JPH0667845B2 - 抗腫瘍剤 - Google Patents
抗腫瘍剤Info
- Publication number
- JPH0667845B2 JPH0667845B2 JP60298824A JP29882485A JPH0667845B2 JP H0667845 B2 JPH0667845 B2 JP H0667845B2 JP 60298824 A JP60298824 A JP 60298824A JP 29882485 A JP29882485 A JP 29882485A JP H0667845 B2 JPH0667845 B2 JP H0667845B2
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は有機ゲルマニウム化合物を主成分とする強力な
抗腫瘍剤に関するものである。
抗腫瘍剤に関するものである。
金属の一種類として知られるゲルマニウムGeは、従来は
物理学や無機化学の分野に於ける研究対象であったもの
であるが、最近になって、その有機化合物に関する研究
が進み、その研究成果の発表が活発に行なわれるように
なった結果、前記ゲルマニウム，とりわけその有機化合
物が種々の技術分野から注目されるようになった。
物理学や無機化学の分野に於ける研究対象であったもの
であるが、最近になって、その有機化合物に関する研究
が進み、その研究成果の発表が活発に行なわれるように
なった結果、前記ゲルマニウム，とりわけその有機化合
物が種々の技術分野から注目されるようになった。
例えば、式 （GeCH2CH2COOH）2O3 で表わされるシート状化合物のカルボキシエチルゲルマ
ニウムセスキオキサイドが、極めて強力な血圧降下作用
や抗腫瘍作用等の優れた生理活性を示す反面、全く毒性
や副作用が見られないものであることは、医薬学界では
周知の事項となっているごとくである。
ニウムセスキオキサイドが、極めて強力な血圧降下作用
や抗腫瘍作用等の優れた生理活性を示す反面、全く毒性
や副作用が見られないものであることは、医薬学界では
周知の事項となっているごとくである。
一方、本発明の発明者らも長く有機ゲルマニウム化合物
の開発研究に携わっているものであり、そのうちの一部
は当該研究の一環として、例えば式、 （GeCH2CH2COOH2）S3 で表わされるカルボキシエチルゲルマニウムセスキスル
フィドや、該化合物が抗腫瘍作用を発揮することを見出
し、すでに特許出願を終えている（前者にあっては特公
昭59-35916号、後者にあっては特開昭60-16924号参
照）。
の開発研究に携わっているものであり、そのうちの一部
は当該研究の一環として、例えば式、 （GeCH2CH2COOH2）S3 で表わされるカルボキシエチルゲルマニウムセスキスル
フィドや、該化合物が抗腫瘍作用を発揮することを見出
し、すでに特許出願を終えている（前者にあっては特公
昭59-35916号、後者にあっては特開昭60-16924号参
照）。
而して、前記カルボキシエチルゲルマニウムセスキオキ
サイドやカルボキシエチルゲルマニウムセスキスルフィ
ドの発揮する優れた生理活性のメカニズムについては、
未だ明確には解明されていないが、前記した両化合物に
ついてはゲルマニウム−（酸素原子又は硫黄原子）結合
が共通して存在し、当該結合が前記生理活性に大きな役
割を果しているとも考えられているので、同様にゲルマ
ニウム−（酸素原子又は硫黄原子）結合を有する化合物
については、同様若しくは全く別途の生理活性を見出す
ことも充分に期待される。
サイドやカルボキシエチルゲルマニウムセスキスルフィ
ドの発揮する優れた生理活性のメカニズムについては、
未だ明確には解明されていないが、前記した両化合物に
ついてはゲルマニウム−（酸素原子又は硫黄原子）結合
が共通して存在し、当該結合が前記生理活性に大きな役
割を果しているとも考えられているので、同様にゲルマ
ニウム−（酸素原子又は硫黄原子）結合を有する化合物
については、同様若しくは全く別途の生理活性を見出す
ことも充分に期待される。
本発明は上述した従来の技術を背景としてなされたもの
で、その構成は、式、 （式中、R1及びR2は水素原子又は低級アルキル基を、R3
は水素原子又はR1及びR2と同様の低級アルキル基又はフ
ェニル基を、Ｚは水酸基又はアミノ基をそれぞれ示す） で表される有機ゲルマニウム化合物を主剤とすることを
特徴とするものである。
で、その構成は、式、 （式中、R1及びR2は水素原子又は低級アルキル基を、R3
は水素原子又はR1及びR2と同様の低級アルキル基又はフ
ェニル基を、Ｚは水酸基又はアミノ基をそれぞれ示す） で表される有機ゲルマニウム化合物を主剤とすることを
特徴とするものである。
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明の抗腫瘍剤は上記式Ｉで表わされる有機ゲルマニ
ウム化合物を主剤としているので、まずこの化合物につ
いて説明すると、これはゲルマニウム原子と窒素原子と
の間が３本のチオメチレン基で架橋されると共に、窒素
原子の電子対がゲルマニウム原子に配位したアトラン骨
格，即ちチオゲルマトラン骨格 に対し、置換基R1,R2及びR3と酸素官能基Ｚとを有する
プロピオン酸誘導体 が結合したものである。
ウム化合物を主剤としているので、まずこの化合物につ
いて説明すると、これはゲルマニウム原子と窒素原子と
の間が３本のチオメチレン基で架橋されると共に、窒素
原子の電子対がゲルマニウム原子に配位したアトラン骨
格，即ちチオゲルマトラン骨格 に対し、置換基R1,R2及びR3と酸素官能基Ｚとを有する
プロピオン酸誘導体 が結合したものである。
ここで、上記置換基のうち、R1及びR2は水素原子又はメ
チル基，エチル基又はプロピル基等の低級アルキル基
を、R3は水素原子又は前記R1及びR2と同様の低級アルキ
ル基又はフェニル基を、更に置換基Ｚは水酸基又はアミ
ノ基をそれぞれ示しており、従って本発明剤に使用する
有機ゲルマニウム化合物としては以下のものを例示する
ことができる。
チル基，エチル基又はプロピル基等の低級アルキル基
を、R3は水素原子又は前記R1及びR2と同様の低級アルキ
ル基又はフェニル基を、更に置換基Ｚは水酸基又はアミ
ノ基をそれぞれ示しており、従って本発明剤に使用する
有機ゲルマニウム化合物としては以下のものを例示する
ことができる。
而して、上記構造の有機ゲルマニウム化合物は様々な方
法により製造することができる。
法により製造することができる。
即ち、例えば下記反応式１に示すように、前記したカル
ボキシエチルゲルマニウムセスキオキサイド（１）やカ
ルボキシエチルゲルマニウムセスキスルファイド（２）
に対しあらかじめ置換基R1乃至R3及び置換基Ｚを導入し
ておき、これとトリチオエタノールアミン（３）とを反
応させれば良いのである。
ボキシエチルゲルマニウムセスキオキサイド（１）やカ
ルボキシエチルゲルマニウムセスキスルファイド（２）
に対しあらかじめ置換基R1乃至R3及び置換基Ｚを導入し
ておき、これとトリチオエタノールアミン（３）とを反
応させれば良いのである。
反応式１ 又、下記反応式２に示すように、対応するトリクロル化
合物（４）を一旦トリアルコキシ化合物（５）に変換し
た後に前記トリチオエタノールアミン（３）を反応させ
てもよい。
合物（４）を一旦トリアルコキシ化合物（５）に変換し
た後に前記トリチオエタノールアミン（３）を反応させ
てもよい。
反応式２ 上記のようにして得られた本発明剤に使用する有機ゲル
マニウム化合物は、総じて結晶性の化合物であって、核
磁気共鳴吸収スペクトルや赤外線吸収スペクトル等の機
器分析の結果は、上記の化合物が一般式Ｉで示されるも
のであることを良く支持している。
マニウム化合物は、総じて結晶性の化合物であって、核
磁気共鳴吸収スペクトルや赤外線吸収スペクトル等の機
器分析の結果は、上記の化合物が一般式Ｉで示されるも
のであることを良く支持している。
そして、本発明の抗腫瘍剤は、上記一般式Ｉで表わされ
る有機ゲルマニウム化合物を主剤としているものである
が、その投与ルートについては特に制限を受けることは
なく、経口的、非経口的或いは局所的に投与することが
できる。
る有機ゲルマニウム化合物を主剤としているものである
が、その投与ルートについては特に制限を受けることは
なく、経口的、非経口的或いは局所的に投与することが
できる。
剤形についても特に制限を受けることはなく、必要に応
じ公知の担体等を併用して、錠剤、散剤或いはカプセル
剤等の経口投与剤、又は、注射剤の非経口剤、ローショ
ン又は軟膏等の局所適用剤に製剤されるものである。
じ公知の担体等を併用して、錠剤、散剤或いはカプセル
剤等の経口投与剤、又は、注射剤の非経口剤、ローショ
ン又は軟膏等の局所適用剤に製剤されるものである。
又、本発明の抗腫瘍剤における前記有機ゲルマニウム化
合物の含有量は、必要に応じ、例えば５〜500mg／１投
与単位程度とすればよく、投与量としては、症状等に応
じ、例えば１〜100mg／Kg／日程度とすればよい。
合物の含有量は、必要に応じ、例えば５〜500mg／１投
与単位程度とすればよく、投与量としては、症状等に応
じ、例えば１〜100mg／Kg／日程度とすればよい。
尚、本発明で使用する有機ゲルマニウム化合物の毒性は
極めて低く、例えば前記化合物Iaでは、経口投与及び皮
下投与によるマウスのLD50で2500mg／Kg以上である。
極めて低く、例えば前記化合物Iaでは、経口投与及び皮
下投与によるマウスのLD50で2500mg／Kg以上である。
而して、現在の腫瘍に対する治療方法は、外科的療法，
放射線療法或いは抗腫瘍剤投与が主となっているが、抗
腫瘍剤についていえば、従来の化学療法剤の多くが腫瘍
細胞と同時に正常な細胞にも障害を与えてしまうので、
近年になって全く異ったメカニズムにより抗腫瘍作用を
発揮する薬剤の開発がさかんに行なわれていて、例えば
インターフェロンは免疫療法剤といわれている。
放射線療法或いは抗腫瘍剤投与が主となっているが、抗
腫瘍剤についていえば、従来の化学療法剤の多くが腫瘍
細胞と同時に正常な細胞にも障害を与えてしまうので、
近年になって全く異ったメカニズムにより抗腫瘍作用を
発揮する薬剤の開発がさかんに行なわれていて、例えば
インターフェロンは免疫療法剤といわれている。
前記したカルボキシエチルゲルマニウムセスキオキサイ
ドも同様に、全く新しいタイプの抗腫瘍剤として臨床的
に使用されているものであり、前記カルボキシエチルゲ
ルマニウムセスキスルファイドの発揮する抗腫瘍作用も
同様のメカニズムによると考えられているのであるが、
このような化合物はBRM（Biological responce Modifie
rs）に分類されていて、特にCDFマウスの腹水腫瘍細胞
であるIMC-carcinomaに鋭敏に反応することが知られて
いる。
ドも同様に、全く新しいタイプの抗腫瘍剤として臨床的
に使用されているものであり、前記カルボキシエチルゲ
ルマニウムセスキスルファイドの発揮する抗腫瘍作用も
同様のメカニズムによると考えられているのであるが、
このような化合物はBRM（Biological responce Modifie
rs）に分類されていて、特にCDFマウスの腹水腫瘍細胞
であるIMC-carcinomaに鋭敏に反応することが知られて
いる。
本発明の発明者らは、上述した事情を背景として、前記
カルボキシエチルゲルマニウムセスキオキサイド或いは
前記カルボキシエチルゲルマニウムセスキスルファイド
以外にBRMとして有用できる化合物を、前記IMC-carcino
maを使用した系でスクリーニングしたところ、前記チオ
ゲルマトラン型骨格を有する有機ゲルマニウム化合物が
該IMC-carcinomaに対し強力な阻害効果を示すことを見
出して本発明を完成させたのである。
カルボキシエチルゲルマニウムセスキオキサイド或いは
前記カルボキシエチルゲルマニウムセスキスルファイド
以外にBRMとして有用できる化合物を、前記IMC-carcino
maを使用した系でスクリーニングしたところ、前記チオ
ゲルマトラン型骨格を有する有機ゲルマニウム化合物が
該IMC-carcinomaに対し強力な阻害効果を示すことを見
出して本発明を完成させたのである。
次に本発明を実施例により詳細に説明する。
実施例１ 有機ゲルマニウム化合物の合成１ （1,2-ジメチル）‐トリクロルゲルミルプロピオン酸ア
ミド2.8g（0.01mol）を無水エタノールに溶解し、これ
に対し無水エタノール中に調製しておいたナトリウムメ
トキサイド2.04g（0.03mol）を徐々に加え、無水条件下
で１時間撹拌する。
ミド2.8g（0.01mol）を無水エタノールに溶解し、これ
に対し無水エタノール中に調製しておいたナトリウムメ
トキサイド2.04g（0.03mol）を徐々に加え、無水条件下
で１時間撹拌する。
次いでトリチオエタノールアミン1.97g（0.001mol）を
加え、８時間還流した。
加え、８時間還流した。
反応終了後、結晶を濾過し、濾取した結晶を200mlのク
ロロホルムと100mlの水との混合溶媒に溶解し、しばら
く撹拌した後、クロロホルム層を取り出し、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去す
ると、本発明に使用する有機ゲルマニウム化合物Idの結
晶を2.30g得る。収率は62.7％であった。
ロロホルムと100mlの水との混合溶媒に溶解し、しばら
く撹拌した後、クロロホルム層を取り出し、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去す
ると、本発明に使用する有機ゲルマニウム化合物Idの結
晶を2.30g得る。収率は62.7％であった。
化合物Id 融点 179〜181℃ IR（KBr cm-1）3400〜3200,1680,1660,1630,390 NMR（DMSO-d6ppm） 1.06（3H,d） 1.20（3H,d） 1.46（1H,m） 2.30（1H,m） 2.63（12H,m） 他の化合物であるIa乃至Ic,Ie乃至Igも上記の方法か、
または、前記反応式１に示した方法により合成すること
ができ、それら化合物は次の表１に示したような物性の
ものであった。
または、前記反応式１に示した方法により合成すること
ができ、それら化合物は次の表１に示したような物性の
ものであった。
実施例２有機ゲルマニウム化合物の合成２ カルボキシエチルゲルマニウムセスキオキサイド5g（0.
0147mol）にトリチオエタノールアミン5.8g（0.03mol）
を加え、ベンゼン中で５時間加熱還流した。
0147mol）にトリチオエタノールアミン5.8g（0.03mol）
を加え、ベンゼン中で５時間加熱還流した。
反応終了後、析出する結晶を濾取し、メタノール‐エー
テルから再結晶すると、本発明に使用する有機ゲルマニ
ウム化合物Ihの結晶を得る。収率は51％であった。
テルから再結晶すると、本発明に使用する有機ゲルマニ
ウム化合物Ihの結晶を得る。収率は51％であった。
化合物Ih 融点 167℃ IR（KBr cm-1）3400〜1700,400 NMR（CDCl3 ppm） 1.46（2H,t） 2.60（2H,t） 2.73（12H,m） 他の化合物であるIi乃至Inも上記の方法か、または、前
記反応式１に示した方法により合成することができ、そ
れら化合物は次の表２に示したような物性のものであっ
た。
記反応式１に示した方法により合成することができ、そ
れら化合物は次の表２に示したような物性のものであっ
た。
実施例３本発明剤の薬理作用 CDF系マウス（９週令、♀）10匹を一群として、これら
のソケイ部にIMC-Carcinomaを、１×106cells／マウス
となるように皮下に移植した後、第１日から第５日、第
７日から第12日、第14日から第19日というスケジュール
で、前記有機ゲルマニウム化合物を0.5％CMC懸濁液の形
で１日当り１乃至100mgとなるように経口投与した。
のソケイ部にIMC-Carcinomaを、１×106cells／マウス
となるように皮下に移植した後、第１日から第５日、第
７日から第12日、第14日から第19日というスケジュール
で、前記有機ゲルマニウム化合物を0.5％CMC懸濁液の形
で１日当り１乃至100mgとなるように経口投与した。
第21日目に腫瘍重量を測定し、対象群に対する阻害率を
算出したところ、前記有機ゲルマニウム化合物は、IMC-
Carcinomaの増殖を阻害する際の至適投与量が１乃至10m
g／Kgと非常に低いことが判明したのである。
算出したところ、前記有機ゲルマニウム化合物は、IMC-
Carcinomaの増殖を阻害する際の至適投与量が１乃至10m
g／Kgと非常に低いことが判明したのである。
その一例を次の表３に示すが、従来のこの種薬剤の至適
投与量が100mg近かったことを考えると、本発明剤の優
れている点がより一層明瞭になる。
投与量が100mg近かったことを考えると、本発明剤の優
れている点がより一層明瞭になる。
Claims (1)
- 【請求項１】式、 （式中、R1及びR2は水素原子又は低級アルキル基を、R3
は水素原子又はR1及びR2と同様の低級アルキル基又はフ
ェニル基を、Ｚは水酸基又はアミノ基をそれぞれ示す） で表される有機ゲルマニウム化合物を主剤とすることを
特徴とする抗腫瘍剤。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60298824A JPH0667845B2 (ja) | 1985-12-28 | 1985-12-28 | 抗腫瘍剤 |
| CA000526285A CA1258467A (en) | 1985-12-28 | 1986-12-24 | Organogermanium compound and antitumor agent composed mainly of this compound |
| US06/946,202 US4772628A (en) | 1985-12-28 | 1986-12-24 | Organogermanium compound and antitumor agent composed mainly of this compound |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60298824A JPH0667845B2 (ja) | 1985-12-28 | 1985-12-28 | 抗腫瘍剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62158212A JPS62158212A (ja) | 1987-07-14 |
| JPH0667845B2 true JPH0667845B2 (ja) | 1994-08-31 |
Family
ID=17864688
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60298824A Expired - Fee Related JPH0667845B2 (ja) | 1985-12-28 | 1985-12-28 | 抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0667845B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20010035311A (ko) * | 2001-02-02 | 2001-05-07 | 윤재화 | 키토산, 아가리쿠스버섯의 β-글루칸 및 유기게르마늄을함유하는 항암 기능성 조성물 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5943479A (ja) * | 1982-09-02 | 1984-03-10 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 視覚認識装置 |
-
1985
- 1985-12-28 JP JP60298824A patent/JPH0667845B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62158212A (ja) | 1987-07-14 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |