JP3224915B2 - 新規なポドフィロトキシン誘導体 - Google Patents
新規なポドフィロトキシン誘導体Info
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- JP3224915B2 JP3224915B2 JP20407293A JP20407293A JP3224915B2 JP 3224915 B2 JP3224915 B2 JP 3224915B2 JP 20407293 A JP20407293 A JP 20407293A JP 20407293 A JP20407293 A JP 20407293A JP 3224915 B2 JP3224915 B2 JP 3224915B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なポドフィロトキ
シン誘導体に関し、更に詳細には、抗腫瘍活性を有し、
かつ免疫毒性の低い、抗腫瘍剤として有用な新規ポドフ
ィロトキシン誘導体に関する。
シン誘導体に関し、更に詳細には、抗腫瘍活性を有し、
かつ免疫毒性の低い、抗腫瘍剤として有用な新規ポドフ
ィロトキシン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】抗腫瘍作用を有するポドフィロトキシン
の誘導体は古くから知られており、その代表的な化合物
としてはエトポシド、テニポシド等が挙げられる。しか
し副作用等の問題があり、抗腫瘍剤として臨床上十分に
満足できる化合物はまだ得られていない。
の誘導体は古くから知られており、その代表的な化合物
としてはエトポシド、テニポシド等が挙げられる。しか
し副作用等の問題があり、抗腫瘍剤として臨床上十分に
満足できる化合物はまだ得られていない。
【０００３】また、本発明者らは先に、Ｎ′−ポドフィ
リン酸−Ｎ−［４−（２，２，６，６−テトラメチル−
１−ピペリジニルオキシ）］チオセミカルバジドを合成
し、これが抗腫瘍活性を有することを報告した〔Ｌｉｆ
ｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，４５，２５６９−２５７５（１
９８９）〕。しかし、この化合物はラセミ体として得ら
れ、その分割が極めて困難であること、抗腫瘍活性と毒
性のバランスにおいて問題があること等の点で満足でき
るものではなかった。
リン酸−Ｎ−［４−（２，２，６，６−テトラメチル−
１−ピペリジニルオキシ）］チオセミカルバジドを合成
し、これが抗腫瘍活性を有することを報告した〔Ｌｉｆ
ｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，４５，２５６９−２５７５（１
９８９）〕。しかし、この化合物はラセミ体として得ら
れ、その分割が極めて困難であること、抗腫瘍活性と毒
性のバランスにおいて問題があること等の点で満足でき
るものではなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた抗腫
瘍活性を有し、しかも免疫抑制等の副作用の弱い、抗腫
瘍剤として有用な化合物を提供することを目的とする。
瘍活性を有し、しかも免疫抑制等の副作用の弱い、抗腫
瘍剤として有用な化合物を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者らは種々のポドフィロトキシン誘導体を合成し、
その抗腫瘍活性等につき鋭意研究を重ねた結果、下記の
新規なポドフィロトキシン誘導体（１）が強い抗腫瘍活
性を有しながら、免疫毒性等の副作用が極めて弱いもの
であることを見出し、本発明を完成した。
発明者らは種々のポドフィロトキシン誘導体を合成し、
その抗腫瘍活性等につき鋭意研究を重ねた結果、下記の
新規なポドフィロトキシン誘導体（１）が強い抗腫瘍活
性を有しながら、免疫毒性等の副作用が極めて弱いもの
であることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】すなわち本発明は、次の式（１）
【０００７】
【化２】
【０００８】で表されるポドフィロトキシン誘導体に係
るものである。
るものである。
【０００９】本発明のポドフィロトキシン誘導体（１）
は、例えば下記反応式に従って、ポドフィロトキシンに
ヒドラジン、次いで２，２，５，５−テトラメチルピロ
リン−１−オキシ−３−イソシアネートを反応させるこ
とにより製造される。
は、例えば下記反応式に従って、ポドフィロトキシンに
ヒドラジン、次いで２，２，５，５−テトラメチルピロ
リン−１−オキシ−３−イソシアネートを反応させるこ
とにより製造される。
【００１０】
【化３】
【００１１】以下、各工程について説明する。
【００１２】＜Ａ工程＞式（２）で表される公知のポド
フィロトキシンと無水ヒドラジンを、適当な溶媒中で酢
酸存在下に反応させることにより、式（３）で表される
化合物を得る。溶媒としては反応に関与しないものであ
れば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール等
のアルコール性溶媒が使用できる。無水ヒドラジンは化
合物（２）の１〜５倍モル量、酢酸は化合物（２）の１
〜３倍モル量用いるのが好ましい。また、反応温度は０
〜１００℃、特に６０〜８０℃とするのが好ましい。
フィロトキシンと無水ヒドラジンを、適当な溶媒中で酢
酸存在下に反応させることにより、式（３）で表される
化合物を得る。溶媒としては反応に関与しないものであ
れば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール等
のアルコール性溶媒が使用できる。無水ヒドラジンは化
合物（２）の１〜５倍モル量、酢酸は化合物（２）の１
〜３倍モル量用いるのが好ましい。また、反応温度は０
〜１００℃、特に６０〜８０℃とするのが好ましい。
【００１３】＜Ｂ工程＞Ａ工程で得られた化合物（３）
に、２，２，５，５−テトラメチルピロリン−１−オキ
シ−３−イソシアネートを氷酢酸の存在下に適当な溶媒
中で反応させることにより、本発明のポドフィロトキシ
ン誘導体（１）が得られる。溶媒としては、例えば四塩
化炭素、アセトニトリル、酢酸、水、ピリジン等を単独
で又は混合して使用できる。２，２，５，５−テトラメ
チルピロリン−１−オキシ−３−イソシアネートは、化
合物（３）に対し、等モル量から少過剰モル量用いるの
が好ましい。反応温度は０〜１５０℃、特に７０〜９０
℃とするのが好ましい。
に、２，２，５，５−テトラメチルピロリン−１−オキ
シ−３−イソシアネートを氷酢酸の存在下に適当な溶媒
中で反応させることにより、本発明のポドフィロトキシ
ン誘導体（１）が得られる。溶媒としては、例えば四塩
化炭素、アセトニトリル、酢酸、水、ピリジン等を単独
で又は混合して使用できる。２，２，５，５−テトラメ
チルピロリン−１−オキシ−３−イソシアネートは、化
合物（３）に対し、等モル量から少過剰モル量用いるの
が好ましい。反応温度は０〜１５０℃、特に７０〜９０
℃とするのが好ましい。
【００１４】上記工程によって得られた化合物（１）及
び（３）は、濃縮、濾過、再結晶、各種クロマトグラフ
ィー等の通常当分野で用いられる手段により単離、精製
することができる。
び（３）は、濃縮、濾過、再結晶、各種クロマトグラフ
ィー等の通常当分野で用いられる手段により単離、精製
することができる。
【００１５】
薬理試験１ 抗腫瘍作用 マウスに各種腫瘍細胞を接種し、それぞれ２４時間後か
ら本発明化合物（１）（１０又は３０mg／kg）を１日１
回、連続１０日間にわたり、腹腔内に注射して、腫瘍体
積と生存日数を観察した。本発明化合物投与群の腫瘍移
植後３０日目における腫瘍増殖抑制率及び延命増加率
を、生理食塩水を投与したコントロール群との対比によ
り求めた。この結果を表１に示す。なお、Ｓａｒｃｏｍ
ａ−１８０（Ｓ−１８０）、Ｈｅｐａｔｏｍａ−Ａ（Ｈ
ｅｐ−Ａ）腫瘍細胞は、それぞれ２×１０6ｃｅｌｌｓ
／ｍｏｕｓｅでＩＣＲ系マウスに皮下移植した。エール
リッヒ腹水癌細胞（ＥＡＣ）は、１×１０6ｃｅｌｌｓ
／ｍｏｕｓｅでＩＣＲ系マウスに腹腔内接種した。Ｐ３
８８マウス白血病細胞は、１×１０6ｃｅｌｌｓ／ｍｏ
ｕｓｅでＣＤＦ１系マウスに腹腔内接種した。
ら本発明化合物（１）（１０又は３０mg／kg）を１日１
回、連続１０日間にわたり、腹腔内に注射して、腫瘍体
積と生存日数を観察した。本発明化合物投与群の腫瘍移
植後３０日目における腫瘍増殖抑制率及び延命増加率
を、生理食塩水を投与したコントロール群との対比によ
り求めた。この結果を表１に示す。なお、Ｓａｒｃｏｍ
ａ−１８０（Ｓ−１８０）、Ｈｅｐａｔｏｍａ−Ａ（Ｈ
ｅｐ−Ａ）腫瘍細胞は、それぞれ２×１０6ｃｅｌｌｓ
／ｍｏｕｓｅでＩＣＲ系マウスに皮下移植した。エール
リッヒ腹水癌細胞（ＥＡＣ）は、１×１０6ｃｅｌｌｓ
／ｍｏｕｓｅでＩＣＲ系マウスに腹腔内接種した。Ｐ３
８８マウス白血病細胞は、１×１０6ｃｅｌｌｓ／ｍｏ
ｕｓｅでＣＤＦ１系マウスに腹腔内接種した。
【００１６】
【表１】
【００１７】この結果より、本発明化合物（１）は前記
文献Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されたＮ′−ポ
ドフィリン酸−Ｎ−［４−（２，２，６，６−テトラメ
チル−１−ピペリジニルオキシ）］チオセミカルバジド
に比べ、低用量で同等の効果を示すことが判明した。
文献Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されたＮ′−ポ
ドフィリン酸−Ｎ−［４−（２，２，６，６−テトラメ
チル−１−ピペリジニルオキシ）］チオセミカルバジド
に比べ、低用量で同等の効果を示すことが判明した。
【００１８】薬理試験２ 免疫毒性試験 ＩＣＲ系マウスに５％ヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）０．２
ml／マウスを腹腔内投与して免疫した後、連続４日間本
発明化合物３０mg／kg／dayを腹腔内投与し、５日目に
マウスを麻酔後、眼窩後方穿殺によって出血死させた。
脾臓と胸腺の重量を測定し、脾臓係数（脾臓の重量／マ
ウスの体重）と胸腺係数（胸腺の重量／マウスの体重）
を求めた。また、血清中のＳＲＢＣ特異的抗体をＨｅｍ
ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ ａｓｓａｙ法（ＶＡＮ ｅｔ
ａｌ．，ＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙＬｅｔｔｅｒｓ，１１，
２８７（１９８５））で測定した。更に、脾臓細胞の抗
体産生能力を測定するために、ＳＲＢＣの定量溶血反応
の検定（ＱＨＳ）を行った（ＳＩＭＰＳＯＮ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ
ａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，２１，１５９（１９７８））。
すなわち、１×１０7ｃｅｌｌｓ／mlの脾臓細胞懸濁液
を作製し、この１mlに０．２％ＳＲＢＣ１mlと１０％モ
ルモット血清１mlを混合し、３７℃で１時間インキュベ
ートした。遠心分離後、上清を光電比色計で測定し、吸
光度（ＯＤ）を求めた。なお、比較のため同様な操作を
本発明化合物に代えてエトポシド６mg／kg／dayを投与
して行った。この結果を表２に示す。
ml／マウスを腹腔内投与して免疫した後、連続４日間本
発明化合物３０mg／kg／dayを腹腔内投与し、５日目に
マウスを麻酔後、眼窩後方穿殺によって出血死させた。
脾臓と胸腺の重量を測定し、脾臓係数（脾臓の重量／マ
ウスの体重）と胸腺係数（胸腺の重量／マウスの体重）
を求めた。また、血清中のＳＲＢＣ特異的抗体をＨｅｍ
ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ ａｓｓａｙ法（ＶＡＮ ｅｔ
ａｌ．，ＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙＬｅｔｔｅｒｓ，１１，
２８７（１９８５））で測定した。更に、脾臓細胞の抗
体産生能力を測定するために、ＳＲＢＣの定量溶血反応
の検定（ＱＨＳ）を行った（ＳＩＭＰＳＯＮ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ
ａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，２１，１５９（１９７８））。
すなわち、１×１０7ｃｅｌｌｓ／mlの脾臓細胞懸濁液
を作製し、この１mlに０．２％ＳＲＢＣ１mlと１０％モ
ルモット血清１mlを混合し、３７℃で１時間インキュベ
ートした。遠心分離後、上清を光電比色計で測定し、吸
光度（ＯＤ）を求めた。なお、比較のため同様な操作を
本発明化合物に代えてエトポシド６mg／kg／dayを投与
して行った。この結果を表２に示す。
【００１９】
【表２】
【００２０】表２から明らかなように、エトポシドの投
与によるマウス脾臓細胞における抗体産生能力はＱＨＳ
の結果から７６．５％、赤血球凝集価はＨｅｍａｇｇｌ
ｕｔｉｎｉｎ ｔｉｔｅｒの結果から５６．３％と強く
抑制されたが、本発明化合物では、抗体産生能力は５．
９％、赤血球凝集価は９．３％と抑制は軽度であった。
同時に測定した脾臓、胸腺重量においても本発明化合物
はエトポシドよりも減少作用が軽度であった。従って、
本発明化合物の免疫抑制は極めて軽度であり、本発明化
合物は免疫毒性を顕著に改善した化合物であることが判
明した。
与によるマウス脾臓細胞における抗体産生能力はＱＨＳ
の結果から７６．５％、赤血球凝集価はＨｅｍａｇｇｌ
ｕｔｉｎｉｎ ｔｉｔｅｒの結果から５６．３％と強く
抑制されたが、本発明化合物では、抗体産生能力は５．
９％、赤血球凝集価は９．３％と抑制は軽度であった。
同時に測定した脾臓、胸腺重量においても本発明化合物
はエトポシドよりも減少作用が軽度であった。従って、
本発明化合物の免疫抑制は極めて軽度であり、本発明化
合物は免疫毒性を顕著に改善した化合物であることが判
明した。
【００２１】薬理試験３ 急性毒性試験 ４週齢のＩＣＲマウスを用い、本発明化合物を腹腔内投
与した後、２週間の観察により死亡例を測定し、ＸＵ．
Ｓ．Ｙ．らの“Ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙｏｆ Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｔ”（Ｐ
ｅｏｐｌｅ’ｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
Ｃｏｒｐ．：Ｂｅｉｊｉｎｇ）ｐ．４００に記載の方
法で急性毒性（ＬＤ50）を算出した。対照としてエトポ
シドのＬＤ50を本発明化合物と同様にして算出した。こ
の結果を表３に示す。
与した後、２週間の観察により死亡例を測定し、ＸＵ．
Ｓ．Ｙ．らの“Ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙｏｆ Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｔ”（Ｐ
ｅｏｐｌｅ’ｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
Ｃｏｒｐ．：Ｂｅｉｊｉｎｇ）ｐ．４００に記載の方
法で急性毒性（ＬＤ50）を算出した。対照としてエトポ
シドのＬＤ50を本発明化合物と同様にして算出した。こ
の結果を表３に示す。
【００２２】
【表３】
【００２３】また、前記文献Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓに記載されたＮ′−ポドフィリン酸−Ｎ−［４−
（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオ
キシ）］チオセミカルバジドのＬＤ50は１５６mg／kgで
あることより、本発明化合物はこの化合物及びエトポシ
ドに比べ、低毒性であることが判明した。
ｓに記載されたＮ′−ポドフィリン酸−Ｎ−［４−
（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオ
キシ）］チオセミカルバジドのＬＤ50は１５６mg／kgで
あることより、本発明化合物はこの化合物及びエトポシ
ドに比べ、低毒性であることが判明した。
【００２４】
【実施例】以下、参考例及び実施例を挙げて本発明を更
に詳細に説明する。
に詳細に説明する。
【００２５】参考例１ ポドフィロトキシン２５ｇ、酢酸５ml、無水ヒドラジン
５ml及びメタノール２５mlを水浴上で１時間還流した。
反応溶媒を減圧留去後、残渣にメタノール５００mlを加
えて無色針状結晶として結晶を析出させ、ポドフィリン
酸ヒドラジドを２４ｇ（収率９０％）得た。 融点：１９７〜１９８℃
５ml及びメタノール２５mlを水浴上で１時間還流した。
反応溶媒を減圧留去後、残渣にメタノール５００mlを加
えて無色針状結晶として結晶を析出させ、ポドフィリン
酸ヒドラジドを２４ｇ（収率９０％）得た。 融点：１９７〜１９８℃
【００２６】実施例１ 参考例１で得られたポドフィリン酸ヒドラジド０．５ｇ
（１mmol）及び２，２，５，５−テトラメチルピロリン
−１−オキシ−３−イソシアネート０．１８ｇ（１mmo
l）をベンゼン１５mlに溶解させ、氷酢酸０．２mlを滴
下した。反応溶液を湯浴上で１時間還流後、溶媒を減圧
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
〔展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール：アセトン＝
９：１：１．５（ｖ／ｖ／ｖ）〕により精製し、ピンク
色の粉末としてＮ′−ポドフィリン酸−Ｎ−［３−
（２，２，５，５−テトラメチルピロリネニロキシ）］
セミカルバジドを０．４５ｇ（収率６５％）得た。 融点：１７３〜１７５℃
（１mmol）及び２，２，５，５−テトラメチルピロリン
−１−オキシ−３−イソシアネート０．１８ｇ（１mmo
l）をベンゼン１５mlに溶解させ、氷酢酸０．２mlを滴
下した。反応溶液を湯浴上で１時間還流後、溶媒を減圧
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
〔展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール：アセトン＝
９：１：１．５（ｖ／ｖ／ｖ）〕により精製し、ピンク
色の粉末としてＮ′−ポドフィリン酸−Ｎ−［３−
（２，２，５，５−テトラメチルピロリネニロキシ）］
セミカルバジドを０．４５ｇ（収率６５％）得た。 融点：１７３〜１７５℃
【００２７】
【発明の効果】本発明化合物は優れた抗腫瘍活性を有
し、代表的化合物であるエトポシドに比べ低免疫抑制、
低毒性である。しかも類似化合物であるＮ′−ポドフィ
リン酸−Ｎ−［４−（２，２，６，６−テトラメチル−
１−ピペリジニルオキシ）］チオセミカルバジドに比
べ、低用量で効果を示し、低毒性であることより、効果
と毒性のバランスに優れるものである。従って本発明化
合物は抗腫瘍剤として極めて有用である。
し、代表的化合物であるエトポシドに比べ低免疫抑制、
低毒性である。しかも類似化合物であるＮ′−ポドフィ
リン酸−Ｎ−［４−（２，２，６，６−テトラメチル−
１−ピペリジニルオキシ）］チオセミカルバジドに比
べ、低用量で効果を示し、低毒性であることより、効果
と毒性のバランスに優れるものである。従って本発明化
合物は抗腫瘍剤として極めて有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 津村 秀樹 三重県松阪市茶与町上石川59−13 (72)発明者 ティエン シュエン 中華人民共和国甘粛省蘭州市東崗西路１ 号 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 405/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 次の式（１） 【化１】 で表されるポドフィロトキシン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20407293A JP3224915B2 (ja) | 1993-08-18 | 1993-08-18 | 新規なポドフィロトキシン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20407293A JP3224915B2 (ja) | 1993-08-18 | 1993-08-18 | 新規なポドフィロトキシン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0753553A JPH0753553A (ja) | 1995-02-28 |
| JP3224915B2 true JP3224915B2 (ja) | 2001-11-05 |
Family
ID=16484307
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20407293A Expired - Fee Related JP3224915B2 (ja) | 1993-08-18 | 1993-08-18 | 新規なポドフィロトキシン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3224915B2 (ja) |
-
1993
- 1993-08-18 JP JP20407293A patent/JP3224915B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0753553A (ja) | 1995-02-28 |
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