JPS591259B2 - Ｎ−（２−メルカプト置換アシル）−アミノ酸アミド - Google Patents
Ｎ−（２−メルカプト置換アシル）−アミノ酸アミドInfo
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- JPS591259B2 JPS591259B2 JP682876A JP682876A JPS591259B2 JP S591259 B2 JPS591259 B2 JP S591259B2 JP 682876 A JP682876 A JP 682876A JP 682876 A JP682876 A JP 682876A JP S591259 B2 JPS591259 B2 JP S591259B2
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式（１）で示されるＮ−（２−メルカプト置換
アシル）−アミノ酸 アミド（以下本発明化合物という
）、その製法、および本発明化合物からなる糖尿病治療
剤に関するものである。
アシル）−アミノ酸 アミド（以下本発明化合物という
）、その製法、および本発明化合物からなる糖尿病治療
剤に関するものである。
式中Ｒはメチル基、フエニル基、ベンジル基、４−タロ
ロベンジル基からえらばれる基を示し、Ｒ／は水素、フ
エニル基、４−クロロベンジル基、ベンジル基からえら
ばれる基を示す、但しＲがメチル基である場合はＲＩは
水素以外の基である。
ロベンジル基からえらばれる基を示し、Ｒ／は水素、フ
エニル基、４−クロロベンジル基、ベンジル基からえら
ばれる基を示す、但しＲがメチル基である場合はＲＩは
水素以外の基である。
本発明化合物は文献未記載の新規化合物であり、本発明
化合物は生体内の代謝機能を改善する作用を有するもの
で、後述するように血糖降下作用、血中の脂質降下作用
等の作用を示し、糖尿病治療剤として有用なものである
。次に本発明化合物の一般的製法をのべる。
化合物は生体内の代謝機能を改善する作用を有するもの
で、後述するように血糖降下作用、血中の脂質降下作用
等の作用を示し、糖尿病治療剤として有用なものである
。次に本発明化合物の一般的製法をのべる。
式（２）で示されるハロゲン置換アシルハロゲニドと式
（３）で示さねるアミノ酸 アミドをシヨツテンバウマ
ン法等通常の方法で反応させ、式（４）で示されるＮ（
２−ハロゲソ置換アシル）−アミノ酸 アミドを得る。
これをメタノール、エタノール等の低級アルコール中で
室温ないし．氷水冷却下チオ安息香酸アルカリ塩例えは
ナトリウム塩、カリウム塩、あるいはそれらの水溶液と
反応させてＮ−（２ベンゾイルメルカブト置換アシル）
−アミノ酸アミド（５）をうる。次に（５）をアン七ニ
アの水または低級アルコール例えばメタノール、エタノ
ールの溶液で処理すると本発明化合物であるＮ−（２メ
ルカブト置換アシル）−アミノ酸 アミド（５）をうる
ことができる。この場合の反応温度は特に限定の必要は
なく加温から氷冷迄にわたつて用いうるＯＸはハロゲソ
、Ｍｅはアルカリ金属、Ｒ，Ｒ′は前記と同じ。
（３）で示さねるアミノ酸 アミドをシヨツテンバウマ
ン法等通常の方法で反応させ、式（４）で示されるＮ（
２−ハロゲソ置換アシル）−アミノ酸 アミドを得る。
これをメタノール、エタノール等の低級アルコール中で
室温ないし．氷水冷却下チオ安息香酸アルカリ塩例えは
ナトリウム塩、カリウム塩、あるいはそれらの水溶液と
反応させてＮ−（２ベンゾイルメルカブト置換アシル）
−アミノ酸アミド（５）をうる。次に（５）をアン七ニ
アの水または低級アルコール例えばメタノール、エタノ
ールの溶液で処理すると本発明化合物であるＮ−（２メ
ルカブト置換アシル）−アミノ酸 アミド（５）をうる
ことができる。この場合の反応温度は特に限定の必要は
なく加温から氷冷迄にわたつて用いうるＯＸはハロゲソ
、Ｍｅはアルカリ金属、Ｒ，Ｒ′は前記と同じ。
尚式（２）および（３）（Ｒ−Ｈの場合を除く）の化合
物には何れも不斉炭素が存在するのでこれから得られる
化合物（４）、（５）、（１）は当然２個の不斉炭素を
もつことになる。
物には何れも不斉炭素が存在するのでこれから得られる
化合物（４）、（５）、（１）は当然２個の不斉炭素を
もつことになる。
よつて化合物（２）、（３）が光学活性体の場合は反応
時のラセミ化反応を無視すれば当然光学活性の化合物（
４）、（５）、（１）が得られるわけである。又同一分
子中に２個の不斉炭素をもつところからもジアステレオ
イソマ一の生成も予想される。事実発明者らは化合物（
２）および（３）のラセミ体を使用して化合物（５）お
よび（１）に２棟の融点をもつ化合物（Ｒ′が４−タロ
ロフエニル基、およびベンジル基の場合）を得ている。
これのの化合物についての立体配位は決定していないが
旋光・囲の無い所から夫々の対掌体のラセミ化合物と推
定している。以下製造例、動物実１験による薬理試験お
よび毒性試１験を示す。
時のラセミ化反応を無視すれば当然光学活性の化合物（
４）、（５）、（１）が得られるわけである。又同一分
子中に２個の不斉炭素をもつところからもジアステレオ
イソマ一の生成も予想される。事実発明者らは化合物（
２）および（３）のラセミ体を使用して化合物（５）お
よび（１）に２棟の融点をもつ化合物（Ｒ′が４−タロ
ロフエニル基、およびベンジル基の場合）を得ている。
これのの化合物についての立体配位は決定していないが
旋光・囲の無い所から夫々の対掌体のラセミ化合物と推
定している。以下製造例、動物実１験による薬理試験お
よび毒性試１験を示す。
製造例 １
苛性ソーダ２２．４９を含む水２００ｍ１にグリシン
アミド・塩酸塩６１，９９をとかした溶液を氷水冷攪拌
し、この液に２−ブロモ−２−フエニル酢酸クロリド１
２５９と苛性ソーダ２２．４９の水２００ｍ１の水溶液
を反応液の液性をアルカリに保ち乍ら別個に滴下する。
アミド・塩酸塩６１，９９をとかした溶液を氷水冷攪拌
し、この液に２−ブロモ−２−フエニル酢酸クロリド１
２５９と苛性ソーダ２２．４９の水２００ｍ１の水溶液
を反応液の液性をアルカリに保ち乍ら別個に滴下する。
滴下後３０分攪拌し次いで３Ｎ一塩酸で反応液をＰＨ８
．Ｏに調整する。析出した結晶を炉取し水洗乾燥してＮ
−（２−ブロモ２−フエニルアセチル）−グリシン ア
ミドを得る。収量９０．０９収率６２％ 白色針状晶（
水より） Ｍｐｌ２２〜１２３℃上記化合物２７．１９
をエタノール１５０ｍ１に溶解した液を室温攪拌しこれ
にチオ安息香酸１５．２９を苛性ソーダ４．８９で中和
した水溶液１１０ｍ１を滴下する。
．Ｏに調整する。析出した結晶を炉取し水洗乾燥してＮ
−（２−ブロモ２−フエニルアセチル）−グリシン ア
ミドを得る。収量９０．０９収率６２％ 白色針状晶（
水より） Ｍｐｌ２２〜１２３℃上記化合物２７．１９
をエタノール１５０ｍ１に溶解した液を室温攪拌しこれ
にチオ安息香酸１５．２９を苛性ソーダ４．８９で中和
した水溶液１１０ｍ１を滴下する。
更に１時間攪拌反応した後氷室に一晩放置する。析出し
た結晶を淵取し水洗、乾燥してＮ−（２−ベンゾイルメ
ルカブト一２−フエニルアセチル）−グリシン アミド
を得る。収量３２．５９収率９９％ 白色針状晶（エタ
ノールより） Ｍｐｌ６５．５〜１６６゜Ｃ上記化合物
１９．８９を濃アンモニア水３００ｍ１に懸濁させ反応
液が透明になる迄室温で攪拌する（約１時間）。
た結晶を淵取し水洗、乾燥してＮ−（２−ベンゾイルメ
ルカブト一２−フエニルアセチル）−グリシン アミド
を得る。収量３２．５９収率９９％ 白色針状晶（エタ
ノールより） Ｍｐｌ６５．５〜１６６゜Ｃ上記化合物
１９．８９を濃アンモニア水３００ｍ１に懸濁させ反応
液が透明になる迄室温で攪拌する（約１時間）。
次いで酢酸エチルで副生したベンズアミドを抽出除去し
た後、水層部を減圧濃縮し析出物を酢酸エチルで抽出す
る。抽出液は水洗、乾燥（芒硝）した後濃縮して析出し
た結晶を沢取してＮ−（２−メルカプト−２−フエニル
アセチル）−グリシン アミドを得る。収量７６９収率
５６％ 白色針状晶（エタノール一酢酸エチルより）
Ｍｐｌ２８〜１２９℃分子式ＣｌＯＨｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓ 製造例 ２ 苛・囲ソーダ１７．０９を含む水２００ｍ１にグリシン
アミド・塩酸塩４７．１９をとかした溶液と２−ブロ
モ−３−フエニルプロピオニルタロリド１００９と苛性
ソーダ１６．４９の水２００ｍ１の水溶液で製造例１に
準じて反応を行いＮ−（２−ブロモ−３−フエニルプロ
ピオニル）−グリシンアミドを得る。
た後、水層部を減圧濃縮し析出物を酢酸エチルで抽出す
る。抽出液は水洗、乾燥（芒硝）した後濃縮して析出し
た結晶を沢取してＮ−（２−メルカプト−２−フエニル
アセチル）−グリシン アミドを得る。収量７６９収率
５６％ 白色針状晶（エタノール一酢酸エチルより）
Ｍｐｌ２８〜１２９℃分子式ＣｌＯＨｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓ 製造例 ２ 苛・囲ソーダ１７．０９を含む水２００ｍ１にグリシン
アミド・塩酸塩４７．１９をとかした溶液と２−ブロ
モ−３−フエニルプロピオニルタロリド１００９と苛性
ソーダ１６．４９の水２００ｍ１の水溶液で製造例１に
準じて反応を行いＮ−（２−ブロモ−３−フエニルプロ
ピオニル）−グリシンアミドを得る。
収量９３．８９収率８１％ 白色針状晶（メタノールよ
り） Ｍｐｌ７５〜１７８゜Ｃ上記化合物５７．０９を
メタノール２１に溶解した液を室温攪拌し、これにチオ
安息香酸３０．４９を苛性カリ１２．４９で中和した水
溶液３００ｍ１を滴下する。更に１時間撹拌した後氷室
に一晩放置する。析出した結晶を沢取し水洗、乾燥して
Ｎ（２−ベンゾイルメルカブト一３−フエニルプロピオ
ニル）−グリシン アミドを得る。収量６５．５９収率
９６％ 白色ブリズム状晶（酢酸エチル−エタノールよ
り） Ｍｐｌ３４（Ｃ上記化合物１７．１９を濃アンモ
ニア水２００ｍ１に懸濁させて反応液が透明になる迄室
温で攪拌する（約３時間）。
り） Ｍｐｌ７５〜１７８゜Ｃ上記化合物５７．０９を
メタノール２１に溶解した液を室温攪拌し、これにチオ
安息香酸３０．４９を苛性カリ１２．４９で中和した水
溶液３００ｍ１を滴下する。更に１時間撹拌した後氷室
に一晩放置する。析出した結晶を沢取し水洗、乾燥して
Ｎ（２−ベンゾイルメルカブト一３−フエニルプロピオ
ニル）−グリシン アミドを得る。収量６５．５９収率
９６％ 白色ブリズム状晶（酢酸エチル−エタノールよ
り） Ｍｐｌ３４（Ｃ上記化合物１７．１９を濃アンモ
ニア水２００ｍ１に懸濁させて反応液が透明になる迄室
温で攪拌する（約３時間）。
次いで酢酸エチルで副生したベンズアミドを抽出除去し
た後水層部を減圧濃縮し冷後析出した結晶を淵取し水洗
、乾燥してＮ−（２−メルカプト−３−フエニルプロピ
オニル）グリシン アミドを得る。収量９．３９収率７
８％ 白色針状晶（メタノールより） Ｍｐｌ７２〜１
７３状Ｃ製造例 ３ 苛性ソーダ３２９を含む水４００ｍ１にグリシンアミド
・塩酸塩８２．２９をと力化た溶液を氷水冷攪拌し、こ
の液に２−ブロモ−３−（４−クロロフエニノりプロピ
オニルクロリド２１０９と苛性ソーダ３６９の水４００
ｍ１の水溶液を反応液の液性をアルカリに保ち乍ら別個
に滴下する。
た後水層部を減圧濃縮し冷後析出した結晶を淵取し水洗
、乾燥してＮ−（２−メルカプト−３−フエニルプロピ
オニル）グリシン アミドを得る。収量９．３９収率７
８％ 白色針状晶（メタノールより） Ｍｐｌ７２〜１
７３状Ｃ製造例 ３ 苛性ソーダ３２９を含む水４００ｍ１にグリシンアミド
・塩酸塩８２．２９をと力化た溶液を氷水冷攪拌し、こ
の液に２−ブロモ−３−（４−クロロフエニノりプロピ
オニルクロリド２１０９と苛性ソーダ３６９の水４００
ｍ１の水溶液を反応液の液性をアルカリに保ち乍ら別個
に滴下する。
滴下後室温で２時間攪拌し、析出物を酢酸エチルで抽出
する。抽出液は水洗後乾燥（芒硝）し濃縮し放置すると
結晶が析出する。Ｐ取して、Ｎ−〔２−ブロモ−３−（
４−クロロフエニル）−プロピオニル〕−グリシン ア
ミドを得る。収量９５９収率４０％ 白色針状晶（エタ
ノールより） Ｍｐｌ５７〜１５８針Ｃ上記化合物８０
９をメタノール１．６２に溶解した液を室温攪拌し、こ
れにチオ安息香酸カリ５２．８９の水１１の溶液を加え
室温で１時間攪拌した後一晩放置する。
する。抽出液は水洗後乾燥（芒硝）し濃縮し放置すると
結晶が析出する。Ｐ取して、Ｎ−〔２−ブロモ−３−（
４−クロロフエニル）−プロピオニル〕−グリシン ア
ミドを得る。収量９５９収率４０％ 白色針状晶（エタ
ノールより） Ｍｐｌ５７〜１５８針Ｃ上記化合物８０
９をメタノール１．６２に溶解した液を室温攪拌し、こ
れにチオ安息香酸カリ５２．８９の水１１の溶液を加え
室温で１時間攪拌した後一晩放置する。
析出した結晶を沢取し水洗、乾燥してＮ−〔２−ベンゾ
イルメルカプト一３−（４ークロロフエニル）−プロピ
オニル〕−グリシンアミドを得る。収量６２．５９収率
６６％ 白色針状晶（メタノールより） Ｍｐｌ５８〜
１５９上記化合物３７．７９と濃アンモニア水５００ｍ
１で製造例１に準じて反応を行い析出した結晶を淵取し
、水洗、乾燥してＮ−〔２−メルカプト−３（４−タロ
ロフエニノ（ハ）−プロピオニル〕−グリシン アミド
を得る。収量２０９収率７３９ｂりんぺん状晶（エタノ
ールより） Ｍｐｌ４ｌ〜１４２んＣ製造例 ４ 苛・囲ソーダ４．８９を含む水１２０ｍ１にα−フエニ
ルグリシン アミド・塩酸塩２０．３９をとかした溶液
と２−ブロモプロピオニルクロリド２０．６９と苛性ソ
ーダ５．２９の水１３０ｍ１の水溶液で製造例１に準じ
て反応を行いＮ−（２−ブロモプロピオニル）−α−フ
エニルグリシン アミドを得る。
イルメルカプト一３−（４ークロロフエニル）−プロピ
オニル〕−グリシンアミドを得る。収量６２．５９収率
６６％ 白色針状晶（メタノールより） Ｍｐｌ５８〜
１５９上記化合物３７．７９と濃アンモニア水５００ｍ
１で製造例１に準じて反応を行い析出した結晶を淵取し
、水洗、乾燥してＮ−〔２−メルカプト−３（４−タロ
ロフエニノ（ハ）−プロピオニル〕−グリシン アミド
を得る。収量２０９収率７３９ｂりんぺん状晶（エタノ
ールより） Ｍｐｌ４ｌ〜１４２んＣ製造例 ４ 苛・囲ソーダ４．８９を含む水１２０ｍ１にα−フエニ
ルグリシン アミド・塩酸塩２０．３９をとかした溶液
と２−ブロモプロピオニルクロリド２０．６９と苛性ソ
ーダ５．２９の水１３０ｍ１の水溶液で製造例１に準じ
て反応を行いＮ−（２−ブロモプロピオニル）−α−フ
エニルグリシン アミドを得る。
収量１８．０９収率５８（：！）白色針状晶（エタノー
ルより） Ｍｐｌ９Ｏ℃上記化合物１８．０９のメタノ
ール５００ｍ１の溶液とチオ安息香酸９．７９を苛・囲
カリ３．９９で中和した水１００ｍ１の溶液を用い製造
例１に準じて反応を行いＮ−（２−ベンゾイルメルカプ
トプロピオニル）−α−フエニルグリシン アミドを得
る。
ルより） Ｍｐｌ９Ｏ℃上記化合物１８．０９のメタノ
ール５００ｍ１の溶液とチオ安息香酸９．７９を苛・囲
カリ３．９９で中和した水１００ｍ１の溶液を用い製造
例１に準じて反応を行いＮ−（２−ベンゾイルメルカプ
トプロピオニル）−α−フエニルグリシン アミドを得
る。
収量１６．７９収率７７％ 白色針状晶（メタノールよ
り） Ｍｐｌ７６〜１８１針Ｃ上記化合物６．８９と濃
アンモニア水３００ｍｉで製造例１に準じて反応を行い
析出した結晶をＦ取し水洗、乾燥してＮ−（２−メルカ
プトプロピオニル）−α−フエニルグリシン アミドを
得る。
り） Ｍｐｌ７６〜１８１針Ｃ上記化合物６．８９と濃
アンモニア水３００ｍｉで製造例１に準じて反応を行い
析出した結晶をＦ取し水洗、乾燥してＮ−（２−メルカ
プトプロピオニル）−α−フエニルグリシン アミドを
得る。
収量４．０９収率８３％ 白色針状晶（メタノールより
） Ｍｐｌ８７〜１８９℃製造例 ５ 水５００ｍ１とアセトン２００ｍ１の混液にα（４−ク
ロロフエニル）グリシン アミド・塩酸塩２２．１９と
炭酸水素ナトリウム２５．２９を加えた溶液に氷水冷攪
拌下２−ブロモプロピオニルクロリド１８．８ｇを滴下
する。
） Ｍｐｌ８７〜１８９℃製造例 ５ 水５００ｍ１とアセトン２００ｍ１の混液にα（４−ク
ロロフエニル）グリシン アミド・塩酸塩２２．１９と
炭酸水素ナトリウム２５．２９を加えた溶液に氷水冷攪
拌下２−ブロモプロピオニルクロリド１８．８ｇを滴下
する。
滴下終了後冷却をやめ室温で２時間攪拌する。析出した
結晶を戸取し水洗、乾燥してＮ−（２−ブロモプロピオ
ニル）α一（４−クロロフエニル）グリシン アミドを
得る。収量２３．０９収率７２％ 白色針状晶（酢酸エ
チルより） Ｍｐ２Ｏ７〜２０８℃上記化合物６３．９
９をメタノール２１に溶解し、チオ安息香酸カリウム４
２．２９を室温攪拌下に徐徐に加え３時間反応する。一
晩放置して析出する結晶を済取してメタノール洗、乾燥
してＮ−（２ベンゾイルメルカプトプロピオニル）−α
一（４−クロロフエニル）グリシン アミド−Ａを得る
。収量３４．５９収率４６％ 白色針状晶（メタノール
より） Ｍｐ２２８〜２２９℃上記化合物Ｎ−（２−ベ
ンゾイルプロピオニル）α−（４−クロロフエニル）−
グリシン アミド−Ａ８戸取した淵液を減圧濃縮して乾
固し、これに水１１を加え充分振盪して不溶の結晶を淵
取し、水洗乾燥してＮ−（２−ベンゾイルメルカプトプ
ロピオニル）−α一（４−クロロフエニル）グリシン
アミド−Ｂを得る。収量３５．５９収率４７％ 白色針
状晶（メタノールより） Ｍｐｌ７Ｏ〜１７３針Ｃ前記
Ｎ−（２−ベンゾイルメルカプトプロピオニル）−α一
（４−クロロフエニル）グリシンアミド−Ａ２８．３９
を濃アンモニア水４００ｍ１１酢酸エチル４００ｍ１の
混合溶液に加え４０〜５０℃で４時間加温攪拌する。
結晶を戸取し水洗、乾燥してＮ−（２−ブロモプロピオ
ニル）α一（４−クロロフエニル）グリシン アミドを
得る。収量２３．０９収率７２％ 白色針状晶（酢酸エ
チルより） Ｍｐ２Ｏ７〜２０８℃上記化合物６３．９
９をメタノール２１に溶解し、チオ安息香酸カリウム４
２．２９を室温攪拌下に徐徐に加え３時間反応する。一
晩放置して析出する結晶を済取してメタノール洗、乾燥
してＮ−（２ベンゾイルメルカプトプロピオニル）−α
一（４−クロロフエニル）グリシン アミド−Ａを得る
。収量３４．５９収率４６％ 白色針状晶（メタノール
より） Ｍｐ２２８〜２２９℃上記化合物Ｎ−（２−ベ
ンゾイルプロピオニル）α−（４−クロロフエニル）−
グリシン アミド−Ａ８戸取した淵液を減圧濃縮して乾
固し、これに水１１を加え充分振盪して不溶の結晶を淵
取し、水洗乾燥してＮ−（２−ベンゾイルメルカプトプ
ロピオニル）−α一（４−クロロフエニル）グリシン
アミド−Ｂを得る。収量３５．５９収率４７％ 白色針
状晶（メタノールより） Ｍｐｌ７Ｏ〜１７３針Ｃ前記
Ｎ−（２−ベンゾイルメルカプトプロピオニル）−α一
（４−クロロフエニル）グリシンアミド−Ａ２８．３９
を濃アンモニア水４００ｍ１１酢酸エチル４００ｍ１の
混合溶液に加え４０〜５０℃で４時間加温攪拌する。
冷後、水層を分取し減圧濃縮すると結晶が析出する。結
晶を沢取し水洗、乾燥してＮ−（２−メルカプトプロピ
オニル）一α−（４−クしロフエニル）グリシン アミ
ド一Ａを得る。収量１６．１９収率７９％ 白色針状晶
（メタノールより） Ｍｐ２ｌ９〜２２０針Ｃ一方前記
Ｎ−（２−ベンゾイルメルカブトプロピオニル）−α−
（４−クロロフエニル）グリシン アミド−Ｂ２８．３
９を濃アンモニア水４００厩とエーテル４００ｍ１の混
合液に加え室温撹拌を２４時間行う。水層を分取し、減
圧濃縮すると結晶が析出する。炉取し水洗、乾燥してＮ
−（２メルカプトプロピオニル）−α−（４−クロロフ
エニル）グリシン アミド−Ｂを得る。収量１６．４９
収率８０（！）白色針状晶（メタノールより）Ｍｐ２ｌ
５〜２１６色Ｃ製造例 ６ フエニルアラニン アミド８．２９をアセトン１００ｍ
１にとかした液に氷水冷下、２−ブロモプロピオニルク
ロリド９．４９と苛性ソーダ２．２９の水５０ｍ１の水
溶液を反応液の液性をアルカリに保ち乍ら別個に滴下す
る。
晶を沢取し水洗、乾燥してＮ−（２−メルカプトプロピ
オニル）一α−（４−クしロフエニル）グリシン アミ
ド一Ａを得る。収量１６．１９収率７９％ 白色針状晶
（メタノールより） Ｍｐ２ｌ９〜２２０針Ｃ一方前記
Ｎ−（２−ベンゾイルメルカブトプロピオニル）−α−
（４−クロロフエニル）グリシン アミド−Ｂ２８．３
９を濃アンモニア水４００厩とエーテル４００ｍ１の混
合液に加え室温撹拌を２４時間行う。水層を分取し、減
圧濃縮すると結晶が析出する。炉取し水洗、乾燥してＮ
−（２メルカプトプロピオニル）−α−（４−クロロフ
エニル）グリシン アミド−Ｂを得る。収量１６．４９
収率８０（！）白色針状晶（メタノールより）Ｍｐ２ｌ
５〜２１６色Ｃ製造例 ６ フエニルアラニン アミド８．２９をアセトン１００ｍ
１にとかした液に氷水冷下、２−ブロモプロピオニルク
ロリド９．４９と苛性ソーダ２．２９の水５０ｍ１の水
溶液を反応液の液性をアルカリに保ち乍ら別個に滴下す
る。
ついでＮ一塩酸でＰＨ８として更に２時間攪拌し水１５
０ｍ１を加えて結晶を充分析出させた後炉取し、水洗乾
燥してＮ−（２ブロモプロピオニル）フエニルアラニン
アミドを得る。収量１０．８９収率７２％ 白色針状
晶（エタノールより） Ｍｐｌ７４〜１７５針Ｃ上記化
合物９０９をメタノール２５０ｍ１に溶解した液を室温
攪拌しこれにチオ安息香酸４２９を苛性カリ１．７９で
中和した水溶液を滴下する。２時間反応した後析出した
結晶を済取し水洗、乾燥してＮ−（２−ベンゾイルメル
カプトプロピオニル）フエニルアラニン アミド−Ａを
得る。
０ｍ１を加えて結晶を充分析出させた後炉取し、水洗乾
燥してＮ−（２ブロモプロピオニル）フエニルアラニン
アミドを得る。収量１０．８９収率７２％ 白色針状
晶（エタノールより） Ｍｐｌ７４〜１７５針Ｃ上記化
合物９０９をメタノール２５０ｍ１に溶解した液を室温
攪拌しこれにチオ安息香酸４２９を苛性カリ１．７９で
中和した水溶液を滴下する。２時間反応した後析出した
結晶を済取し水洗、乾燥してＮ−（２−ベンゾイルメル
カプトプロピオニル）フエニルアラニン アミド−Ａを
得る。
収量５．７９収率５３％ 白色針状晶（メタノールより
） Ｍｐｌ９９〜２０００Ｃ上記化合物Ｎ−（２−ベン
ゾイルメルカプトプロピオニル）フエニルアラニン ア
ミド−Ａを済取した沢液を減圧濃縮して乾固し、これに
水１００ｄを加え充分振盪して不溶の結晶を戸取し、水
洗、乾燥してＮ−（２−ベンゾイルメルカプトプロピオ
ニル）フエニルアラニン アミド−Ｂを得る。
） Ｍｐｌ９９〜２０００Ｃ上記化合物Ｎ−（２−ベン
ゾイルメルカプトプロピオニル）フエニルアラニン ア
ミド−Ａを済取した沢液を減圧濃縮して乾固し、これに
水１００ｄを加え充分振盪して不溶の結晶を戸取し、水
洗、乾燥してＮ−（２−ベンゾイルメルカプトプロピオ
ニル）フエニルアラニン アミド−Ｂを得る。
収量４．１９収率３８％ 白色針状晶（ベンゼンより）
Ｍｐｌ２ｌ〜１２３色Ｃ前記Ｎ−（２−ベンゾイルメ
ルカプトプロピオニル）フエニルアラニン アミド−Ａ
３．６９を濃アンモニア水４０ｍ１１エーテル４０ｍ１
の混合液に加え以下製造例５に準じて反応を行いＮ−（
２−メルカプトプロピオニル）フエニルアラニン アミ
ド−Ａを得る。
Ｍｐｌ２ｌ〜１２３色Ｃ前記Ｎ−（２−ベンゾイルメ
ルカプトプロピオニル）フエニルアラニン アミド−Ａ
３．６９を濃アンモニア水４０ｍ１１エーテル４０ｍ１
の混合液に加え以下製造例５に準じて反応を行いＮ−（
２−メルカプトプロピオニル）フエニルアラニン アミ
ド−Ａを得る。
収量２．２ｆ！ 収率８８（Ｆｔ）白色りんぺん状晶（
酢酸エチル−メタノールより）一方前記Ｎ−（２−ベン
ゾイルメルカプトプロピオニル）フエニルアラニン ア
ミド−Ｂ３．２９を濃アンモニア水４０ｍ１１エーテル
４０ｍ１の混合物に加え以下製造例５に準じて反応を行
いＮ一（２−メルカプトプロピオニル）フエニルアラニ
ン アミド−Ｂを得る。収量１，７９収率７５％白色針
状晶（メタノールより） Ｍｐｌ８６〜１８８℃薬理試
験 血糖降下作用 ウイスタ一系雄性ラツトにアロ＋サン１２０η／Ｋｇ体
重を１日１回２日間腹腔内投与し最終投与後１週間目に
血糖値が２５０即／ｄｌ以上のものをアロキサン糖尿病
ラツトとしてこれに本発明化合物をカルボ千ジメチルセ
ルロース（ＣＭＣ）に０．５％濃度になるように調製し
た懸濁液を本発明化合物１００〜／Ｋ９体重の割合でア
ロキサン糖尿病ラツト（一群５匹、体重１００〜１１０
９）に経口投与し、投与後７時間目に血糖を測定した。
酢酸エチル−メタノールより）一方前記Ｎ−（２−ベン
ゾイルメルカプトプロピオニル）フエニルアラニン ア
ミド−Ｂ３．２９を濃アンモニア水４０ｍ１１エーテル
４０ｍ１の混合物に加え以下製造例５に準じて反応を行
いＮ一（２−メルカプトプロピオニル）フエニルアラニ
ン アミド−Ｂを得る。収量１，７９収率７５％白色針
状晶（メタノールより） Ｍｐｌ８６〜１８８℃薬理試
験 血糖降下作用 ウイスタ一系雄性ラツトにアロ＋サン１２０η／Ｋｇ体
重を１日１回２日間腹腔内投与し最終投与後１週間目に
血糖値が２５０即／ｄｌ以上のものをアロキサン糖尿病
ラツトとしてこれに本発明化合物をカルボ千ジメチルセ
ルロース（ＣＭＣ）に０．５％濃度になるように調製し
た懸濁液を本発明化合物１００〜／Ｋ９体重の割合でア
ロキサン糖尿病ラツト（一群５匹、体重１００〜１１０
９）に経口投与し、投与後７時間目に血糖を測定した。
結果は表１の通りである。−一Ｊ′？−′Ｖ」１１Ｌ１
ノ１ｊ」目目Ｌ※３コントロールはＣＭＣＯ．５ｍｌを
投与したもの脂質下降作用本発明化合物をＣＭＣに０．
５％濃度になるように調製した懸濁液を本発明化合物１
００η／Ｋｇ体重の割合でウイスタ一系雄性ラツト（一
群５匹、体重２５０〜２６０９）に１日２回、１週間経
口投与し最終投与後６時間絶食させた抜、血清コレンス
チロールおよびトリグリセリドを定菫した。
ノ１ｊ」目目Ｌ※３コントロールはＣＭＣＯ．５ｍｌを
投与したもの脂質下降作用本発明化合物をＣＭＣに０．
５％濃度になるように調製した懸濁液を本発明化合物１
００η／Ｋｇ体重の割合でウイスタ一系雄性ラツト（一
群５匹、体重２５０〜２６０９）に１日２回、１週間経
口投与し最終投与後６時間絶食させた抜、血清コレンス
チロールおよびトリグリセリドを定菫した。
結果は表２の通りである。毒性試１験
本発明化合物のいくつかについて急性毒性値を表３に示
す〇（実５験動物） ４週冷Ｄｄｙ系雄マウスを１週間予備飼育し５週＋（体
重２４〜２８９）で使用した。
す〇（実５験動物） ４週冷Ｄｄｙ系雄マウスを１週間予備飼育し５週＋（体
重２４〜２８９）で使用した。
（投与法）
投与量が３０ｍ１／Ｋｇ体重になるように本発明化合物
を０，９％食塩水に懸濁し苛性ソーダでＰＨ７．Ｏに調
整して倹体液とした。
を０，９％食塩水に懸濁し苛性ソーダでＰＨ７．Ｏに調
整して倹体液とした。
倹体液はいずれも腹腔内投与によつた。（観察）
投与後１週間一般症状および生死の有無を観察し７日目
の死亡数からＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−ＷｉｌｃＯｘＯｎ
法によつてＬＤ５Ｏを算出した。
の死亡数からＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−ＷｉｌｃＯｘＯｎ
法によつてＬＤ５Ｏを算出した。
以上の動物実，験および毒性試験から明らかなように本
発明化合物は血糖降下作用および脂質下降作用等の作用
を有することより糖尿病治療剤として有用なものである
。
発明化合物は血糖降下作用および脂質下降作用等の作用
を有することより糖尿病治療剤として有用なものである
。
投与量は１日６００〜１２００ワの範囲が成人の場合に
好ましい。また本発明化合物は潤滑剤の如き添加剤と同
様に適当な固形及び液体の薬理学的に許容される希釈剤
及び（又は）賦形剤と共に混合使用することができる。
好ましい。また本発明化合物は潤滑剤の如き添加剤と同
様に適当な固形及び液体の薬理学的に許容される希釈剤
及び（又は）賦形剤と共に混合使用することができる。
上記の如き組成物を例示すれば次の通りである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（１）で示されるＮ−（２−メルカプト置換アシ
ル）アミノ酸 アミド式中Ｒはメチル基、フェニル基、
ベンジル基、４−クロロベンジル基からえらばれる基を
示し、Ｒ′は水素、フェニル基、４−クロロフェニル基
、ベンジル基からえらばれる基を示す、但しＲがフェニ
ル基、ベンジル基、４−クロロベンジル基からえらばれ
る基である場合はＲ′は水素であり、Ｒがメチル基であ
る場合はＲ′はフェニル基、４−クロロフェニル基、ベ
ンジル基からえらばれる基である。 ２ 式（２）で示されるハロゲン置換アシルハロゲニド
と式（３）で示されるアミノ酸 アミドより作られる式
（４）で示されるＮ−（２−ハロゲン置換アシル）−ア
ミノ酸 アミドにチオ安息香酸アルカリ塩を反応させ式
（５）で示されるＮ−（２−ベンゾイルメルカプト置換
アシル）−アミノ酸 アミドを得、ついでアンモニアを
作用させることを特徴とする式（１）で示されるＮ−（
２−メルカプト置換アシル）−アミノ酸 アミドの製法
。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ｘはハロゲンを示し、Ｒはメチル基、フェニル基、
ベンジル基、４−クロロベンジル基からえらばれる基を
示し、Ｒ′は水素、フェニル基、４−クロロフェニル基
、ベンジル基からえらばれる基を示す、但しＲがフェニ
ル基、ベンジル基、４−クロロベンジル基からえらばれ
る基である場合はＲ′は水素であり、Ｒがメチル基であ
る場合はＲ′はフェニル基、４＝クロロフェニル基、ベ
ンジル基からえらばれる基である。 ３ 式中で示されるＮ−（２−メルカプト置換アシル）
−アミノ酸 アミドを主成分とする糖尿病治療剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１）式中Ｒはメチ
ル基、フェニル基、ベンジル基、４−クロロベンジル基
からえらばれる基を示し、Ｒ′は水素、フェニル基、４
−クロロフェニル基、ベンジル基からえらばれる基を示
す、但しＲがフェニル基、ベンジル基、４−クロロベン
ジル基からえらばれる基である場合はＲ′は水素であり
、Ｒがメチル基である場合はＲ′はフェニル基、４−ク
ロロフェニル基、ベンジル基からえらばれる基である。 ４ 内服用薬剤の形態にある特許請求の範囲第３項記載
の糖尿病治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP682876A JPS591259B2 (ja) | 1976-01-24 | 1976-01-24 | Ｎ−（２−メルカプト置換アシル）−アミノ酸アミド |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP682876A JPS591259B2 (ja) | 1976-01-24 | 1976-01-24 | Ｎ−（２−メルカプト置換アシル）−アミノ酸アミド |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5291823A JPS5291823A (en) | 1977-08-02 |
| JPS591259B2 true JPS591259B2 (ja) | 1984-01-11 |
Family
ID=11649071
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP682876A Expired JPS591259B2 (ja) | 1976-01-24 | 1976-01-24 | Ｎ−（２−メルカプト置換アシル）−アミノ酸アミド |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS591259B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4256761A (en) * | 1979-07-13 | 1981-03-17 | Usv Pharmaceutical Corporation | Antihypertensive amides |
| JPH0610132B2 (ja) * | 1985-11-27 | 1994-02-09 | 千寿製薬株式会社 | 糖尿病性白内障治療薬 |
-
1976
- 1976-01-24 JP JP682876A patent/JPS591259B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5291823A (en) | 1977-08-02 |
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