JPH0446954B2

JPH0446954B2 -

Info

Publication number: JPH0446954B2
Application number: JP58132657A
Authority: JP
Inventors: Unho Nin
Original assignee: Zenyaku Kogyo KK
Current assignee: Zenyaku Kogyo KK
Priority date: 1983-07-20
Filing date: 1983-07-20
Publication date: 1992-07-31
Also published as: JPS6025975A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なビス−ジオキソピペラジン誘導
体、その製造方法及びそれからなる抗腫瘍剤に関
する。本発明のビス−ジオキソピペラジン誘導体は下
記一般式（）式中、R₁は水素原子または低級アルキル基を、
R₂とR₃は各々独立して同じかまたは異なつても
よく、低級アルキル基、モルホリノまたはペピジ
ノであるか、もしくは隣接窒素原子と共にR₂と
R₃が結合してピロリジノ、ピペリジノ（低級ア
ルキルまたはフエニルで置換されいてもよい）、
Ｎ−低級アルキル−ピペラジノ、Ｎ−フエニル−
ピペラジノまたはチオモルホリノを形成すること
を表わすで示される化合物である。ビス−ジオキソピペラジン誘導体は現在までに
種々報告されているが、本発明の化合物に最も近
似した化合物として1.2−ビス〔４−モルホリノ
メチル−3.5−ジオキソピペラジン−１−イル〕−
エタンが知られており、抗腫瘍剤、放射線像感剤
として臨床効果が報告されている〔第８回国際薬
理学会議予稿集441頁、1981年〕。本発明者はこの化合物抗腫瘍活性に注目し、更
に優れた同誘導体の研究を行なつた結果、前記一
般式（）で示される化合物が幅広い抗腫瘍活
性、転移抑制作用を有することを発見して本発明
を完成した。本発明の化合物は前記一般式（）で示され、
式中の記号R₁、は水素原子または低級アルキル
基を表わす。低級アルキル基としては、直鎖又は
分枝鎖の基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、
tert−ブチル等が挙げられ、特にメチルが好まし
い。 R₂とR₃は各々独立して同じかまたは異なつて
もよく、低級アルキル基、モルホリノまたはピペ
リジノであるか、もしくは隣室窒素原子と共に
R₂とR₃が結合してピロリジノ、ピペリジノ（低
級アルキルまたはフエニルで置換されていてもよ
い）、Ｎ−低級アルキル−ピペラジノ、Ｎ−フエ
ニル−ピペラジノまたはチオモルホリノを形成す
ることを表わす。R₂とR₃が各々独立する場合の
低級アルキル基としては、直鎖または分岐鎖の
基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、iso
−プロピル等が挙げられる。また隣接窒素原子と
共にR₂とR₃が結合して形成する基としては、例
えばピロリジノ、ピペリジノ、３，５−ジメチル
ピペリジノ、４−フエニルピペリジノ、Ｎ−メチ
ルピペラジノ、Ｎ−フエニル−ピペラジノまたは
チオモルホリノ等が挙げられる。また一般式（）の化合物において、R₁の結
合する炭素原子が不斉炭素原子である場合は、dl
（ラセミ体）のみならずｄ体、ｌ体の化学異性体
のいずれも本発明の化合物に包含される。本発明の化合物として例えば以下に記載する化
合物を挙げることができる。１，２−ビス（４−ジメシルアミノメチル−
３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタ
ン・１，２−ビス（４−ジ−iso−プロピルアミ
ノメチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イ
ル）−エタン Γ１，２−ビス〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリ
ジノアミノメチル〕−３，５−ジオキソピペラ
ジン−１−イル〕−エタン Γ１，２−ビス〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−モルホ
リノアミノメチル）−３，５−ジオキソピペラ
ジン−１−イル〕−エタン Γ１，２−ビス（４−ジ−iso−プロピルアミノ
メチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イ
ル） −プロパンのｄ体、ｌ体及びdl体 Γ１，２−ビス（４−ピロリジノメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン Γ１，２−ビス〔４−ピペリジノメチル3.5−ジ
オキソピペラジン−１−イル〕−エタン Γ１，２−ビス〔４−（3.5−ジメチルピペリジノ
メチル〕−3.5−ジオキソピペラジン−１−イ
ル〕−エタン Γ１，２−ビス〔４−（４フエニルピペリジノメ
チル〕−３，５−ジオキソピペラジン−１−イ
ル〕−エタン Γ１，２−ビス〔４−（Ｎ−メチルピペラジノメ
チル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イ
ル〕−エタン Γ１，２−ビス〔４−（Ｎ−フエニルピペラジノ
メチル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−
イル〕−エタン Γ１，２−ビス（４−チオモルホリノメチル−
３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エ
タン Γ１，２−ビス（４−ピペリジノメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−プロパン
のｄ体、ｌ体及びdl体 Γ１，２−ビス〔４−（3.5−ジメチルピペリジノ
メチル）−3.5−ジオキソピペラジン−１−イ
ル〕−プロパンのｄ体、ｌ体及びdl体 Γ１，２−ビス〔４−（Ｎ−メチルピペラジノメ
チル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イ
ル〕−プロパンのｄ体、ｌ体及びdl体 Γ１，２−ビス〔４−（Ｎ−フエニルピペラジノ
メチル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−
イル〕−プロパンのｄ体、ｌ体及びdl体 Γ１，２−ビス（４−チオモルホリノメチル−
３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−プ
ロパンのｄ体、ｌ体及びdl体 Γ１，２−ビス（４−ピペリジノメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−プロパン
のｄ体、ｌ体及びdl体本発明は化合物（）は以下に示す方法により
製造することができる。すなわち、本発明の製造
方法は一般式（）（式中、R₁は前記の定義に同じ）で示される
化合物にホルムアルデヒド及び一般式（）（式中、R₁とR₃は前記の定義に同じ）で示さ
れるアミンを反応させることを特徴とする製造方
法である。一般式（）のアミンとしては、R₂とR₃が
各々独立する場合、ジメチルアミン、ジエチルア
ミン、ジ−iso−プロピルアミン等とジ低級アル
キルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジノアミ
ン、Ｎ−メチル−Ｎ−モルホリノアミン等が挙げ
られ、またR₂とR₃が結合する場合、ピロリジン、
ピペリジン、３，５−ジメチルピペリジン、４−
フエニルピペリジン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ
−フエニルピペラジン、チオモルホリン等の環状
アミンが挙げられる。前記製造方法の出発原料である一般式（）の
化合は公知化合物であり、英国特許第1234935号
明細書に記載の方法に従つて製造することができ
る。前記反応においては、一般式（）の化合物１
モリに対してホルムアルデヒド及び一般式（）
のアミンを夫々少なくとも２モル使用する。反応温度は30〜200℃、好ましくは50〜170℃の
範囲で行なうことができ、反応時間は0.1〜3.0時
間が適当である。反応溶媒としては極性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（DMF）、１，３−ジメチ
ル−２−イミダゾリジノン（DMI）、Ｎ−メチル
ピロリドン（NMP）、ジメチルスルホキシド
（DMSO）、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒ
ドロフラン（THF）、ジオキサン等を単独或は混
合して使用することができる。次に、前記製造方法で得られる本発明のビス−
ジオキソピペラジン誘導対の抗腫瘍作用及び毒性
について説明する。本発明の化合物の抗腫瘍作用はルイス肺癌、Ｂ
−16悪性色腫及びコロン３８に対する各増殖阻止
試験及びその他の同系の実験腫瘍の増殖阻止率ま
た延命率により確認した。ルイス肺癌（Lewis Lung carcinoma）に対す
る増殖阻止試験は、一群７匹のBDF、雄マウス
（６週齢、体重25±２ｇ）の鼠蹊部皮下に５×10⁵
個のルイス肺癌細胞をそれぞれ移植し、翌日より
１日１回、８日間連続して被験化合物を所定量経
口投与し、腫瘍移植後20日目に腫瘍を摘出し、重
量を測定することにより行なつた。被験化合物の
効果は増殖防止率（growth inhibition：G.I.）と
して下記式により算出した。 G.I.（％）＝Ｃ−Ｔ／Ｃ×100 Ｔ：投与群の平均腫瘍重量Ｃ：対照郡の平均腫瘍重量その結果を下記第１表に示す。

【表】本発明の化合物はルイス肺癌細胞に対して比較
化合物よりも著しく増殖阻止率を示した。またル
イス肺癌の肺転移が対照群に比べ明らかに抑制さ
れていることを確認した。Ｂ−16悪性色腫（melanoma）に対する増殖阻
止試験は、一群７匹のBDF、雄マウス（６週齢、
体重25±２ｇ）の鼠蹊部皮下に５×10⁵個のＢ−
16悪性黒色腫細胞をそれぞれ移植し、翌日より１
日１回、８日間連続して被験化合物を所定量経口
投与し、腫瘍移植後20日目に腫瘍を摘出し、重量
を測定することにより行なつた。被験化合物の効
果は増殖阻止率（G.I.）として前記ルイス肺癌増
殖阻止試験と同様に求めた。その結果を下記第２
表に示す。

【表】本発明の化合物はＢ−16悪性色腫に対して比較
化合物よりも優れた増殖阻止率を示した。コロン（Colon）38に対する増殖阻止試験は、
一群７匹のBDF、雄マウス（６週齢、体重25±
２ｇ）の鼠蹊部皮下に40mgのコロン３８腫瘍片を
移植針で移植し、翌日により１日１回、８日間連
続して被験化合物を所定量経口投与し、腫瘍移植
後30日目に腫瘍を摘出し、重要を測定することに
より行なつた。被験化合物の効果は増殖阻止率
（G.I.）として前記ルイス肺癌増殖阻止試験と同
様に求めた。その結果を下記第３表に示す。

【表】本発明の化合物はコロン３８に対して比較化合
物よりも優れた増殖阻止率を示した。その他の同系の実験腫瘍（P388白血病腫瘍）
に対して前記Ｂ−16悪性黒色腫増殖阻止試験で用
いた本発明の被験化合物が有効であることを確か
めた。次に、本発明の化合物の急性毒性は下記試験に
より確認した。急性毒性試験は一群10匹のddY系雄マウス（５
週齢、体重23±２ｇ）の腹腔内に0.5％カルボキ
シメチルセルロース（CMC）を添加した生理食
塩水にて調整した被験化合物を投与し、14日間観
察することにより行ない、リツチフイールド・ウ
イルコクソン（Litchfield−Wilcoxon）法で
LD_SOを求めた。その結果を下記第４表に示す。

【表】

【表】次に、本発明のビス−ジオキソピペラジン誘導
体を人体へ適用する場合の投与方法、剤型、投与
量について説明する。本発明の化合物は経口的または非経口的に投与
可能であり、経口投与の剤型としては錠剤、コー
テイング剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロツ
プ剤などが、また非経口投与の剤型としては注射
剤（用時溶解して用いる注射用凍結乾燥剤を含
む）、坐剤などが使用できる。これらの剤型の調
整は薬学的に許容される賦形剤、結合剤、滑沢
剤、崩壊剤、懸濁化剤、乳化剤、防腐剤、安定化
剤及び分散剤、例えば乳糖、白糖、でんぷん、デ
キストリン、結晶セルロース、カオリン、炭酸カ
ルシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
蒸留水又は生理食塩水の用いて行なわれる。投与量は患者の症状、年齢、体重などに応じて
異なるが、成人に対する１日量として50〜3000
mg、好ましくは500〜1000mgを１〜３回に分けて
投与することができる。以上述べた如く、本発明の化合物（）は公知
の１，２−ビス（４−モルホリノメチル−３，５
−ジオキソプペラジン−１−イル）−エタンが有
する抗腫瘍作用及び放射線増感作用を期待できる
ばかりでなく、前記各試験結果から前記公知の比
較化合物より更に幅広い抗腫瘍スペクトルを有
し、抗腫瘍活性が増強されることが確認されたこ
とから、抗腫瘍剤として極めて有用である。また
本発明の化合物（）の製造方法は比較的簡単な
操作で高収率に製造できるので工業的製造方法と
して好適である。次に、本発明をより詳細に説明するために実施
例を示すが、本発明はこれらによつて限定される
ものではない。実施例１１，２−ビス（４−チオモルホリノメチル−
３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エ
タン１，２−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−
１−イル）−エタン2.0ｇ（7.87ｍmol）にチオモ
ルホリン1.6ｇ（15.6ｍmol）、DMF20ml及び無水
エタノール５mlを加え、150℃で10分間撹拌後、
ホルムアルデヒドの37％水溶液1.34mlを加えて同
温度で更に1.5時間加熱撹拌した。反応終了後、
反応混合物を熱時過し、液を減圧下で濃縮し
結晶し得、これをエーテルで充分洗浄後、減圧乾
燥して標記化合物2.06ｇ（収率54％）を得た。融点：183〜185℃ 元素分析値：C₂₀H₃₂N₆S₂O₄として理論値(%)：Ｃ：49.57 Ｈ：6.66 Ｎ：17.34 Ｓ：13.23 実測値(%)：Ｃ：49.37 Ｈ：6.52 Ｎ：17.21 Ｓ：13.36 赤外吸収スペクトル（KBr）cm^-1： 2930、2900、2825、1730、1680 核磁気共鳴スペクトル（CDCI₃）δppm： 2.59〜2.63（8H、ｍ、〓NCH₂CH₂S−） 2.67（4H、Ｓ、〓NCH₂CH₂N〓） 2.87〜2.89（8H、ｍ、〓NCH₂CH₂S−） 3.48（8H、Ｓ、〓NCH₂CO−） 4.75（4H、Ｓ、〓NCH₂N〓）実施例１と同様にして相当する出発原料から下
記化合物を製造した。 Γ１，２−ビス〔４−（３，５−ジメチルピペリ
ジノメチル）３，５−ジオキソピペラジン−１
−イル〕−エタン（収率37％）融点：174〜176℃ 元素分析値：C₂₆H₄₄N₆O₄として理論値(%)：Ｃ：61.88 Ｈ：8.79 Ｎ：16.65 実測値(%)：Ｃ：61.78 Ｈ：8.67 Ｎ：16.60 赤外吸収スペクトル（KBr）cm^-1： 2950、2790、1730、1680 Γ１，２−ビス〔４−（Ｎ−フエニルピペラジノ
メチル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−
イル〕−エタン（収率44％）融点：172〜175℃ 元素分析値：C₃₂H₄₂N₃O₄として理論値(%)：Ｃ：63.77 Ｈ：7.02 Ｎ：18.59 実測値(%)：Ｃ：63.65 Ｈ：7.15 Ｎ：18.44 赤外吸収スペクトル（KBr）cm^-1： 2940、2810、1720、1680 実施例２１，２−ビス〔４−（Ｎ−メチルピペラジノメ
チル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イ
ル〕−エタン１，２−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−
１−イル）−エタン２，54ｇ（10ｍmol）にＮ−
メチルピペラジン2.21ml（20ｍmol）、DMF25ml
及びクロロホルム６mlを加え、70℃で10分間撹拌
後、ホルムアルデヒドの37％の水溶液1.62mlを加
えて同温度で更に２時間加熱撹拌した。反応終了
後、実施例１と同様に処理して標記化合物3.3ｇ
（収率68％）を得た。融点：112〜118℃（分解）赤外吸収スペクトル（KBr）cm^-1： 2940、2790、1730、1680 核磁気共鳴スペクトル（CDCI₃）δppm： 2.27（6H、Ｓ、〓Ｎ−CH₃） 2.3〜2.5（8H、ｍ、

【式】） 2.5〜2.7（8H、ｍ、

【式】） 2.63（4H、Ｓ、〓NCH₂CH₂N〓） 3.47（8H、Ｓ、〓NCH₂CO−） 4.81（4H、Ｓ、〓NCH₂N〓）実施例２と同様にして相当する出発原料から下
記化合物を製造した。 Γ１，２−ビス〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−モルホ
リノアミイノメチル）−３，５−ジオキソピペ
ラジン−１−イル〕−エタン（収率80％）融点：144〜148℃（分解）赤外吸収スペクトル（KBr）cm^-1： 2950、2850、1730、1680 Γ１，２−ビス〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペピリ
ジノアミノメチル）−３，５−ジオキソオピペ
ラジン−１−イル〕−エタン（収率43％）融点：102〜105℃（分解）赤外吸収スペクトル（KBr）cm^-1： 2920、2830、2770、1720、1680 実施例３１，２−ビス（４−ピロリジノメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン１，２−ビス（3.5−ジオキソピペラジン−１
−イル）−エタン2.0ｇ（7.87ｍmol）にピロリジ
ン1.31ml（15.8ｍmol）、DMF20ml及びクロロホ
ルム５mlを加え、70℃で10分間撹拌後、ホルムア
ルデヒドの37％水溶液1.34mlを加えて同温度で更
に30分間加熱撹拌した。反応終了後、実施例１と
同様に処理して標記化合物2.37ｇ（収率71％）を
得た。融点：150〜155℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm^-1： 2950、2790、1725、1680 核磁気共鳴スペクトル（CDCI₃）δppm： 1.6〜2.0（8H、ｍ、

【式】） 2.5〜2.9（8H、ｍ、

【式】） 2.68（4H、Ｓ、〓NCH₂CH₂N〓） 3.50（8H、Ｓ、〓NCH₂CO−） 4.87（4H、Ｓ、〓NCH₂N〓）実施例３と同様にして相当する出発原料から下
記化合物を製造した。 Γ１，２−ビス（４−ピペリジノメチル−３，５
−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン
（収率72％）融点：132〜138℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm^-1： 2930、2850、2800、1730、1680 Γ１，２−ビス〔４−（４−フエニルピペリジノ
メチル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−
イル〕−エタン（収率77％）融点：157〜160℃ 赤外吸収スペクトウ（KBr）cm^-1： 2940、1730、1685 Γ１，２−ビス（４−ジエチルアミノメチル−
３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エ
タン（収率14％）融点：107〜110.5℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm^-1： 2970、2830、1715、1670 実施例４ dl−１，２−ビス〔４−（３，５−ジメチルピ
ペリジノメチル）−３，５−ジオキソピペラジ
ン−１−イル〕−プロパン dl−１，２−ビス（３，５−ジオキソピペラジ
ン−１−イル）−プロパン2.0ｇ（7.4ｍmol）に
３，５−ジメチルピペリジン2.8ml（21ｍmol）、
DMF15ml及び1.4−ジオキサン15mlを加え、110
℃で10分間撹拌後、ホルムアルデヒドの37％の水
溶液1.32mlを加えて同温度で更に２時間加熱撹拌
した。反応終了後、実施例１と同様に処理して標
記化合物1.69ｇ（収率44％）を得た。融点：142〜144.5℃ 元素分析値：C₂₇H₄₆N₆O₄として理論値(%)：Ｃ：62.52 Ｈ：8.94 Ｎ：16.20 実測値(%)：Ｃ：62.40 Ｈ：9.08 Ｎ：16.04 赤外吸収スペクトル（KBr）cm^-1： 2950、2900、2790、1730、1680 実施例５ dl−１，２−ビス〔４−（Ｎ−フエニルピペリ
ジノメチル）−３，５−ジオキソピペラジン−
１−イル〕−プロパン dl−１，２−ビス（３，５−ジオキソピペラジ
ン−１−イル）−プロパン2.0ｇ（7.4ｍmol）にＮ
−フエニルピペラジン2.9ｇ（17.7ｍmol）、
DMF20ml及び無水エタノール５mlを加え、150℃
で10分間撹拌後、ホルムアルデヒドの37％水溶液
1.40mlを加えて同温度で更に1.5時間加熱撹拌し
た。反応終了後、実施例１と同様に処理して標記
化合物2.9ｇ（収率88％）を得た。融点：94〜101℃ 元素分析値：C₃₃H₄₄N₈O₄として理論値(%)：Ｃ：64.26 Ｈ：7.19 Ｎ：18.17 実測値(%)：Ｃ：64.10 Ｈ：7.28 Ｎ：18.02 赤外吸収スペクトル（KBr）cm^-1： 2925、1725、1675 核磁気共鳴スペクトル（CDCI₃）δppm： 1.04（3H、ｄ、Ｊ＝6.6Hz、

【式】 2.35〜2.64（2H、ｍ、

【式】） 2.76（8H、ｍ、

【式】） 2.88〜2.95（1H、ｍ、

【式】） 3.12（8H、ｍ、

【式】） 3.47・3.51（8H、Ｓ、〓NCH₂CO−） 4.81（4H、Ｓ、〓NCH₂N〓） 6.84〜6.90（6H、ｍ、フエニル） 7.21〜7.27（4H、ｍ、フエニル）実施例５と同様にして相当する出発原料から下
記化合物を製造した。 Γdl−１，２−ビス（４−チオモルホリノメチル
−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−
プロパン（収率61％）融点：140〜143℃ 元素分析値：C₂₁H₃₄N₆S₂O₄として理論値（％）：Ｃ：50.58 Ｈ：6.87 Ｎ：16.85 Ｓ：12.86 実測値（％）：Ｃ：50.33 Ｈ：6.95 Ｎ：16.71 Ｓ：12.66 赤外吸収スペクトル（KBr）cm^-1： 2920、2840、1735、1690 実施例６ dl−１，２−ビス〔４−（Ｎ−メチルピペリジ
ノメチル）−３，５−ジオキソピペラジン−１
−イル〕−プロパン１，２−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−
１−イル）−プロパン2.68ｇ（10.0ｍmol）にＮ−
メチルピペラジン2.21ml（20.0ｍmol）、DMF25
ml及びクロロホルム６mlを加え70℃で10分間撹拌
後、ホルムアルデヒドの37％水溶液1.62mlを加え
て同温度で1.5時間加熱撹拌した。反応終了後、
実施例１と同様に処理して標記化合物2.7ｇ（収
率55％）を得た。融点：93〜96℃ 元素分析値：C₂₃H₄₀N₃O₄として理論値(%)：Ｃ：56.08 Ｈ：8.18 Ｎ：22.75 実測値(%)：Ｃ：55.82 Ｈ：8.20 Ｎ：22.60 赤外吸収スペクトル（KBr）cm^-1： 2940、2800、1730、1680 実施例６と同様にして相当する出発原料から下
記化合物を製造した。 Γdl−１，２−ビス（４−ピペリジノメチル−
３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−プ
ロパン（収率50％）融点：101〜106℃ 赤外吸収スペクトル（KBr）cm^-1： 2930、2800、1730、1680

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）〔式中、R₁は水素原子または低級アルキル基を、
R₂とR₃は各々独立して同じかまたは異なつても
よく、低級アルキル基、モルホリノまたはピペリ
ジノであるか、もしくは隣室窒素原子と共にR₂
とR₃が結合してピロリジノ、ピペリジノ（低級
アルキルまたはフエニルで置換されていてもよ
い）、Ｎ−低級アルキル−ピペラジノ、Ｎ−フエ
ニル−ピペラジノまたはチオモルホリノを形成す
ることを表わす〕で示されるビス−ジオキソピペラジン誘導体。２一般式（）（式中、R₁は水素原子または低級アルキル基
を表わす）で示めされる化合物にホルムアルデヒド及び一般
式（）〔式中、R₂とR₃は各々独立して同じかまたは異
なつてもよく、低級アルキル基、モルホリノまた
はピペリジノであるか、もしくは隣接窒素原子と
共にR₂とR₃が結合してピロリジノ、ピペリジノ
（低級アルキルまたはフエニルで置換されていて
もよい）、Ｎ−低級アルキル−ピペラジノ、Ｎ−
フエニル−ピペラジノまたはチオモルホリノを形
成することを表わす〕で示されるアミンを反応させることを特徴とする
一般式（）（式中、R₁、R₂及びR₃は前記の定義に同じ）で示されるビス−ジオキソピペラジン誘導体の製
造方法。３一般式（）〔式中、R₁は水素原子または低級アルキル基を、
R₂とR₃は隣接窒素原子と共にR₂とR₃が結合して
低級アルキルで置換されたピペリジノ、Ｎ−低級
アルキル−ピペラジノ、Ｎ−フエニル−ピペラジ
ノまたはチオモルホリノを形成することを表わ
す〕で示されるビス−ジオキソピペラジン誘導体を有
効成分として含有することを特徴とする抗腫瘍
剤。