 Minuten wasserfreies Ammoniak geperlt und die erhaltene Ammoniak-gesättigte Lösung wurde auf einmal zu N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-tetrahydrofurfuryglycin (7g» 0,0231 Mol) zugegeben und der Ansatz unter leichtem Stickstoffdruck gehalten. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand auf eine Säule mit AG-50V/-X2 (Bio-Rad Laboratories)-Kationenaustauscherharz aufgegeben und mit Methanol eluiert. Dann wurde Methanol abgedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Das Chloroform wurde einmal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filiration und Abdampfen des Lösungsmittels ergaben ein gelblich-oranges öl, welches durch HPLC unter Verwendung des folgenden Lösungsmittelsystems gereinigt wurde: A'thylacetat/n-Hexan/Essigsäure (40 :60:1). Auf diese Weise wurde ein reines Produkt als farbloses öl (3j9 g, 64 °/o) erhalten. Das Produkt wurde als sein DCHA-SaIz charakterisiert und aus Isopropanol auskristallisiert; Pp 128-1300C.
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Beispiel 4-0
N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl) -N-(3 ,4- dimethoxy-r*- phenäthylglycin-t er t-butyle ster
Zu einer Lösung aus N-(3,5-Diraethoxypheneäthyl)glycintert-butylester (26,8 g, 0,091 Mol) und 3-Acetylthio-2-methylpropionsäure (1^,7 g, 0,091 Mol) in Methylenchlorid (300 ml), gekühlt in einem Eisbad, wurde portionsweise D'icyclohexylcarbodiimid (18,7 S? 0,091 Mol) zugefügt. Nachdem sämtliches Diimid zugefügt war, wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt. Ausgefällter Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und mit einer kleinen Menge Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wurde abgedampft, wobei das rohe Produkt als ein dickflüssiges oranges Öl (47,5 s) erzielt wurde, welches ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.
Beispiel 41
N- ( 3-Ac e tylthio -2-me thylpr op anoyl) -N- ( 3 , 4-dime thoxyphenäthyl) glycin
Roher "N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(3 ,4-dimethoxy-Z^-phenathylglycin-tert-butylester (45,7 g, 0,104 Mol) wurde in einer Mischung- aus Anisol (45 ml) und Oirifluoressigsäure (125 ml) gelöst. Die erhaltene rote Lösung, wurde2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Äthylacetat und wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die wässrige Bicarbonatschicht wurde zweimal mit Äthylacetat gewaschen und dann durch vorsichtige Zugabe von
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konzentrierter Salzsäure auf pH 5 angesäuert. Das ausgefällte Produkt wurde in Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde zweimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Abdampfen des Lösungsitteis ergaben ein gelbes öl, welches durch Säulenchromatographie über Kieselsäuregel unter Verwendung von Toluol/Essigsäure (7 : 3) als Eluierungsmittel gereinigt wurde, wobei ein reines Produkt als farbloses Öl (24,8 g, 62 %) erzielt wurde. Das Produkt wurde als sein DCHA-SaIz charakterisiert und in Äther hergestellt, wobei farblose Kristalle erzielt wurden; Ip 117-118°C.
Beispiel 42
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl) -H-(3,4·- dimethoxy-/^- phenäthyl) glycin
H~(3-Acetylthio-2~methylpropanoyl)-N-(3,4-dimethoxy-/?-phenäthyl glycin (956 g, 0,025 Mol)wurde in Methanol (25 ml) gelöst und dann konzentriertes Ammoniumhydroxid (75 ™i) zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde unter Stickstoff 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der größte Anteil an Methanol und Wasser wurde abgedampft und der Rückstand über eine Kationenaustauschersäule, AG-5OW-X2 (Bio-Rad Laboratories), geführt und das Produkt mit Methanol eluiert. Methanol wurde abgedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Das Chloroform wurde einmal mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels ergaben ein Produkt als farbloses öl (7>3 gi 86%). Das
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Produkt wurde als sein DCHA-SaIz charakterisiert und aus Äther hergestellt, wobei farblose Kristalle erzielt wurden; Ep 127-129°C.
Beispiel 45 N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-E"-benzylglycin
Roher N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-ir-benzylglycin-tert-butylester (175O g, 0,052 Mol) wurde in einer Mischung aus Anisol (35 ml) und Trifluoressigsäure (80 ml) gelöst. Die erhaltene rote Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Äthylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die wässrige Natriumbicarbonatschicht wurde vorsichtigt mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4-5 angesäuert. Das Produkt wurde mehrmals in Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Abdampfen des Extrakts ergaben das rohe Produkt als ein gelbes Öl (6 g), welches weiter durch HPLC unter Eluieren mit Äthylacetat/n-Hexan/Essigsäure (40 : 60 : 1) gereinigt wurde,wobei das reine Produkt (4,3 g) als gelbes öl erhalten wurde. Das Produkt wurde als sein Dicyclohexylaminsalz charakterisiert und aus Äther hergestellt; Ip 168-1700C.
Beipiel 44 K-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-F-benzylglycin
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Durch Methanol (100 ml) wurde 10 Minuten wasserfreies Ammoniak geperlt und die erhaltene gesättigte Lösung wurde zu N-(3-Acetylthio-2~methylpropanoyl)-lT-benzylglycin (3,5 6o 0,0113 Mol) zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde unter Stickstoff gehalten und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.Das Lösungsmittel vnirde unter Vakuum entfernt und der Rückstand auf eine Säule mit AG-50W-X2 (Bio-Rad Laboratories)-Kationenaustauscherharz aufgetragen und mit Methanol eluiert. Methanol wurde abgedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Das Chloroform wurde einmal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels ergaben ein Produkt als farbloses Öl. Das Produkt wurde weiter durch HPLC unter Verwendung von n-Hexan/Äthylacetat/Essigsäure (4-0 : 60 : 1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei das Produkt als farbloses Öl (2,5 g> 83 %) erzielt wurde. Das reine Produkt wurde als sein DCHA-SaIz charakterisiert und aus Diäthyläther hergestellt; Fp 153-155°C.
Beispiel 45 H-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-IT-ph'enylglycin
Roher N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-K-phenylglycin-tert-butylester (25 g, 0,0712 Mol) wurde in einer Mischung aus Anisol (40 ml) und Trifluoressigsäure (125 ml) gelöst. Die erhaltene rote Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Äthylacetat und wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die wässrige STatriumbicarbonat-
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schicht wurde vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4-5 angesäuert. Das Produkt wurde mehrmals in Chloroform extrahiert, zweimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Eindampfen des Extrakts ergaben das rohe Produkt als ein oranges Öl, welches weiter durch HPLG unter Eluieren mit Ä'thylacetat/n-Hexan/Essigsäure (40 : 60 :1) gereinigt wurde,wobei ein reines Produkt (7,5 S» 36 %) als ein hellgelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde aus Diäthyläther auskristallisiert, xrobei farblose Prismen erhalten wurden; Fp
Beispiel 46 H~ ( 3-Mercap to-2-methylpropanoyl) -Il-phenyl glycin
Durch Methanol (500 ml) wurde 15 Minuten wasserfreies Ammoniak geperlt und die erhaltene gesättigte Lösung wurde zu ET-(3-Acetylthiο-2-methylpropanoyl)-H-phenylglycin (13,5 g, 0,0458 Mol) zugefügt. Die Reaktionsmischuhg wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Methanol wurde aa einem Rotationsverdampfer abgedampft und der Rückstand auf eine Säule mit AG-50W-X2 (Bio-Rad Laboratories)-Kationenaustauscherharz aufgetragen und mit Methanol eluiert. Methanol wurde abgedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Das Chloroform wurde einmal mit V/asser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Eindampfen des Extrakts ergaben eine farblose Festsubstanz (10 g, 90 %), welche filtriert und mit einer kleinen Menge an kaltem Diäthyläther gewaschen wurde; Fp 168-1700C.
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Beispiel 47
N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)~N-(endo-norbornyl)-glycin
Roher N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(endo-norbonyl)-glycin-tert-butylester (70 g, 0,190 Mol)wurde in einer Mischung aus Anisol (100 ml) und Trifluoressigsäure (200 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Trifluoressigsäure wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Äthylacetat und gesättigter Watriumbicarbonatlösung verteilt. Die wässrige Bicarbonatphase wurde abgetrennt und zweimal mit Äthylacetat gewaschen, sodann vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4-5 angesäuert. Das Produkt wurde in Chloroform extrahiert und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ein, rohes Produkt als oranges Öl (20 g) erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde weiter durch HPLC unter Eluieren mit Äthylacetat/n-Hexan/Essigsäure (40 : 60 : 1) gereinigt, wobei ein reines Produkt als hellgelbes Öl (12 g, 20,2 °/o) erzielt wurde. Das Produkt würde als sein DCHA-SaIz charakterisiert und aus Äther hergestellt, wobei farblose Kristalle erzielt wurden; Fp 116°C.
Beispiel 48
N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-K'-(3l-pyridylmethylenglycinäthylester
Zu einer Lösung aus N-(3-Pyridylmethylen)glycin-äthylester (6,2 g, 0,032 Mol) und 3-Acetylthio-2-methyl-
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propionsäure (5,2 g, 0,032 Mol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde DicyclohexylcarlDodiimid (6,8 g, 0,0330 Mol) zugefügt. Rühren "bei Raumtemperatur wurde über Nacht weitergeführt. Ausgefällter Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und mit einer kleinen Menge an kaltem Diäthyläther gewaschen. Eindampfen des J?iltrats ergab das rohe Produkt als ein organes Öl (12,5 g). Das Produkt wurde durch HPLC unter Anwendung eines Stufenverfahrens gereinigt. Dabei wurde der unpolare Bestandteil unter Verwendung von Äthylacetat/Ammoniumhydroxid (98 : 2) als Eluierungsmittel eluiert. Das polare Produkt wurde unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Acetonitril/Methanol/Ammoniumhydroxid (90 :- 8 : 2) eluiert, wobei reines Produkt als ein hellgelbes Öl (8,4 g, 80 %) erhalten wurde.
Beispiel 49
K-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(2l-methylen-1'-äthyl-pyrrolidin)glycin-tert-butylester
Zu einer Lösung aus N-(2'-Methylen-1'-äthylpyrrolidin)-glycin-tert-butylester (10,2 g, 0,042 Mol) und 3-Acetylthio-3-methylpropionsäure (6,8 g, 0,042 Mol) in trockenem Methylenchlorid (200 ml), gekühlt in einem Eisbad, wurde Dicyclohexylcarbodiimid (8,7 g, 0,042 Mol) zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ausgefällter Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und mit einer kleinen Menge Methylenchlorid gewaschen. Konzentration des FiLtrats ergab rohes Produkt als ein dunkelnußbraunes öl (18,1 g), welches ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.
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Beispiel 50
N-(3-MercaOto-2-methylpropanoyl)-I<i-(2' -methylen-1' -äthyl-pyrrolidin)glycin
Roher N-(3-AcetyltMo-2-methylpropanoyl)-N-(2'-methylen-1'-äthylpyrrolidin)glycin-tert-butylester (10,0 g, 0,026 Mol) wurde in einer Mischung aus Anisol (20 ml) und Trifluoressigsäure (60 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Trifluoressigsäure wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Ithylacetat und wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die wässrige Bicarbonatphase wurde abgetre\nnt und zweimal mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Bicarbonatphase wurde dann mit Ammoniumchlorid gesättigt und dann in einen kontinuierlichen Flüssigkeitsextraktor für die Verwendung von Flüssigkeiten, die schwerer als Wasser sind, eingeführt. Das Produkt wurde kontinuierlich über 16 Stunden in Chloroform extrahiert;. Das Chloroform wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei das Mercaptan als ein öl (4,3 g, 57 %) erhalten wurde. Das Produkt wurde als sein DCHA-SaIz charakterisiert, welches aus Äther hergestellt wurde, wobei farblose Kristalle erzielt wurden; Fp 120-1220C.
Durch Anwendung der in den obigen Beispielen beschriebenen Arbeitsweisen wurden die folgenden weiteren Verbindungen hergestellt:
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N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)-
glycin N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(4-methoxycyclohexyl)-glycin ·
N- (3-Mercapto-2-methylpropanoyl) -N- (2-hydroxynorbomy 1} glycin N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(2-methoxynorbornyl)glycin N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(1-adamantyl)glycin N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(furyl)glycin N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(5-benzofuryl)glycin N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(cyclopropyl)glycin N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(p-trifluorophenyl)glycin N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(phenyl)glycin N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-furfuryl)glycin N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(3-methylmercaptophenyl)-glycin
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(cyclobutyl)glycin N-(3-Mercapto-2,2-dimethylpropanoyl)-N-(3-thienyl)glycin N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(1-methylcyclohexyl)-glycin
N-(3-Benzoylthio-2-methylpropanoyl)-N-(3-thiazolyl)glycin N- (3-Mercapto-'3-methylbutanoyl) -N- (2-bezothiolyl) glycin N-(2-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(4-tetrahydrothiopyranyl)-glycin
N-(4-Mercapto-2-methylbutanoyl)-N-(l-methylcycloheptyl)glycin. N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(9-fluorenyl)glycin N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-I-(2-thienyl)äthylglycin N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(3-tetrahydrothienyl)-
glycin N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(N-ethylpiperidin .-3-yl)-
glycin N- (3-Mercapto-2,3-dixnethylbutanoyl) -N- (2-chlorocyclopentyl) glycin
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N-(3-Mercapto-2,2-dimethylbutanoyl)-N-(2-hydroxycyclopentyl)-glycin
N-(2-Mercaptomethylbutanoyl)-N-2-(l-indol-3-yl-propyl)glycin N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-2-methylen .thienylglycin N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)- jf- (2-thienyl)alanin N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)- N-(2-pyridyl)alanin N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-methylalanin N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(cyclopropyl)glycin N-(3-Acetyl-2-methylpropanoyl)-N-cyclobutyl)glycin N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(cyclopentyl)glycin N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(exo-norbornyl)glycin N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(3,4-methylendioxy-phenyl)glycin
N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(endo-norbornyl)glycin N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N- (m-fluorophenyl)glycin N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N- (1-methyl exo-norbornyl)-
glycin N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(2-mercaptocyclopentyl)-
glycin N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(2-mercaptocyclohexyl)-
glycin N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N- (1,4— äthylendioxyphenyl)-glycin
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(cycloheptyl)glycin-N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(2-äthylthio)glycin N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(4-aminopyridyl)glycin N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(1-isoctdnolyl)glycin N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(3-benzonitril )glycin N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(2-pyrimidyl)glycin N-(3-Acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-(2-benzimidazolyl)glycin N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N- (1-methylcyclopropyl)-
glycin N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(indan-2-yl)glycin
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N- (3-Mercapto-2-methylpropanoyl) -N- (l-rnethylcyclobutyl) glycin N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(1,2,3,4-tetrahydronaphth-
1-yl)glycin
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(1-methylcyclopentyl)-
glycin
N-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-N-(tetrahydrothiophen -1,1-dioxid -3-yl)glycin
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewiesen starke Aktivität (für I1-Q von 0,017 bis 0,030 Mikromol) in der Inhibierung des das Angiotensin umwandelnden Enzyms (ACEI-Aktivität) bei Prüfung gemäß dem Verfahren, wie es in Science 196, Seiten 441-4 (1977) beschrieben ist. Somit sind diese Verbindungen für die Behandlung von Bluthochdruck sehr geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen ähneln strukturell etwas den Verbindungen, wie sie in den DE-OS'en 2 717 548 und 2 753 824 beschrieben sind. Jedoch besitzen die in diesen Veröffentlichungen beschriebenen Verbindungen eine ACEI-Aktivität von etwa einem Dreihundertstel der erfindungsgemäßen Verbindungen.
In der nachstehenden Tabelle I ist die ACEI-Aktivität von repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen gezeigt. Der IcQ-Wert stellt die Menge in Mikromol dar, welche erforderlich ist, um bei der Prüfung unter Anwendung des Vorgehens,wie es in dem oben erwähnten Science-Artikel beschrieben ist, inhibierende Wirkung von 50% zu ergeben.
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Tabelle I
- S - CH0 - CH(CH-) - C - N - CH_ - CO0H
0 M h. H hi
H 0,027
M CH3CO 0,017
Cyclopropyl H 0,044
Cyclopentyl H 0,029
Cyclopentyl CH3CO 0,031
Cyclohexyl H 0,088
Cycloheptyl CH3CO 0,025
Cycloheptyl H 0,022
exo-Norbornyl H 0,055
e xo-Norbo my 1 0t095
H3CS(CH2)3
H3CO(CH2)3
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewiesen ebenso starke antihypertensive Wirkung bei oraler Verabreichung an Ratten, welche mit Angiotensin I hypertensiv induziert waren.
In der nachstehenden Tabelle II ist die antihypertensive Wirkung einiger repräsentativer erfindungsgemäßen Verbindungen gezeigt. Der IDt-Q zeigt die Dosis in m'g-Verbindung/kg; oral verabreicht, welche erforderlich ist, um eine 50%ige Reduzierung des durch Angiotensin I induzierten Bluthochdrucks zu erzielen. '
Tabelle II
R5-S- CH2
CH(CH3)- C-N-CH2
exo-Norbornyl Cyclopentyl exo-Norbornyl Cyclopentyl Phenyl
Cyclopropyl Cyclobutyl
Cyclopropyl 2-Indanyl
Cycloheptyl
Il
CO2H
ID
50
CH3CO 0,06
CH3CO 0,16
H 0,11
H 0^15
CH3CO 0,23
CH3CO 0,13
H 0,21
H 0,14
H 0,16
H 0,021
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei der Behandlung von Bluthochdruck oral oder parenteral verabreicht werden und die Festlegung der exakten zu verabreichenden Menge kann durch das berufsmäßige Urteilsvermögen des auf diesem Gebiet tätigen Fachmannes leicht ermittelt werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können entweder alleine oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanzen, deren Anteil durch die Löslichkeit und chemische Natur der Verbindung, der gewählten Art der' Verabreichung und üblicher pharmazeutischer Praxis bestimmt wird, verabreicht werden. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten oder Kapseln, welche Trägersubstanzen, wie etwa Stärke, Milchzucker, bestimmte Tonarten usw. enthalten, verabreicht werden. Sie können oral in Form von Lösungen, welche Farbstoffe und Geschmacksmittel enthalten . verabreicht werden oder sie können parenteral injiziert werden, d.h. intramuskulär, intravenös oder subkutan. Für die parenterale Verabreichung können sie in Form einer sterilen Lösung, welche andere gelöste Stoffe, beispielsweise genügend Kochsalz oder Glukose,um die Lösung isotonisch zu machen, enthalten, verwendet werden.
Die geeignetste Dosis der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann vom Arzt bestimmt werden, wobei diese mit der Form der Verabreichung und der bestimmten gewählten Verbindung und weiterhin mit dem einzelnen>unter Behandlung stehenden Patient variieren wird. Im allgemeinen ist es bevorzugt, die Behandlung mit kleinen Dosen, die im wesentlichen geringer sind als die optimale Dosis der Ver-
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bindung j zu beginnen und die Dosis durch geringe Steigerung zu erhöhen, bis die optimale Wirkung unter den vorliegenden Umständen erreicht wird. Im allgemeinen wird sich zeigen, daß wenn die Verbindung oral verabreicht wird, größere Mengen des aktiven Wirkstoffes erforderlich sein werden, um die gleiche Wirkung, wie sie bei parenteraler Verabreichung einer kleineren Menge erzielt wird, zu erreichen. Die Verbindungen sind auf äLe gleiche Weise einsetzbar, wie andere antiallergische Mittel und der Dosiswert liegt in derselben Größenordnung, wie er im allgemeinen bei diesen anderen Arzneimitteln angewandt wird. Die therapeutische Dosis beträgt im allgemeinen zwischen 10 bis 750 mg pro Tag und höher, obgleich auch mehrere unterschiedliche Dosiseinheiten verabreicht werden können. Besonders geeignet sind Tabletten, die zwischen 10 bis 250 mg das aktiven Wirkstoffes enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung geeigneter Dosisformen für die erfindungsgemäßen antiallergischen Verbindungen. Der Einfachheit halber werden die antiallergischen Verbindungen hierin als "aktive Verbindungen" bezeichnet. Es kann natürlich jede der Formulierungen auf die vorher beschriebenen äntiallßrgischen Verbindungen angewandt werden.
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Formulierung 1
Bestandteile Menge pro 10 000 Tabletten
1.Aktive Verbindung 60 g
2. Lactose, USP 600 g
3.Mikrokristalline Cellulose, NF 134 g
4. Direkt zusamnienpr essbare Stärke 200 g
5.Magnesiumstearat, USP 6 g
1000 g
Herstellungsverfahren
A. Mischen von 1, 2, 3 und 4; Passieren durch ein Sieb von 595/UE;
B. Zugabe von 5 und Mischen;
C. Pressen in Tabletten von 7>1 mm unter Anwendung einer geeigneten Tablettenpresse, wobei Tabletten mit etwa 10 000 mg erhalten werden.
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Formulierung 2
Bestandteile Menge pro 10 000 Tabletten
1. Aktive Verbindung 120 g
2. Lactose, USP 870 g
3. Mikrokristalline Cellulose, ΪΓΒ1 200 g
4. Direkt zusammenpressbare Stärke 300 g
5. Magnesiumstearat, USP 10 g
1500 g
Herstellungsverfahren
A. Mischen von 1, 2, 3 und 4; Passieren durch ein Sieb von 595 /um;
B. Zugabe von 5 und Mischen;
G. Pressen in Tabletten von 7i9 mm unter Verwendung einer geeigneten Tablettenpresse, wobei etwa
10 000 Tabletten mit 12 mg erhalten werden.
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Formulierung 3
Bestandteile Menge pro 10 000 Kapseln
1. Aktive 'Verbindung 6 g
2. Lactose, USP 193 g
3. Magnesiumstearat, USP 1 g
200 g
Herstellungsverfahren
A. Mischen von 1 mit einer kleinen Menge von 2; Passieren durch ein Sieb von 420 /um;
B. Mischen der Mischung aus Stufo A mit dem restlichen von 2;
C. Zugabe von 3 und Mischen;
D. Einkapseln der Mischung in zweiteilige harte Gelatinekapseln (Wr. 4), die je 6 mg enthalten.
030065/0855
Formulierung
Bestandteile
Menge pro 1000 Kapseln
1. Aktive Verbindung
2. Lactose, TJSP
3. Magnesiumstearat, USP
12 ,0 g
286 ,5 g
1 ,5 g
300,0 g
,.-...·. jSerstellungsverfahren
A. Mischen von 1 mit einer kleinen Menge von 2; Passieren durch ein Sieb von 4-20 /um;
B. Mischen der Mischung aus Stufe A mit dem restlichen von 2;
C. Zugabe von 3 und Mischen;
D. Einkapseln der Mischung in 1000 zweiteilige harte Gelatinekapseln (Nr. 3)» die jeweils 12 mg enthalten.
030Ö65/08G5
Formulierung 5
Bestandteile Menge pro 1000 ml
1. Aktive Verbindung 1,2g
2. Fatriumbenzoat, USP 1,0 g
3. Saccharin-Natrium, NF 0,5 g
4. Glycerin 50,0 ml
5. Sorbitollösung 70% USP 100,0 ml
6. Zucker, granuliert 500,0 g
7. FD&C Gelb Nr. 6 0,1 g
8. Orangengeschmacksimitat 5iO ml
9. Wasser, gereinigt, USP, 1000,0 ml zur Auffüllung auf
Diese Zusammensetzung enthält 6,0 mg der aktiven Verbindung pro 5 ml des Sirups.
Herstellungsverfahren
A. Lösen von 1 in etwa 300 ml von 9 unter Rühren;
B. Weiterrühren und Lösen von 2, 3 und 6 in dem Ansatz;
C. Zugabe von 4 und 5 und· Mischen bis der Ansatz homogen ist;
D. Lösen von 7 in etwa 10 ml von 9 in einem getrennten Behälter und Zugabe dieser Lösung in die Ansatzmischung;
E. Zugabe von 8 und Auffüllen des Ansatzes mit 9 auf das Endvolumen;
F. Mischen bis der Ansatz homogen ist $
G. Filtrieren durch eine geeignete Filterpresse.
030065/0855
!Formulierung 6
Bestandteile Menge pro 1000 ml
1. Aktive Verbindung 2,4 g
2. Sorbitollösung 70%, USP 80,0 g
3. Glycerin, USP 20,0 g
4. Methylparaben, USP 1,5 g
5. Propylparaben, USP 0,5 g
6. Natriumeitrat (rihydrat), USP 5,0 g
7. Zucker, granuliert 150,0 g
8. I-D&G Rot, Nr. 4 0,1 g 9· Kirschengeschmacksimitat 4,0 mg
10.Wasser, gereinigt, USP, 1000,0 ml zur Auffüllung auf
Diese Zusammensetzung enthält 12,0 mg der aktiven Verbindung pro 5 ml des Sirups.
Herstellungsverfahren.
A. Lösen von 1 in etwa 500 ml von 10 unter Rühren;
B. Weiterrühren und Lösen von 6 und 7;
C. Zugabe von 2 und 3 und Mischen, bis der Ansatz homogen ist;
D. Lösen von 4 und 5 in etwa 100 ml von 10 (80°C heiß) in einem getrennten Behälter; Zugabe zu dem Ansatz;
E. Getrenntei.Herstellung einer Lösung von 8 in etwa 10 ml von 10, Zugabe zu dem Ansatz und Mischen;
IP. Zugabe von 9 zu dem Ansatz und Auffüllen mit 10 auf das Endvolumen; Mischen bis der Ansatz homogen ist;
030065/0855
G. Filtrieren durch eine geeignete Filterpresse,
Formulierung 7
Bestandteile Gewichts-%
1. Aktive Verbindung
2. Alkohol, USP
3. Propellant 12
2 ,0
34 ,0
64 ,0
100,0
Herstellungsverfahren
A. Lösen von 1 in 2 und Kühlen auf etwa O0C.
B. Zugabe von gekühltem 3 in die Losung aus Stufe A;
C. Einfüllen einer geeigneten Menge in einen mit Maßeinheiten versehenen Aerosol-Behälter.
030065/0855
Formulierung 8
Bestandteile Gewichts-%
1. Aktive Verbindung 1,0
2. Alkohol, USP 19,0 5. Propellant 12 30,0 4. Propellant 114 50,0
100,0
Herstellungsverfahren
A. Lösen von 1 in 2;
B. Einfüllen einer geeigneten Menge der Lösung aus Stufe A zusammen mit einer Mischung aus 3 und in einen mit Maßeinheiten versehenen Aerosol-Behälter.
030065/0855

Claims (21)

  1. PAT Ξ N TA N WA LT E
    USV Pharmaceutical Corporation 1 Scarsdale Road Tuckahoe, New York USA
    .*. GRÜNECKER
    CKPU-ING.
    H. KINKELDEY
    DR-ING
    W. STOCKMAIR
    Da-INa ■ A.E (CALTCCH
    K. SCHUMANN
    DR RER NAT. · DIPL-PHYS
    P. H. JAKOB
    Dl PL-ING.
    G. BEZOLD
    OR RER NKT' DPL-CHBA
    8 MÜNCHEN 22
    MAXIMILIANSTRASSE «3
    Amidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel
    PATENTANSPRÜCHE
    P 15 249 08.07.1980
    ( 1. "verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    R-,
    C-N-C-C-Y
    Il I t Il
    R4 O
    (D
    worin R^, Rp, R^ und R7, Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Phenylalkyl und Cycloalkyl "bedeuten und gleich oder voneinander verschieden sein können;
    030065/0855
    (oas) aaasea telex os-aoseo Telegramme monapat telekopierer
    ■ - 2 -
    η eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 ist;
    M Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Aryl, heterocyclisch, einschließlich sowohl Heteroaryl und Heterocycloalkyl*, Hydroxyalkyl, Mercaptoalkynyl, 'Aminoalkyl, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylaminoalkyl oder Dialkylaminoalkyl bedeutet;
    Y Hydroxy, Alkoxy, Amino, AlkanoylaTni.no, Aryloxy, Aminoalkoxy, Alkoxyalkoxy oder Hydroxyalkoxy bedeutet; und
    E5 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Cyano, Aralkyl, Alkanoyl, Arylalkanoyl, Carboxyalkanoyl, Hydroxyalkanoyl, Aminoalkanoyl, Amidino, Carbalkoxy oder ZS oder ZSC
    Il
    bedeutet, wobei Z Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl oder das Eadikal
    Rl R3
    -(C) -C-N-C-C-Y
    I II I I H I
    R2 O M R4 O
    "bedeutet, wobei R,., E2, E,, R^, η, H und Y die obenangegebene Bedeutung haben; und deren Salze.
    030065/0855 —3—
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch g e kennzeichnet , daß E^,, E2, E^ B^ und Ec Wasserstoff oder Kiedrigalkyl bedeuten.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch g e kennzeichnet , daß η die Bedeutung 1 hat.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet , daß T Hydroxy bedeutet.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß Ry. t E-, E.
    ι ρ, η-
    und E5 Wasserstoff und E2 Niedrigalkyl bedeuten.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet , daß E2 Methyl bedeutet.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß R,- Wasserstoff bedeutet.
    030065/0855
    3 O 2 b 8 6 B
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß R1- Alkanoyl bedeutet.
  9. 9· Verbindung nach Anspruch 8, dadurch, gekennzeichnet , daß Ε- Acetyl bedeutet.
  10. 10. Verbindung nach Anspruch 7j dadurch gekennzeichnet , daß M Cyclopropyl bedeutet.
  11. 11. Verbindung nach Anspruch 7j dadurch gekennzeichnet , daß M Cyclopentyl bedeutet.
  12. 12. Verbindung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet , daß M Cyclopentyl bedeutet.
  13. 13. Verbindung nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet , daß H exo-Norbornyl bedeutet.
  14. 14·. Verbindung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet , daß M exo-Forbornyl bedeutet.
    -5-030065/0855
    -5- 3 ü 2 b 8 b
  15. 15. Verbindung nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet , daß M Cyclobutyl bedeutet.
  16. 16. Verbindung nach Anspruch 7? dadurch gekennzeichnet , daß M Cycloheptyl bedeutet.
  17. 17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungenn der allgemeinen Formel (I), dadurch gekenn zeichnet, daß man
    (a) eine Mercapto-Verbindung der Formel Rj-Sh mit einem Acrylamid der Formel (II), wie hierin definiert, wobei die Substituenten jeder Formel die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder
    (b) eine Mercapto-Verbindung der Formel Rt-SH mit einer Haiο-Verbindung der Formel (III),wie hierin definiert, wobei die Substituenten jeder Formel die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder
    (c) ein Amid der Formel (IV),wie hierin definiert, mit einer Halo-Verbindung der Formel (V), wie hierin definiert, wobei die Substituenten jeder Formel die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder
    (d) ein substituiertes Aminosäurederivat der Formel (VI), wie hierin definiert,mit einer Carbonsäure der Formel (VII), wie hierin definiert, oder einem acylierenden Derivat davon, wobei die Substituenten jeder Formel die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, umsetzt 030065/08SS
    -6-
    ~6~ 3025858
    und die erhaltenen Reaktionsprodukte aus (a), (b), (c) oder (d) weiter umgesetzt werden können, um Säure- oder Basensalze zu "bilden.
  18. 18. Verfahren nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet , daß das .Aminosäurederivat in (d) die !Formel (VIII), wie hierin definiert, aufweist und mit der Verbindung der Formel (IX), wie hierin definiert, wobei die Substituenten jeder Formel die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird.
  19. 19. Verfahren nach Anspruch 17. und / oder 18, dadurch gekennzeichnet , daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel ausgeführt wird.
  20. 20. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 17 bis 19, dadurch gekennzeichnet , daß die Umsetzungen bei Temperaturen zwischen Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Eeaktionsmischung ausgeführt werden.
  21. 21. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16.
    -7-
    030065/0855
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