DE3783176T2 - Bis-dioxopiperazin-abkoemmlinge. - Google Patents

Bis-dioxopiperazin-abkoemmlinge.

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DE3783176T2
DE3783176T2 DE8787901122T DE3783176T DE3783176T2 DE 3783176 T2 DE3783176 T2 DE 3783176T2 DE 8787901122 T DE8787901122 T DE 8787901122T DE 3783176 T DE3783176 T DE 3783176T DE 3783176 T2 DE3783176 T2 DE 3783176T2
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dioxopiperazin
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Description

  • Die Erfindung betrifft Antitumoraktivität aufweisende Bis-dioxopiperazin-Derivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Es wurde bereits über verschiedene Arten von Bis-dioxopiperazin-Derivaten berichtet. Besonders bekannt als Verbindungen mit Antitumoraktivität sind darunter 1,2-Bis (4morpholinomethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl)ethan (siehe 8th International Congress of Pharmacology, 1981, Abstract Seite 441), DL-1,2-Bis(4-morpholinomethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl)propan (siehe vorläufige japanische Patentveröffentlichung 59-190976 und europaische Patentanmeldung 84 103 840.9) und 1,2-Bis(4-isobutoxycarbonyloxymethyl-3,5- dioxopiperazin-1-yl)ethan (siehe 14th International Congress of Chemotherapy, 1985, Abstract Seite 324, vorläufige japanische patentveröffentlichung 60-97963 und europäische Patentanmeldung 84 112 763.2).
  • Es gibt unverändert einen Bedarf an einem Bis-dioxopiperazin-Derivat, welches eine ausgeprägtere Antitumoraktivität hat als diejenige der bekannten Verbindungen.
  • Unter diesen Umständen wurden an neuen Bis-dioxopiperazin-Derivaten weitere Studien durchgeführt. Als Ergebnis wurde gefunden, daß die nachstehend aufgeführten Bis-dioxopiperazin-Derivate der Formel (I) eine bemerkenswert ausgeprägte Antitumoraktivität zeigen.
  • Eine erfindungemäße Verbindung wird dargestellt durch die Formel (I)
  • wobei
  • R¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe darstellt;
  • R² ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe
  • -CH&sub2;-O- -R³ darstellt; und
  • R³ darstellt:
  • eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Furylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Styrylgruppe oder eine Gruppe
  • wobei
  • R&sup4; eine Carboxylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenoxygruppe darstellt,
  • R&sup5; und R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Aminogruppe darstellen,
  • R&sup7; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Benzylgruppe darstellen
  • und
  • n eine ganze Zahl mit dem Wert 1 oder 2 ist, wobei die Substituenten für die Phenylgruppe, die Phenoxygruppe und die Benzylgruppe ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe und einer Cyanogruppe,
  • die Substituenten für die Phenylgruppe, die Furylgruppe und die Styrylgruppe ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einem C&sub1;- C&sub6;-Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe und einer Cyanogruppe.
  • Die hier eingesetzte "C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe" kann ausgewählt werden aus der Gruppe, die eine normale oder verzweigte Kohlenstoffkette aufweist, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert- Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt wird für R¹ Methyl eingesetzt.
  • Die "Schutzgruppe für eine Aminogruppe" kann Acetyl, tert-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl sein.
  • Wenn der Benzolring wie beispielsweise die Phenylgruppe, die Styrylgruppe, die Benzylgruppe oder die Phenoxygruppe oder die Furylgruppe einen Substituenten aufweist, kann dieser Substituent ein Halogenatom wie z.B. Fluor, Chlor oder Brom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe wie z.B. Methyl oder Ethyl, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe wie z.B. Methoxy oder Ethoxy, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe oder eine Cyanogruppe sein. Der Benzolring oder die Furylgruppe kann zwei Substituenten aufweisen.
  • Bei speziellen Verbindungen gemäß Formel (I) stellt R³ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine mit einem Halogen oder einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine Furylgruppe, eine Styrylgruppe, eine am Phenylkern mit einem Halogenatom substituierte Styrylgruppe oder eine Gruppe
  • dar, wobei
  • R&sub4; darstellt:
  • eine Carboxylgruppe, eine Phenylgruppe, eine mit einem Halogenatom substituierte Phenylgruppe, eine Phenoxygruppe oder eine mit einem Halogenatom mono- oder disubstituierte Phenoxygruppe,
  • R&sup5; bzw. R&sup6; ein Wasserstoffatom darstellen oder eine Schutzgruppe für die Aminogruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetyl, tert-Butoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl,
  • R&sup7; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine am Phenylkern mit einem Holgenatom oder einer Nitrogruppe substituierte Benzylgruppe und
  • n eine ganze Zahl mit dem Wert 1 oder 2 ist.
  • Bevorzugt bedeutet R³ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine mit einem Halogenatom oder einer C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine Furylgruppe, eine Styrylgruppe, eine am Phenylkern mit einem Halogen substituierte Styrylgruppe, eine Benzylgruppe, eine am Phenylkern mit einem Halogenatom substituierte Benzylgruppe, eine α-Aminobenzylgruppe, eine Phenoxymethylgruppe, eine am Phenylkern mit einem Halogenatom mono- oder disubstituierte Phenoxymethylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Benzyloxygruppe oder eine am Phenylkern mit einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituierte Benzyloxygruppe.
  • Für die obige Formel (I) stellen die folgenden Kombinationen von Bedeutungen für die Substituenten "R" besondere Ausführungsformen der Erfindung dar.
  • - R¹ = Methyl und R³ = eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe;
  • - R¹ = Methyl und R³ = eine Phenylgruppe, wahlweise substituiert mit einem Halogenatom oder einer C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe;
  • R¹ - Methyl und R³ = eine Phenylgruppe oder eine 3- Tolylgruppe;
  • - R¹ = Methyl und R³ = eine Benzylgruppe, wahlweise am Phenylkern mit einem Halogenatom;
  • - R¹ = Methyl und R³ ine Benzylgruppe oder eine 2- Chlorbenzylgruppe;
  • - R¹ - Methyl und R³ = eine Phenoxymethylgruppe, wahlweise am Phenylkern mit einem Halogenatom mono- -oder disubstituiert;
  • - R¹ = Methyl und R³ = eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe;
  • - R¹ = Methyl und R³ = Methoxy oder Isobutoxy;
  • - R¹ = Methyl und R³ = eine Benzyloxygruppe, wahlweise am Phenylkern substituiert mit einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe;
  • - R¹ = Methyl und R³ = eine Benzyloxygruppe oder eine 4- Nitrobenzyloxygruppe.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind beispielsweise die folgenden:
  • . 2,3-Bis(4-acetoxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan
  • . 2,3-Bis(4n-butyryloxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan
  • . 2,3-Bis(4-β-carboxypropionyloxymethyl-3,5-dioxopiperazin- 1-yl)butan
  • . 2,3-Bis(4-phenylacetoxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan
  • . 2,3-Bis[4-(2-chlorphenylacetoxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl]butan
  • . 2,3-Bis(4-phenoxyacetoxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan
  • . 2,3-Bis[4-(2,4-dichlorophenoxyacetoxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl]butan
  • . 2,3-Bis(4-cinnamoyloxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan
  • . 2,3-Bis[4-(3-chlorcinnamoyloxymethyl)-3,5-dioxopiperazin- 1-yl]butan
  • . 2,3-Bis[4-(2-N-acetylamino-2-phenylacetoxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl]butan
  • . 2,3-Bis[4-(2-N-tertbutoxycarbonylamino-2-phenylacetoxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl]butan
  • . 2,3-Bis[4-(2-amino-2-phenylacetoxymethyl)3,5-dioxopiperazin-1-yl]butantrifluoracetat
  • . 2,3-Bis(4-benzoyloxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan
  • . 2,3-Bis[4-(2-methoxybenzoyloxymethyl)-3,5-dioxopiperazin- 1-yl]butan
  • . 2,3-Bis(4-(3-toluoyloxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl]butan
  • . 2,3-Bis(4-furoyloxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan
  • . 2,3-Bis(4-methoxycarbonyloxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1- yl)butan
  • . 2,3-Bis(4-isobutoxycarbonyloxymethyl-3,5-dioxopiperazin- 1-yl)butan
  • . 2,3-Bis(4-benzyloxycarbonyloxymethyl-3,5-dioxopiperazin- 1-yl)butan
  • . 2,3-Bis(4-(4-nitrobenzyloxycarbonyloxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl]butan
  • . 2-(4-Acetoxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl)-3-(3,5-dioxopiperazin-1-yl) butan
  • . 2-(4-β-Carboxypropionyloxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl)-3-(3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan
  • . 2-[4-(2-Chlorphenylacetoxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1- yl)3-(3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan
  • . 2-[4-(2,4-Dichlorphenoryacetoxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl]-3-(3,5-dioxopiperazin-1-yl) butan
  • . 2-[4-(3-Chlorcinnamoyloxyethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl]-3-(3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan
  • . 2-[4-(2-N-tert-Butoxycarbonylamino-2-phenylacetoxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl]-3-(3,5-dioxopiperazin-1-yl) butan
  • . 2-(4-(2Amino-2-phenylacetoxymethyl)-3,5-dioxopiperazin- 1-yl]-3-(3,5-dioxopiperazin-1-yl) butantrifluoracetat
  • . 2-(4-Benzoyloxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl)-3-(3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan
  • . 2-[4-(3-Toluoyloxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl]-3- (3,5-dioxopiperazin-1-yl) butan
  • . 2-(4-Fluoryloxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl)-3-(3,5-dioxopiperazin-1-yl) butan
  • . 2-(4-Methoxycarbonyloxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl)-3-(3,5- dioxopiperazin-1-yl)butan
  • . 2-(4-Isobutoxycarbonyloxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl)- 3-(3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan
  • . 2-(4-Benzyloxycarbonyloxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl)- 3-(3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan
  • . 2-(4-(4-Nitrobenzyloxycarbonyloxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl)-3-(3,5-dioxopiperazin-1-yl) butan
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (I) weist in ihrem Molekül asymmetrische Kohlenstoffatome auf. Es ist darauf hinzuweisen, daß Isomere auf Grund solcher asymmetrischer Kohlenstoffatome oder eine Kombination irgendwelcher Isomerer in der Kategorie der Verbindung (I) eingeschlossen sind. Die Meso- oder Erythroform ist besonders bevorzugt.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (I) kann in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes vorliegen wie beispielsweise als Hydrochlorid, Oxalat, p-Toluolsulfonat, Acetat oder Trifluoracetat.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (I) kann hergestellt werden durch Umsetzen einer durch die Formel (II) dargestellten Verbindung
  • wobei R¹ die vorstehend definierte Bedeutung hat, mit Formaldehyd und dann Umsetzen der entstehenden Verbindung mit einer durch die Formel (III) dargestellten Verbindung oder einem reaktivem Derivat davon
  • R³-COOH (III), wobei R³ die vorstehend definierte Bedeutung hat.
  • Bei der Reaktion der Verbindung der Formel (II) mit Formaldehyd sollte für eine Menge von einem Nol der Verbindung der Formel (II) mindestens eine molare Menge von zwei Äquivalenten eingesetzt werden, wobei die Reaktion in N,N- Dimethylformamid (DMF) bei 100 bis 150 ºC durchgeführt wird.
  • Die entstehende Verbindung wird dann, ohne daß sie isoliert wird, mit der Verbindung der Formel (III) oder ihrem reaktiven Derivat umgesetzt. In diesem Fall können die folgende Arbeitsweisen (A) oder (B) eingesetzt werden:
  • (A) Bei Einsatz der Verbindung der Formel (III) führt man die Reaktion in Anwesenheit eines Kondensationsmittels durch, es sei denn die erfindungsgemäße Verbindung ist die Verbindung der Formel (III), bei der R³ eine Gruppe -OR&sup7; darstellt (wobei R&sup7; die vorstehend definierte Bedeutung hat).
  • Das Kondensationsmittel kann beispielsweise 1-Methyl- 2-chlorpyridiniumiodid, 2-Chlor-3-ethylbenzoxazoliumtetrafluoroborat, Dicyclohexylcarbodiimid oder N,N'-Carbonyldiimidazol sein. Wenn N,N'-Carbonyldiimidazol als Kondensationsmittel verwendet wird, verwendet man bevorzugt Methyliodid als Reaktionsbeschleuniger, und Dimethylaminopyridin im Falle der anderen Kondensationsmittel.
  • Die Reaktionstemperatur kann 0 bis 50 ºC betragen, und die Reaktionszeit kann in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur im Bereich von 4 bis 24 Stunden liegen.
  • (B) Wenn man ein reaktives Derivat der Verbindung (III) verwendet, ist ein solches Derivat bevorzugt ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid oder ein Haloformiat.
  • Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von -20 ºC bis Zimmertemperatur liegen, und die Reaktionszeit kann in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur im Bereich von 1 bis 8 Stunden liegen.
  • Bei der Arbeitsweise (A) oder (B) verwendet man für eine Menge von einem Mol der Verbindung der Formel (II) eine Menge von 0,8 bis 5 Mol der Verbindung der Formel (III) oder eines reaktiven Derivats davon. Als Lösemittel für die Reaktion kann ein aprotisches polares Lösemittel eingesetzt werden wie z.B. DMF, Pyridin, Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril oder ihre Gemische.
  • Beim vorstehend erwähnten Herstellungsverfahren werden in Konkurrenz die Verbindungen der Formel (I) erzeugt, bei denen R² die Bedeutung des Wasserstoffatoms und der Gruppe -CH&sub2;-O- -R³ hat, wobei deren Herstellungsverhältnis abhängig ist von der eingesetzten Menge der Verbindung der Formel (III) oder dessen reaktiven Derivat relativ zu derjenigen der Verbindung der Formel (II), und diese Verbindungen werden getrennt und mit herkömmlichen Verfahren unter Verwendung der Säulenchromatographie mit Silicagel oder dergleichen gereinigt.
  • Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) wird die funktionelle Gruppe der Verbindung der Formel (III) mit herkömmlichen Verfahren gemäß den Erfordernissen des Einzelfalls geschützt.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I), z . B. das Hydrochlorid, Oxalat, p-Toluolsulfonat, Acetat und Trifluoracetat davon, können mit herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindung der Formel (II), die das Ausgangsmaterial für das vorstehend erwähnte erfindungsgemäße Verfahren darstellt, ist eine bekannte Verbindung und kann mit einem Verfahren hergestellt werden, welches in der britischen Patentschrift 1 234 935 beschrieben ist.
  • Die Antitumoraktivität der Verbindung der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung und gemäß dem vorstehend erwähnten Verfahren wurde in den nachfolgend aufgeführten Tests sichergestellt. Die Testproben in diesen Tests waren folgende:
  • Probe 1: Meso-2,3-bis(4-acetoxymethyl-3,5-dioxopiperazin- 1-yl)butan
  • Probe 2: Meso-2,3-bis[4-(2-chlorphenylacetoxymethyl)-3,5- dioxopiperazin-1-yl]butan
  • Probe 3: Meso-2,3-bis[4-(2,4-dichlorphenoxyacetoxymethyl)- 3,5-dioxopiperazin-1-yl]butan
  • Probe 4: Meso-2,3-bis[4-(3-chlorcinnamoyloxymethyl)-3,5- dioxopiperazin-1-yl]butan
  • Probe 5: Meso-2,3-bis [4-[(R)-2-N-tert-butoxycarbonylamino-2-phenylacetoxymethyl]-3,5-dioxopiperazin-1-yl]butan
  • Probe 6: Meso-2,3-bis[4-[(R)-2-amino-2-phenylacetoxymethyl]-3,5-dioxopiperazin-1-yl]butantrifluoracetat
  • Probe 7: Meso-2,3-bis(4-isobutoxycarbonyloxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan
  • Probe 8: Meso-2,3-bis[4-(4-nitrobenzyloxycarbonyloxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl]butan
  • Probe 9: Erythro-2-(4-acetoxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1- yl)-3-(3,5-dioxopiperazin-1-yl) butan
  • Probe 10: Erythro2-[4-(2-chlorphenylacetoxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl]-3-(3,5-dioxopiperazin-1-yl) butan
  • Probe 11: Erythro-2-[4-(2,4-dichlorphenoxyacetoxymethyl)- 3,5-dioxopiperazin-1-yl]-3-(3,5-dioxopiperazin-1- yl)butan
  • Probe 12: Erythro-2-[4-(3-chlorcinnamoyloxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl]-3-(3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan
  • Probe 13: Erythro-2-(4-benzoyloxymethyl-3,5-dioxopiperazin- 1-yl)-3-(3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan
  • Probe 14: Erythro-2-[4-(3-toluoyloxyethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl]-3-(3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan
  • Probe 15: Erythro-2-(4-(4-nitrobenzyloxycarbonyloxymethyl)- 3,5-dioxopiperazin-1-yl)-3-(3,5-dioxopiperazin-1- yl)butan
  • Probe 16: Meso-2,3-bis(4-benzoyloxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan
  • Probe 17: Meso-2,3-bis(4-benzoyloxycarbonyloxymethyl-3,5- dioxopiperazin-1-yl) butan
  • Probe 18: Erythro-2-[4-(2-furoyloxymethyl)-3,5-dioxopiperazinlyl]-3-(3,5-dioxopiperazin-1-yl) butan
  • Probe 19: Erythro-2-(4-benzyloxycarbonyloxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl)-3-(3,5-dioxopiperazin-1- yl)butan
    • Vergleichsverbindungen
  • Probe A: 1,2-Bis(4-isobutoxycarbonyloxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl)ethan
  • Probe B: Meso-2,3-bis(3,5-Dioxopiperazin-1-yl)butan
  • (Typisches Ausgangsmaterial für die erfindungsgemäße Verbindung)
    • I) Wachstumsinhibierung von Tumorzellen der P388-Lymphozytenleukämie in vitro:
  • Tumorzellen wurden aseptisch mit Kapillarröhrchen von Aszites in weiblichen CDF&sub1;-Mäusen gesammelt, die 5 Tage vorher mit 1 x 106 Zellen der P388-Lymphozytenleukämie intraperitoneal transplantiert worden waren. Es wurden Zellsuspensionen mit 5 x 10- Zellen/0,5 ml in einem RPMI1640- Medium hergestellt, welches mit 10 % Kalbfötenserum, Kanamycin (0,1 mg/ml) und 2-Hydroxyethyldisulfid (0,01 mM) ergänzt war. Jede Testprobe wurde in dem Medium mit einer Konzentration von 1 x 10&supmin;¹ bis 1 x 10&supmin;&sup5; mM gelöst oder suspendiert.
  • Ein Reagenzglas mit einem losen Molton-Stopfen, welches 0,5 ml jeder der Zellsuspensionen und der Probensuspension enthielt, wurde 48 Stunden lang bei 37 ºC in einem Inkubator gehalten, der mit Luft gefüllt war, die 5 % Kohlendioxid enthielt. Nach Zugabe von 4 ml 0,25-prozentiger Trypsinlösung wurde das Reagenzglas 5 Minuten lang bei 5 37 ºC geschüttelt. Die davon geernteten Zellen wurden mit Hilfe eines Coulter-Zählers gezählt, und die Inhibierung des Zellwachstums wurde gemäß der folgenden Formel berechnet:
  • Wachstumsinhibierung (%) = (1 - T/C ) x 100
  • T: Anzahl der Zellen in der Kultur, die das Reagenzglas enthält
  • C: Anzahl der Zellen in der Vergleichskultur
  • Auf der Grundlage der Inhibierung bei unterschiedlichen Konzentrationen der Testverbindung wurde die 50 % -Inhibierungskonzentration des Zellwachstums (IC&sub5;&sub0;) berechnet und ist in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 Probe IC&sub5;&sub0;
  • Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine bemerkenswert starke Wachstums inhibierungsaktivität gegenüber P388-Lymphozytenleukämiezellen aufweisen und in Konzentrationen bis zu etwa 1/100 oder mehr der Konzentration der strukturmäßig entsprechenden Vergleichsverbindung A wirksam sind.
  • Die Tatsache, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine spezifisch stärkere Aktivität als die Vergleichsverbindung A aufweist und in wesentlich kleineren Dosen als letztere wirksam ist, erlaubt eine lokale Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindung in höherer Konzentration am Patienten in Form von Mikrokapseln, Injektion oder dergleichen. Eine solche lokale Anwendung dient der Verminderung der Belastung des Patienten bei der Verabreichung und trägt zur Prävention systemischer Nebeneffekte beim Patienten bei.
    • II) Inhibierungseffekt auf die Koloniebildung von V79-Zellen in vitro:
  • V79-Zellen, die aus dem Fibroplastom der Lungen von chinesischen Hamstern gewonnen worden waren, wurden routinemäßig in Kunststoffschalen (φ 60 mm) in RPMI 1640-Medium gezüchtet, welches mit 10 % Kalbfötenserum und Kanamycin (0,1 mg/ml) ergänzt war. Jede eingebrachte Kultur wurde dann trypsiniert durch Zusatz von 1 ml Trypsin-EDTA-Lösung (bezogen von Firma GIBCO), und zwar 5 Minuten lang bei 37 ºC in einem Inkubator, der mit befeuchteter Luft gefüllt war, die 5 % CO&sub2; enthielt.
  • Die so erhaltenen homogenen Suspensionen der V79-Zellen wurden mit dem Medium auf 100, 200 und 400 lebende Zellen/ml verdünnt, und jeweils 1 ml davon wurde in andere Kunststoffschalen (φ 60 mm) überführt, die 1,85 ml des Mediums enthielten und auf 100, 200 und 400 lebende Zellen/Schale verdünnt.
  • Jede Testprobe wurde in DMSO mit einer Konzentration von 20 mM gelöst und mit dem Medium zu einer Endkonzentration von 2 x 10&supmin;³ bis 2 x 10&supmin;¹&sup0; mM verdünnt.
  • Jede Testschale wurde 24 Stunden lang bei 37 ºC in einem Inkubator gehalten, der mit befeuchteter Luft gefüllt war, die 5 % CO&sub2; enthielt und wurde weiter 96 Stunden lang gezüchtet, nachdem 150 ul der Probenlösung zugesetzt worden waren.
  • Die Zellen wurden vorsichtig einmal mit Mg- und Ca- freier, Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung [PBS (-)] gewaschen und 2 Stunden lang mit 1 ml 3,5-prozentiger HCOH- PBS(-)-Lösung fixiert und dann mit einer Kristallviolett/Ethanol-Lösung gefärbt.
  • Die 90 %-Inhibierungskonzentration (IC&sub9;&sub0;) wurde berechnet durch Vergleich der Anzahl sichtbarer Kolonien auf der Probenschale mit derjenigen auf der Vergleichsschale.
  • Die Ergebnisse wurden in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Probe IC&sub9;&sub0;
    • III) Zunahme der Lebensdauer von mit P388- Lymphozytenleukämietumortransplantierten Mäusen:
  • Die behandelte Gruppe, der die Testprohe verabreicht war, bestand aus sieben Mäusen, wogegen die Vergleichsgruppe aus zehn Mäusen bestand. Als Wirtstiere wurden sechs Wochen alte Mäuse verwendet (CDF1, 25+2 g Körpergewicht).
  • In jede Maus wurden intraperitoneal Tumorzellen (1,0 x 10&sup6;) der P388-Lymphozytenleukämie transplantiert.
  • Die Behandlung wurde einen Tag nach der Transplantation und am 5. Tag durchgeführt, indem den Mäusen die vorbeschriebenen Dosen jeder Testprobe intraperitoneal verabreicht wurden.
  • Die Antitumorakt ivität der Testprobe wurde ermittelt durch das Ausmaß der Zunahme der Lebensdauer (increase in life span (ILS)), die mit der folgenden Formel berechnet wurde.
  • ILS (%) = (T'/C' - 1) x 100
  • T': Median der Überlebenszeit der behandelten Mäuse
  • C': Median der Überlebenszeit der Vergleichsmäuse
  • Die mit dem vorstehend erwähnten Test erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Probe tägliche Dosis (mg/kg) *: angemessene Dosis
  • Die Tatsache, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine bemerkenswert ausgeprägte ILS auf Mäuse aufweist, die mit P388-Lymphozytenleukämietumor transplantiert sind, zeigt die stärkere Antitumorwirkung dieser Verbindung und belegt dessen Brauchbarkeit als Antitumormittel für Mensch und Tier.
  • Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein breiteres Antitumorspektrum bei Antitumoraktivität-Tests zeigen, bei denen L1210-Lymphozytenleukämie, B- 16-Melanom, Lewis'sches Lungenkarzinom, MM-46-Mammakarzinom, MH-134-Hepatom und Ehrlich'sches Karzinom eingesetzt wurden.
  • Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit dem nachfolgenden Test untersucht.
  • Der Testgruppe, der die erfindungsgemäße Verbindung verabreicht wurde, bestand aus fünf Mäusen. Als Versuchstiere wurden sechs Wochen alte männliche Mäuse eingesetzt (ddY, 30±2 g Körpergewicht).
  • Diesen Tieren wurde intraperitoneal die Testverbindung gegeben, die in der Kochsalzlösung suspendiert war, welche Hydroxypropylzellulose (HPC) mit 1 % enthielt, und sie wurden 14 Tage fortlaufend beobachtet und dabei die LD&sub5;&sub0;-Werte der akuten Toxizität bestimmt. Das Ergebnis war, daß LD&sub5;&sub0; für Erythro-2-[4-(3-toluoyloxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1- yl]-3-(3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan den Wert 6,7 bis 10,0 mg/kg hatte.
  • Die nachfolgende Beschreibung betrifft die Verabreichungsmöglichkeiten, pharmazeutischen Darreichungsformen und Dosen bei Anwendung von erfindungsgemäßen Bis-dioxopiperazin-Derivaten beim Menschen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral in der Form beispielsweise von Tabletten, beschichteten Tabletten, Pulvern, Granulat, Kapseln, Mikrokapseln, Sirup u.s.w. verabreicht werden. Sie können auch parenteral verabreicht werden in Form von Injektionen unter Einschluß von lösbaren gefriergetrockneten Formen, Suppositorien u. s.w.
  • Bei der Herstellung dieser Darreichungsformen kann man pharmazeutisch verträgliche Verdünnungsträger, Bindemittel, Zerkleinerer, Schmierstoffe, Suspensionen, Emulgiermittel, Antiseptika, Stabilisiermittel und Dispergiermittel verwenden wie beispielsweise Laktose, Sacharose, Stärke, Dextrin, kristalline Zellulose, Kaolin, Calciumcarbonat, Talkum, Magnesiumstearat, destilliertes Wasser und physiologische Kochsalzlösung.
  • Obwohl die ragesdosis dieser Verbindungen gemäß den Bedingungen, dem Alter und dem Gewicht der zu behandelnden Subjekte variieren kann, liegt die Tagesdosis für einen erwachsenen Menschen normalerweise innerhalb des Breiches von 1 bis 600 mg, bevorzugt 5 bis 100 mg, und kann in zwei oder drei Anteile aufgeteilt werden.
    • Beste Ausführungsform der Erfindung
  • Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert, wobei jedoch darauf hinzuweisen ist, daß sie nicht auf die Beispiele begrenzt ist.
    • Beispiel 1: Meso-2,3-bis(4-acetoxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan und Erythro-2-(4-acetoxymethyl-3,5-dioxopiperazin- 1-yl)-3-(3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan
  • Ein Gemisch aus Meso-2,3-bis(3,5-dioxopiperazin-1-yl) butan (200 mg, 0,7 mmol) und DMF (4 ml) wurde 10 Minuten lang bei 110 ºC erwärmt. Diesem Gemisch wurde 37-prozentige wäßrige Formaldehydlösung (0,2 ml) zugesetzt, und dann das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei 140 ºC gerührt. Das Lösemittel wurde aus dem Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde DMF (4 ml) und Pyridin (1 ml) zugesetzt und auf 0 ºC abgekühlt. Das gekühlte Gemisch wurde Acetylchlorid (0,1 ml, 1,5 mmol) zugesetzt und 1 Stunde lang bei 0 ºC und weiter 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Lösemittel aus dem Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde mit verdünnter Chlorvasserstoffsäure, wäßriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde aus der Chloroformlösung bei vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat- n-hexan (1:1) als Eluant gereinigt und ergab die angesprochene Verbindung.
  • . Meso-2,3-bis(4-acetoxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan
  • Ausbeute: 23 mg, 8 1º
  • Schmelzpunkt: 222 bis 225 ºC
  • IR-Spektrum (KBr) cm&supmin;¹: 1700, 1760 (C=O)
  • NMR Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm,:
  • 1,06 (6H, d, J=6Hz) 2,06 (6H, s)
  • 2,64 (2H, m) 3,43 (4H, d, J=17Hz)
  • 3,54 (4H, d, J=17Hz) 5,77 (4H, s)
  • Erythro-2-(4-acetoxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl)-3- (3,5-dioxopiperazin-1-yl) butan
  • Ausbeute: 43 mg, 17 %
  • Schmelzpunkt: 182 bis 186 ºC
  • IR-Spektrum (KBr) cm&supmin;¹: 1710, 1740 (C=O)
  • NMR Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm,:
  • 1,07 (6H, d, J=5Hz) 2,06 (3H, s)
  • 2,62 (2H, m) 3,2 bis 3,6 (8H, m)
  • 5,77 (2H, s) 7,90 (1H, Breite s)
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien erhalten.
  • . Meso-2,3-bis(4-benzoyloxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1- yl)butan
  • Schmelzpunkt: 144 bis 148 ºC
  • IR-Spektrum (KBr) cm&supmin;¹: 1700, 1720 (C=O)
  • NMR Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm,:
  • 1,10 (6H, d, J=4Hz) 2,70 (2H, m)
  • 3,52 (4H, d, J=16Hz) 3,61 (4H, d, J=16Hz)
  • 6,03 (4H, s) 7,3 bis 8,1 (10H, m)
  • . Meso-2,3-bis[4-(3-toluoyloxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan
  • Schmelzpunkt: 167 bis 172 ºC
  • IR-Spektrum (KBr) cm&supmin;¹: 1700, 1715 (CO)
  • NMR Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm,:
  • 1,08 (6H, d, J=6Hz) 2,38 (6H, s)
  • 2,65 (2H, m) 3,47 (4H, d, J=18Hz)
  • 3,58 (4H, d, J=18Hz) 6,02 (4H, s)
  • 7,2 bis 7,9 (8H, m)
  • . Meso-2,3-bis[4(2-furoyloxymethyl)-3,5-dioxopiperazin- 1-yl)butan
  • Schmelzpunkt: 256 bis 262 ºC
  • IR-Spektrum (KBr) cm&supmin;¹: 1695, 1715, 1740 (C=O)
  • NMR Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ ppm,:
  • 0,93 (6H, d, J=3Hz) 2,55 (2H, m)
  • 3,51 (4H, d, J=18Hz)) 3,60 (4H, d, J=18Hz)
  • 5,84 (4H, s) 6,70 (2H, m)
  • 7,30 (2H, m) 7,98 (2H, m)
  • . Erythro-2-(4-benzoyloxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1- yl)-3-(3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan
  • Schmelzpunkt: 182 bis 185 ºC
  • IR-Spektrum (KBr) cm&supmin;¹: 1700, 1715 (C=O)
  • NMR Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm,:
  • 1,07 (6H, d, J=5Hz) 2,65 (2H, m)
  • 3,3 bis 3,7 (8H, m) 6,03 (2H, s)
  • 7,3 bis 8,1 (6H, m)
  • . Erythro-2-[4-(3-toluoyloxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl)-3-(3,5-dioxopiperazin-1-yl) butan
  • Schmelzpunkt: 188 bis 192 ºC
  • IR-Spektrum (KBr) cm&supmin;¹: 1700, 1710 (C=O)
  • NMR Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm,:
  • 1,07 (6H, d, J=5HZ) 2,38 (3H, s)
  • 2,65 (2H, m) 3,2 bis 3,6 (8H, m)
  • 6,02 (2H, s) 7,2 bis 7,8 (4H, m)
  • 8,01 (1H, Breite s)
  • . Erythro-2-[4-(2-furoyloxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1- yl]-3-(3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan
  • Schmelzpunkt: 214 bis 217 ºC
  • IR-Spektrum (KBr) cm&supmin;¹: 1710, 1730, 1750 (C=O)
  • NMR Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm,:
  • 1,07 (6H, d, J=5HZ) 2,65 (2H, m)
  • 3,3 bis 3,7 (8H, m) 6,00 (2H, s)
  • 6,50 (1H, m) 7,19 (1H, m)
  • 7,58 (1H, m) 7,88 (1H, Breite s)
    • Beispiel 2: Meso2,3-bis(4methoxycarbonyloxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan und Erythro-2- (4-methoxycarbonyloxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl)-3-(3,5-dioxopiperazin-1- yl)butan
  • Ein Gemisch aus Meso-2,3-bis(3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan (150 mg, 0,5 mmol) und DMF (4 ml) wurde 10 Minuten lang bei 110 ºC erwärmt. Diesem Gemisch wurde 37-prozentige wäßrige Formaldehydlösung (0,2 ml) zugesetzt, und dann das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei 140 ºC gerührt. Das Lösemittel wurde aus dem Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde DMF (5 ml) und Pyridin (1 ml) zugegeben und auf 0 ºC abgekühlt. Dem gekühlte Gemisch wurde Methylchloroformiat (0,2 ml, 2,6 mmol) zugesetzt und 1 Stunde lang bei 0 ºC und weiter 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in gleicher Weise wie bei Beispiel 1 behandelt und ergab die angesprochene Verbindung.
  • . Meso-2,3-bis(4-methoxycarbonyloxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl) butan
  • Ausbeute: 34 mg, 14 %
  • Schmelzpunkt: 208 bis 210 ºC
  • IR-Spektrum (KBr) cm&supmin;¹: 1700, 1750 (C=O)
  • NMR Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ ppm,:
  • 0,90 (6H, d, J=4Hz) 2,81 (2H, m)
  • 3,45 (4H, d, J=l7Hz) 3,57 (4H, d, J=17Hz)
  • 3,72 (6H, s) 5,66 (4H, s)
  • . Erythro-2-(4-methoxycarbonyloxymethyl-3,5-diokopiperazin-1-yl)-3-(3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan
  • Ausbeute: 51 mg, 26 %
  • Schmelzpunkt: 213 bis 215 ºC
  • IR-Spektrum (KBr) cm&supmin;¹: 1705, 1755 (C=O)
  • NMR Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ ppm,:
  • 0,90 (6H, d, J=4Hz) 2,80 (2H, m)
  • 53,2 bis 3,6 (8H, m) 3,71 (3H, s)
  • 5,66 (2H1 s) 11,04 (1H, Breit? s)
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien erhalten.
  • . Meso-2,3-bis(4-isobutoxycarbonyloxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl) butan
  • Schmelzpunkt: 137 bis 141 ºC
  • IR-Spektrum (KBr) cm&supmin;¹: 1710, 1755 (C=O)
  • NMR Spektrum ((CDCl&sub3;) δ ppm,:
  • 0,94 (12H, d, J=7Hz) 1,05 (6H, d, J=6Hz)
  • 1,97 (2H, m) 2,61 (2H, m)
  • 3,41 (4H, d, J=16Hz) 3,52 (4H, d, J=16Hz)
  • 3,94 (4H, d, J=7Hz) 5,81 (4H, s)
  • . Meso-2,3-bis(4-benzyloxycarbonyloxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan
  • Schmelzpunkt: 143 bis 145 ºC
  • IR-Spektrum (KBr) cm&supmin;¹: 1700, 1755 (C=O)
  • NMR Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ ppm,:
  • 0,88 (6H, d, J=3Hz) 2,79 (2H, m)
  • 3,45 (4H, d, J=14Hz)) 3,55 (4H, d, J=14Hz)
  • 5,16 (4H, s) 5,68 (4H, s)
  • 7,37 (10H, s)
  • . Meso-2,3-bis(4-(4-nitrobenzyloxycarbonyloxymethyl)- 3,5-dioxopiperazin-1-yl] butan
  • Schmelzpunkt: 157 bis 162 ºC
  • IR-Spektrum (KBr) cm&supmin;¹: 1700, 1760 (C=O)
  • NMR Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm,:
  • 1,04 (6H, d, J=6Hz) 2,60 (2H, m)
  • 3,41 (4H, d, J=17Hz)) 3,52 (4-, d, J=17Hz)
  • 5,27 (4H, s) 5,85 (4H, s)
  • 7,53 (4H, d, J=9Hz) 8,23 (4H, d, J=9Hz)
  • . Erythro-2-(4-isobutoxycarbonyloxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl)-3-(3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan
  • Schmelzpunkt: 185 bis 190 ºC
  • IR-Spektrum (KBr) cm&supmin;¹: 1705, 1740 (C=O)
  • NMR Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm,:
  • 0,94 (6H, d, J=7Hz) 1,05 (6H, d, J=6Hz)
  • 1,97 (1H, m) 2,64 (2H, m)
  • 3,2 bis 3,6 (8H, m) 3,94 (4H, d, J=7Hz)
  • 5,81 (2H, s) 8,33 (1H, Breite s)
  • . Erythro-2-(4-benzyloxycarbonyloxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl)-3-(3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan
  • Schmelzpunkt: 164 bis 168 ºC
  • IR-Spektrum (KBr) cm&supmin;¹: 1700, 1740 (C=O)
  • NMR Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ ppm,:
  • 15 0,89 (6H, d, J=3Hz) 2,76 (2H, m)
  • 3,1 bis 3,5 (8H, m) 5,16 (2H, s)
  • 5,68 (2H, s) 7,38 (5H, s)
  • 11,02 (1H, Breite s)
  • . Erythro-2-[4-(4-nitrobenzyloxycarbonyloxymethyl)-3,5- dioxopiperazin-1-yl]-3-(3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan
  • Schmelzpunkt: 168 bis 172 ºC
  • IR-Spektrum (KBr) cm&supmin;¹: 1700, 1745 (C=O)
  • NMR Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm,:
  • 1,05 (6H, d, J=6HZ) 2,61 (2H, m)
  • 3,2 bis 3,6 (8H, m) 5,27 (2H, s)
  • 5,85 (2H, s) 7,54 (2H, d, J=9Hz)
  • 7,88 (1H, Breite s) 8,23 (2H, d, J=9Hz)
    • Beispiel 3: Meso-2,3-bis[4-(2-chlorphenylacetoxymethyl)- 3,5-dioxopiperazin-1-yl]butan und Erythro-2-[4-(2-chlorphenylacetoxymethyl)-3,5- dioxopiperazin-1-yl]-3-(3,5-dioxopiperazin-1- yl)butan
  • Ein Gemisch aus Meso-2,3-bis(3,5-dioxopiperazin-1-yl) butan (150 mg, 0,5 mmol) und DMF (4 ml) wurde 10 Minuten lang bei 110 ºC erwärmt. Dem Gemisch wurde 37-prozentige Formaldehydlösung (0,2 ml) zugesetzt und das Gemisch dann 1,5 Stunden lang bei 140 ºC gerührt. Das Lösemittel wurde aus dem Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Dichlormethan (20 ml) gelöst. Eine Lösung aus 2-Chlorphenylessigsäure (340 mg, 2 mmol), Methyliodid (0,5 ml, 8 mmol) und N,N'-Carbonyldiimidazol (320 mg, 2 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde 1,5 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, tropfenweise der vorstehend erwähnten Lösung des Rückstands in Dichlormethan zugesetzt und dann 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Lösemittel aus dem Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde aus der Chloroformlösung bei vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand mit Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetatn-hexan (1:1) als Eluant gereinigt und ergab die angesprochene Verbindung.
  • . Meso-2,3-bis[4-(2-chlorphenylacetoxymethyl)3,5-dioxopiperazin-1-yl]butan
  • Ausbeute: 60 mg, 17 1º
  • Schmelzpunkt: 178 bis 182 ºC
  • IR-Spektrum (KBr) cm&supmin;¹: 1705, 1755 (C=O)
  • NMR Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm,:
  • 1,03 (6H, d, J=5Hz) 2,62 (2H, m)
  • 3,41 (4H, d, J=17Hz) 3,53 (4H, d, J=17Hz)
  • 3,77 (4H, s) 5,83 (4H, s)
  • 7,1 bis 7,5 (8H, m)
  • . Erythro2-[4-(2-chlorphenylaceto-methyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl)-3-(3,5-dioxopiperazin-1-yl) butan
  • Ausbeute: 45 mg, 182 ºC
  • Schmelzpunkt: 176 bis 179 ºC
  • IR-Spektrum (KBr) cm&supmin;¹: 1700, 1735 (C=O)
  • NMR Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm,:
  • 1,04 (6H, d, J=6Hz) 2,60 (2H, m)
  • 3,2 bis 3,6 (8H, m) 3,77 (2H, s)
  • 5,83 (2H, s) 7,1 bis 7,5 (4H, m)
  • 7,92 (1H, Breite s)
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien erhalten.
  • . Meso-2,3-bis(4-(2,4-dichlorphenyoxyacetoxymethyl)-3,5- dioxopiperazin-1-yl)butan
  • Schmelzpunkt: 185 bis 188 ºC
  • IR-Spektrum (KBr) cm&supmin;¹: 1700, 1740, 1770 (C=O)
  • NMR Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm,:
  • 1,04 (6H, d1 J=6Hz) 2,66 (2H, m)
  • 3,43 (4H, d, J=17Hz) 3,54 (4H, d1 J=17Hz)
  • 4,69 (4H, s) 5,88 (4H, s)
  • 6,78 (2H, d, J=9Hz) 7,17 (2H, dd, J=9Hz 2Hz)
  • 7,37 (2H, d, J=2Hz)
  • . Meso-2,3-bis[4(3-chlorcinnamoyloxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl) butan
  • Schmelzpunkt: 168 bis 171 ºC
  • IR-Spektrum (KBr) cm&supmin;¹: 1705, 1740 (C=O)
  • NMR Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ ppm,:
  • 0,94 (6H, d, J=4Hz) 2,84 (2H, m)
  • 3,48 (4H, d, J=18Hz)) 3,60 (4H, d, J=18Hz)
  • 5,77 (4H, s) 6,74 (2H, d, J=16Hz)
  • 7,4 bis 7,9 (10H, m)
  • . Meso-2,3-bis[4-[(R)-2N-tert-butoxycarbonylamino-2- phenylacetoxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl]butan
  • Schmelzpunkt: 97 bis 102 ºC
  • IR-Spektrum (KBr) cm&supmin;¹: 1700, 1750 (C=O)
  • NMR Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm,:
  • 0,97 (6H, d, J=6Hz) 1,42 (18H, s)
  • 2,54 (2H, m 3,33 (4H, d, J=17Hz)
  • 3,43 (4H, d, J=17Hz) 5,31 (2H, d, J=5HZ)
  • 5,48 (2H, d, J=5Hz) 5,83 (4H, s)
  • 7,32 (10H, s)
  • Meso-2,3-bis(4-β-carboxypropionyloxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl) butan
  • Schmelzpunkt: 169 bis 173 ºC
  • IR-Spektrum (KBr) cm&supmin;¹: 1700, 1740 (C=O)
  • NMR Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ ppm,:
  • 0,90 (6H, d, J=4Hz) 2,4 bis 2,6 (8H, m)
  • 3,46 (4H, d, J=l7Hz) 3,57 (4H, d, J=17Hz)
  • 5,62 (4H, s) 12,25 (2H, Breite s)
  • . Erythro-2-[4-(2,4-dichlorphenoxyacetoxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl]-3-(3,5-dioxopiperazin-1-yl) butan
  • Schmelzpunkt: 181 bis 184 ºC
  • IR-Spektrum (KBr) cm&supmin;¹: 1700, 1735, 1750 (C=O)
  • NMR Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm,:
  • 1,06 (6H, d, J=5Hz) 2,65 (2H, m)
  • 3,2 bis 3,6 (8H, m) 4,69 (2H, s)
  • 5,88 (2H, s) 6,78 (1H, d, J=9Hz)
  • 7,17 (1H, dd, J=9Hz 2Hz) 7,38 (1H, d, J=2Hz)
  • 7,85 (1H, Breite s)
  • . Erythro-2-[4-(3-chlorcinnamoyloxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl]-3-(3,5-dioxopiperazin-1-yl) butan
  • Schmelzpunkt: 164 bis 168 ºC
  • IR-Spektrum (KBr) cm&supmin;¹: 1700, 1720, 1745 (C=O)
  • NMR Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ ppm,:
  • 0,91 (6H, d, J=4HZ) 2,80 (2H, m)
  • 3,2 bis 3,7 (8H, m) 5,77 (2H, s)
  • 6,74 (1H, d, J=16Hz) 7,4 bis 7,9 (5H, m)
  • 11,07 (1H, Breite s)
  • . Erythro-2-[4-[(R)-N-tert-butoxycarbonylamino-2-phenylacetoxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl)-3-(3,5-dioxopiperazin-1-yl) butan
  • Schmelzpunkt: 109 bis 114 ºC
  • IR-Spektrum (KBr) cm&supmin;¹: 1700, 1750 (C=O)
  • NMR Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm,:
  • 0,98 (6H, d, J=6Hz) 1,42 (9H, s)
  • 2,57 (2H, m) 3,2 bis 3,5 (8H, m)
  • 5,32 (1H, d, J=5Hz) 5,54 (1H, d, J=5Hz)
  • 5,83 (2H, s) 7,32 (10H, s)
  • 8,46 (1H, Breite s)
  • . Erythro-2-(4-β-carboxypropionyloxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl)-3-(3,5-dioxopiperazin-1-yl) butan
  • Schmelzpunkt: 144 bis 147 ºC
  • IR-Spektrum (KBr) cm&supmin;¹: 1700, 1730 (C=O)
  • NMR Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ ppm,:
  • 0,89 (6H, d, J=4Hz) 2,4 bis 2,6 (4H, m)
  • 2,77 (2H, m) 3,1 bis 3,6 (8H, m)
  • 5,62 (2H, s) 11,06 (1H, Breite s)
  • 12,25 (1H, Breite s)
    • Beispiel 4: Meso-2,3-bis[4-[(R)-2-amino-2-phenylacetoxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl]butantrifluoracetat
  • Ein Lösung aus Meso-2,3-bis(4-[(R)-2-N-tert-butoxycarbonylamino-2-phenylacetoxymethyl]-3,5-dioxopiperazin-1-yl]butan (70 mg, 1 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (1 ml, 13 mmol) 4 Stunden lang bei 0 ºC gerührt. Das Lösemittel wurde aus dem Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand trockenem Ether zugesetzt. Die ausfallenden Kristalle wurden abfiltriert und bei vermindertem Druck getrocknet und ergaben die angesprochene Verbindung (51 mg,
  • Ausbeute 71 %.
  • Schmelzpunkt: 126 bis 131 ºC
  • IR-Spektrum (KBr) cm&supmin;¹: 1700, 1750 (C=O)
  • NMR Spektrum (DMSO-d&sub6;) δ ppm,:
  • 0,78 (6H, d, J=2Hz) 2,71 (2H, m)
  • 3,3 bis 3,6 (8H, m) 5,33 (2H, s)
  • 5,7 bis 5,9 (4H, m) 7,43 (10H, s)
  • 8,93 (6H, Breite s)
    • Beispiel 5: Meso-2,3-bis(4-acetoxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan und Erythro-2-(4-acetoxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl)-3-(3,5-dioxopiperazin-1-yl) butan
  • Ein Gemisch aus Meso-2,3-bis(3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan (200 mg, 0,7 mmol) und DMF (4 ml) wurde 10 Minuten lang bei 110 ºC erwärmt. Dem Gemisch wurde 37-prozentige wäßrige Formaldehydlösung (0,2 ml) zugesetzt und dann das Gemisch 1,5 Stunden lang bei 140 ºC gerührt. Das Lösemittel wurde aus dem Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit DMF (4 ml) und Pyridin (1 ml) versetzt und auf -10 ºC abgekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurde langsam Acetylchlorid zugegeben (0,13 ml, 2,0 mmol), und es wurde 1 Stunde lang bei -10 ºC und weiter 3 Stunden lang bei 0 ºC gerührt. Dann wurde das Lösemittel aus dem Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, wäßriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde aus der Chloroformlösung bei vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat-n-hexan (1:1) als Eluant gereinigt und ergab die angesprochene Verbindung.
  • . Meso-2,3-bis(4-acetoxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan
  • Ausbeute: 92 mg, 32 %
  • Schmelzpunkt: 222 bis 225 ºC
  • . Erythro-2-(4-acetoxymethyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl)-3- (3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan
  • Ausbeute: 20 mg, 8 %
  • Schmelzpunkt; 182 bis 186 ºC
    • Beispiel 6: Meso-2,3-bis[4-(3-toluoyloxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan und Erythro-2-[4- (3-toluoyloxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl)-3-(3,5-dioxopiperazin-1-yl) butan
  • Ein Gemisch aus Meso-2,3-bis(3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan (200 mg, 0,7 mmol) und DMF (4 ml) wurde 10 Minuten lang bei 110 ºC erwärmt. Dem Gemisch wurde 37-prozentige Formaldehydlösung (0,2 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde dann 1,5 Stunden lang bei 140 ºC gerührt. Das Lösemittel wurde aus dem Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit DMF (20 ml) und Pyridin (1 ml) versetzt und auf -10 ºC abgekühlt. Das gekühlte Gemisch wurde langsam mit 3-Toluoylchlorid (150 mg, 1,0 mmol) versetzt und 5 Stunden lang bei -10 ºC gerührt. Dann wurde das Lösemittel aus dem Reaktionsgemisch bei vermind-tem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, wäßriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde aus der Chloroformlösung bei vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde mit Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat-n-hexan (1:1) als Eluat gereinigt und ergab die angesprochene Verbindung.
  • . Meso-2,3-bis(4-(3-toluoyloxymethyl)-3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan
  • Ausbeute: 19 mg, 5 %
  • Schmelzpunkt: 167 bis 172 ºC
  • . Erythro-2-[4-(3-toluoyloxymethyl)-3,5-dioxopiperazin- 1-yl]-3-(3,5-dioxopiperazin-1-yl)butan
  • Ausbeute: 117 mg, 40 %
  • Schmelzpunkt: 188 bis 192 ºC
    • Gewerbliche Anwendbarkeit
  • Aus den vorstehenden Ausführungen wird deutlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) neue Verbindungen darstellen, die sich in ihrer Struktur von den bekannten Bis-dioxopiperazin-Derivaten unterscheiden, ein breiteres Antitumorspektrum zeigen und eine wesentlich ausgeprägtere Antitumoraktivität im Vergleich zu dem bekannten Antitumor- Bis-dioxopiperazin (Vergleichsbeispiel A) aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben deshalb eine breitere pharmazeutische Anwendbarkeit als Antitumormittel.

Claims (20)

1. Verbindung, wiedergegeben durch die Formel (I) oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon:
wobei
R¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe darstellt;
R² ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -CH&sub2;-O- -R³ darstellt; und
R³ darstellt:
eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Furylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Styrylgruppe oder eine Gruppe
wobei
R&sup4; eine Carboxylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenoxygruppe darstellt,
R&sup5; und R&sup6; jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Aminogruppe darstellen,
R&sup7; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Benzylgruppe darstellt und
n eine ganze Zahl mit dem Wert 1 oder 2 ist,
wobei die Substituenten für die Phenylgruppe, die Phenoxygruppe und die Benzylgruppe ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe und einer Cyanogruppe,
wobei die Substituenten für die Phenylgruppe, die Furylgruppe und die Styrylgruppe ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe und einer Cyanogruppe.
2. Verbindung nach Anspruch 1
wobei R¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe darstellt;
R² ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -CH2-O- -R³ darstellt; und
R³ darstellt:
eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine mit einem Halogenatom oder einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine Furylgruppe, eine Styrylgruppe, eine am Phenylkern mit einem Halogenatom substituierte Styrylgruppe oder eine Gruppe
wobei
R&sup4; eine Carboxylgruppe, eine Phenylgruppe, eine mit einem Halogenatom substituierte Phenylgruppe, eine Phenoxygruppe oder eine mit einem Halogenatom mono- oder disubstituierte Phenoxygruppe darstellt,
R&sup5; und R&sup6; jeweils ein Wasserstoffatom darstellen oder eine Schutzgruppe für die Aminogruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetyl, tert-Butoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl,
R&sup7; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine am Phenylkern mit einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituierte Benzylgruppe darstellt und
n eine ganze Zahl mit dem Wert 1 oder 2 ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ die Bedeutung Methyl hat.
4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 3, wobei R³ bedeutet:
eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine mit einem Halogenatom oder einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine Furylgruppe, eine Styrylgruppe, eine am Phenylkern mit einem Halogenatom substituierte Styrylgruppe, eine Benzylgruppe, eine am Phenylkern mit einem Halogenatom substituierte Benzylgruppe, eine α-Aminobenzylgruppe, eine Phenoxymethylgruppe, eine am Phenylkern mit einem Halogenatom mono- oder disubstituierte Phenoxymethylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe, eine Benzyloxygruppe oder eine am Phenylkern mit einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituierte Benzyloxygruppe.
5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ die Bedeutung Methyl hat und R³ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ die Bedeutung Methyl hat, R² eine Gruppe -CH&sub2;-O- -R bedeutet und R³ die Bedeutung Methyl hat.
7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ die Bedeutung Methyl hat und R³ eine Phenylgruppe oder eine mit einem Halogenatom oder einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet.
8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ die Bedeutung Methyl hat und R³ eine Phenylgruppe oder eine 3-Tolylgruppe bedeutet.
9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ die Bedeutung Methyl hat, R² ein Wasserstoffatom bedeutet und R³ eine Furylgruppe bedeutet.
10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ die Bedeutung Methyl hat und R³ eine Benzylgruppe oder eine am Phenylkern mit einem Halogenatom substituierte Benzylgruppe bedeutet.
11. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ die Bedeutung Methyl hat und R³ eine Benzylgruppe oder eine 2-Chlorbenzylgruppe bedeutet.
25 12. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ die Bedeutung Methyl hat und R³ eine Phenoxymethylgruppe oder eine am Phenylkern mit einem Halogenatom mono- oder disubstituierte Phenoxymethylgruppe bedeutet.
13. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ die Bedeutung Methyl hat, R² ein Wasserstoffatom bedeutet und R³ eine 2,4-Dichlorphenoxymethylgruppe bedeutet.
14. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ die Bedeutung Methyl hat und R³ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe bedeutet.
15. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ die Bedeutung Nethyl hat und R³ die Bedeutung Methoxy oder Isobutoxy hat.
16. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ die Bedeutung Methyl hat und R³ eine Benzyloxygruppe oder eine am Phenylkern mit einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituierte Benzyloxygruppe bedeutet.
10 17. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ die Bedeutung Methyl hat und R³ eine Benzyloxygruppe oder eine 4-Nitrobenzyloxygruppe bedeutet.
18. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ die Bedeutung Methyl hat, R² eine Gruppe -CH&sub2;-O- -R³ bedeutet und R³ eine α-Aminobenzylgruppe bedeutet.
19. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei das pharmazeutisch verträgliche Salz ein Trifluoracetat ist.
20. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, welche eine Meso- oder Erythroform darstellt.
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