JPS6025975A - ビス−ジオキソピペラジン誘導体、その製造方法及びそれからなる抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なビス−ジオキソピペラジン、透４体、そ
の製造方法及びそれからなる抗＋１’ｌｉ瘍剤に関する
。

本発明のビス−ジオキソピペラジン誘導体は一ド記一般
式（１） （式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキルノ１（を、
Ｒ，とＲ３は各々独立して同じがまたは異なってもよく
、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアル
キル基あるいは置換または非置換の６員複素環〕、（を
、もしくは隣接窒素原子と共にＲ９とＲ４は結合して置
換または非１ｎ換の５ないし６員の複素環を形成し、環
のイ１４成原子として更に窒素または硫黄原子を含有し
てもよいことを表わす） で示される化合物である。

ヒス−ジオキソピペラジン誘導体は現在までに種々報告
されているが、本発明の化合物に最も近似した化合物と
して１，２−ビス（４−モルーホリノメチルー３，５−
ジオキソピペラジン−１−イル〕−エタンが知られてお
り、抗１１Φ瘍剤、放射線増感剤として臨床効果が報告
されている（第８回国際薬理学会議予稿集４４１頁、１
９８１年）。

本発明者はこの化合物の抗１１！鶴活性に注１′Ｊシ、
更に優れた同誘導体の研究を行なった結果、前記一般式
（１）で示される化合物が幅広い抗ｌｌ１１ｉ瘍活４ノ
１、転移抑制作用を有することを発見して本発明を完成
した。

本発明の化合物は１１１」記一般式（１）で示され、式
、中の記号Ｒ５は水素原子または低級アルキルＷを表わ
す。低級アルキル基としては、直鎖又は分岐鎖の基、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル
、ｎ−ブチル、１ｓｏ−ブチル、ｔｃｒＬブチル等が挙
げられ、特にメチルが好ましい。

Ｒ２どＲ３は各々独立して同じかまたは異なってもよく
、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアル
キル基あるいは置４々または非置換の６員複素環基を、
もしくは隣接窒素原子と共にＲ２とＲ３は結合して置換
または非置換の５ないし６員の複素環を形成し、環の構
成原子どして更に窒素または硫黄原子を含有してもよい
ことを表わす。Ｒ２とＲ１が各々独立する場合の低級ア
ルキル基としては、直鎖または分岐鎖の基、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル等が、シ
クロアルキル基としてはシクロペンチル、シクロヘキシ
ル等か、ヒドロキシアルキル基１（とじてはヒドロキシ
エチル、ヒドロキシル１１−プロピル等か、投索」；基
としてはピペリジル、ピペラジル、モルホリル、チオモ
ルホリル等の６員複素環より成る基が挙げられる。また
隣接窒素原子と共にＲ２とＲ６が結合して形成する複素
環としては、例えばビロリジン、ピペリジン、ピペラジ
ン、チオモルホリン、１，１−ジオキソ−パーヒドロ−
１，２，４−チアジアン等が挙げられ、その置換基とし
てはメチル、エチル、ロープロピル、１ｓｏ−プロピル
等の１１、（級アルキル基またはフェニル、置換フェニ
ル笠のアリール基が挙げられる。

また一般式（１）の化合物において、Ｒ１の粘合する炭
素原子が不斉炭素原子である場合は、６９体（ラセミ体
）のみならず６体、９体の光学異性体のいずれも本発明
の化合物に包含される。

本発明の化合物としては例えば以下に記・成する化合物
を挙げることができる。

・１．２−ビス（４−ジメチルアミノメチル−３，５−
シオキソピベラシン−１−イル）−エタン・１．２−ヒ
ス〔４−ジー１ｓｏ−プロピルアミノメチル−３，５−
ジオキソピペラジン−１−イルツーエタン ・１，２−ヒス（４−ジシクロへキシルアミノメチル−
３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン ・１．２−ヒス〔４−ジ（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノメチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イルツー
エタン ・１，２−ヒス（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジノア
ミノメチル）　−３，５−ジオキソピペラジン−１−イ
ルツーエタン ・１，２−ビス（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−モルホリノア
ミノメチル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル
ツーエタン ・１．２−ヒス〔４−ジー１ｓｏ−プロピルアミノメチ
ル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル〕−プロへ
゛ンの６体、９体及び６９体 ・１．２−ビス（４−ジシクロへキシルアミノメチル−
３，５−ジオキソピペラジン−１−−ｒル）−プロパン
の６体、９体及び６９体 ・１．２−ヒス〔４−ピロリジノメチル−３，５−ジオ
キソピペラジン−１−イルツーエタン・１．２−ヒス（
４−ピペリジノメチル−３，５−ジオキソピペラジン−
１−イル）−１タン・１，２−ビス（４−（３，５−ジ
メチルピペリジノメチル）−３，５−ジオキソピペラジ
ン−１−イルツーエタン ・１．２−ビス（４−（４−フェニルピペリジノメチル
）　”−３，５−ジオキソピペラジン−１−イルツーエ
タン ・１，２−ビス（４−（Ｎ−メチルピペラジノメチル）
−３，５−ジオキソピペラジン−１−イルツーエタン ・１，２−ヒス［４−（Ｎ−フェニルピペラジノメチル
）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル］−エタン 。１，２−ビス（４−チオモルホリノメチル−３，５−
シオキソピペラジンー１−イル）−エタン・１．２−ビ
ス（４−（１，１−ジオキソ−パーヒドロ−１，２，４
−チアジアジン−４−イル）−メチル−３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イルツーエタン ・１．２−ヒス（４−ピペリジノメチル−３，５−ジオ
キソピペラジン−１−イル）−プロパンの６体、９体及
び６９体 ・１，２−ヒス（４−（３，５−ジメチルピペリジノメ
チル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル〕−プ
ロパンの６体、Ｑ　□ｔ、及び６９体・１，２−ビス（
４−（Ｎ−メチルピペラジノメチル）−３，５−ジオキ
ソピペラジン−１−イル〕−プロパンの６体、９体及び
ｃｌＱ体・１，２−ビス（４−（Ｎ−フェニルピペラジ
ノメチル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル〕
−プロパンの６体、９体及び６９体・１．２−ヒス（４
−チオモルホリノメチル−３゜５−ジオキソピペラジン
−１−イル）−プロへ゛ンの６体、９体及び６９体 ・１．２−ビス（４−ピロリジノメチル−３，５−ジオ
キソピペラジン−１−イル）−プロパンの６体、９体及
び＋１体 ・１，２−ヒス（４−（１，１−シオキソーハ゛−ヒト
ロー１．２．４−チアジアジン−４−イル）−メチル−
３，５−ジオキソピペラジン−１−イル〕−プロパンの
６体、９体及びｄＱ体 木本発明化合物（１）は以下に示す方法により製造する
ことができる。すなわち、本発明の製造方法は一般式（
ロ） （式中、Ｒ１は１１１ｊ記の定義に同じ）で示される化
合物にホルムアルデヒド及び一般（式中、Ｒ２とＲ３は
１１１１記の定義に同じ〕で示されるアミンを反応させ
ることを！１．￥１顎とする製造方法である。

一般式ＧＩＤのアミンとしては、Ｒ２とＲ９が各々独立
する場合、ジメチルアミン、ジエチルアミン、シー１ｓ
ｏ−プロピルアミン等のジ低級アルキルアミン、ジシク
ロペンチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等のジシク
ロアルキルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジルアミン
、Ｎ−メチル−Ｎ−ピペラジルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ
−モルホリルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−チオモルホリル
アミン等が挙げられ、またＲ、２とＲ３が混合する場合
、ピロリジン、ピペリジン、　３，５−ジメチルピペリ
ジン、４−フェニルピペリジン、Ｎ−メチルビペラジン
、Ｎ−フェニルピペラジン、チオモルホリン、　Ｊ、１
−ジオキソ−パーヒドロ−１，２，４−ナアシアジン′
−；′の環状アミンか挙げられる。

ｌ１ｉＪ記製造方法の出発原料である一般式（ＩＩ〕の
化合物は公知化合物であり、英国特許第１２３４９３５
−ｌ明細書に記戦の方法に従って製造することができる
。

前記反応においては、−ＩＩＩツ式（１１）の化合物１
モルにり１してホルムアルデヒド及び゛一般式０１０の
アミンを夫々中なくとも２モル使用する。

反１１己ント１冒隻は３０〜２００°Ｃ，θｆましくは
５０〜１７０°Ｃの範囲で行なうことができ、反応時間
は０．１〜３−ｏ１１！１′間か′適当である。

反応溶Ｗとしては極＋１溶媒、例えば、ｈｉ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）　、　１．３−ジメチル−
２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、　Ｎ−メチルピロリ
ドン（ＮＭＰ）　、ジメチルスルホキシド（ＤｔりＳＯ
）、メタノール、エタノール、プロパツール、クロロホ
ルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
　、ジオキサン等を単独或は混合して使用することがで
きる。

吹に、０１１記製造方法で得られる本発明のビスーシオ
キソピベラシン誘導体の抗呼瘍作用及び毒性について説
明する。

本発明の化合物の抗ｌΦ瘍作用はルイス肺癌。

Ｂ−１６悪性黒色腫及びコロン３８に対する各増殖１（
ＩＩ　＋ｌ−試験及びその他の同系の′ｊ￥験１１小瘍
の増殖ト１１止〉りまたは延命率により確認した。

ルイス肺癌（Ｌｃｗｉｓ　Ｌｕｎｇ　ｃａｒｃｉｎｏｍ
ａ）に対する増殖ドロ止試験は、一群７匹のＢＤＦ、ａ
マウス（６週齢、体重２５±２ｇ）の鼠跋部皮下に５Ｘ
１０’個のルイス肺癌細胞をそれぞれ移植し、翌日より
１日１回、８日間連続して被酸化合物を所定量経１コ投
与し、腫瘍移植後２０］」目に腫瘍を摘出し、重量を測
定することにより行なった。被験化合物の効果は増殖明
止率（１１ｒｏｗｔｈ　１ｎｈｉｂｉｔｉｏｎＧ、１．
）として下記式により算出した。

Ｔ　投与Ｊａｒの平均腫瘍重量 Ｃ・対照ノ１ｒの宇均１１手瘍重量 その結果を下記第１表に示す。

第１表　ルイス肺癌増ｍ１ｔｌｌ市試験結果本発明の化
合物はルイスｌｌ１ｌｉ癌細胞に対して比ｌ膜化合物よ
りも著しく高い増殖１１ＪＪ止率を示した。

またルイス肺５：（・）の１Ｊ１１ｊΦλ移か対照群に
比べ明らかに抑制されていることを確認した。

Ｂ　１６７Ｂ性黒色■Φ（ｍｅｌａｎｏ川ａ）に対用る
増殖１ｕｌｌ東試験は、一群７匹のＢＤＦ、＃ｔマウス
（６週齢、体重２５±２ｇ）の鼠躇部皮下に５Ｘ１０’
飼のＢ−”、ａ性黒色肝細胞をそれぞれ移１１ｖシ、翌
［」より１目１回、８日間連続して被験化合物を所定吊
経１コ投与し、腫瘍移植後２０日目にｌ１ｌＩｉ瘍を摘
出し、小量を測定することにより行なった。被験化合物
の効果は１ＩＹＩ殖１用止率（Ｃ，Ｉ−）どして１）１
ｊ記ルイス肺癌増殖ｌＩｌ］市試験と同様にめた。その
結果を下記第２表に示す。

第２表　Ｂ−１６悪性黒色師増殖明止試験結果本発明の
化合物はＢ−１６悪性黒色１１Φに対して比較化合物よ
りも優れた増殖阻止率を示した。

コロン（Ｃｏｌｏｎ）３８に対する増殖明止試験は、−
１１７匹のＢＤＦ　、維マウス（６週齢、体重２５±２
ｇ）のＪｊｔ　１１部皮下に４０ｍｇのコロン３８　ｌ
１ｌＩｉ瘍片を移植針で移植し、翌１１より１日１回、
８日間連続して被験化合物を所定量経口投与し、腫瘍移
植後３０１］目に腫瘍を摘出い重量を測定することによ
り行なった。被験化合物の効果は増殖阻止率（Ｇｕ、、
）として＋ｉｉＪ記ルイス肺癌増ＩＡ附止試験と同様に
めた。その結果を下記第３表に示す。

第３表　コロン３８増殖阻止試験結果 本発明の化合物はコロン３８に対して比較化合物よりも
ｆ２れた増殖阻止率を示した。

その他の同系の実験１１Φ瘍（Ｐ３８８白血病１１Φ瘍
）に対して＋ｆｉＪ記Ｂ−１６悪性黒色腫増殖阻止試験
で用いた本発明の被験化合物が有効であることを僅かめ
た。

次に、本発明の化合物の急性毒性は下記試験により確認
した。

急性毒性試１験は一７！ｒ１０匹のｄｄＹ糸ｌｉ［マウ
ス（５週齢、体重２３土２ｇ）の１１シ１１ツ内に０．
５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を添加した
生理食塩水にてａ１８１移した被験化合物を投与し、１
４１１間観察することにより行ない、リッチフィールド
・ウイルコクソン（Ｌｉｔｃｈｆ　１ｃｌｄ　−Ｗｉ　
１ｃｏｘｏｎ）法でＬＤｃ、をめた。その結果を下記第
４表に示す。

第４表　急性毒性試験結果 吹に、木うｈ明のビス−ジオキソピペラジン誘導体を人
体へ適用する場合の投与方法、剤２Ｂ７、投り一晴につ
いて説明する。

本発明の化合物は経口的または非経口的に投り一可能で
あり、経口投与の剤型としては錠剤、コーティング剤、
１１９剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などが、ま
た非経口投与の剤型としては注射剤（用時溶解して用い
るｌ］：射用凍結乾煙剤を含む）、平削なとか使用でき
る。これＣ）の剤型の調製は薬学的に計容される賦形剤
、１．１１合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤、乳化剤、
防腐剤、安定化剤及び分散剤、例えば乳糖、１０Ｊｌｉ
、でんぷん、デキストリン、結晶セルロース、カオリン
、炭酸カルシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム
、是留水又は生理食塩水を用いて行なわれる。

Ｊり与吊は患者の症状、年令、体重などに比してが；な
るが、成人に対する１トＩψとして５０〜３０００ｍｇ
、　ＩＪＪましくは５０（１〜１０００ｍｇを１〜３回
に分けて投す−することができる。

以」二述べた如く、本発明の化合物（１）は公知の１．
２−ビス（４−モルポリツメナル−３，５−ジオキソピ
ペラジン−１−イル）−エタンか有する抗１１Φ瘍作用
及び放射線増Ｉき作用を期待できるばかりでなく、曲記
各試験結果から＋ｉｉＪ記公知の比Ｉ膜化合物より更に
幅広い抗腫瘍スペクトルをイ１し、抗腫瘍活性が増強さ
れることが確認されたことから、抗腫瘍剤として極めて
有用である。

また本発明の化合物（１）の製造方法は比較的簡単な操
作で高収率に製造できるので工業的５Ａ、造方法として
好適である。

吹に、本発明をより詳細に説明するために実施例を示す
が、本発明はこれらによって限定されるものではない。

実施例１　１，２−ビス（４−チオモルホリノメチル−
３，５−ジオキソピペ ラジンー１−イル）−エタン １．２−ビス〔３，５−ジオキソピペラジン−１−イル
〕−エタン２．０ｇ　（７，８７ｒｎ　ｍ１ｌｌ）にチ
オモルホリン１．６ｇ　（１５，６ｍ　ｍｏｌ）　、　
ＤＭＦ　２０ｍｕ及び無水エタノール５ｍＱを加え、　
１５０°Ｃで１０分間攪拌後、ホルムアルデヒドの３７
％水溶液１−３４ｍＱを加えて同ｔｉｌｌ！度で更に１
．５時間加熱型Ｊ’ｌ°した。反応終了後、反応混合物
を熱時か過し、ｖｐ液を減圧下で１１に縮して結晶を得
、これをエーテルで充分ｌ′ｋｌ’ｆｌ後、減圧乾燥し
て標記化合物２．０６ｇ　（収率５４％）を得た。

融点：１８３〜１８５°Ｃ 元素分析（ｌｆｉ　：　Ｃ，、、）！、、Ｎ、Ｓ、Ｏ，
とじて理論（（９（％）：　Ｃ：４９．５７１１：６．
６６　Ｎ：１７．３４　Ｓ：１３．２３実測（Ｉｊｉ（
％）：　Ｃ：４９．３７　Ｈ：６．５２　Ｎ・１７．２
１　Ｓじ、３６赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−’
２９３０．２９００．２８２５．１７３０．１６８０核
研気共ｌｌｌ−！Ｉスペクトル（ＣＤＣ１，）δｐｐｍ
　：２．５９〜２．６３　（８１Ｌ　ｍ　、〉ＮＣｔｊ
、Ｃ１ｌ、Ｓ　−）２．６７　（４Ｈ，Ｓ　、〉ＮＣＩ
ｊ、ＣＨ，Ｎく）２．８７〜２，８９　（８Ｈ，ｍ　、
ンＮＣＩＩ、Ｃ１ｊ、Ｓ　−）３．４８　（８１１、Ｓ
　、＞ＮＣＩＩ、ＣＯ−）４．７５　（４Ｈ，Ｓ　、、
１ｙｒｉｃ旦、Ｎく）実施例１と同様にして相当する出
発原料から１・泥化合物を製造した。

・１，２−ビス［４−（３，５−ジメチルピペリジノメ
チル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル〕−エ
タン（収率３７％） 融点　１７４〜１７６°Ｃ 元素分析的−Ｃ，，，Ｈ４，ＮｒＯ，とじて理論（１ｆ
ｊ（％）：　Ｃ：６１．８８　Ｈ：８．７９　Ｎ：１６
．６５実７ＩｌｌＩ　（＋ｆｉ（％）：　Ｃ：６１．７
８１１：８．６７　Ｎ：１６．６０赤り）吸収スペクト
ル（ＫＢｒ）ｃ川−゛　：２９５０．２７９０．１７３
０．１６８０弓、２−ヒス［４−（Ｎ−フェニルピペラ
ジノメチル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル
ターエタン（収率４４％） 融点　１７２〜１７５°Ｃ 元素分析（１１１：　Ｃ，、Ｈ４，Ｎ、０．として理論
的（％）、Ｃ・６３．７７　ｔｌニア、０２　Ｎ：１８
．５９実測仙（％）：Ｃ・６３．６５　Ｈニア−１５Ｎ
・１８．４４赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−“　
：２９４０．２８１Ｏ１１７２０、］６８０実６８０実
施１，２−ヒス［４−（Ｎ−メチルピペラジノメチル）
−３，５−ジ オキソピペラジン−１−イル〕 −エタン １．２−ビス〔３，５−ジオキソピペラジン−１−イル
ターエタン２．５４ｇ　（１０ｍ　ｍｏｌ）にＮ−メチ
ルビペラジン２．２１ｎｄＬ　（２０ｍ　ｍｏ　ｌ　）
、　ＤＭＦ２５ｍＱ及びクロロホルム５ｍＱを加え、７
０°Ｃで１０分間４！’／　Ｊ’ｌ’後、ホルムアルデ
ヒドの３７％水溶ｆｆｌ　１−６２ｍ１ｌを加えて同記
度で更に２　Ｉｆ！ｉ間加熱１１ツ１°１゛シた。反１
．Ｌ、終了後、実施例１と同様に処理して４ｊ１記化合
物３．３ｇ（収＞４：５３％）を′！ｌＩた。

１°滑点　１１２〜１１８℃（分解） 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−’２９４０．２７
９０．１７３０．１６８０核碍気共鳴スペクトル（ＣＤ
Ｃ１，、）δｐｐｍ　：２’、２７　（６Ｈ，Ｓ　、ン
Ｎ−Ｃ旦１〕２．３　〜２．５　（８Ｈ，ｍ　、〉ＮＣ
Ｈ，ＣＨ，）ｉぐ０ＨＢ　）２．５　〜２．７　（８１
１、ｍ　、ンＮＣＩＩ、ＣＩｌ、Ｎぐ０Ｈ３）２．６３
（４１１、Ｓ　、ンＮＣＨ，ＣＨ，Ｎぐ）３．４７　（
８＋１．　Ｓ　、ン１１ｃＨ，ＣＯ−）４．８１　（４
Ｈ，Ｓ　、；ＮＣ旦、Ｎぐ）実施例２と四打にして相当
する出発原料から下記化合物を製造した。

。１．２−ビスＣ４−ＣＮ−メチル−Ｎ−モルホリノア
ミノメチル）−３，５−ジオキソピペラジ゛ンー１−イ
ル〕−エタン〔１１ゾ率８０％〕ＩＸ’を点、１４４〜
１４８°Ｃ（分解〕赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃ＋
′１１’　：２９５０．２８５０．１７３０．１６８０
・１．２−ビス（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジノア
ミノメチル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル
ターエタン（収率４３％〕融点・　１０２〜１０５　”
Ｃ（分解）赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−“　：
２９２０．２８３０．２７７０．１７２０．１６８０実
施例３　１．２−ビス（４−ピロリジノメチル−３，５
−ジオキソピペラジ ノー１−イル）−エタン １．２−ヒス（３，５−ジオキソピペラジン−１−イル
）−エタン２．０ｇ　（７，８７ｒｏ　ｍｏｌ）にピロ
リジン１．３１ｍＱ　（１５，８ｍ　ｍｏｌ）、　ＤＭ
Ｆ２０ｍｌＪ及び゛りｏ。

ホルム５　ｍＱを加え、７０″Ｃで１ｏ分間攪拌後、ホ
ルムアルデヒドの３７％水溶液１−３４ｄを加えて同イ
１□ｌｉ度で更に３０分間加熱攪拌した。反応終了後、
実施例１と同様に処理して標記化合物２．３７ｇ　（収
率７１％）を１ｉＩた。

融点−１５０〜１５５°Ｃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−’２９５０．２７
９０．１７２５．１６８０核磁気共１ｊｊｊ、　スペク
トル（ＣＤＣＩ　、：ｌ　δｐｐｍ　：３．５０　（８
Ｈ，Ｓ　、　ンＮＣＩＩ、ＣＯ−）４．８７　（４）１
．　Ｓ　、ンｉＣＨ，Ｎぐ〕実施例３ど同（子にして相
当する出発原Ｆｌから下記化合物を３−リ造した。

・１，２−ヒス（４−ピペリジノメチル−３，５−ジオ
キソピペラジン−１−イル）−エタン（収率７２％） 融点　１３２〜１３８°Ｃ ｒＡ：、ｌ’Ｉ吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：
２９３０．２８５０．２８００．１７３０．１６８０・
１．２−ビス（４−（４−フェニルピペリジノメチル）
−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル〕−エタン（
収イ＜７７％〕 融点　１５７〜１６０°Ｃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：２９４０．
１７３０．１６８５ ・１．２〜ヒス（４−ジエチルアミノメチル−３゜５−
ジオキソピペラジン−１−イル）−エタン（収率１４％
） １．１１点　１０７〜１１（Ｌ５°Ｃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：２９７０．
２８３０．１７１５．１６７０実Ｊｍ例４　ｄ、Ｑ−１
，２−ビスＣ４−（３，５−ジメチルピペリジノメチル
）− ３，５−ジオキソピペラジン−１ 一イル〕−プロパン ｃｌＱ−１，２−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−
１−イル）−プロパン２．Ｃ１ｇ　（７，４ｍ　ｍｏｌ
）に３．５−ジメチルピペリジン２．８　ｍＱ　（２１
ｍ　ｍｏｌ）、ＤＭＦ１５ｍＱ及び１，４−ジオキサン
１５ｍＱを加え、１１０°Ｃで１０分［Ｘ目１ν拌後、
ホルムアルデヒドの３７％水溶ｆｌ’Ｎ−３２−を加え
て同湿度で更に２時間加熱１１５１打した。反応終了後
、実施例１と同様に処理して標記化合物１．６９ｇ　（
収率４４％）をｔ４Ｊた。

融点・　１４２〜１４４．’５°Ｃ 元ふ分析的・Ｃ，、）１．、Ｎ、、０４として■甲１箸
ゐ（＋ｆｉ（％〕：　Ｃ：６２．５２　Ｈ：８．９４　
Ｎ：１６．２０実測ｆ１０（％）：　Ｃ：６２．４０　
Ｈ・９．０８　Ｎ：１６．０４赤外吸収スペクトル（Ｋ
Ｂｒ）ｃｍ−”　。

２９５０．２９００．２７９０．１７３０．１６８０天
施例５　ｄ阜−１，２−ビス（４−（Ｎ−フェニルピペ
ラジノメチル）−３゜ ５−ジオキソピペラジン−１− イルタープロパン ｄＱ、−１，ｚ−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−
１−イルタープロパン２．０ｇ　（７，４ｍ　ｍｏｌ）
にＮ−フェニルピペラジン２．９ｇ　（１７，７ｍ　ｍ
ｏｌ）、ＤＭＦ２０＋ｎＱ及び°無水エタノール５　ｍ
Ｑを加え、１５０°Ｃで１０分間攪拌後、ホルムアルデ
ヒドの３７％水・Ｊ容１ｆ（２１、４０ｍＱを加えて同
ｉＩｌ！１度で更ニ１　、５１１：ｊ間１３１１　ｙ、
６Ｈ：１．　Ｉ’ｌ’　シた。反応終了後、実施例１と
同様に処理して標記化合物２．９ｇ　（収率８８％〕を
得た。

融点・９４〜１０１　”０ 元素分析イＩｆｊ・Ｃ，，１１，４Ｎ、０４として理論
ｆ１（１％：Ｃ：６４．２６１１ニア、１９　Ｎ：１８
．１７実４川　ｆｌｆｉ　％　：　Ｃ：６４．１０　Ｈ
ニア、２８　Ｎ：１８．０２赤外吸収スペクトル（ＫＢ
ｒ）ｃｍ−“　。

２９２５．１７２５．１６７５ ２．３５〜２．６４　（２Ｈ，ｍ　、ンＮＣＩ（Ｃ１ｌ
、Ｎぐ）２．７６　（８）１．　ｍ　、ンＮＣ１ｊ、Ｃ
１ｌ、Ｎ＜”　）２−８８〜２．９５　（１）１．　ｍ
　、’：ＮＣ）ＩＣＨ，Ｎぐ〕３．１２　（８Ｈ，ｍ　
、ンＮＣ）Ｉ、Ｃ１ｊ、Ｎ＜＋　）３．４７・３．５１
　（８）１．　Ｓ　、ンＮＣ旦２ｃｏ−）４．８１　（
４Ｈ，Ｓ　、’；：ＮＣ，Ｈ，Ｎく　）６．８４へ６．
９０　（６Ｈ，ｍ　、フェニル）７．２１〜７．２７　
（４８，ｍ　、フェニル）実施例５と同様にして相当す
る出発原料から１ζ記化合物を５Ａ造した。

・　ｉ−１，２−ヒス（４−チオモルホリノメチル−３
，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−プロパン（収
率６１％） 融点°１４０〜１４３°Ｃ 元素分析ｒ＋Ｕ　Ｃ，、）ｌ、、Ｎ、Ｓ、Ｏ，として理
論（（ｔｊ　（％）：　Ｃ：５０．５８　Ｈ：６．８７
１１・１６．８５　Ｓ：１２．８６実測（ｌｊ＋（％）
：　Ｃ：５０．３３　ｎ・６−９５　Ｎ：１６．７１　
Ｓ：１２．６６赤列吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−’
　：２９２０．２８４０．１７３５．１６９０実施例６
　ｄｕ−１，２−ビス［４−（）ｌ−メチルピペラジノ
メチル）　−３，５ −ジオキソピペラジン−１−イ ル〕−プロパン １．２−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−１−イル
タープロパン２．６８ｇ（１０，’Ｏｍ　ｍｏｌ）にＮ
−メチルビペラジン２．２１ｍ１Ｊ　（２０−Ｏｍ　ｍ
ｏｌ）、　ＤＭＦ２５ｍＱ、及びクロロホルム６ｍＱを
加え７０°Ｃで１０分間攪拌後、ホルムアルデヒドの３
７％水溶液１　、６２ｍＱを加えて同７Ｍ度で１．５１
１？ｊ間加熱攪１１′シた。反応終了後、実施例１と同
様に処理して標記化合物２．７ｇ（収）８５５％）を得
た。

１ｉ゛Ｉ東点、９３〜９６°Ｃ ノじ素分枡１１１ｊ　：　Ｃ，、Ｈ，、、Ｎ、０４とし
て理論（＋Ｉｒ（％）　：　Ｃ：５６−０８１１：８−
１８　Ｎ：２２．７５実測ｒｌｌｉ（％）：Ｃ・５５．
８２　Ｉ＋・８．２０　Ｎ：２２．６０７ｉｊｇ外吸収
スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−２９４０，２８００，１７
３０，１６８０実施例６と同様にして相当する出発原料
から下記化合物を製造した。

・　ｄｕ−１，２−ビス（４−ピペリジノメチル−３，
５−ジオキソピペラジン−１−イル）−プロへ゛ン（収
＞ｌ、、：　５０％） 融点　１０１〜１０６°Ｃ 、ノ１−外吸収スベクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−”　。

２９３０．２８００．１７３０．１６８０第１頁の続き ２４１：００ ２８５：００　） ５０３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（（） （式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル）１ｔを、
   Ｒ，とＲ７は各々独立して同じかまたは異なってもよく
   、低級アルキル基、シクロアルキルハ、ヒドロキシアル
   キル基あるいは置換または非置換の６Ｑ複Ｓ環ツムをも
   しくは隣接窒素原子と共にＲ２とＲ７は結合して置換ま
   たは非置換の５ないしら員の複素環を形成し、環の）１
   ＾成原子として更に窒素または硫黄原子を含有してもよ
   し）ことを表わす） で示されるビス−ジオキソピペラジン誘導体２　）−１
   投式〔１１〕 （式中、Ｒ１は水素Ｌ；ミ子または低級アルキル、１．
   （を表わす） （式中、Ｒ２とＲ３は各々独立して同じかまたは異なっ
   てもよく、低級アルキル基、シクロアルキルノ、（、ヒ
   ドロキシアルキル基あるいは置換または非置換の６員複
   素環基を、もしくは隣接窒素原子と共にＲ，とＲ７は、
   ｔ１１１合して置換または、、１１置換の５ないし６員
   の複素環を形成し、環のイ１ａ成原子として更に窒素ま
   たは硫黄原子を含有してもよいことを表わす） で示されるアミンを反；心させることをりＳ１鶏と・　
   する一般式（１） （式中、Ｒ，、Ｒ，Ｅｌ、びＲ１は１）ＩＪ記の定義に
   同じ）で示されるビス−ジオキソピペラジン誘導体の製
   造方法。 ３）一般式（］） （式中、Ｒ８は水素原子または低級アルキルノ、（を、
   Ｒ，とＲｏは各々Ｊ＋ｌ（つして同じがまたは異なって
   もよく、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキ
   シアルキル基あるいは置換または非置換の６員複素環基
   を、もしくはｌ’ｊｆｔ接窒素原子と共にＲ７とＲ，は
   結合して置換または非置換の５ないしら員の複素環を形
   成し、環の構成原子として更にＭ素または硫黄原子を含
   有してもよいことを表わす〕 で示されるピスージオキソビペラシン誘導体を有効成分
   として含有することを特ｊ敢とする抗腫編剤。