JPH0676392B2 - ビス−ジオキソピペラジン誘導体及びそれからなる抗腫瘍剤 - Google Patents
ビス−ジオキソピペラジン誘導体及びそれからなる抗腫瘍剤Info
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- JPH0676392B2 JPH0676392B2 JP61146591A JP14659186A JPH0676392B2 JP H0676392 B2 JPH0676392 B2 JP H0676392B2 JP 61146591 A JP61146591 A JP 61146591A JP 14659186 A JP14659186 A JP 14659186A JP H0676392 B2 JPH0676392 B2 JP H0676392B2
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- dioxopiperazin
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は一般式（Ｉ） で示される新規なビス−ジオキソピペラジン誘導体及び
それからなる抗腫瘍剤に関する。
それからなる抗腫瘍剤に関する。
［従来の技術］ ビス−ジオキソピペラジン誘導体は現在まで種々報告さ
れており、抗腫瘍作用を有する化合物として1,2−ビス
（４−モルホリノメチル−3,5−ジオキソピペラジン−
４−イル）エタン［第８回国際薬理学会議予稿集、441
頁、1981年］、dl−1,2−ビス（４−モルホリノメチル
−3,5−ジオキソピペラジン−１−イル）プロパン［特
開昭59−190976号公報］及び1,2−ビス（４−iso−ブト
キシカルボニルオキシメチル−3,5−ジオキソピペラジ
ン−１−イル）エタン［第14回国際化学療法会議予稿
集、324頁、1985年及び特開昭60−97963号公報］が知ら
れている。
れており、抗腫瘍作用を有する化合物として1,2−ビス
（４−モルホリノメチル−3,5−ジオキソピペラジン−
４−イル）エタン［第８回国際薬理学会議予稿集、441
頁、1981年］、dl−1,2−ビス（４−モルホリノメチル
−3,5−ジオキソピペラジン−１−イル）プロパン［特
開昭59−190976号公報］及び1,2−ビス（４−iso−ブト
キシカルボニルオキシメチル−3,5−ジオキソピペラジ
ン−１−イル）エタン［第14回国際化学療法会議予稿
集、324頁、1985年及び特開昭60−97963号公報］が知ら
れている。
［発明が解決しようとする問題点］ しかし、これらの化合物よりも更に強い抗腫瘍作用を有
するビス−ジオキソピペラジン誘導体が望まれていた。
するビス−ジオキソピペラジン誘導体が望まれていた。
［問題点を解決するための手段］ 本発明者らはかかる状況において新規なビス−ジオキソ
ピペラジン誘導体の研究を行なった結果、前記一般式
（Ｉ）で示される化合物が著しく優れた抗腫瘍作用を有
することを知見して本発明を完成した。
ピペラジン誘導体の研究を行なった結果、前記一般式
（Ｉ）で示される化合物が著しく優れた抗腫瘍作用を有
することを知見して本発明を完成した。
本発明の化合物は前記一般式（Ｉ）で示されるが、この
式中の各記号の定義に使用する語句の意味と例を以下に
説明する。
式中の各記号の定義に使用する語句の意味と例を以下に
説明する。
「低級」とは特に限定がなければ炭素数１〜６個を有す
る基を意味する。
る基を意味する。
「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチ
ル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の直
鎖又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられ、R1の低級アル
キル基としては特にメチルが好ましい。
ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチ
ル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の直
鎖又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられ、R1の低級アル
キル基としては特にメチルが好ましい。
本発明の化合物としては、例えば以下に記載する化合物
を挙げることができる。
を挙げることができる。
・2,3−ビス（４−モルホリノメチル−3,5−ジオキソピ
ペラジン−１−イル）ブタン ・2,3−ビス（４−ピペリジノメチル−3,5−ジオキソピ
ペラジン−１−イル）ブタン ・2,3−ビス〔４−（４−iso−プロピルピペリジノメチ
ル）−3,5−ジオキソピペラジン−１−イル〕ブタン ・2,3−ビス〔４−（3,5−ジメチルピペリジノメチル）
−3,5−ジオキソピペラジン−１−イル〕ブタン ・2,3−ビス〔４−（2,4−ジメチルピペリジノメチル）
−3,5−ジオキソピペラジン−１−イル〕ブタン ・2,3−ビス〔４−（４−フェニルピペリジノメチル）
−3,5−ジオキソピペラジン−１−イル〕ブタン ・2,3−ビス〔４−（Ｎ−メチルピペラジノメチル）−
3,5−ジオキソピペラジン−１−イル〕ブタン ・2,3−ビス〔４−（Ｎ−ｎ−ヘキシルピペラジノメチ
ル）−3,5−ジオキソピペラジン−１−イル〕ブタン ・2,3−ビス〔４−（Ｎ−フェニルピペラジノメチル）
−3,5−ジオキソピペラジン−１−イル〕ブタン ・2,3−ビス〔４−（Ｎ−ベンジルピペラジノメチル）
−3,5−ジオキソピペラジン−１−イル〕ブタン ・2,3−ビス（４−チオモルホリノメチル−3,5−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）ブタン 本発明の化合物（Ｉ）は、その分子内に不斉炭素原子を
有するため、不斉炭素原子由来の異性体及びそれらの混
合物を含むものとする。
ペラジン−１−イル）ブタン ・2,3−ビス（４−ピペリジノメチル−3,5−ジオキソピ
ペラジン−１−イル）ブタン ・2,3−ビス〔４−（４−iso−プロピルピペリジノメチ
ル）−3,5−ジオキソピペラジン−１−イル〕ブタン ・2,3−ビス〔４−（3,5−ジメチルピペリジノメチル）
−3,5−ジオキソピペラジン−１−イル〕ブタン ・2,3−ビス〔４−（2,4−ジメチルピペリジノメチル）
−3,5−ジオキソピペラジン−１−イル〕ブタン ・2,3−ビス〔４−（４−フェニルピペリジノメチル）
−3,5−ジオキソピペラジン−１−イル〕ブタン ・2,3−ビス〔４−（Ｎ−メチルピペラジノメチル）−
3,5−ジオキソピペラジン−１−イル〕ブタン ・2,3−ビス〔４−（Ｎ−ｎ−ヘキシルピペラジノメチ
ル）−3,5−ジオキソピペラジン−１−イル〕ブタン ・2,3−ビス〔４−（Ｎ−フェニルピペラジノメチル）
−3,5−ジオキソピペラジン−１−イル〕ブタン ・2,3−ビス〔４−（Ｎ−ベンジルピペラジノメチル）
−3,5−ジオキソピペラジン−１−イル〕ブタン ・2,3−ビス（４−チオモルホリノメチル−3,5−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）ブタン 本発明の化合物（Ｉ）は、その分子内に不斉炭素原子を
有するため、不斉炭素原子由来の異性体及びそれらの混
合物を含むものとする。
本発明の化合物（Ｉ）は以下に示す方法により製造する
ことができる。
ことができる。
すなわち、一般式（II） （式中、R1は前記の定義に同じ） で示される化合物に、一般式（III） で示される化合物及びホルムアルデヒドを反応させるこ
とにより本発明の化合物（Ｉ）が得られる。
とにより本発明の化合物（Ｉ）が得られる。
前記反応においては、一般式（II）の化合物１モルに対
して一般式（III）の化合物及びホルムアルデヒドをそ
れぞれ少なくとも２モル使用する。
して一般式（III）の化合物及びホルムアルデヒドをそ
れぞれ少なくとも２モル使用する。
反応温度は25〜200℃、好ましくは75〜160℃の範囲で行
なうことができ、反応時間は反応温度により変化するが
0.5〜12時間の範囲である。
なうことができ、反応時間は反応温度により変化するが
0.5〜12時間の範囲である。
反応溶媒としてはN,N−ジメチルホルムアミド（DMF）、
ジメチルスルホキシド（DMSO）、アセトニトリル、酢酸
エチル、メタノール、エタノール、ブタール等の極性溶
媒を単独或いは組合わせて使用することができる。
ジメチルスルホキシド（DMSO）、アセトニトリル、酢酸
エチル、メタノール、エタノール、ブタール等の極性溶
媒を単独或いは組合わせて使用することができる。
前記製造方法の出発原料である一般式（II）の化合物は
公知化合物であり、英国特許第1234935号公報に記載の
方法に従って製造することができる。
公知化合物であり、英国特許第1234935号公報に記載の
方法に従って製造することができる。
［作 用］ 前記製造方法で得られる本発明の化合物（Ｉ）の抗腫瘍
作用は下記の各試験により確認した。
作用は下記の各試験により確認した。
なお、試験に用いる試料は以下のとおりである。
（１） メソ−2,3−ビス（４−モルホリノメチル−3,5
−ジオキソピペラジン−１−イル）ブタン （２） メソ−2,3−ビス（４−チオモルホリノメチル
−3,5−ジオキソピペラジン−１−イル）ブタン （３） メソ−2,3−ビス〔４−（Ｎ−フェニルピペラ
ジノメチル）−3,5−ジオキソピペラジン−１−イル〕
ブタン （４） メソ−2,3−ビス（４−ピペリジノメチル−3,5
−ジオキソピペラジン−１−イル）ブタン （５） メソ−2,3−ビス〔４−（3,5−ジメチルピペリ
ジノメチル）−3,5−ジオキソピペラジン−１−イル〕
ブタン 比較化合物 （Ａ） 1,2−ビス（４−モルホリノメチル−3,5−ジオ
キソピペラジン−１−イル）エタン （Ｂ） dl−1,2−ビス（４−モルホリノメチル−3,5−
ジオキソピペラジン−１−イル）プロパン Ｉ） 試験管内における腫瘍細胞の増殖阻害効果 CDF1雌マウスにP388白血病腫瘍細胞１×106個を移植
し、移植後５日目のマウス腹水細胞をキャピラリーで無
菌的に採取して実験腫瘍細胞とした。上記実験腫瘍細胞
はRPMI1640培地に牛胎児血清（10％）、カナマイシン
（0.1mg/ml）及び２−ヒドロキシエチルジスルフィド
（0.01mM/ml）を添加した培養液に懸濁して、細胞数を
0.5ml当り５×104個に調整した。又試料は上記培養液に
溶解又は懸濁して試料濃度を１×10-1〜１×10-5mM/ml
に調整した。
−ジオキソピペラジン−１−イル）ブタン （２） メソ−2,3−ビス（４−チオモルホリノメチル
−3,5−ジオキソピペラジン−１−イル）ブタン （３） メソ−2,3−ビス〔４−（Ｎ−フェニルピペラ
ジノメチル）−3,5−ジオキソピペラジン−１−イル〕
ブタン （４） メソ−2,3−ビス（４−ピペリジノメチル−3,5
−ジオキソピペラジン−１−イル）ブタン （５） メソ−2,3−ビス〔４−（3,5−ジメチルピペリ
ジノメチル）−3,5−ジオキソピペラジン−１−イル〕
ブタン 比較化合物 （Ａ） 1,2−ビス（４−モルホリノメチル−3,5−ジオ
キソピペラジン−１−イル）エタン （Ｂ） dl−1,2−ビス（４−モルホリノメチル−3,5−
ジオキソピペラジン−１−イル）プロパン Ｉ） 試験管内における腫瘍細胞の増殖阻害効果 CDF1雌マウスにP388白血病腫瘍細胞１×106個を移植
し、移植後５日目のマウス腹水細胞をキャピラリーで無
菌的に採取して実験腫瘍細胞とした。上記実験腫瘍細胞
はRPMI1640培地に牛胎児血清（10％）、カナマイシン
（0.1mg/ml）及び２−ヒドロキシエチルジスルフィド
（0.01mM/ml）を添加した培養液に懸濁して、細胞数を
0.5ml当り５×104個に調整した。又試料は上記培養液に
溶解又は懸濁して試料濃度を１×10-1〜１×10-5mM/ml
に調整した。
試験管にこの細胞懸濁液0.5mlと試験溶液0.5mlを入れ、
モルトン栓をゆるめにしめて炭酸ガスインキュベーター
中、37℃で48時間培養した。培養後、試験管に4mlの0.2
5％トリプシン溶液を加え、37℃で５分間振盪したのち
コールターカウンターを用いて細胞数を測定し、増殖阻
害度を下記式により求めた。
モルトン栓をゆるめにしめて炭酸ガスインキュベーター
中、37℃で48時間培養した。培養後、試験管に4mlの0.2
5％トリプシン溶液を加え、37℃で５分間振盪したのち
コールターカウンターを用いて細胞数を測定し、増殖阻
害度を下記式により求めた。
T:試料含有培養の増殖細胞数 C:対照培養の増殖細胞数 そして、種々の試料濃度での増殖阻害度から50％増殖阻
害濃度（IC50）を算出した。
害濃度（IC50）を算出した。
その結果を下記第１表に示す。
本発明の化合物はP388白血病腫瘍細胞に対して著しく強
い増殖阻害作用を示し、更に構造的に類似する比較化合
物Ａ及びＢより１桁〜２桁低い濃度で活性を示すことが
判明した。
い増殖阻害作用を示し、更に構造的に類似する比較化合
物Ａ及びＢより１桁〜２桁低い濃度で活性を示すことが
判明した。
II） 腫瘍移植マウスに対する延命効果 対照群１群10匹、投与群一群７匹のCDF1雄マウス（６週
齢、体重25±2g）の腹腔内に1.0×106個のP388白血病腫
瘍細胞をそれぞれ移植し、翌日と５日目の２回試料を所
定量腹腔内投与することにより行なった。試料の効果は
延命率（Rate of Increase in Life Span）として下記
式より算出した。
齢、体重25±2g）の腹腔内に1.0×106個のP388白血病腫
瘍細胞をそれぞれ移植し、翌日と５日目の２回試料を所
定量腹腔内投与することにより行なった。試料の効果は
延命率（Rate of Increase in Life Span）として下記
式より算出した。
Ｔ′：投与群の生存日数中央値 Ｃ′：対照群の生存日数中央値 その結果を下記第２表に示す。
本発明の化合物はP388白血病腫瘍細胞に対して比較化合
物Ａ及びＢより著しく強い抗腫瘍作用を示した。すなわ
ち、本発明の化合物は各比較化合物の至適投与量の約30
分の１〜約110分の１の投与量で各比較化合物より著し
く優れた延命率を示した。
物Ａ及びＢより著しく強い抗腫瘍作用を示した。すなわ
ち、本発明の化合物は各比較化合物の至適投与量の約30
分の１〜約110分の１の投与量で各比較化合物より著し
く優れた延命率を示した。
又、本発明の化合物はL1210白血病腫瘍、Ｂ−16悪性黒
色腫、ルイス肺癌、MM−46乳癌、MH−134肝癌、エーリ
ッヒカルシノーマ（Ehrlich carcinoma）等を用いた抗
腫瘍試験において１日投与量0.5又は1mg/kgで有効であ
り、幅広い抗腫瘍スペクトルを有することを示した。
色腫、ルイス肺癌、MM−46乳癌、MH−134肝癌、エーリ
ッヒカルシノーマ（Ehrlich carcinoma）等を用いた抗
腫瘍試験において１日投与量0.5又は1mg/kgで有効であ
り、幅広い抗腫瘍スペクトルを有することを示した。
次に、本発明の化合物の急性毒性は下記試験により確認
した。
した。
急性毒性試験は一群10匹のICR系雄マウス（５週齢、体
重25±2g）に0.5％カルボキシメチルセルロース（CMC）
を添加した生理食塩水にて調製した被験化合物を腹腔内
投与し、14日間観察することにより行ない、リッチフィ
ールド・ウイルコクソン（Litchfield−Wilcoxon）法で
LD50を求めた。その結果、メソ−2,3−ビス（４−モル
ホリノメチル−3,5−ジオキソピペラジン−１−イル）
ブタンのLD50は10.7mg/kgであった。
重25±2g）に0.5％カルボキシメチルセルロース（CMC）
を添加した生理食塩水にて調製した被験化合物を腹腔内
投与し、14日間観察することにより行ない、リッチフィ
ールド・ウイルコクソン（Litchfield−Wilcoxon）法で
LD50を求めた。その結果、メソ−2,3−ビス（４−モル
ホリノメチル−3,5−ジオキソピペラジン−１−イル）
ブタンのLD50は10.7mg/kgであった。
次に、本発明のビス−ジオキソピペラジン誘導体を人体
へ適用する場合の投与方法、剤型、投与量について説明
する。
へ適用する場合の投与方法、剤型、投与量について説明
する。
本発明の化合物は経口的又は非経口的に投与可能であ
り、経口投与の剤型としては錠剤、コーティング錠剤、
散剤、顆粒剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、シロ
ップ剤などが、又非経口投与の剤型としては注射剤（用
時溶解して用いる注射用凍結乾燥剤を含む）、坐剤など
が使用できる。これらの剤型の調製は薬学的に許容され
た賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤、乳化
剤、防腐剤、安定化剤及び分散剤、例えば乳糖、白糖、
でんぷん、デキストリン、結晶セルロース、カオリン、
炭酸カルシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
蒸溜水又は生理食塩水を用いて行なわれる。
り、経口投与の剤型としては錠剤、コーティング錠剤、
散剤、顆粒剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、シロ
ップ剤などが、又非経口投与の剤型としては注射剤（用
時溶解して用いる注射用凍結乾燥剤を含む）、坐剤など
が使用できる。これらの剤型の調製は薬学的に許容され
た賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤、乳化
剤、防腐剤、安定化剤及び分散剤、例えば乳糖、白糖、
でんぷん、デキストリン、結晶セルロース、カオリン、
炭酸カルシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
蒸溜水又は生理食塩水を用いて行なわれる。
投与量は患者の症状、年齢、体重などに応じて異なる
が、成人に体する１日量として１〜600mg、好ましくは
５〜100mgを１〜３回に分けて投与することができる。
が、成人に体する１日量として１〜600mg、好ましくは
５〜100mgを１〜３回に分けて投与することができる。
［実施例］ 次に本発明をより詳細に説明するために実施例を示す
が、本発明はこれらによって限定されるものではない。
が、本発明はこれらによって限定されるものではない。
実施例１ メソ−2,3−ビス（４−モルホリノメチル−
3,5−ジオキソピペラジン−１−イル）ブタン メソ−2,3−ビス（3,5−ジオキソピペラジン−１−イ
ル）ブタン0.50g（1.8mmol）、モルホリン3ml（34mmo
l）及び無水エタノール6mlの混合物を加熱還流し、これ
にホルムアルデヒドの37％水溶液4mlを徐々に加えた
後、30分間加熱還流した。ついで反応混合物を熱時過
し、液を冷蔵庫内で１晩静置して生じた結晶を取
し、これをエタノールで洗浄して標記化合物0.45g（収
率53％）を得た。
3,5−ジオキソピペラジン−１−イル）ブタン メソ−2,3−ビス（3,5−ジオキソピペラジン−１−イ
ル）ブタン0.50g（1.8mmol）、モルホリン3ml（34mmo
l）及び無水エタノール6mlの混合物を加熱還流し、これ
にホルムアルデヒドの37％水溶液4mlを徐々に加えた
後、30分間加熱還流した。ついで反応混合物を熱時過
し、液を冷蔵庫内で１晩静置して生じた結晶を取
し、これをエタノールで洗浄して標記化合物0.45g（収
率53％）を得た。
融点:205〜206℃（酢酸エチルから再結晶） 元素分析値:C22H36O6N6として 理論値（％） ： C54.98 ； H7.55 ； N17.49 実測値（％） ： C54.80 ； H7.51 ； N17.52 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm: 1.05（6H,d,J＝6Hz） 2.5〜2.6（10H,m） 3.39（4H,d,J＝16Hz） 3.47（4H,d,J＝16Hz） 3.6〜3.7（8H,m） 4.74（4H,s） 実施例１と同様にして相当する出発物質から下記化合物
を製造した。
を製造した。
・メソ−2,3−ビス（４−ピペリジノメチル−3,5−ジオ
キソピペラジン−１−イル）ブタン（収率52％） 融点:156〜160℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1: 1680,1725（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm: 1.06（6H,d,J＝5Hz） 1.35（4H,m） 1.53（8H,m） 2.53（8H,m） 2.62（2H,m） 3.38（4H,d,J＝16Hz） 3.50（4H,d,J＝16Hz） 4.76（4H,s） ・メソ−2,3−ビス〔４−（3,5−ジメチルピペリジノメ
チル）−3,5−ジオキソピペラジン−１−イル〕ブタン
（収率43％） 融点:182〜184℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1: 1680,1730（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm: 0.8〜1.0（12H,m） 1.05（6H,d,J＝6Hz） 1.5〜1.7（8H,m） 1.8〜3.0（10H,m） 3.37（4H,d,J＝16Hz） 3.47（4H,d,J＝16Hz） 4.77（4H,s） ・メソ−2,3−ビス〔４−（Ｎ−フェニルピペラジノメ
チル）−3,5−ジオキソピペラジン−１−イル〕ブタン
（収率28％） 融点:167〜172℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1: 1680,1730（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）δppm: 0.91（6H,d,J＝5Hz） 2.60（8H,m） 2.79（2H,m） 3.07（8H,m） 3.41（4H,d,J＝16Hz） 3.52（4H,d,J＝16Hz） 4.65（4H,s） 6.7〜7.2（10H,m） ・メソ−2,3−ビス（４−チオモルホリノメチル−3,5−
ジオキソピペラジン−１−イル）ブタン（収率76％） 融点:218〜220℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1: 1680,1730（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm: 1.06（6H,d,J＝5Hz） 2.5〜2.7（10H,m） 2.8〜3.0（8H,m） 3.37（4H,d,J＝16Hz） 3.48（4H,d,J＝16Hz） 4.75（4H,s） ［発明の効果］ 以上述べた如く、本発明の化合物（Ｉ）は従来知られて
いるビス−ジオキソピペラジン誘導体とは異なる構造を
有する新規化合物であり、幅広い抗腫瘍スペクトルを有
すると共に公知の抗腫瘍性ビス−ジオキソピペラジン
（比較化合物Ａ及びＢ）より著しく強い抗腫瘍作用を有
することから、抗腫瘍剤として極めて有用である。
キソピペラジン−１−イル）ブタン（収率52％） 融点:156〜160℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1: 1680,1725（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm: 1.06（6H,d,J＝5Hz） 1.35（4H,m） 1.53（8H,m） 2.53（8H,m） 2.62（2H,m） 3.38（4H,d,J＝16Hz） 3.50（4H,d,J＝16Hz） 4.76（4H,s） ・メソ−2,3−ビス〔４−（3,5−ジメチルピペリジノメ
チル）−3,5−ジオキソピペラジン−１−イル〕ブタン
（収率43％） 融点:182〜184℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1: 1680,1730（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm: 0.8〜1.0（12H,m） 1.05（6H,d,J＝6Hz） 1.5〜1.7（8H,m） 1.8〜3.0（10H,m） 3.37（4H,d,J＝16Hz） 3.47（4H,d,J＝16Hz） 4.77（4H,s） ・メソ−2,3−ビス〔４−（Ｎ−フェニルピペラジノメ
チル）−3,5−ジオキソピペラジン−１−イル〕ブタン
（収率28％） 融点:167〜172℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1: 1680,1730（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）δppm: 0.91（6H,d,J＝5Hz） 2.60（8H,m） 2.79（2H,m） 3.07（8H,m） 3.41（4H,d,J＝16Hz） 3.52（4H,d,J＝16Hz） 4.65（4H,s） 6.7〜7.2（10H,m） ・メソ−2,3−ビス（４−チオモルホリノメチル−3,5−
ジオキソピペラジン−１−イル）ブタン（収率76％） 融点:218〜220℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1: 1680,1730（Ｃ＝０） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm: 1.06（6H,d,J＝5Hz） 2.5〜2.7（10H,m） 2.8〜3.0（8H,m） 3.37（4H,d,J＝16Hz） 3.48（4H,d,J＝16Hz） 4.75（4H,s） ［発明の効果］ 以上述べた如く、本発明の化合物（Ｉ）は従来知られて
いるビス−ジオキソピペラジン誘導体とは異なる構造を
有する新規化合物であり、幅広い抗腫瘍スペクトルを有
すると共に公知の抗腫瘍性ビス−ジオキソピペラジン
（比較化合物Ａ及びＢ）より著しく強い抗腫瘍作用を有
することから、抗腫瘍剤として極めて有用である。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） で示されるビス−ジオキソピペラジン誘導体。
- 【請求項２】一般式（Ｉ） で示されるビス−ジオキソピペラジン誘導体を有効成分
として含有することを特徴とする抗腫瘍剤。
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