DE69122831T2 - S-(niedere fettsäuren)-substituierte glutathionderivate - Google Patents
S-(niedere fettsäuren)-substituierte glutathionderivateInfo
- Publication number
- DE69122831T2 DE69122831T2 DE69122831T DE69122831T DE69122831T2 DE 69122831 T2 DE69122831 T2 DE 69122831T2 DE 69122831 T DE69122831 T DE 69122831T DE 69122831 T DE69122831 T DE 69122831T DE 69122831 T2 DE69122831 T2 DE 69122831T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- glutathione
- compound
- group
- methyl
- compound according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 title description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 title description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 title description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- UZRFUJVCZRFVRY-DVRYWGNFSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-1-(carboxymethylamino)-3-(3-ethoxy-2-methyl-3-oxopropyl)sulfanyl-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C)CSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UZRFUJVCZRFVRY-DVRYWGNFSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- JMQFEVQCRJSSIB-KSCSMHSMSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-1-(carboxymethylamino)-3-(3-ethoxy-3-oxo-1-phenylpropyl)sulfanyl-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSC(CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 JMQFEVQCRJSSIB-KSCSMHSMSA-N 0.000 claims description 2
- WAABDASKIVXNCC-UWVGGRQHSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-1-(carboxymethylamino)-3-(3-ethoxy-3-oxopropyl)sulfanyl-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CCSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O WAABDASKIVXNCC-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 2
- ZKMUTFKLIAYJFS-NPPUSCPJSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-3-(3-amino-2-methyl-3-oxopropyl)sulfanyl-1-(carboxymethylamino)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound NC(=O)C(C)CSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O ZKMUTFKLIAYJFS-NPPUSCPJSA-N 0.000 claims description 2
- YHKSDMKXXNCYNI-FMYDAXTQSA-N OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSCC(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSCC(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YHKSDMKXXNCYNI-FMYDAXTQSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 4
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 4
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 4
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 4
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, tert-pentyloxy, neopentyloxy, 2-methylbutoxy, 1,2-dimethylpropoxy Chemical group 0.000 description 4
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- JQWABENXVMJJMW-NPPUSCPJSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-1-(carboxymethylamino)-3-(2-carboxypropylsulfanyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O JQWABENXVMJJMW-NPPUSCPJSA-N 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 3
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 3
- OMZSGWSJDCOLKM-UHFFFAOYSA-N copper(II) sulfide Chemical compound [S-2].[Cu+2] OMZSGWSJDCOLKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000234282 Allium Species 0.000 description 2
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 2
- 240000002234 Allium sativum Species 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000004611 garlic Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RUMACXVDVNRZJZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(C)COC(=O)C(C)=C RUMACXVDVNRZJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBEBGUQPQBELIU-CMDGGOBGSA-N Ethyl cinnamate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 KBEBGUQPQBELIU-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- AOJOEFVRHOZDFN-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 AOJOEFVRHOZDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- KBEBGUQPQBELIU-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 KBEBGUQPQBELIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- AABBHSMFGKYLKE-SNAWJCMRSA-N propan-2-yl (e)-but-2-enoate Chemical compound C\C=C\C(=O)OC(C)C AABBHSMFGKYLKE-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- VODRWDBLLGYRJT-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-chloroacetate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCl VODRWDBLLGYRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues und nützliches Glutathion-S-niederfettsäure-Derivat und ein Verfahren zu seiner Herstellung.
- Es sind mehrere Glutathion-S-niederfettsäure-Derivate bekannt. \Von diesen wurde S-(2-Carboxypropyl)glutathion aus Zwiebeln und Knoblauch isoliert (Virtanen und Matikkala, 1960; Suzuki et al., 1961), aber es gibt nur wenige Informationen über seine pharmakologische Wirkung.
- Die Erfinder der vorliegenden Erfindung fanden schon früher, daß Glutathion-S-bernsteinsäure-Derivate eine die Blutplättchenaggregation hemmende, entzündungshemmende, antiallergische, Antitumorund vor Leberschäden schützende Wirkung hat (Japanische Offenlegungsschrift Nr. 63-8337 und Japanische Patentanmeldung Nr. 1-79956, Nr. 1-183484, Nr. 1-251534, Nr. 1-256370 und Nr. 2-36745).
- Auf der Suche nach weiteren pharmakologisch wirksamen Verbindungen synthetisierten die Erfinder der vorliegenden Erfindung eine Vielzahl neuer Glutathionderivate und durchmusterten diese sowie das genannte S-(2-Carboxypropyl)glutathion auf ihre pharmakologische Wirkung hin. Dabei fanden sie, daß S-(2-Carboxypropyl)glutathion sowie eine Reihe von Verbindungen, die synthetisiert werden können, indem man Glutathion mit einer α,β-ungesättigten Fettsäure, wie Acrylsäure, Methacrylsäure, Krotonsäure, Zimtsäure usw., oder einer α- (oder β-) halogenierten organischen Nonocarbonsäure, wie Monochloressigsäure, oder einem Ester oder Amid davon umsetzt, eine ausgezeichnete antihepatopathische Wirksamkeit haben. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieses Befunds erreicht.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf
- 1) eine Verbindung der Formel
- wobei R&sub1; ein Wasserstoffatom ist, R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe ist, R&sub4; eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe (unsubstituiert oder mit einer Hydroxygruppe oder einer Phenylgruppe substituiert) oder eine Aminogruppe ist, n 0 oder 1 bedeutet und (wenn n = 1) R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, oder ein Salz davon, mit der Maßgabe, daß R&sub4; keine Butoxygruppe ist, wenn n = 1 und R&sub2; und R&sub3; ein Wasserstoffatom sind; sowie
- 2) ein Verfahren zu deren Herstellung.
- Wenn R&sub3; in Formel [I] eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe bedeutet, so weist diese Alkylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome auf. Diese Alkylgruppe kann geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein oder eine cyclische Struktureinheit enthalten. So seien zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, n-Butyl, tert- Butyl, sec-Butyl, n-Pentyl, 1-Ethylpropyl, Isopentyl und Benzyl erwähnt.
- Wenn weiterhin n in der obigen Formel [I], auf die wir uns beziehen, gleich 1 ist, so ist R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;--
- Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe. Die C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe ist wie oben definiert.
- In der Formel ist R&sub4; weiterhin eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe oder eine Aminogruppe. Die C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe umfaßt Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert- Butoxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, tert -Pentyloxy, Neopentyloxy, 2-Methylbutoxy, 1,2-Dimethylpropoxy und 1-Ethylpropoxy.
- Die C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe kann mit einer Hydroxygruppe oder einer Phenylgruppe substituiert sein.
- Die obige Verbindung kann als freie Säure oder als pharmazeutisch annehmbares Salz davon vorliegen, zum Beispiel ein Alkalimetallsalz, z.B. das Natriumsalz oder Kaliumsalz, oder ein Erdalkahmetallsalz, z.B. das Calciumsalz oder Magnesiumsalz. Was das Salz betrifft, so kann eine beliebige oder alle in der Verbindung verfügbaren carboxyfunktionen in ein solches Salz oder in Salze umgewandelt worden sein. Jedes dieser Salze kann mit Vorteil bei der Herstellung der antihepatopathischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
- Von den Verbindungen der Formel [I] ist die Verbindung, bei der n = 1 ist, R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff sind, R&sub3; Methyl ist und R&sub4; Hydroxy ist, eine bekannte Verbindung, wie oben erwähnt, und kann aus Zwiebeln oder Knoblauch extrahiert oder nach dem im Journal of Agricultural and Food Xhemistry 37, 611 (1989), beschriebenen Verfahren bzw. im Einklang mit diesem chemisch synthetisiert werden.
- Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann wie folgt chemisch synthetisiert werden. Die Verbindung läßt sich erhalten, indem man Glutathion mit einer organischen Monocarbonsäure, die durch die folgende Formel
- R&sub2;-A-COOH [II]
- dargestellt wird, oder einem Ester oder Amid davon umsetzt [wobei R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine X&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, das Symbol A für eine zweiwertige Gruppe steht, die durch die Formel
- (wobei R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe ist) oder die Formel
- (wobei n 0 oder 1 bedeutet und, wenn n 0 ist, eines der beiden X ein Halogenatom ist und das andere X dieselbe Gruppe wie R&sub3; ist) dargestellt wird] sowie, falls notwendig, die resultierende Verbindung weiter verestert oder amidiert. Als Verbindungen, die durch die Formel [II] dargestellt werden, seien zum Beispiel genannt α,β-ungesättigte Fettsäure, wie Acrylsäure, Methacrylsäure, Krotonsäure, Zimtsäure, und eine α-(oder β-)halogenierte organische Säure, wie Monochloressigsäure. Genauer gesagt, wird Glutathion in Wasser oder einem wäßrigen Medium unter Rühren bei Raumtemperatur oder unter gelindem Erwärmen, vorzugsweise bei pH 4 bis 8, mit einer α,β-ungesättigten Säure, z.B. Acrylsäure, Methacrylsäure, Krotonsäure oder Zimtsäure, oder einer α-(oder β-)halogenierten organischen Monocarbonsäure, z .B. Monochloressigsäure, oder einem Ester oder Amid davon umgesetzt. Diese Reaktion verläuft bereitwillig bis zu Ende. Dieses Reaktionsgemisch wird durch Säulenchromatographie oder Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel unter Bildung der Zielverbindung gereinigt. Fast alle Verbindungen können über das Kupfersalz gereinigt werden.
- Da die meisten der wie oben synthetisierten Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom im Molekül aufweisen, können sie als optische Isomere vorliegen, aber alle solchen optisch aktiven Verbindungen sowie Gemische davon können für die Zwecke der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
- Die Zusammensetzung, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung umfaßt, hemmt effektiv das Einsetzen akuter und chronischer Leberstörungen, unterdrückt den Anstieg des GOT- und des GPT- Wertes und eignet sich als solche nicht nur zur Vorbeugung und Behandlung akuter oder chronischer Hepatitis, sondern ist auch wirksam bei der Vorbeugung und Behandlung von Leberzirrhose. Sie kann auch mit Vorteil in Fällen von durch Medikamente, wie Acetaminophen, induzierten Leberschäden verwendet werden.
- Die antihepatopathische Zusammensetzung, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung umfaßt, kann oral oder parenteral verabreicht werden. Was die Darreichungsform betrifft, so kann sie zum Beispiel in verschiedenen festen Darreichungsformen, wie Tabletten, Granulat, Pulvern und Kapseln, oder in flussigen Darreichungsformen, wie mi izierbaren Präparaten, bereitgestellt werden. Diese Präparate können nach den bewährten pharmazeutischen Verfahren und im Einklang mit dem Typ der zu bekämpfenden Krankheit hergestellt werden. In solche Präparate können noch übliche Additive, wie ein Bindemittel, Sprengmittel, Verdickungsmittel, Dispergiermittel, Resorptionsförderer, Korrigens, Puffer. Tensid, Cosolvens, Konservierungsstoff, Emulgator, Isotonisierungsmittel, Stabilisator und pH-Regulator, eingebaut werden.
- Die Dosierung des Wirkstoffs gemäß der vorliegenden Erfindung hängt von der besonderen Spezies der verwendeten Verbindung, dem Typ der Krankheit, dem Alter und Körpergewicht des Patienten, der Darreichungsform und der Indikation ab. Im Falle eines inuzierbaren Präparats werden zum Beispiel bei Erwachsenen 1 bis 500 mg pro Tag einmal am Tag verabreicht, und im Falle eines oralen Präparats werden bei Erwachsenen 10 bis 2000 mg pro Dosis mehrmals am Tag verabreicht.
- Je nach der Zielsetzung und der Notwendigkeit der Behandlung kann die antihepatopathische Zusammensetzung, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung umfaßt, auch zwei oder mehr Spezies der aktiven Verbindungen in geeigneten Anteilen enthalten.
- Wenn es dem Ziel der Erfindung nicht entgegensteht, kann die antihepatopathische Zusammensetzung, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung umfaßt, zusätzlich noch weitere Wirkstoffe mit ähnlicher Wirkung oder anderen Wirkungen in geeigneten Anteilen enthalten.
- Die folgenden Synthesebeispiele, das Testbeispiel und die Herstellungsbeispiele sollen die Erfindung ausführlicher erläutern.
- S-(2-Methyl-2-carbethoxyethyl)glutathion
- [R&sub1; = R&sub2; = H, R&sub3; = CH&sub3;, R&sub4; = OC&sub2;H&sub5;, n = 1]
- [S-(2-carbethoxypropyl)glutathion]
- In 100 ml Wasser löst man 6,2 g Glutathion, und die Lösung wird mit 2 N Natriumhydroxid auf pH 7 eingestellt. Zu dieser Lösung gibt man 4 ml Ethylmethacrylatl und das Gemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 4,4 g Kupferacetat hinzugefügt und aufgelöst, und das ausgefallene Kupfersalz wird durch Filtration gewonnen und mit Wasser gewaschen. Dieses Kupfersalz wird in 150 ml Wasser suspendiert, und Schwefelwasserstoff wird unter Rühren durch die Suspension perlen gelassen, um das Kupfersulfid auszufällen. Dieses Kupfersulfid wird abfiltriert, und das Filtrat wird konzentriert. Die resultierenden weißen Kristalle werden durch Filtration gewonnen und aus Wasser umkristallisiert, was 4,5 g Nadeln ergibt, die bei 193-194ºC schmelzen (Zersetzung).
- DC, Silicagel, Rf = 0,28 (n-Butanol/Essigsäure/Wasser = 4:1:1).
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub7;O&sub8;N&sub3;&sub5;
- Ber. (%): C 45,60; H 6,46; N 9,97
- Gef. (%): C 45,33; H 6,65; N 9,97
- S-[(2-Methyl-2-carbethoxyhydroxy)ethyl]glutathion
- [R&sub1; = R&sub2; = H, R&sub3; = CH&sub3;, R&sub4; = OC&sub2;H&sub4;OH, n = 1]
- Unter Verwendung von 6,2 g Glutathion und 3,3 g 2-Hydroxyethylmethacrylat wird das Verfahren von Synthesebeispiel 1 befolgt, und die resultierende Kristallfraktion wird aus Wasser/Ethanol umkristallisiert, was 4,5 g weiße pulverförmige Kristalle ergibt, die bei 173-175ºC schmelzen (Zersetzung).
- DC, Silicagel, Rf = 0,19 (n-Butanol/Essigsäure/Wasser = 4:1:1).
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub7;O&sub8;N&sub3;&sub5;
- Ber. (%): C 43,93; H 6,22; N 9,60
- Gef. (%): C 43,64; H 6,09; N 9,72
- S-(2-Methyl-2-carbamoylethyl)glutathion
- [R&sub1; = R&sub2; = H, R&sub3; = CH&sub3;, R&sub4; = NH&sub2;, n = 1]
- Unter Verwendung von 6,2 g Glutathion und 4,0 g Methacrylamid wird das Verfahren von Synthesebeispiel 1 befolgt, und die resultierende Kristallfraktion wird aus Wasser/Ethanol umkristallisiert, was 5,6 g weiße Kristalle ergibt, die bei 165-167ºC schmelzen (Zersetzung).
- DC, Silicagel, Rf = 0,14 (n-Butanol/Essigsäure/Wasser = 4:1:1).
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub4;O&sub7;N&sub4;S 1/2 H&sub2;O
- Ber. (%): C 41,89; H 6,28; N 13,96
- Gef. (%): C 41,65; H 6,11; N 13,84
- S-(2-Carbethoxyethyl)glutathion
- [R&sub1; = R&sub2; = R&sub3; = H, R&sub4; = OC&sub2;H&sub5;, n = 1]
- Unter Verwendung von 6,2 g Glutathion und 5 ml Ethylacrylat wird das Verfahren von Synthesebeispiel 1 befolgt, und die resultierende Kristallfraktion wird aus Wasser umkristallisiert, was 6,0 g weiße Kristalle ergibt, die bei 194-195ºC schmelzen (Zersetzung).
- DC, Silicagel, Rf = 0,24 (n-Butanol/Essigsäure/Wasser = 4:1:1). [α]D²&sup0; 22,80 (c = 1, H&sub2;O)
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub5;O&sub8;N&sub3;S
- Ber. (%): C 44,22; H 6,18; N 10,31
- Gef. (%): C 44,08; H 6,36; N 10,46
- S-(2-Methyl-2-carbobenzoxyethyl)glutathion
- [R&sub1; = R&sub2; = H, R&sub3; = CH&sub3;, R&sub4; = OCH&sub2;C&sub6;H&sub5;, n = 1]
- Ein Gemisch von 6,2 g Glutathion und 3,8 g Benzylmethacrylat wird 48 Stunden bei Raumtemperatur in einem wäßrigen Lösungsmittel (80 ml Wasser, 80 ml Ethanol) gerührt, und das Reaktionsgemisch wird auf etwa 40 ml konzentriert. Der Rückstand wird mit Essigsäure angesäuert, und der resultierende weiße kristalline Niederschlag wird durch Futration gewonnen. Die Kristalle werden in 2% Natriumhydrogencarbonat gelöst, mit Essigsäure angesäuert, und die resultierende Fraktion weißer Kristalle wird durch Filtration gewonnenl mit Wasser und Ethanol gewaschen und getrocknet.
- Ausbeute 4,5 g; Smp. 191-192ºC (Zersetzung).
- DC, Silicagell Rf 0,34 (n-Butanol/Essigsäure/Wasser = 4:1:1).
- Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;O&sub8;N&sub3;S Ber. (%): C 52,16; H 6,04; N 8,69 Gef. (%): C 51,98; H 6,02; N 8,72
- S-(2-Methyl-2-carbolsobutoxyethyl)glutathion
- Unter Verwendung von 6,2 g Glutathion, 3,0 g Isobutylmethacrylat und als Lösungsmittel 100 ml Wasser/50 ml Ethanol wird das Verfahren von Synthesebeispiel 1 befolgt, und die resultierende Kristalifraktion wird aus Wasser umkristallisiert, was 4,0 g weiße Kristalle ergibt, die bei 195-196ºC schmelzen (Zersetzung).
- DC, Silicagel, Rf = 0,34 (n-Butanol/Essigsäure/Wasser = 4:1:1).
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub1;O&sub8;N&sub3;S
- Ber. (%): C 48,10; H 6,95; N 9,35
- Gef. (%): C 47,96; H 6,82; N 9,37
- S-(1-Methyl-2-carbolsopropoxyethyl)glutathion
- [R&sub1; = R&sub2; = H, R&sub3; = CH&sub3;, R&sub4; = OC&sub3;H&sub7;, n = 1]
- Unter Verwendung von 6,2 g Glutathion und 3,7 g Isopropylkrotonat wird das Verfahren von Synthesebeispiel 6 befolgt, und die resultierende Kristallfraktion wird aus Wasser umkristallisiert, was 3,2 g weiße Kristalle ergibt, die bei 189-190ºC schmelzen (Zersetzung).
- DC, Silicagel, Rf = 0,27 (n-Butanol/Essigsäure/Wasser = 4:1:1).
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub9;O&sub8;N&sub3;S Ber. (%): C 46,89; H 6,71; N 9,65 Gef. (%): C 46,66; H 6,53; N 9,68
- S-(1-Phenyl-2-carboethoxyethyl)glutathion
- [R&sub1; = R&sub3; = H, R&sub4; = OC&sub3;H&sub7;, n = O]
- Unter Verwendung von 6,2 g Glutathion und 4,0 g Ethylcinnamat wird das Verfahren von Synthesebeispiel 6 befolgt (etwa 7 Tage Rühren bei Raumtemperatur), und die resultierende Kristallfraktion wird aus Wasser umkristallisiert, was 2,7 g weiße Nadeln ergibt, die bei 185-186ºC schmelzen (Zersetzung).
- DC, Silicagel, Rf = 0,29 (n-Butanol/Essigsäure/Wasser = 4:1:1).
- Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;O&sub8;N&sub3;S 1/2 H&sub2;O Ber. (%): C 51,21; H 6,14; N 8,53 Gef. (%): C 51,14; H 5,89; N 8,42
- 5-(Carbolsopropoxymethyl)glutathion
- [R&sub1; = R&sub3; = H, R&sub4; = OC&sub3;H&sub7;, n = O]
- In 80 ml Wasser löst man 6,2 g Glutathion, und die Lösung wird mit 2 N Natriumhydroxid auf pH 6,5 eingestellt. Nach der Zugabe von 5 g Isopropylmonochloracetat wird das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt. Der pH-Wert des Gemischs fiel mit fortschreitender Reaktion ab. Daher wird das Reaktionsgemisch mit 2 N Natriumhydroxid wieder auf pH 6,5 gebracht. Dieses Verfahren wird wiederholt, und wenn der Abfall des pH-Werts fast beendet ist, werden 2 ml Essigsäure und eine ausreichende Menge Wasser hinzugefügtl so daß man insgesamt 200 ml erhält. Dann werden 4,4 g Kupferacetat hinzugefügt und aufgelöst, und das ausgefällte Kupfersalz wird durch Filtration gewonnen, mit Wasser und Methanol gewaschen und in 200 ml Wasser suspendiert. Dann läßt man Schwefelwasserstoff unter Rühren durch die Suspension perlen, und das resultierende Kupfersulfid wird abfutriert, das Filtrat konzentriert, und die resultierende Fraktion weißer Kristalle wird durch Filtration gewonnen und aus Wasser umkristallisiert, was 5,2 g weiße Kristalle ergibt, die bei 194-195ºC schmelzen (Zersetzung).
- DCI Silicagel, Rf = 0,21 (n-Butanol/Essigsäure/Wasser = 4:1:1). [α]D²&sup0; -29,0º (c = 1,0, H&sub2;O)
- Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub5;O&sub8;N&sub3;S
- Ber. (%): C 44,22; H 6,18; N 10,31
- Gef. (%): C 44,10; H 6,24; N 10,26
- Verfahren: Männliche SD-Ratten (Körpergewicht etwa 180 g), die von Japan SLC bezogen wurden, wurden verwendet. Die Testsubstanz wurde oral verabreicht (0,5 mmol/kg), und eine Stunde später wurden 300 mg/kg Acetaminophen intraperitoneal verabreicht. Nach 24 Stunden wurde Blut aus der abdominalen Aorta entnommen, und das Serum wurde abgetrennt. Unter Verwendung dieses Serums wurden s-GOT und GPT bestimmt.
- Ergebnis: Sechs verschiedene Glutathionderivate wurden auf ihre hemmende Wirkung auf durch Acetaminophen induzierten Leberschaden getestet. Wie in Tabelle 1 gezeigt, zeigten die Verbindungen Nr. 1, 2, 3 und 6 (die den in der Tabelle angegebenen Strukturen entsprechen) signifikante antihepatopathische Wirkungen. Tabelle 1
- Einheit: IE/1; jeder Wert stellt den Mittelwert ± Standardfehler dar, n = 7-10; die Zahl in Klammern stellt die prozentuale Hemmung dar.
- Signifikanter Unterschied gegenüber physiologischer Kochsalzlösung: (1) p < 0,05; (2) p < 0,01; (3) p < 0,001.
- S-(1-Methyl-2-carbolsopropoxyethyl)glutathion 1,0 g
- Natriumchlorid 0,6 g
- destilliertes Wasser für die Injektion 100 ml
- Die obigen Stoffe werden miteinander gemischt, mit 2 N Natriumhydroxid auf pH 6,5 eingestellt und durch Filtration sterilisiert. Das Filtrat wird in 2-ml-Portionen aseptisch auf Glasampullen verteilt, und das Glas wird zugeschmolzen, so daß man eine Charge von Injektionen erhält.
Claims (11)
1. Verbindung der Formel
wobei R&sub1; ein Wasserstoffatom ist, R&sub3; ein Wasserstoffatom
oder eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe ist, R&sub4; eine C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxygruppe
(unsubstituiert oder mit einer Hydroxygruppe oder einer
Phenylgruppe substituiert) oder eine Aminogruppe ist, n
oder 1 bedeutet und (wenn n = 1) R&sub2; ein Wasserstoffatoml
eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, oder ein
Salz davon, mit der Maßgabe, daß R&sub4; keine Butoxygruppe ist,
wenn n = 1 und R&sub2; und R&sub3; ein Wasserstoffatom sind.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der
Verbindung um S-(2-Methyl-2-carbethoxyethyl)glutathion handelt.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der
Verbindung um S-[(2-Methyl-2-carbethoxyhydroxy)ethyl] glutathion
handelt.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der
Verbindung um S-(2-Methyl-2-carbamoylethyl)glutathion handelt.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der
Verbindung um S-(2-Carbethoxyethyl)glutathion handelt.
6. Verbindung gemäß Anspruch 11 wobei es sich bei der
Verbindung um S-(2-Methyl-2-carbobenzoxyethyl)glutathion handelt.
7. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der
Verbindung um S-(2-Methyl-2-carboisobutoxyethyl)glutathion
handelt.
8. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der
Verbindung um S-(1-Methyl-2-carbolsopropoxyethyl)glutathion
handelt.
9. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der
Verbindung um S-(1-Phenyl-2-carboethoxyethyl)glutathion handelt.
10. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der
Verbindung um S-(Carbolsopropoxymethyl)glutathion handelt.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man Glutathion mit einer
organischen Monocarbonsäurel die durch die Formel
R&sub2;-A-COOH [II]
dargestellt wird, oder einem Ester oder Amid davon umsetzt
[wobei R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder
eine Phenylgruppe ist, das Symbol A für eine zweiwertige
Gruppe steht, die durch die Formel
(wobei R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe
ist) oder die Formel
(wobei n 0 oder 1 bedeutet und, wenn n 0 ist, eines der
beiden X ein Halogenatom ist und das andere X dieselbe
Gruppe wie R&sub3; ist) dargestellt wird] sowie, falls notwendig,
die resultierende Verbindung weiter verestert oder
amidiert.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11226090 | 1990-04-26 | ||
| PCT/JP1991/000570 WO1991016337A1 (en) | 1990-04-26 | 1991-04-25 | S-(lower fatty acid)-substituted glutathione derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69122831D1 DE69122831D1 (de) | 1996-11-28 |
| DE69122831T2 true DE69122831T2 (de) | 1997-03-27 |
Family
ID=14582257
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69123428T Expired - Fee Related DE69123428T2 (de) | 1990-04-26 | 1991-04-25 | Inhibitor von lebererkrankungen |
| DE69122831T Expired - Fee Related DE69122831T2 (de) | 1990-04-26 | 1991-04-25 | S-(niedere fettsäuren)-substituierte glutathionderivate |
| DE69122466T Expired - Fee Related DE69122466T2 (de) | 1990-04-26 | 1991-04-26 | S-(niedere fettsäuren)-substituierte glutathionderivate |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69123428T Expired - Fee Related DE69123428T2 (de) | 1990-04-26 | 1991-04-25 | Inhibitor von lebererkrankungen |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69122466T Expired - Fee Related DE69122466T2 (de) | 1990-04-26 | 1991-04-26 | S-(niedere fettsäuren)-substituierte glutathionderivate |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5232913A (de) |
| EP (3) | EP0480061B1 (de) |
| KR (3) | KR970008108B1 (de) |
| AT (3) | ATE145919T1 (de) |
| CA (2) | CA2060209A1 (de) |
| DE (3) | DE69123428T2 (de) |
| ES (3) | ES2093098T3 (de) |
| RU (1) | RU2046798C1 (de) |
| TW (1) | TW203060B (de) |
| WO (3) | WO1991016065A1 (de) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6030950A (en) * | 1987-07-09 | 2000-02-29 | Ohlenschlaeger; Gerhard | Pharmaceutical therapeutic use of glutathione derivative |
| US5599903A (en) * | 1992-04-03 | 1997-02-04 | Terrapin Technologies, Inc. | Glutathione analogs and paralog panels comprising glutathione mimics |
| US5679643A (en) * | 1987-10-13 | 1997-10-21 | Terrapin Technologies, Inc. | Glutathione analogs and paralog panels comprising glutathione mimics |
| DE69122812T2 (de) * | 1990-02-17 | 1997-03-20 | Senju Pharma Co | Glutathionderivat |
| US5786336A (en) * | 1991-04-29 | 1998-07-28 | Terrapin Technologies, Inc. | Target-selective protocols based on mimics |
| US5955432A (en) * | 1992-04-03 | 1999-09-21 | Terrapin Technologies, Inc. | Metabolic effects of certain glutathione analogs |
| TW225992B (de) * | 1992-07-17 | 1994-07-01 | Senju Pharma Co | |
| US5427425A (en) * | 1994-08-05 | 1995-06-27 | Droesch; Joaquin C. | Pickup tailgate mounting assembly |
| ES2147162B1 (es) | 1999-01-27 | 2001-03-16 | Lacer Sa | "s-nitrosotioles como agentes para el tratamiento de disfunciones circulatorias". |
| US6596870B2 (en) | 2000-07-13 | 2003-07-22 | Brandeis University | Asymmetric synthetic methods based on phase transfer catalysis |
| US7172905B2 (en) * | 2001-08-07 | 2007-02-06 | The University Of Chicago | Polypeptide immobilization |
| WO2004005918A2 (en) * | 2002-07-05 | 2004-01-15 | University Of Chicago | Characterization of biochips containing self-assembled monolayers with maldi-tof-ms |
| US20100021398A1 (en) * | 2008-01-18 | 2010-01-28 | Skinner Keith K | Compositions and methods for lightening skin and protecting skin from ultraviolet radiation with glutathione |
| WO2009145031A1 (ja) * | 2008-05-28 | 2009-12-03 | 公立大学法人名古屋市立大学 | コロイド結晶の製造方法及びコロイド結晶 |
| JP5267096B2 (ja) * | 2008-12-12 | 2013-08-21 | 住友化学株式会社 | Ｎ，Ｓ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグルタチオン蛍光誘導体及びそれを中間体として用いるグルタチオン蛍光誘導体の製造方法 |
| WO2012027455A1 (en) * | 2010-08-24 | 2012-03-01 | The University Of Toledo | Glutathione-lanthionine compounds and methods related thereto |
| WO2014113634A1 (en) * | 2013-01-17 | 2014-07-24 | University Of Kansas | Toll-like receptor 2-agonistic lipopeptides, and method of making the same |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60104018A (ja) * | 1983-11-11 | 1985-06-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Ν−メチルホルムアミド肝毒性の軽減剤 |
| US4879370A (en) * | 1983-12-02 | 1989-11-07 | Cornell Research Foundation, Inc. | Glutathione delivery system |
| JPS60123497A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-07-02 | コ−ネル・リサ−チ・フアウンデ−シヨン，インコ−ポレイテツド | グルタチオン伝達系 |
| JPS61249997A (ja) * | 1985-04-22 | 1986-11-07 | コ−ネル・リサ−チ・フアウンデ−シヨン・インコ−ポレイテツド | グルタチオンアルキルエステルおよびその用途 |
| JPS60237963A (ja) * | 1984-05-02 | 1985-11-26 | Ajinomoto Co Inc | こく味調味料またはこく味の増強された食品の製造法 |
| ATE90330T1 (de) * | 1985-04-19 | 1993-06-15 | Smithkline Beecham Corp | Zwischenprodukte fuer die herstellung von leukotrien-antagonisten. |
| JPS638337A (ja) * | 1986-06-30 | 1988-01-14 | Senjiyu Seiyaku Kk | 抗血液凝固剤 |
| DE3784905T2 (de) * | 1986-07-07 | 1993-08-05 | Teijin Ltd | Gamma-l-glutamyl-l-cysteinethylester und arzneimittel, die dieses als aktives mittel enthalten. |
| JPS6463525A (en) * | 1987-05-08 | 1989-03-09 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Alcoholic liver triglyceride increase-suppressing agent |
| DE3722647A1 (de) * | 1987-07-09 | 1989-01-19 | Gerhard Ohlenschlaeger | Galenische verwendung eines tripeptids als arzneimittel |
| JPH02255624A (ja) * | 1989-03-29 | 1990-10-16 | Senjiyu Seiyaku Kk | 血小板凝集抑制剤 |
| US5102871A (en) * | 1989-04-24 | 1992-04-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Nutrient composition |
| US5093478A (en) * | 1989-07-14 | 1992-03-03 | Cornell Research Foundation, Inc. | Preparing glutathione monoesters |
| JP2815179B2 (ja) * | 1989-07-14 | 1998-10-27 | 千寿製薬株式会社 | 抗炎症および／または抗アレルギー剤 |
| JP2919867B2 (ja) * | 1989-09-27 | 1999-07-19 | 千寿製薬株式会社 | 抗腫瘍剤 |
| JP2919870B2 (ja) * | 1989-09-29 | 1999-07-19 | 千寿製薬株式会社 | 肝障害抑制剤 |
| DE69122812T2 (de) * | 1990-02-17 | 1997-03-20 | Senju Pharma Co | Glutathionderivat |
-
1991
- 1991-04-25 AT AT91908176T patent/ATE145919T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-25 AT AT91908175T patent/ATE144531T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-25 WO PCT/JP1991/000569 patent/WO1991016065A1/ja active IP Right Grant
- 1991-04-25 ES ES91908175T patent/ES2093098T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-25 RU SU915011089A patent/RU2046798C1/ru active
- 1991-04-25 KR KR1019910701526A patent/KR970008108B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-04-25 ES ES91908176T patent/ES2095317T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-25 WO PCT/JP1991/000570 patent/WO1991016337A1/ja active IP Right Grant
- 1991-04-25 EP EP91908176A patent/EP0480061B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-25 EP EP91908175A patent/EP0480060B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-25 KR KR1019910701527A patent/KR970002904B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-04-25 CA CA002060209A patent/CA2060209A1/en not_active Abandoned
- 1991-04-25 DE DE69123428T patent/DE69123428T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-25 DE DE69122831T patent/DE69122831T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-25 US US07/778,134 patent/US5232913A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-26 ES ES91908790T patent/ES2092565T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-26 EP EP91908790A patent/EP0480071B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-26 WO PCT/JP1991/000581 patent/WO1991016338A1/ja active IP Right Grant
- 1991-04-26 DE DE69122466T patent/DE69122466T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-26 KR KR1019910701528A patent/KR970002905B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-04-26 AT AT91908790T patent/ATE143670T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-26 CA CA002060210A patent/CA2060210A1/en not_active Abandoned
- 1991-04-26 US US07/773,595 patent/US5274177A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-01 TW TW080103419A patent/TW203060B/zh active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69122831T2 (de) | S-(niedere fettsäuren)-substituierte glutathionderivate | |
| EP0705244B1 (de) | Nitrato-aminosäure-disulfide zur therapie von erkrankungen des herz-kreislauf-systems | |
| DE69122812T2 (de) | Glutathionderivat | |
| DE69001111T2 (de) | Antikrebs-zusammensetzung. | |
| DE2840636C2 (de) | ||
| DE2819898C2 (de) | ||
| CH621780A5 (de) | ||
| DE10210590A1 (de) | Hemmstoffe des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung | |
| EP0267179B1 (de) | Neue Cystinverbindungen, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DE2758405A1 (de) | Arzneimittelzubereitung, enthaltend 1,2,3,3a,4,5-hexahydrocanthinderivate | |
| US5166328A (en) | S-adenosylmethionine derivatives | |
| DE69001004T2 (de) | Zusammensetzung gegen leberkrankheiten. | |
| DE68904203T2 (de) | Cysteinderivate. | |
| DE2557145B2 (de) | Tyrosinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE1902694C3 (de) | 2- (3-Trifluormethylanilino) -nicotin-säureamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE3222779C2 (de) | ||
| DE1958383C3 (de) | Leupeptine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| CH638980A5 (de) | Pharmazeutisches praeparat mit insbesondere diuretischer wirkung, enthaltend ein derivat des 2,4,7-triamino-6-phenylpteridins. | |
| EP0046554B1 (de) | N-substituierte Brenztraubensäurehydrazone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten | |
| DE2559928C2 (de) | N-Aroyl-L-phenylalanyl-L-tyrosine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| RU2041201C1 (ru) | Производные глютатиона или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения | |
| DE69013101T2 (de) | 2-(N-acyl)amino-6,7-dimethoxytetraline, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen mit antihypertensiver Wirkung, die diese enthalten. | |
| DE3704404A1 (de) | Abietamidderivate | |
| JPS6122071A (ja) | ビグアナイド誘導体複素五員環カルボン酸塩及びその製造方法 | |
| DE3730746A1 (de) | Diamin-platin(ii)-komplexverbindungen mit einem hydroxylierten 2-phenyl-indolring |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |