JPS6289668A - ビス−ジオキソピペラジン誘導体及びそれからなる抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は一般式（Ｄ で示される新規なビス−ジオキソピペラジン誘導体及び
それからなる抗腫瘍剤に関する。

［従来の技術］ ビス−ジオキソピペラジン誘導体は現在まで種々報告さ
れており、抗腫瘍作用を有する化合物として１，２−ビ
ス（４−モルホリノメチル−３，５−ジオキソピペラジ
ン−１−イル）エタン［第８回国際薬理学会議予稿集、
４４１頁、１９８１年］、ｄ！−１，２−ビス（４−モ
ルホリノメチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イ
ル）プロパン［特開昭５９−１９０９７８号公報］及び
１．２−ビス（４−ｉｓｏ−ブトキシ　゛カルボニルオ
キシメチルー３．５−ジオキソピペラジン−１−イル）
エタン［第１４回国際化学療法会議予稿集、３２４頁、
１９８５年及び特開昭６０−９７９６３号公報］が知ら
れている。

［発明が解決しようとする問題点］ しかし、これらの化合物よりも更に強い抗腫瘍作用を有
するとスージオキソピベラジン誘導体が望まれていた。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者らはかかる状況において新規なビス−ジオキソ
ピペラジン誘導体の研究を行なった結果、前記一般式（
Ｄで示される化合物が著しく優れた抗腫瘍作用を有する
ことを知見して本発明を完成した。

本発明の化合物は前記一般式（Ｄで示されるが、この式
中の各記号の定義に使用する語句の意味と例を以下に説
明する。

「低級」とは特に限定がなければ炭素数１〜６個を有す
る基を意味する。

「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、１ｓｏ
−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキ
シル等の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられ、Ｒ
］の低級アルキル基としては特にメチルが好ましい。

本発明の化合物としては、例えば以下に記載する化合物
を挙げることができる。

０２．３−ビス（４−モルホリノメチル−３，５−ジオ
キソピペラジン−１−イル）ブタン ０２．３−ビス（４−ピペリジノメチル−３，５−ジオ
キソピペラジン−１−イル）ブタン ０２．３−ビス［４−（４−１ｓｏ−プロピルピペリジ
ノメチル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イルコ
ブタン ０２．３−ビス（４−（３，５−ジメチルピペリジノメ
チル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イルコブタ
ン ０２．３−ビス（４−（２，４−ジメチルピペリジノメ
チル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イルコブタ
ン ０２．３−ビス［４−（４−フェニルピペリジノメチル
）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イルコブタン０
２．３−ビス（４−（Ｎ−メチルピペラジノメチル）−
３，５−ジオキソピペラジン−１−イルコブタン０２．
３−ビス［４−（Ｎ−ｎ−へキシルピペラジノメチル）
−３，５−ジオキンピペラジン−１−イルコブタン ０２．３−ビス（４−（Ｎ−フェニルピペラジノメチル
）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イルコブタン０
２．３−ビス［４−（Ｎ−ベンジルピペラジノメチル）
−３，５−ジオキソピペラジン−１−イルコブタン０２
．３−ビス（４−チオモルホリノメチル−３，５−ジオ
キソピペラジン−１−イル）ブタン 本発明の化合物（Ｄは、その分子内に不斉炭素原子を有
するため、不斉炭素原子由来の異性体及びそれらの混合
物を含むものとする。

本発明の化合物（Ｄは以下に示す方法により製造するこ
とができる。

すなわち、一般式（［［） （式中、Ｒ１は前記の定義に同じ） で示される化合物に、一般式［相］ で示される化合物及びホルムアルデヒドを反応させるこ
とにより本発明の化合物（Ｄが得られる。

前記反応においては、一般式（ｎ）の化合物１モルに対
して一般式［相］の化合物及びホルムアルデヒドをそれ
ぞれ少なくとも２モル使用する。

反応温度は２５〜２００℃、好ましくは７５〜１６０°
Ｃの範囲で行なうことができ、反応時間は反応温度によ
り変化するが０．５〜１２時間の範囲である。

反応溶媒としてはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）　、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニ
トリル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ブタノ
ール等の極性溶媒を単独或いは組合わせて使用すること
ができる。

前記製造方法の出発原料である一般式（ＩＩ）の化合物
は公知化合物であり、英国特許第１２３４９３５号公報
に記載の方法に従って製造することかできる。

〔作　　　用コ 前記製造方法で得られる本発明の化合物（Ｄの抗腫瘍作
用は下記の各試験により確認した。

なお、試験に用いる試料は以下のとおりである。

（１）メソ−２，３−ビス（４−モルホリノメチル−３
゜５−ジオキソピペラジン−１−イル）ブタン（２）　
　メソ−２，３−ビス（４−チオモルホリノメチル−３
，５−ジオキソピペラジン−１−イル）ブタン（３）メ
ソ−２，３−ビス（４−（Ｎ−フェニルピペラジノメチ
ル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−イルコブタン （４）　　メソ−２，３−ビス（４−ピペリジノメチル
−３゜５−ジオキソピペラジン−１−イル）ブタン（５
）　　メソ−２，３−ビス（４−（３，５−ジメチルピ
ペリジノメチル）−３，５−ジオキソピペラジン−１−
イルコブタン 比較化合物 （８）１，２−ビス（４−モルホリノメチル−３，５−
ジオキソピペラジン−１−イル）エタン （Ｂ）　　ｄｆ−１，２−ビス（４−モルホリノメチル
−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）プロパンＩ
）　試験管内における腫瘍細胞の増殖阻害効果 ＣＤＦ＋雌マウスにＰ３８８白血病腫瘍細胞ｌＸ１０６
個を移植し、移植後５日目のマウス腹水細胞をキャピラ
リーで無菌的に採取して実験腫瘍細胞とした。上記実験
腫瘍細胞はＲＰＭＩ１６４０培地に牛胎児血清（１０％
）、カナマイシン（０，ｌｏｇ／ν１）及び２−ヒドロ
キシエチルジスルフィド（０，０１ｍＭ／ｉｆ）を添加
した培養液に懸濁して、細胞数を０　、５１１当り５Ｘ
ＩＯ’個に調整した。又試料は上記培養液に溶解又は懸
濁して試料濃度を１×１０’　〜Ｉ　Ｘ　１０′ＳｍＭ
／　１１に調整した。

試験管にこの細胞懸濁液０．５ｖｆと試料溶液０　、５
　ｘｉを入れ、モルトン栓をゆるめにしめて炭酸ガスイ
ンキュベーター中、３７℃で４８時間培養した。培養後
、試験管に４１１の０．２５％トリプシン溶液を加え、
３７℃で５分間振盪したのちコールタ−カウンターを用
いて細胞数を測定し、増殖阻害度を下記式により求めた
。

Ｔ：試料含有培養の増殖細胞数 Ｃ：対照培養の増殖細胞数 そして、種々の試料濃度での増殖阻害度から５０％増殖
阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。

その結果を下記第１表に示す。

第　　１　　表 本発明の化合物はＰ３８８白血病腫瘍細胞に対して著し
く強い増殖阻害作用を示し、更に構造的に類似する比較
化合物Ａ及びＢより１桁〜２桁低い濃度で活性を示すこ
とが判明した。

■）　腫瘍移植マウスに対する延命効果対照群一群１０
匹、投与群一群７匹のＣＤＦ　＋雄マウス（６週齢、体
重２５±２ｇ）の腹腔内に１．０×１０６個の２３８８
白血病腫瘍細胞をそれぞれ移植し、翌日と５日目の２回
試料を所定量腹腔的投与することにより行なった。試料
の効果は延命率（Ｒａｔｅ　ｏｆ　Ｉｎｃｒｅａｓｅ　
ｉｎ　Ｌｉｆｅ　５ｐａｎ）として下記式より算出した
。

Ｔ′　：投与群の生存日数中央値 Ｃ′　：対照群の生存日数中央値 その結果を下記第２表に示す。

第　　２　表 ＊：至適投与量 本発明の化合物はＰ３８８白血病腫瘍細胞に対して比較
化合物Ａ及びＢより著しく強い抗腫瘍作用を示した。す
なわち、本発明の化合物は各比較化合物の至適投与量の
約３０分の１〜約１１０分の１の投与量で各比較化合物
より著しく優れた延命率を示した。

又、本発明の化合物はＬ１２１０白血病腫瘍、Ｂ−１６
悪性黒色腫、ルイス肺癌、Ｍトイ６乳癌、Ｍｌｌ−１３
４肝癌、エーリッヒ力ルシノ−７（Ｅｈｒｌｉｃｈｃａ
ｒｃｔｎｏｍａ）等を用いた抗腫瘍試験において１日投
与葺０．５又は１　ｍｇ／ｋｇて何効であり、幅広い抗
腫瘍スペクトルを有することを示した。

次に、本発明の化合物の急性毒性は下記試験により確認
した。

急性毒性試験は一群１０匹のＩＣＲ系雄系中マウス週齢
、体重２５±２ｇ）に０．５％カルボキシメチルセルロ
ース（ＣＭＣ）を添加した生理食塩水にて調製した被験
化合物を腹腔内投与し、１４日間観察することにより行
ない、リッチフィールド・ウイルコクメン（Ｌｉｔｃｈ
ｆ’　１ｅｌｄ−Ｗｉｉｃｏｘｏｎ）法てＬＤｒｏを求
めた。その結果、メン−２，３−ビス（４−モルホリノ
メチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）ブタ
ンのＬＤ５０はｌＯ，７Ｂ／ｋｇであった。

次に、本発明のビス−ジオキソピペラジン誘導体を人体
へ適用する場合の投与方法、剤型、投与量について説明
する。

本発明の化合物は経口的又は非経口的に投与可能であり
、経口投与の剤型としては錠剤、コーティング錠剤、散
剤、顆粒剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、シロッ
プ剤などが、°又非経口投与の剤型としては注射剤（用
時溶解して用いる注射用凍結乾燥剤を含む）、主剤など
か使用できる。これらの剤型の調製は薬学的に許容され
る賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤、乳化剤
、防腐剤、安定化剤及び分散剤、例えば乳糖、白糖、で
んぷん、デキストリン、結晶セルロース、カオリン、炭
酸カルシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、蒸
溜水又は生理食塩水を用いて行なわれる。

投与量は患者の症状、年齢、体重などに応じて異なるか
、成人に対する１日量として１〜６００ｍｇ、好ましく
は５〜１００ｍｇを１〜３回に分けて投与することがで
きる。

［実　施　例］ 次に本発明をより詳細に説明するために実施例を示すが
、本発明はこれらによって限定されるものではない。

実施例１　メソ−２，３−ビス（４−モルホリノメチル
−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）ブタン メソ−２，３−ビス（３，５−ジオキソピペラジン−１
−イル）ブタン０．５０ｇ　（１、８１＋ｏｎｏ＋）、
モルホリン３ｍｌ（３４ｍｍｏｌ）及び無水エタノール
５ｍｌの混合物を加熱還流し、これにホルムアルデヒド
の３７％水溶液４ｍｌを徐々に加えた後、３０分間加＃
ＩＩ還流した。ついで反応混合物を熱時）濾過し、ｐ液
を冷蔵庫内で１晩静置して生じた結晶を）戸数し、これ
をエタノールで洗浄して標記化合物０．４５ｇ（収率５
３％）を得た。

融点：２０５〜２０６℃（酢酸エチルから再結晶）元素
分析値：　Ｃ２２Ｎ３６０６　Ｎ６　（！：　Ｌテ理検
値（％）　　：　Ｃ５４，９ｇ　　、　Ｎ７．５５　、
　Ｎ１７．４９実測値（％）　　：　Ｃ５４，８０；　
Ｎ７．５１　；　Ｎ１７．５２核磁気共鳴スペクトル（
ＣＤＣｌ２　）δｐｐｍ　：１．０５（６Ｈ，ｄ、Ｊ”
８Ｈｚ）　　２．５〜２．６　（１（ｌＩＬｍ）３．３
９（４１１，ｄ、Ｊ−１６Ｈｚ）　　３．４７（４１１
，ｄ、Ｊ−ＩＥｉｌｌｚ）３．６〜３．７（８）１．ｍ
）　　４．７４（４Ｈ，ｓ）実施例１と同様にして相当
する出発物質がら下記化合物を製造した。

０メソ−２，３−ビス（４−ピペリジノメチル−３，５
−シオキソビペラジンー１−イル）ブタン（収率５２％
） 融点：１５６〜１６０’ｃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）　ｃｍ”１６８０、１７
２５　（Ｃ−０） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）　δｐｌ）ｍ　：
１．０６（６１１，ｄ、Ｊ−５）１ｚ）　　１．３５（
４１１，ｍ）１．５３（８１１，＋ｎ）　　　　　２．
５３（８Ｈ，ｍ）２．６２（２１１，ｍ）　　　　　３
．３８（４１１，ｄ、　Ｊ−１ｅｌｌｚ）３．５０（４
Ｈ，ｄ、Ｊ−１６１１ｚ）　　４．７６（４Ｈ，ｓ）・
メソ−２，３−ビス［４−（３，５−ジメチルピペリジ
ノメチル）−３，５−ジオキソピペラジン−■−イル〕
ブタン（収率４３％） 融点＝１８２〜１８４℃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：１８８０、
１７３０　（Ｃ−０） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２　）δｐｐｍ　：０
．８〜１．０（１２Ｈ，＋ｎ）　　　１．０５（６Ｈ，
ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）１．５〜１．７（８１Ｌｆｆｌ）　　
　１．８〜３．（１（１０１（、ｍ＞３．３７（４Ｈ，
ｄ、Ｊ−１ｔｌｉｌ（ｚ）　　　３．４７（４Ｈ，ｄ、
Ｊ−１ｆｌｉＨｚ）４．７７（４Ｈ，ｓ） ０メソ−２，３−ビス［４−（Ｎ−フェニルピペラジノ
メチル）−３，５−ジオキソピペラジン−■−イル］ブ
タン（収率２８％） 融点＝１６７〜１７２℃ 赤外吸収スペクトル（ＸＢｒ）　ｃｌ’　：１６８０、
１７３０　（Ｃ−０） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６’　）δｐｐｍ
　：０．９１（６１Ｌｄ、Ｊ＝５１１ｚ）　　　２．６
０（８Ｈ，ｍ）２．７９（２１１，ｍ）　　　　　　３
．０７（８ｔ（、ｍ）３．４１（４１１，ｄ、Ｊ＝ＩＥ
ｉｔｌｚ）　　　３．５２（４ｔ１．ｄ、Ｊ−１６１１
ｚ）４．６５（４Ｈ，ｓ）　　　　　　　　６．７−　
７．２（１０１（、ｍ）０メソ−２，３−ビス（４−チ
オモルホリノメチル−３，５−ジオキソピペラジン−１
〜イル）ブタン（収率７６％） 融点：２１８〜２２０℃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：１６８０、
１７３０　（Ｃ−０） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２　）δｐｐｍ　：１
、Ｏ［１（６Ｈ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）　　２．５−２．７
（ｌｏｆｔ、ｍ）２．８〜３．０（８１１，０１）　　
３．３７（４Ｈ，ｄ、Ｊ−ＩＧ）Ｉｚ）３．４８（４１
１，ｄ、Ｊ−１６ｔｌｚ）　　４．７５（４１１，ｓ）
［発明の効果］ 以上述べた如く、本発明の化合物（Ｄは従来知られてい
るビス−ジオキソピペラジン誘導体とは異なる構造を有
する新規化合物であり、幅広い抗腫瘍スペクトルを有す
ると共に公知の抗腫瘍性ビス−ジオキソピペラジン（比
較化合物Ａ及びＢ）より著しく強い抗腫瘍作用を有する
ことから、抗腫瘍剤として極めて有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） ［式中、Ｒ＾１は低級アルキル基を、 Ａは酸素原子、硫黄原子或いは 式＞ＣＨ−Ｒ＾２、＞Ｎ−Ｒ＾３（式 中、Ｒ＾２は水素原子、低級アルキ ル基又はフェニル基を、Ｒ＾３は低 級アルキル基、フェニル基又はベ ンジル基を表わす）を、 ＸとＹは各々独立して同じか又は 異なってもよく、水素原子又は低 級アルキル基を、 表わす］ で示されるビス−ジオキソピペラジン誘導体。 ２）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） ［式中、Ｒ＾１は低級アルキル基を、 Ａは酸素原子、硫黄原子或いは 式＞ＣＨ−Ｒ＾２、＞Ｎ−Ｒ＾３（式 中、Ｒ＾２は水素原子、低級アルキ ル基又はフェニル基を、Ｒ＾３は低 級アルキル基、フェニル基又はベ ンジル基を表わす）を、 ＸとＹは各々独立して同じか又は 異なってもよく、水素原子又は低 級アルキル基を、 表わす］ で示されるビス−ジオキソピペラジン誘導体を有効成分
   として含有することを特徴とする抗腫瘍剤。