DE3730746A1 - Diamin-platin(ii)-komplexverbindungen mit einem hydroxylierten 2-phenyl-indolring - Google Patents
Diamin-platin(ii)-komplexverbindungen mit einem hydroxylierten 2-phenyl-indolringInfo
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
Die britische Patentschrift 21 11 478 betrifft
tumorhemmende Indol-Derivate der folgenden Formel
worin R₁ Wasserstoff, eine Hydroxygruppe oder eine
C₂-C₆-Alkanoyloxygruppe, R₂ Wasserstoff, eine
Hydroxygruppe, eine C₂-C₆-Alkanoyloxygruppe oder ein
Halogenatom, R₃ eine C₁-C₆-Alkylgruppe, R₄ Wasserstoff
oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe, R₅ eine Hydroxygruppe
oder eine C₂-C₆-Alkanoyloxygruppe, R₆ Wasserstoff
oder ein Halogenatom und R₇ Wasserstoff oder ein
Halogenatom bedeutet.
Weiterhin sind tumorhemmende Ethylendiamin-platin(II)-
Komplexe bekannt, worin eine CH₂-Gruppe des Ethylendiamins
durch einen Benzylrest, Phenylethylrest, Thienylmethylrest,
Indolylmethylrest oder Imidazolylmethylrest substituiert
ist (DE-OS 36 05 191), oder worin beide CH₂-Gruppen des
Ethylendiamins einen Phenylrest beziehungsweise einen
substituierten Phenylrest enthalten (DE-OS 34 05 611;
DE-OS 36 04 866).
Die Erfindung betrifft neue Diamin-platin(II)-Komplexverbindungen
mit einem hydroxylierten 2-Phenyl-Indolring,
die als Arzneimittelwirkstoffe verwendbar sind.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine
ausgeprägte Antitumorwirkung bei guter Verträglichkeit.
Die Wirkung zeigt sich insbesondere bei folgenden
Tier- und Zellkulturmodellen:
Transplantiertes hormonabhängiges MXT-Mammacarcinom oder BDF-1-Maus. Östrogenabhängiges dimethylbenzanthraceninduziertes Mammacarcinom der SD-Ratte. Menschliche hormonabhängige MCF-7-Brustkrebszellen.
Transplantiertes hormonabhängiges MXT-Mammacarcinom oder BDF-1-Maus. Östrogenabhängiges dimethylbenzanthraceninduziertes Mammacarcinom der SD-Ratte. Menschliche hormonabhängige MCF-7-Brustkrebszellen.
Der überraschende erfinderische Fortschritt der erfindungsgemäßen
Verbindungen liegt darin, daß diese Platinkomplexe
darstellen, die eine sehr hohe Affinität zum Östrogenrezeptor
aufweisen und eine selektive Wirkung an
östrogenrezeptorhaltigen Tumoren wie dem Mammacarcinom
entfalten. Es ist damit erstmals gelungen, ein
östrogenrezeptoraffines Molekül mit einer cytostatisch
wirksamen Diaminplatingruppierung so zu verknüpfen,
daß die Affinität zum Rezeptor und die cytostatische
Wirkung erhalten bleiben.
Die erfindungsgemäßen Platinkomplexe besitzen zum Beispiel
eine hohe Bindungsaffinität zum Östrogenrezeptor aus
Kalbsuteri. Die relativen Bindungsaffinitäten liegen in
der Größenordnung von 1-15% der Affinität des Östradiols.
Trotz der starken Bindung an den Östrogenrezeptor zeigen
die Komplexe am Uterus der Maus jedoch keine östrogene
Wirkung. In einigen Fällen konnte sogar eine deutliche
antiöstrogene Wirkung nachgewiesen werden (Verbindungen
gemäß den Beispielen 2 und 5). Am transplantierten
hormonabhängigen MXT-Mammacarcinom der Maus wurde eine
starke tumorhemmende Wirkung gefunden. So beträgt zum
Beispiel die Hemmwirkung der Verbindung gemäß Beispiel 1
bei einer Dosis von 20 mg/kg 89% nach 6 Wochen Behandlung.
Die Hemmwirkung der Verbindung gemäß Beispiel 2 unter
den gleichen Bedingungen ist 77%.
Die folgenden Angaben betreffen Ausgestaltungen der
Erfindung hinsichtlich der Substituenten R, der
Alkylenbrücke Alk, der Gruppe A-B sowie der
Säureanionen X.
Die in den einzelnen Resten R₁ bis R₇ vorkommenden
C₁-C₆-Alkylgruppen, C₂-C₆-Alkanoyloxygruppen sowie
die Alkylenbrücke Alk können gerade oder verzweigt sein.
Die Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1, 2, 3 oder
4 C-Atomen, die Alkanoyloxygruppen vorzugsweise aus
2-4 C-Atomen (insbesondere handelt es sich hier um
die Acetoxygruppe). Der Rest R₃ ist vorzugsweise
Methyl, der Rest R₇ vorzugsweise Wasserstoff, Methyl,
Ethyl oder Phenyl. Der Rest R₁ befindet sich
vorzugsweise in der 5- oder 6-Stellung des Indolringes.
Der Rest R₄ befindet sich vorzugsweise in der
4-Stellung des Phenylringes, die Reste R₅ und R₆
vorzugsweise in 2- und/oder 6-Stellung.
Die Alkylenbrücke Alk besteht beispielsweise aus 4 bis 8
CH₂-Gruppen, vorzugsweise 5, 6 oder 7 CH₂-Gruppen.
Falls 4 benachbarte CH₂-Gruppen von Alk durch einen
1,4-Phenylenring ersetzt sind, kann es sich hierbei
um 4 benachbarte CH₂-Gruppen handeln, die nicht an ein
N-Atom gebunden sind, oder der Phenylenring kann auch
direkt an ein N-Atom oder mit beiden N-Atomen verknüpft
sein, wobei im letzteren Falle die Brücke Alk den
1,4-Phenylenring darstellt.
Der Rest R₂ befindet sich beispielsweise in der
4-Stellung des Indolringes.
Weitere Beispiele für die Gruppe Alk mit einem
Phenylenring sind:
Als Halogensubstituenten kommen insbesondere Chlor,
Brom und/oder Fluor in Frage.
Die Reste X stellen die bekannten und üblichen physiologisch
verträglichen und pharmazeutisch verwendbaren
Anionen ein- oder mehrwertiger Säuren dar. Insbesondere
kommen beispielsweise die Anionen folgender Säuren in
Frage: HBr, HCl, HJ, HF, HNO₃, H₂SO₄ (SO₄--); H₃PO₄
(HPO₄⁻; H₂CO₃ (CO₃--); Kampfersulfonsäure, aliphatische
oder aromatische Sulfonsäuren, beispielsweise C₁-C₆-
Alkylsulfonsäuren (zum Beispiel Methansulfonsäure,
Ethan-, Propan- oder Hexansulfonsäure), Benzol- oder
Naphthalinsulfonsäure, die gegebenenfalls ein- oder zweifach
durch Methylgruppen substituiert sind (Toluolsulfonsäure,
insbesondere o- oder p-Toluolsulfonsäure); aliphatische
C₁-C₄-Monocarbonsäuren, die gegebenenfalls ein-, zwei-
oder dreifach durch Halogenatome (insbesondere Cl, F)
substituiert sind (zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure,
Propionsäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure, Trifluoressigsäure,
Trichloressigsäure); aliphatische C₂-C₁₁-
Dicarbonsäuren, die gegebenenfalls eine Doppelbindung
enthalten (zum Beispiel Oxalsäure, Malonsäure, 2-Amino-
Malonsäure, Malonsäure, welche in 2-Stellung durch eine
Benzylgruppe oder eine oder zwei C₁-C₄-Alkylgruppen
substituiert ist, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure);
aliphatische Monohydroxy- und Dihydroxy-Monocarbonsäuren
mit 2 bis 6, insbesondere 2 bis 3 Kohlenstoffatomen,
wobei es sich vorzugsweise um α-Monohydroxycarbonsäuren
handelt wie Milchsäure, Glycerinsäure oder Glykolsäure;
aliphatische Monohydroxy- und Dihydroxy-, Di- und Tricarbonsäuren
mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere
3 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Äpfelsäure, Weinsäure,
Malonsäure, die an dem mittelständigen C-Atom durch
eine Hydroxygruppe und gegebenenfalls eine C₁-C₄-Alkylgruppe
substituiert sein kann, Isozitronensäure oder
Zitronensäure; Phthalsäure, die gegebenenfalls durch eine
Carboxygruppe (insbesondere in 4-Stellung) substituiert
ist; Gluconsäure; Glucuronsäure; die natürlichen
α-Aminosäuren (zum Beispiel L-Asparaginsäure); 1,1-Cyclobutandicarbonsäure;
Organophosphorsäuren, wie Aldose-
und Ketosephosphorsäuren (beispielsweise die entsprechenden
Mono- und Diphosphorsäuren) zum Beispiel
Aldose-6-phosphorsäuren wie D- oder L-Glucose-6-phosphorsäure,
α-D-Glucose-1-phosphorsäure, D-Fructose-6-phosphorsäure,
D-Galactose-6-phosphor-säure, D-Ribose-5-phosphorsäure,
D-Fructose-1,6-diphosphorsäuren; Glycerinphosphorsäuren
(wobei der Phosphorsäurerest an einem der endständigen
oder an dem mittelständigen Glycerinsauerstoffatom
gebunden ist) wie a-D,L-Glycerin-phosphorsäure,
β-Glycerinphosphorsäure; N-Phosphono-acetyl-Asparaginsäure.
Ebenfalls kommen als Säuren, die die Anionen X bilden,
Aminosäuren beziehungsweise Aminosäurederivate, deren
basische Aminogruppe durch eine Säuregruppe neutralisiert
ist, in Frage. Es handelt sich hierbei zum Beispiel um
Aminosäuren der folgenden Struktur:
worin R′ Wasserstoff, einen Phenylrest, einen Indolyl-(3)-
methylrest, Imidazolyl-(4)-methylrest, eine C₁-C₁₀-Alkylgruppe
oder eine C₁-C₁₀-Alkylgruppe, die durch eine
Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe, eine C₁-C₆-Alkoxygruppe,
eine Mercaptogruppe, eine C₁-C₆-Alkylthiogruppe,
eine Phenylgruppe, eine Hydroxyphenylgruppe, eine C₂-C₆-
Alkanoylaminogruppe oder eine C₁-C₆-Alkoxycarbonylgruppe
substituiert ist, bedeutet.
Die basische Aminogruppe in 2-Stellung ist hierbei durch
eine übliche Aminosäureschutzgruppe neutralisiert
(acyliert), beispielsweise durch einen C₂-C₆-Alkanolrest
oder den Butyloxycarbonylrest.
Falls in der obigen Formel R′ eine Alkylgruppe ist,
handelt es sich vorzugsweise um eine C₁-C₆-Alkylgruppe,
die zum Beispiel in 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung
(Zählung beginnt an der Verknüpfungsstelle des Alkylrestes
mit dem Restmolekül) eine C₂-C₆-Alkanoylaminogruppe,
einen Imidazolyl-(4)-methylrest oder einen
Indolyl-(3)-methylrest enthält. Einzelbeispiele für
solche Aminosäuren sind: Leucin (vorzugsweise D- und
L-Form), Valin (vorzugsweise D- und L-Form), Phenylalanin
(vorzugsweise D- und L-Form), Phenylglycin
(vorzugsweise D- und L-Form), Alanin (vorzugsweise
D- und L-Form), Isoleucin (vorzugsweise D- und L-Form),
Asparagin (vorzugsweise D- und L-Form), Lysin (vorzugsweise
D- und L-Form), Tryptophan (vorzugsweise
D- und L-Form), Tyrosin (vorzugsweise D- und L-Form),
Ornithin (vorzugsweise D- und L-Form).
Hierbei sind die basischen Aminogruppen durch eine übliche
Acylaminoschutzgruppe blockiert, insbesondere durch
die Acetylgruppe oder die Butyloxycarbonylgruppe.
Die Formel I umfaßt auch die möglichen Enantiomere
und Diastereomere. Falls die Verbindungen Racemate
sind, können diese in an sich bekannter Weise, zum
Beispiel mittels einer optisch aktiven Säure in die
optisch aktiven Isomere gespalten werden. Es ist
aber auch möglich, von vornherein enantiomere oder
gegebenenfalls auch diastereomere Ausgangsstoffe
einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende
reine optisch aktive beziehungsweise
diastereomere Verbindung erhalten wird.
Zusätzliche Formen können durch verschiedene
enantiomere beziehungsweise diastereomere Formen der
Reste X entstehen.
Die Verbindungen der Formel I können gegebenenfalls
Wasser enthalten und können dann auch als Diaquokomplexe
vorliegen, wo 2 Moleküle Wasser komplex an das Platin
gebunden sind; das Anion X beziehungsweise die Anionen X
neutralisieren auch in diesen Fällen die 2fache positive
Ladung des Pt++-Kations.
Hinsichtlich des Platinatoms handelt es sich bei den
erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I stets
um die cis-Verbindungen.
Das Ausgangsamin II wird beispielsweise als Racemat,
als reine rechts- beziehungsweise linksdrehende Form
oder in einer sonstigen diastereomeren Form eingesetzt.
Diese Konfiguration bleibt bei der Herstellung des
Platinkomplexes erhalten.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen I wird in einem Lösungsmittel oder
Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 10 und
80°C, vorzugsweise 20 bis 50°C, insbesondere
35 bis 45°C durchgeführt.
Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Frage:
Wasser, C₁-C₆-Alkanole (Methanol, Ethanol, tert.-Butanol),
Tetrahydrofuran, Dioxan, niedere Dialkylsulfoxide
(zum Beispiel Dimethylsulfoxid), C₁-C₄-Mono- oder
Dialkylamide von C₁-C₄-Alkancarbonsäuren (zum Beispiel
Dimethylformamid), Ethylenglykoldimethylether,
Diethylenglykoldimethylether sowie Gemische dieser
Lösungsmittel, insbesondere Mischungen mit Wasser.
Die beiden Reaktionskomponenten (Platin-Verbindung und
Verbindung II) werden vorzugsweise in äquimolaren Mengen
eingesetzt. Der pH-Wert der Reaktionslösung soll zwischen
5,5 und 8, vorzugsweise bei pH 7 liegen. Die Einstellung
des pH-Wertes erfolgt insbesondere durch Zusatz
von Alkali, vorzugsweise wäßriger Natronlauge
oder Kalilauge oder beispielsweise auch mittels Natriumcarbonat
beziehungsweise durch Zusatz von Säuren,
vorzugsweise wäßriger Salzsäure.
Als Tetrahalogen-platin(II)-Verbindungen (Säure sowie
Komplexsalze) kommen die entsprechenden Tetrachloro-,
Tetrabromo- und Tetrajodo-Verbindungen in Frage.
Falls Platin(II)-halogenide als Ausgangskomponente
eingesetzt werden, kommen die gleichen Halogenatome
in Frage.
Als einwertige Kationen kommen in Betracht: Alkali-Ionen,
insbesondere Natrium und Kalium; es können aber auch die
Lithium, Rubidium, Cäsium verwendet werden, ebenso NH₄⁺,
NR₄⁺, PR₄⁺ oder AsR₄⁺, in denen R ein C₁-C₆-Alkylrest
oder ein Phenylrest ist. Zweiwertige Kationen können
sein: Erdalkali-Ionen, insbesondere Mg2+ und Ca2+, aber
auch Zn2+. Als Platin(II)-halogenide kommen beispielsweise
PtCl₂, PtBr₂ und PtJ₂ in Frage.
Die Verbindung II wird entweder in Form des Diamins
oder in Form eines Säureadditionssalzes eingesetzt:
zum Beispiel als Monohydrochlorid oder Dihydrochlorid,
Mono- oder Dihydrobromid, Mono- oder Dihydrojodid oder
als Salz mit einer anderen üblichen Säure, wie Schwefelsäure,
Salpetersäure, Perchlorsäure. Insbesondere kommen auch
die Säuren in Frage, deren Anionen die Reste X bilden.
Weiterhin kann das Diamin in Form eines Acetats
beziehungsweise Diacetats eingesetzt werden,
wobei gegebenenfalls vor dem Mischen der Reaktionskomponenten
Kaliumchlorid (beispielsweise 2 Mol pro
1 Mol Verbindung II) zugesetzt wird. Ebenso kann das
Diamin II in Form des Carbonats eingesetzt werden.
Der Austausch der Liganden X gegen andere Liganden
kann beispielsweise mittels der Silberhalogenidfällung
erfolgen. Hierzu wird beispielsweise eine
Dihalogeno-diamino-platin(II)-Verbindung
der Formel I, worin X Halogen (Chlor, Brom
oder Jod) bedeutet, in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel
bei Temperaturen zwischen 0 bis 90°C, vorzugsweise
10 bis 50°C, insbesondere 30 bis 40°C,
vorzugsweise 40°C mit den Silbersalzen einer anderen
Säure, die der Bedeutung X entspricht, umgesetzt. Man
kann hierbei aber auch als Silbersalz Silbernitrat
(zum Beispiel wäßrige Silbernitrat-Lösung) verwenden und
erhält einen ionischen Diaquokomplex der Formel I,
wobei jedes X ein Wassermolekül darstellt, der dann
2fach positiv geladen ist, und durch 2 NO₃⁻-Anionen
neutralisiert wird.
Aus diesem Komplex läßt sich der schwach gebundene
Ligand Wasser leicht durch affinere Anionen (zum
Beispiel Cl⁻, Br⁻) in Form von NaCl, KCl, NaBr, KBr, Malonat2-,
Chloracetat(-), Oxalat2-, 1,1-Cyclobutandicarbonsäure-
Anion2- sowie die übrigen angegebenen Säurereste X verdrängen,
angewandt in Form der Säuren oder ihrer Salze,
insbesondere ihrer Alkalisalze.
Die gleichen Verbindungen lassen sich auch durch Umsetzung
äquimolarer Mengen von HX und Nitrat-freiem
Platinkomplex (letzterer unter Verwendung von Anionenaustauschern
in der Hydroxidform, zum Beispiel Dowex
1-8X) gewinnen.
Ein Austausch der Abgangsgruppe (zum Beispiel SO₄2--
beziehungsweise Oxalatanion2-) ist im Falle der
Sulfato- beziehungsweise Oxalato-diamino-
platin(II)-Verbindungen auch durch Umsetzung
mit Erdalkalisalzen, die den gewünschten X-Liganden
(zum Beispiel Glycerinsäure) enthalten, möglich, sofern
der entstehende Komplex wasserlöslich ist und damit
die Abtrennung des schwer wasserlöslichen Erdalkalisulfats
oder -oxalats erlaubt.
Für dieses Verfahren geeignete X-Liganden sind vorzugsweise
die Anionen von Hydroxycarbonsäuren, Sulfonsäuren,
Halogenessigsäuren, Salpetersäure.
Die Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel, die
für das Herstellungsverfahren der Verbindungen I
angegeben wurden, kommen auch für die Austauschreaktion
in Frage (insbesondere eignen sich Wasser
und Dimethylformamid sowie ferner Methanol, Ethanol,
tert.-Butanol). Die Austauschreaktion wird beispielsweise
in einem pH-Bereich zwischen 3 und 7 durchgeführt.
Die Herstellung von nichtbekannten Ausgangssubstanzen
der Formel II kann zum Beispiel so erfolgen wie bei
den einzelnen Beispielen angegeben ist, beziehungsweise
analog hierzu.
Beispielsweise kann die Herstellung solcher Ausgangsverbindungen
auf folgende Weise erfolgen:
Die entsprechende Indolverbindung mit den angegebenen
Bedeutungen von R₁ bis R₆ (Hydroxygruppen sind
zweckmäßig veräthert, zum Beispiel methyliert)
wird in üblicher Weise mittels NaH oder einer
äquivalenten Alkaliverbindung/Alkalimetall in das
Derivat überführt, wo der Wasserstoff des Indolstickstoffs
durch ein Alkalimetall ersetzt ist.
Dieses Indol-Derivat wird dann in einem Lösungs-
oder Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen
-70 und +80°C mit einer Verbindung Hal-Alk-Hal
(Hal zum Beispiel Brom) umgesetzt; die so erhaltene
Verbindung, welche am Indolstickstoff die Gruppe
Alk-Hal enthält, wird nun in einem Lösungs- oder
Suspensionsmittel (zum Beispiel niedere Alkohole,
niedere Dialkylether oder auch Amin HA-B)
bei Temperaturen zwischen 10 und 150°C
mit einem Amin HA-B umgesetzt. Zum Schluß werden
gegebenenfalls vorhandene Ethergruppen (Methylgruppen)
in üblicher Weise abgespalten (zum Beispiel mittels
BBr₃ in einem halogenierten Kohlenwasserstoff bei
0 bis 50°C). Anstelle der Umsetzung mit dem
Amin HA-B kann das Halogenatom der Gruppe Alk-Hal
auch durch die NH₂-Gruppe ersetzt werden (zum Beispiel
durch übliche Reaktion mit Phthalimidkalium in einem
organischen Dialkylamid bei Temperaturen zwischen
50 und 180°C). Die Einführung der Gruppe A-B erfolgt
dann durch Umsetzung mit einem entsprechenden
Aldehyd oder Keton (der Strukturteil H₂N-CH₂
beziehungsweise H₂N-CHR₇ von HA-B ist dann die
Gruppe CH=O beziehungsweise CR₇=O).
Diese Umsetzung erfolgt zum Beispiel in üblicher
Weise in einem inerten Lösungsmittel zwischen
70 und 150°C. Anschließend wird in üblicher
Weise die Doppelbindung der so erhaltenen
Schiffschen Base reduziert, und eventuell vorhandene
Ethergruppen werden abgespalten.
Wenn die Gruppe
hat, erfolgt die Herstellung der entsprechenden
Ausgangssubstanzen zum Beispiel wie folgt:
Übliche Umsetzung von Malonsäuredinitril in
Gegenwart von NaH mit dem entsprechenden
Indol-Derivat, wo der Indolstickstoff die
Gruppe AlkHal enthält, in einem inerten Mittel
bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C,
Reduktion der beiden Nitrilgruppen zu Aminogruppen
(zum Beispiel mittels komplexen Alkalihydriden
des Aluminiums oder Bors bei Temperaturen
zwischen 0 und 150°C) und gegebenenfalls
anschließende Abspaltung von Ethergruppen.
In Ausgangsstoffen der Formel II beziehungsweise
deren Vorstufen können vorhandene Hydroxygruppen
durch C₂-C₆-Alkanoylgruppen acyliert werden.
Diese Acylierung kann beispielsweise mittels
C₂-C₆-Alkanoylhalogeniden oder den Anhydriden der
gesättigten aliphatischen C₂-C₆-Monocarbonsäuren bei
Temperaturen zwischen 10 und 80°C, insbesondere
20 bis 30°C, in Anwesenheit üblicher säurebindender
Stoffe erfolgen. Insbesondere kommen als säurebindende
Stoffe aliphatische tertiäre Amine, wie zum Beispiel
Diisopropylethylamin in Betracht. Als inerte Lösungs-
beziehungsweise Suspensionsmittel für die Acylierung
kommen beispielsweise in Frage: niedere aliphatische
Halogenkohlenwasserstoffe (Chloroform), aprotische
Lösungsmittel wie Amide, C₁-C₄-Alkylamide und C₁-C₄-
Dialkylamide aliphatischer C₁-C₄-Carbonsäuren
(Dimethylformamid, Dimethylacetamid), N-Methyl-pyrrolidon,
Dimethylsulfoxid oder Mischungen dieser Mittel.
Man kann diese Acylierung zum Beispiel aber auch in
einem Zweiphasensystem beispielsweise Wasser/Chloroform
durchführen, wobei der unter Zuhilfenahme eines
Anionenaustauschers gewonnene acylierte Platin(II)-Komplex
sich unlösich abscheidet und das Gemisch von Säurechlorid
und tertiärem Amin (Diisopropylethylamin) sich in der
Chloroformphase befindet. Als Säurehalogenide kommen
vorzugsweise die entsprechenden Chloride, Bromide
und gegebenenfalls Jodide in Betracht. Als Anhydride
kommen in Frage: Benzoesäureanhydrid sowie die Anhydride
von C₁-C₆-Carbonsäuren, zum Beispiel symmetrische
Säureanhydride wie Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid,
Buttersäureanhydrid.
Gegebenenfalls ist es unter Umständen zweckmäßig,
vor einer solchen Acylierung vorhandene freie Aminogruppen
mit abspaltbaren Schutzgruppen zu versehen. Es kommen
hierbei die in der Peptidsynthese üblichen Schutzgruppen
in Frage (zum Beispiel tert.-Butyloxycarbonylgruppe,
2-Nitro-phenylsulfenylgruppe). Nach der Acylierung
werden diese Schutzgruppen in bekannter Weise
abgespalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur
Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen
geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen
beziehungsweise Medikamente können eine oder mehrere
der erfindungsgemäßen Verbindungen oder auch
Mischungen derselben mit anderen pharmazeutisch
wirksamen Stoffen enthalten. Zur Herstellung der
pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen
pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoffe verwendet
werden. Die Arzneimittel können zum Beispiel enteral,
parenteral (zum Beispiel intravenös, intramuskulär,
subkutan) oder oral angewendet werden. Beispielsweise
kann die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln,
Pillen, Dragees oder Zäpfchen erfolgen. Als Liquide
kommen zum Beispiel in Frage: ölige oder wäßrige
Lösungen oder Suspensionen (zum Beispiel in Sesam- oder
Olivenöl), Emulsionen, injizierbare wäßrige und ölige
Lösungen oder Suspensionen. Weiterhin können
beispielsweise Trockenampullen, welche als Wirkstoff
die erfindungsgemäße Verbindung I enthalten, hergestellt
werden, wobei vor Gebrauch der Inhalt solcher
Trockenampullen zum Beispiel in physiologischer
Kochsalzlösung oder Gemischen aus physiologischer
Kochsalzlösung und beispielsweise flüssigen Polyethylenglykolen
aufgelöst wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen zum Beispiel am
transplantierbaren hormonabhängigen MXT-Mammacarcinom der
BDF-1-Maus beziehungsweise Ratte eine gute tumorhemmende
Wirkung.
Beispielsweise wird an diesem Versuchsmodell bei einer Dosis
von 20 mg/kg Körpergewicht bei der Maus das Tumorgewicht gegenüber
der Kontrolle stark (zum Beispiel um 89%) verringert.
Die niedrigste, bereits wirksame Dosis in dem oben angegebenen
Tierversuch ist beispielsweise 10 mg/kg subcutan.
Als allgemeiner Dosisbereich für die Wirkung (Tierversuch wie
oben) kommt beispielsweise in Frage: 1-50 mg/kg subcutan,
insbesondere 5-30 mg.
Die Wirkungsrichtung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist
mit der Wirkung des bekannten Arzneimittelwirkstoffs Estramustinphosphat
vergleichbar; jedoch besitzen die erfindungsgemäßen
Verbindungen im Gegensatz hierzu eine hohe Affinität zum Östrogenrezeptor.
Indikationen, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen in
Betracht kommen können: hormonabhängiges Mammacarcinom, Prostatacarcinom,
Endometriumscarcinom, Melanom.
Kontraindikationen: Schwangerschaft.
Kontraindikationen: Schwangerschaft.
Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen
zwischen 10 bis 500 mg, vorzugsweise 20 bis 200 mg beziehungsweise
20 bis 50 mg, der erfindungsgemäßen aktiven Komponente(n).
Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten,
Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes,
Puder, Stäubepulver, Aerosolen oder in flüssiger Form erfolgen.
Als flüssige Anwendungsformen kommen zum Beispiel in Frage:
ölige oder alkoholische beziehungsweise wäßrige Lösungen
sowie Suspensionen und Emulsionen. Bevorzugte Anwendungsformen
sind Tabletten, die zwischen 20 und 50 mg oder Lösungen,
die zwischen 0,2 bis 2 Gewichtsprozent an aktiver
Substanz enthalten.
Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten
kann beispielsweise liegen
- a) bei oralen Arzneiformen zwischen 10 und 500, vorzugsweise 20-200 mg,
- b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel intravenös, intramuskulär) zwischen 10 und 200 mg, vorzugsweise 20 und 100 mg.
Beispielsweise können 3mal täglich 1 bis 3 Tabletten mit
einem Gehalt von 10 bis 50 mg wirksamer Substanz oder zum
Beispiel bei intravenöser Injektion 1- bis 3mal täglich
eine Ampulle von 5 bis 20 ml Inhalt mit 25 bis 100 mg
Substanz empfohlen werden. Bei oraler Verabreichung ist
die minimale tägliche Dosis beispielsweise 50 mg; die
maximale tägliche Dosis bei oraler Verabreichung soll
nicht über 500 mg liegen.
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an
der Maus [ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg; Methode nach
Miller und Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med., 57
(1944), 261] liegt beispielsweise bei subcutaner Applikation
oberhalb 20 mg/kg.
- (Die Dosen sind jeweils bezogen auf die freie Base.) -
Man löst 1,01 mmol des entsprechenden Diaminoindols der
Formel II in 10 ml Dimethylformamid, rührt langsam und
erwärmt auf 40°C. Nun werden 1,01 mmol K₂PtCl₄ in einem
10 ml Dimethylformamid-H₂O-Gemisch (5 : 2 Volumen/Volumen)
gelöst und mit einer Pipette langsam zugetropft.
Unter Lichtausschluß rührt man 24 Stunden und versetzt
dann mit 2 ml Dimethylsulfoxid bis eine leichte Gelbfärbung
auftritt. Nach weiteren 2 Stunden Rühren wird
das Lösungsmittelgemisch im Ölpumpenvakuum abgezogen.
Der braune ölige Rückstand wird mit Wasser versetzt
bis blaßgelbe Kristalle ausfallen. Es wird abgesaugt
und mehrmals mit Ethanol nachgewaschen. Zur Reinigung
nimmt man in Dimethylformamid auf und fällt mit Ethanol/
Wasser (1 : 1 Volumen/Volumen) aus, saugt ab und trocknet
mehrere Tage. Unter Umständen muß die Umfällung mehrmals
wiederholt werden, um die Komplexverbindung rein zu erhalten.
Die hergestellten Verbindungen sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
Der Indol-Teil hat für die Verbindungen der
Tabelle 1 die folgende Struktur:
In 40 ml absolutem Dimethylformamid werden 12,5 mmol
(300 mg) NaH vorgelegt und auf 0°C gekühlt.
Unter kräftigem Rühren werden 7,5 mmol des in 25 ml
absolutem Dimethylformamid gelösten 5-Methoxy-2-(4-
methoxyphenyl)-3-methyl-indols langsam zugetropft und
30 Minuten bei 0°C gerührt.
Diese Suspension wird nun unter Rühren und Eiskühlung
zu einer Lösung von 11,0 mmol 1,6-Dibromhexan in 25 ml
absolutem Dimethylformamid zugetropft und 30 Minuten
bei 0°C gerührt. Mit Wasser wird das überschüssige
NaH vernichtet, anschließend noch 2,5 Stunden bei
Zimmertemperatur gerührt. Es wird mit Dichlormethan
ausgeschüttelt, über MgSO₄ getrocknet und die Lösungsmittel
abgezogen. Das braune, ölige Rohprodukt wird
an Kieselgel mit Dichlormethan chromatographiert und
aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 84%. F, 60°C.
Unter Stickstoff-Atmosphäre werden 6,0 mmol
Ethylendiamin in 40 ml wasserfreiem Methanol
gelöst. Nun werden 4,0 mmol der zuvor hergestellten
1-(6-Bromhexyl)-indolverbindung, in
80 ml absolutem Methanol, bei Raumtemperatur
zugetropft. Es wird 12 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit CH₂Cl₂ und
H₂O extrahiert. Nach dem Trocknen über Na₂SO₄
wird das Lösungsmittel abgezogen; das verbleibende
farblose Öl wird anschließend im Hochvakuum destillativ
gereinigt.
Unter Stickstoffatmosphäre und Trockeneis/Acetonkühlung
löst man 4,0 mmol des zuvor erhaltenen
Dimethoxyindolderivates in 100 ml wasserfreiem
Dichlormethan. Man rührt 10 Minuten und tropft
dann 10,0 mmol BBr₃ (gelöst in 15 ml wasserfreiem
Dichlormethan) zu. Man rührt über Nacht und läßt
die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen.
Anschließend wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Unter Eiskühlung und Stickstoffstrom wird nun
tropfenweise mit Methanol versetzt bis die stürmische
Reaktion abgeklungen ist. Nach Abziehen des Lösungsmittels
wird das zurückbleibende Öl mit gesättigter
NaHCO₃-Lösung versetzt und der anfallende Niederschlag
abgesaugt. Das Rohprodukt wird in einer
Soxhlethapparatur 3-5 Stunden mit 200 ml Triethylamin
unter Rückfluß erhitzt und heiß filtriert.
Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand
in H₂O suspendiert und abgesaugt (Zersetzungsprodukt
112-114°C).
Diese Etherspaltung wird bei den Ausgangsstoffen
für die anderen Beispiele analog durchgeführt.
Analog können die Ausgangsstoffe für die Beispiele 2,
3 und 7 erhalten werden.
Unter Stickstoff-Atmosphäre und Eiskühlung werden
5,0 mmol NaH in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran
suspendiert. Sodann werden 5,0 mmol Malonsäuredinitril
in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und langsam
zugetropft. Bei Raumtemperatur wird nun 1-(6-Bromhexyl)-
5-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-indol, das
zuvor in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst wurde,
langsam eingetropft.
Nun rührt man noch 15 Minuten bei Raumtemperatur und
versetzt anschließend mit 20 ml Wasser. Man extrahiert
mit Ether und Wasser, trocknet über MgSO₄ und
destilliert die Lösungsmittel ab.
Das braune ölige Rohprodukt wird an Kieselgel mit
Dichlormethan und Dichlormethan/Essigester (10 : 1
Volumen/Volumen) chromatographiert. Die Umkristallisation
erfolgt aus Ether.
Ausbeute: 48%, F. 93-95°C.
Ausbeute: 48%, F. 93-95°C.
In 40 ml absolutem Tetrahydrofuran werden 9,5 mmol
LiAlH₄ unter Eiskühlung suspendiert. Dazu werden
2,5 mmol des in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran
gelösten Dinitrils unter kräftigem Rühren langsam
zugetropft. Man kocht das Reaktionsgemisch
30 Stunden bei 100°C unter Rückfluß. Nach dem
Abkühlen wird unter Eiskühlung mit 60 ml Ether
versetzt, und zur Vernichtung von überschüssigem
LiAlH₄ mit Wasser versetzt.
Man saugt vom Niederschlag ab, trocknet das Filtrat
über KOH und K₂CO₃ und rotiert die Lösungsmittel ab.
Das so erhaltene Produkt ist ein farbloses bis
schwach gelbgefärbtes, zähflüssiges Öl. Die
Umsetzung kann IR-spektroskopisch am Verschwinden
der CN-Bande bei 2265 cm-1 und dem Erscheinen der
NH₂-Bande bei 3380 cm-1 verfolgt werden.
Ausbeute: 80%.
Ausbeute: 80%.
Durch Abspaltung der beiden Methoxygruppen (analog
wie für Beispiel 1 angegeben) erhält man die
Ausgangsverbindung II für das Beispiel 4:
1-Amino-2-aminomethyl-6-[5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)- 3-methyl-indol-1-yl]-octan.
1-Amino-2-aminomethyl-6-[5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)- 3-methyl-indol-1-yl]-octan.
Die Ausgangsstoffe für die Beispiele 5 und 6 können
analog hergestellt werden.
8,0 mmol 1-(6-Bromhexyl)-5-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-
3-methyl-indol und 8,8 mmol Phthalamid-
Kalium werden in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid
2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen
wird mit Dichlormethan und H₂O ausgeschüttelt.
Anschließend wird über Na₂SO₄ getrocknet und das
Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird
an Kieselgel mit Dichlormethan chromatographiert.
Zur Freisetzung des Amins werden die erhaltenen
farblosen Kristalle in 50 ml Ethanol (99%) aufgenommen
und mit Hydrazin-Hydrat in 20 ml Ethanol versetzt.
Nun wird 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt; nach dem
Abkühlen wird mit 40 ml 2 N HCl-Lösung angesäuert
und vom Niederschlag abgesaugt. Nach dem Abdestillieren
des Lösungsmittels wird mit 40 ml 2 N NaOH alkalisch
gemacht und dreimal mit Essigester extrahiert.
Anschließend wird über Na₂SO₄ getrocknet und an
Kieselgel mit Dichlormethan/Essigester (10 : 1,
Volumen/Volumen) chromatographiert. Man erhält ein
farbloses bis gelbgefärbtes zähflüssiges Öl.
Darstellung der Schiffschen Base:
10,0 mmol 2-Pyridinaldehyd werden mit 11,0 mmol des nach 1. erhaltenen 6-Aminohexyl-indols in 60 ml trockenem Benzol vorgelegt und in einer Soxhlethapparatur mit wasserfreiem CaSO₄ 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird das als zähes Öl anfallende Kondensationsprodukt in Diethylether aufgenommen und über Na₂SO₄ getrocknet. Durch Kugelrohrdestillation im Hochvakuum erhält man die reine Schiffsche Base als gelbes zähflüssiges Öl.
10,0 mmol 2-Pyridinaldehyd werden mit 11,0 mmol des nach 1. erhaltenen 6-Aminohexyl-indols in 60 ml trockenem Benzol vorgelegt und in einer Soxhlethapparatur mit wasserfreiem CaSO₄ 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird das als zähes Öl anfallende Kondensationsprodukt in Diethylether aufgenommen und über Na₂SO₄ getrocknet. Durch Kugelrohrdestillation im Hochvakuum erhält man die reine Schiffsche Base als gelbes zähflüssiges Öl.
Reduktion der Schiffschen Base zum Amin:
Eine auf -10°C gekühlte Lösung von 10,0 mmol der Schiffschen Base in 40 ml wasserfreiem Methanol wird mit 12,0 mmol NaBH₄ versetzt. Innerhalb von 2 Stunden läßt man auf Raumtemperatur erwärmen und rührt anschließend 12 Stunden bei 50°C. Nach Abziehen des Methanols gibt man 20 ml H₂O zu, schüttelt dreimal mit Ether aus und trocknet über Na₂SO₄. Nach Kugelrohrdestillation im Hochvakuum erhält man das Amin als gelbes zähflüssiges Öl.
Eine auf -10°C gekühlte Lösung von 10,0 mmol der Schiffschen Base in 40 ml wasserfreiem Methanol wird mit 12,0 mmol NaBH₄ versetzt. Innerhalb von 2 Stunden läßt man auf Raumtemperatur erwärmen und rührt anschließend 12 Stunden bei 50°C. Nach Abziehen des Methanols gibt man 20 ml H₂O zu, schüttelt dreimal mit Ether aus und trocknet über Na₂SO₄. Nach Kugelrohrdestillation im Hochvakuum erhält man das Amin als gelbes zähflüssiges Öl.
Abspaltung der Methoxygruppen erfolgt in gleicher
Weise wie bei Beispiel 1.
Die Ausgangsstoffe der Formel II für die übrigen
Beispiele der Tabelle 1 können analog erhalten
werden.
Tabelle 2 betrifft Verbindungen mit verschiedenem
Indolteil. Die Alk-diamino-dichlorplatingruppe hat
bei den Beispielen 15-17 dieselbe Struktur wie
bei Beispiel 1:
Bei den Beispielen 18 und 19 hat die Alk-diamino-
chlorplatingruppe dieselbe Struktur wie bei Beispiel 2:
200 g der Verbindung gemäß Beispiel 2, 500 g Lactose,
360 g mikronisierte Cellulose, 130 g Maisstärke und
10 g Magnesiumstearat werden durch ein Sieb mit einer
Maschenweite von 1,0 mm gegeben und in einem geeigneten
Mischer homogenisiert. Diese Masse wird in bekannter
Weise zu Tabletten von 120 mg verpreßt.
1 Tablette enthält 20 mg Wirkstoff.
Zur Herstellung überzogener Tabletten werden Tabletten
entsprechend Beispiel 1 in bekannter Weise mit Hilfe
einer Sprüheinrichtung mit einem magen- oder dünndarmlöslichen
Film überzogen, der aus einem geeigneten
polymeren Filmbildner wie zum Beispiel Estern von
Acrylaten oder Methacrylaten und geeigneten Hilfsstoffen
wie Netzmittel, Weichmachern, Farbstoffen,
Gleitmitteln usw. bestehen kann. Die Tabletten können
auch in bekannter Weise zu Dragees verarbeitet werden.
2 kg der Verbindung gemäß Beispiel 1 werden unter
sterilen Bedingungen auskristallisiert, getrocknet
und in einer geeigneten Mühle (zum Beispiel Condux-
Mühle) steril gemahlen. Die Korngröße der abfüllfähigen
Substanz sollte zwischen 50 µm und 250 µm liegen. Der
sterile, gemahlene Wirkstoff wird mit einem geeigneten
Schneckendosiergerät zu 100 mg in 40 ml Injektionsflaschen
abgefüllt. Zur intravenösen Anwendung wird die
Trockensubstanz in 10 ml eines geeigneten Lösungsmittels
(zum Beispiel Polyethylenglycol 400/0,9%ige
wäßrige Kochsalz-Lösung 1 : 1) gelöst. Zu jeder Injektionsflasche
wird eine entsprechende Ampulle mit
Lösungsmitteln bereitgestellt.
Eine 10-ml-Injektionsflasche enthält 100 mg Wirkstoff.
Eine Ampulle enthält 10 ml Lösungsmittel.
Claims (5)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R₁ Wasserstoff, eine Hydroxygruppe oder eine
C₂-C₆-Alkanoyloxygruppe, R₂ Wasserstoff oder
ein Halogenatom, R₃ Wasserstoff oder eine C₁-C₆-
Alkylgruppe, R₄ eine Hydroxygruppe oder eine
C₂-C₆-Alkanoyloxygruppe, R₅ Wasserstoff oder ein
Halogenatom und R₆ Wasserstoff oder ein Halogenatom
bedeutet, Alk eine C₂-C₁₀-Alkylenkette darstellt,
wobei 4 benachbarte CH₂-Gruppen auch durch einen
1,4-Phenylenring ersetzt sein können,
bedeutet, und R₇ ein Wasserstoffatom, eine
C₁-C₆-Alkylgruppe oder ein Phenylrest ist
und X für das Äquivalent eines physiologisch
verträglichen Anions steht.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
allgemeinen Formel
worin R₁ Wasserstoff, eine Hydroxygruppe oder eine
C₂-C₆-Alkanoyloxygruppe, R₂ Wasserstoff oder
ein Halogenatom, R₃ Wasserstoff oder eine C₁-C₆-
Alkylgruppe, R₄ eine Hydroxygruppe oder eine
C₂-C₆-Alkanoyloxygruppe, R₅ Wasserstoff oder ein
Halogenatom und R₆ Wasserstoff oder ein Halogenatom
bedeutet, Alk eine C₂-C₁₀-Alkylenkette darstellt,
wobei 4 benachbarte CH₂-Gruppen auch durch einen
1,4-Phenylenring ersetzt sein können,
bedeutet, und R₇ ein Wasserstoffatom, eine
C₁-C₆-Alkylgruppe oder ein Phenylrest ist
und X für das Äquivalent eines physiologisch
verträglichen Anions steht,
dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Tetrahalogeno-platin(II)-säure,
ein Tetrahalogeno-platin(II)-Komplexsalz mit
zwei einwertigen oder einem zweiwertigen Kation
oder ein Platin(II)-halogenid mit einer Verbindung
der Formel
oder einem Salz der Verbindung II umsetzt, wobei
die Reste R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und die Gruppen
Alk und A-B die angegebenen Bedeutungen haben
und gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung
der Formel I den Rest X beziehungsweise die
Reste X gegen andere physiologisch verträgliche
Anionen austauscht.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der
allgemeinen Formel I neben üblichen Träger- und/oder
Verdünnungs- beziehungsweise Hilfsstoffen.
4. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels,
dadurch gekennzeichnet,
daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I
mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen
oder Verdünnungsmitteln beziehungsweise sonstigen
Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen
verarbeitet beziehungsweise in eine therapeutisch
anwendbare Form gebracht wird.
5. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873730746 DE3730746A1 (de) | 1986-10-03 | 1987-09-12 | Diamin-platin(ii)-komplexverbindungen mit einem hydroxylierten 2-phenyl-indolring |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3633673 | 1986-10-03 | ||
| DE19873730746 DE3730746A1 (de) | 1986-10-03 | 1987-09-12 | Diamin-platin(ii)-komplexverbindungen mit einem hydroxylierten 2-phenyl-indolring |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3730746A1 true DE3730746A1 (de) | 1988-04-14 |
Family
ID=25848089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19873730746 Withdrawn DE3730746A1 (de) | 1986-10-03 | 1987-09-12 | Diamin-platin(ii)-komplexverbindungen mit einem hydroxylierten 2-phenyl-indolring |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3730746A1 (de) |
-
1987
- 1987-09-12 DE DE19873730746 patent/DE3730746A1/de not_active Withdrawn
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