JPS6332359B2 - - Google Patents
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- JPS6332359B2 JPS6332359B2 JP59281001A JP28100184A JPS6332359B2 JP S6332359 B2 JPS6332359 B2 JP S6332359B2 JP 59281001 A JP59281001 A JP 59281001A JP 28100184 A JP28100184 A JP 28100184A JP S6332359 B2 JPS6332359 B2 JP S6332359B2
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Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規な有機ゲルマニウム化合物に関す
るものである。 〔従来の技術〕 金属の一種であるゲルマニウムGeは、半導体
として旧くから研究の対象になつていたものであ
るが、最近になつてその有機化合物に関する研究
が進んで研究成果の発表が活発に行なわれるよう
になつた結果、ゲルマニウム、とりわけその有機
化合物は種々の技術分野から注目されるようにな
つた。 例えば、式 （GeCH2CH2COOH）2O3 …… で表わされるカルボキシエチルゲルマニウムセス
キオキサイドという化合物が、極めて強力な血圧
降下作用や抗腫瘍作用等の生理活性を示す半面、
全く毒性や副作用が見られないものであることは
医薬学会では周知の事実となつているし、本発明
の発明者らの一部も、自己の研究の一環として、
一般式 で表わされるユニークなアトラン骨格を有し、強
力な抗菌作用を発揮する有機ゲルマニウム化合物
の発明を完成し、すでに特許出願済みである（特
公昭59−43479号公報参照）。 〔発明が解決しようとする問題点〕 而して、前記化合物の発揮する血圧降下作用
や化合物の発揮する抗菌作用のメカニズムは未
だ明確には解明されてはいないが、例えば前者に
関しては、その薬理作用はゲルマニウム−酸素結
合に由来するとの説が一部の研究者により唱えら
れているので、ゲルマニウムと、酸素の同族体と
の結合を含む新規な化合物を合成することができ
れば、当該化合物は上述した公知化合物に勝ると
も劣らない優れた薬理作用を発揮することが期待
される。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明は上述した事情を背景として、新規且つ
有用な有機ゲルマニウム化合物を提供することを
目的としてなされたもので、その構成は、一般式 （式中、R1、R2、R3は水素原子又はメチル基、
エチル基等の低級アルキル基若しくはフエニル基
を、Ｙは水酸基、アミノ基又はＯ−低級アルキル
基をそれぞれ表わす）で表わされることを特徴と
するものである。 以下に本発明を詳細に説明する。 本発明の化合物は、アトラン骨格に、置換基Ｒ
乃至Ｒ及び酸素官能基COYを有するプロピオン
酸残基が結合したものであつて、上述した公知化
合物では、アトラン骨格が窒素原子とゲルマニ
ウム原子とが３本のオキシメチレン鎖で架橋され
たものであつたが、本発明化合物に於けるアトラ
ン骨格は、窒素原子とゲルマニウム原子とが３本
のチオメチレン鎖で架橋されているもので、それ
らチオメチレン鎖の内部を通つて窒素の孤立電子
対がゲルマニウム原子に配位した構造をとること
を特色としている。 ここで、式（）中の置換基R1、R2、R3は水
素原子又はメチル基、エチル基又はプロピル基等
の低級アルキル基若しくはフエニル基を、酸素官
能基中の置換基Ｙは水酸基、アミノ基又はＯ−低
級アルキル基をそれぞれ表わしており、従つて、
本発明の有機ゲルマニウム化合物は、例えば以下
に示すような化合物により代表される。 このような構造の本発明化合物は種々の方法に
より合成することができるが、例えば下記反応式
１に示すように、前記化合物と同様のゲルマニ
ウムセスキオキサイド（ａ）又はその酸素原子
を硫黄原子で置換したゲルマニウムセスキスルフ
イド（ｂ）に、適宜の溶媒中でトリチオエタノ
ールアミン（）を反応させれば良いのである。 尚、上記反応式中のＺは酸素原子又は硫黄原子
を表わしている。 又、本発明化合物は、前記した特許公報に記載
された合成方法に倣い、下記反応式２に示すよう
に、トロハロゲノゲルミルプロピオン酸誘導体
（）にアルコキサイドを作用させて一旦トリア
ルコキシ体（）とし、これにトリチオエタノー
ルアミン（）を反応させて合成するようにして
も良い。 （）＋（） −−→（） 更には、下記反応式３に示すように、トリハロ
ゲノゲルミルプロピオン酸誘導体（）に、トリ
チオエタノールアミンのアルカリ金属塩（ａ）
やトリメチルシリル誘導体（ｂ）を反応させた
りしても、本発明化合物を合成することができ
る。 以上のようにして得られた本発明化合物はいず
れも無色の結晶であつて、元素分析（EA）や質
量分析（MASS）の結果及び核磁気共鳴吸収
（NMR）スペクトルや赤外線吸収（IR）スペク
トルの結果は、すべて合成した化合物が一般式
（）で表わされるべきものであることを良く支
持するものであつた。 〔発明の効果〕 而して、本発明の有機ゲルマニウム化合物は、
そのアトラン骨格中に３つのゲルマニウム−硫黄
結合を有しているので、冒頭で述べた公知化合物
に勝るとも劣らない優れた薬理作用を発揮するこ
とが期待される。 事実、本発明化合物を、オピオイドと総称され
るペプタイド（モルヒネ等の投与により生体内に
遊離し当該生体の自己鎮痛作用を営むとされてい
る）を分解してしまうオピオイド分解酵素に対し
作用させてみると、本発明化合物は、極めて低い
濃度であつても、しかも特定のオピオイド分解酵
素について、強力な阻害作用を示した。 従つて、本発明化合物は、投与されるモルヒネ
等の生体内での有効利用を図ると共に耽溺性の強
いモルヒネ等の投与量を減ずるためのオピオイド
分解酵素阻害剤として使用することができるもの
である。 〔実施例〕 １ 本発明有機ゲルマニウム化合物の合成 ａ 反応式１による化合物（ａ）の合成〈化
合物（ａ）から〉 カルボキシエチルゲルマニウムセスキオキ
サイド５ｇ（0.0147mol）にトリチオエタノ
ールアミン5.8ｇ（0.03mol）を加え、ベンゼ
ン中で５時間加熱還流した。 反応終了後、析出する結晶を濾取し、メタ
ノール−エーテルから再結晶すると、収率51
％で化合物（ａ）を得た。 他の本発明化合物も上記と略同様の合成操
作により得ることができた。 ｂ 反応式１による化合物（ｈ）の合成〈化
合物（ｂ）から〉 １−フエニル−２−カルボキサミドエチル
ゲルマニウムセスキスルフアイド1.66ｇ（３
ｍmol）とトリチオエタノールアミン1.22ｇ
（６ｍmol）とを、100mlのコルベン中で30ml
のベンゼンを溶媒として６時間加熱還流し
た。 反応終了後、析出する結晶を濾取し、再結
晶すると、収率70％で化合物（ｈ）を得
た。 他の本発明化合物も上記と略同様の合成操
作により得ることができた。 ｃ 反応式２による化合物（ｉ）の合成 トリクロルゲルミルプロピオン酸メチルエ
ステル2.0ｇ（7.6ｍmol）をメタノール10ml
に溶解し、これに金属ナトリウムから要時調
製したナトリウムメチラート溶液50mlを加え
ると、やや発熱し、塩化ナトリウムが析出し
た。 反応終了後、塩化ナトリウムを濾過し、濾
液にトリチオエタノールアミン1.5ｇ（7.6ｍ
mol）をクロロホルム30mlに溶解した溶液を
−30℃で徐々に加えた後、室温で約１時間撹
拌し、続いて２時間加熱還流した。 反応終了後、溶媒を留去するとオイル状物
質が残つたが、後にこれは結晶化したので、
再結晶に付すと、61％の収率で化合物（
ｉ）を得た。 他の本発明化合物も上記と略同様の合成操
作により得ることができた。 ｄ 本発明化合物の物理化学的データ 以上のように、本発明化合物は種々の方法によ
り合成することができ、得られた本発明化合物は
次の表に例示するような物理化学的データを示し
た。
るものである。 〔従来の技術〕 金属の一種であるゲルマニウムGeは、半導体
として旧くから研究の対象になつていたものであ
るが、最近になつてその有機化合物に関する研究
が進んで研究成果の発表が活発に行なわれるよう
になつた結果、ゲルマニウム、とりわけその有機
化合物は種々の技術分野から注目されるようにな
つた。 例えば、式 （GeCH2CH2COOH）2O3 …… で表わされるカルボキシエチルゲルマニウムセス
キオキサイドという化合物が、極めて強力な血圧
降下作用や抗腫瘍作用等の生理活性を示す半面、
全く毒性や副作用が見られないものであることは
医薬学会では周知の事実となつているし、本発明
の発明者らの一部も、自己の研究の一環として、
一般式 で表わされるユニークなアトラン骨格を有し、強
力な抗菌作用を発揮する有機ゲルマニウム化合物
の発明を完成し、すでに特許出願済みである（特
公昭59−43479号公報参照）。 〔発明が解決しようとする問題点〕 而して、前記化合物の発揮する血圧降下作用
や化合物の発揮する抗菌作用のメカニズムは未
だ明確には解明されてはいないが、例えば前者に
関しては、その薬理作用はゲルマニウム−酸素結
合に由来するとの説が一部の研究者により唱えら
れているので、ゲルマニウムと、酸素の同族体と
の結合を含む新規な化合物を合成することができ
れば、当該化合物は上述した公知化合物に勝ると
も劣らない優れた薬理作用を発揮することが期待
される。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明は上述した事情を背景として、新規且つ
有用な有機ゲルマニウム化合物を提供することを
目的としてなされたもので、その構成は、一般式 （式中、R1、R2、R3は水素原子又はメチル基、
エチル基等の低級アルキル基若しくはフエニル基
を、Ｙは水酸基、アミノ基又はＯ−低級アルキル
基をそれぞれ表わす）で表わされることを特徴と
するものである。 以下に本発明を詳細に説明する。 本発明の化合物は、アトラン骨格に、置換基Ｒ
乃至Ｒ及び酸素官能基COYを有するプロピオン
酸残基が結合したものであつて、上述した公知化
合物では、アトラン骨格が窒素原子とゲルマニ
ウム原子とが３本のオキシメチレン鎖で架橋され
たものであつたが、本発明化合物に於けるアトラ
ン骨格は、窒素原子とゲルマニウム原子とが３本
のチオメチレン鎖で架橋されているもので、それ
らチオメチレン鎖の内部を通つて窒素の孤立電子
対がゲルマニウム原子に配位した構造をとること
を特色としている。 ここで、式（）中の置換基R1、R2、R3は水
素原子又はメチル基、エチル基又はプロピル基等
の低級アルキル基若しくはフエニル基を、酸素官
能基中の置換基Ｙは水酸基、アミノ基又はＯ−低
級アルキル基をそれぞれ表わしており、従つて、
本発明の有機ゲルマニウム化合物は、例えば以下
に示すような化合物により代表される。 このような構造の本発明化合物は種々の方法に
より合成することができるが、例えば下記反応式
１に示すように、前記化合物と同様のゲルマニ
ウムセスキオキサイド（ａ）又はその酸素原子
を硫黄原子で置換したゲルマニウムセスキスルフ
イド（ｂ）に、適宜の溶媒中でトリチオエタノ
ールアミン（）を反応させれば良いのである。 尚、上記反応式中のＺは酸素原子又は硫黄原子
を表わしている。 又、本発明化合物は、前記した特許公報に記載
された合成方法に倣い、下記反応式２に示すよう
に、トロハロゲノゲルミルプロピオン酸誘導体
（）にアルコキサイドを作用させて一旦トリア
ルコキシ体（）とし、これにトリチオエタノー
ルアミン（）を反応させて合成するようにして
も良い。 （）＋（） −−→（） 更には、下記反応式３に示すように、トリハロ
ゲノゲルミルプロピオン酸誘導体（）に、トリ
チオエタノールアミンのアルカリ金属塩（ａ）
やトリメチルシリル誘導体（ｂ）を反応させた
りしても、本発明化合物を合成することができ
る。 以上のようにして得られた本発明化合物はいず
れも無色の結晶であつて、元素分析（EA）や質
量分析（MASS）の結果及び核磁気共鳴吸収
（NMR）スペクトルや赤外線吸収（IR）スペク
トルの結果は、すべて合成した化合物が一般式
（）で表わされるべきものであることを良く支
持するものであつた。 〔発明の効果〕 而して、本発明の有機ゲルマニウム化合物は、
そのアトラン骨格中に３つのゲルマニウム−硫黄
結合を有しているので、冒頭で述べた公知化合物
に勝るとも劣らない優れた薬理作用を発揮するこ
とが期待される。 事実、本発明化合物を、オピオイドと総称され
るペプタイド（モルヒネ等の投与により生体内に
遊離し当該生体の自己鎮痛作用を営むとされてい
る）を分解してしまうオピオイド分解酵素に対し
作用させてみると、本発明化合物は、極めて低い
濃度であつても、しかも特定のオピオイド分解酵
素について、強力な阻害作用を示した。 従つて、本発明化合物は、投与されるモルヒネ
等の生体内での有効利用を図ると共に耽溺性の強
いモルヒネ等の投与量を減ずるためのオピオイド
分解酵素阻害剤として使用することができるもの
である。 〔実施例〕 １ 本発明有機ゲルマニウム化合物の合成 ａ 反応式１による化合物（ａ）の合成〈化
合物（ａ）から〉 カルボキシエチルゲルマニウムセスキオキ
サイド５ｇ（0.0147mol）にトリチオエタノ
ールアミン5.8ｇ（0.03mol）を加え、ベンゼ
ン中で５時間加熱還流した。 反応終了後、析出する結晶を濾取し、メタ
ノール−エーテルから再結晶すると、収率51
％で化合物（ａ）を得た。 他の本発明化合物も上記と略同様の合成操
作により得ることができた。 ｂ 反応式１による化合物（ｈ）の合成〈化
合物（ｂ）から〉 １−フエニル−２−カルボキサミドエチル
ゲルマニウムセスキスルフアイド1.66ｇ（３
ｍmol）とトリチオエタノールアミン1.22ｇ
（６ｍmol）とを、100mlのコルベン中で30ml
のベンゼンを溶媒として６時間加熱還流し
た。 反応終了後、析出する結晶を濾取し、再結
晶すると、収率70％で化合物（ｈ）を得
た。 他の本発明化合物も上記と略同様の合成操
作により得ることができた。 ｃ 反応式２による化合物（ｉ）の合成 トリクロルゲルミルプロピオン酸メチルエ
ステル2.0ｇ（7.6ｍmol）をメタノール10ml
に溶解し、これに金属ナトリウムから要時調
製したナトリウムメチラート溶液50mlを加え
ると、やや発熱し、塩化ナトリウムが析出し
た。 反応終了後、塩化ナトリウムを濾過し、濾
液にトリチオエタノールアミン1.5ｇ（7.6ｍ
mol）をクロロホルム30mlに溶解した溶液を
−30℃で徐々に加えた後、室温で約１時間撹
拌し、続いて２時間加熱還流した。 反応終了後、溶媒を留去するとオイル状物
質が残つたが、後にこれは結晶化したので、
再結晶に付すと、61％の収率で化合物（
ｉ）を得た。 他の本発明化合物も上記と略同様の合成操
作により得ることができた。 ｄ 本発明化合物の物理化学的データ 以上のように、本発明化合物は種々の方法によ
り合成することができ、得られた本発明化合物は
次の表に例示するような物理化学的データを示し
た。
【表】
【表】
２ 本発明有機ゲルマニウム化合物の薬理作用
現在では多種類のオピオイドペプタイド及び
対応するオピオイドペプタイド分解酵素が発見
されているので、本発明化合物の薬理活性はオ
ピオイドペプタイド分解酵素の阻害効果をin
Vitroで検定することとした。 即ち、本発明化合物の存在下でオピオイドペ
ププタイド又はそのモデル化合物にオピオイド
ペプタイド分解酵素を作用させ、本発明化合物
の阻害効果を測定したのであり、この結果、下
記の表に示すように本発明化合物は低濃度であ
つてもオピオイドペプタイド分解酵素の作用を
良く阻害し、しかも、今回使用したオピオイド
ペプタイド分解酵素に関しては、モルモツト由
来のアンジオテンシン変換酵素のみを阻害し、
つまり選択性を有していることが明らかとなつ
たのである。
対応するオピオイドペプタイド分解酵素が発見
されているので、本発明化合物の薬理活性はオ
ピオイドペプタイド分解酵素の阻害効果をin
Vitroで検定することとした。 即ち、本発明化合物の存在下でオピオイドペ
ププタイド又はそのモデル化合物にオピオイド
ペプタイド分解酵素を作用させ、本発明化合物
の阻害効果を測定したのであり、この結果、下
記の表に示すように本発明化合物は低濃度であ
つてもオピオイドペプタイド分解酵素の作用を
良く阻害し、しかも、今回使用したオピオイド
ペプタイド分解酵素に関しては、モルモツト由
来のアンジオテンシン変換酵素のみを阻害し、
つまり選択性を有していることが明らかとなつ
たのである。
【表】
尚、上掲の表中の数値は本発明化合物を１
mg／mlの濃度で使用した場合の阻止率を％で表
示したものであり、又、APはミノペプチデー
ス、DPPはジペプチジルアミノペプチデース、
ACEはアンジオテンシン変換酵素をそれぞれ
表わしている。 更に、化合物（ａ）について50％阻止率
（IC50）を算出してみると、250μｇ／mlと良好
な値であつた。 本発明は以上の通りであるから、有機ゲルマニ
ウム化合物として産業上の利用性大なるものがあ
る。
mg／mlの濃度で使用した場合の阻止率を％で表
示したものであり、又、APはミノペプチデー
ス、DPPはジペプチジルアミノペプチデース、
ACEはアンジオテンシン変換酵素をそれぞれ
表わしている。 更に、化合物（ａ）について50％阻止率
（IC50）を算出してみると、250μｇ／mlと良好
な値であつた。 本発明は以上の通りであるから、有機ゲルマニ
ウム化合物として産業上の利用性大なるものがあ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1、R2、R3は水素原子又はメチル基、
エチル基等の低級アルキル基若しくはフエニル基
を、Ｙは水酸基、アミノ基又はＯ−低級アルキル
基をそれぞれ表わす） で表わされることを特徴とする有機ゲルマニウム
化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59281001A JPS61158989A (ja) | 1984-12-29 | 1984-12-29 | 有機ゲルマニウム化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59281001A JPS61158989A (ja) | 1984-12-29 | 1984-12-29 | 有機ゲルマニウム化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61158989A JPS61158989A (ja) | 1986-07-18 |
| JPS6332359B2 true JPS6332359B2 (ja) | 1988-06-29 |
Family
ID=17632883
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59281001A Granted JPS61158989A (ja) | 1984-12-29 | 1984-12-29 | 有機ゲルマニウム化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61158989A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0548230U (ja) * | 1991-11-29 | 1993-06-25 | 第一電子工業株式会社 | 表面実装用コネクタ |
| US6451850B1 (en) | 1998-08-17 | 2002-09-17 | Evgeny Vladimirovich Soloviev | Bio-chemical germanium complexes with high therapeutic efficiency and wide application spectrum |
-
1984
- 1984-12-29 JP JP59281001A patent/JPS61158989A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61158989A (ja) | 1986-07-18 |
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