JPS62158211A - 抗腫瘍剤 - Google Patents
抗腫瘍剤Info
- Publication number
- JPS62158211A JPS62158211A JP29882385A JP29882385A JPS62158211A JP S62158211 A JPS62158211 A JP S62158211A JP 29882385 A JP29882385 A JP 29882385A JP 29882385 A JP29882385 A JP 29882385A JP S62158211 A JPS62158211 A JP S62158211A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- expressed
- antitumor agent
- lower alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は有機ゲルマニウム化合物を主成分とする強力な
抗腫瘍剤に関するものである。
抗腫瘍剤に関するものである。
金属の一種類として知られるゲルマニウムＧｅは、従来
は物理学や無機化学の分野に於ける研究対象であったも
のであるが、最近になって、その有機化合物に関する研
究が進み、その研究成果の発表が活発に行なわれるよう
になった結果、前記ゲルマニウム、とりわけその有機化
合物が種々の技術分野から注目されるようになった。
は物理学や無機化学の分野に於ける研究対象であったも
のであるが、最近になって、その有機化合物に関する研
究が進み、その研究成果の発表が活発に行なわれるよう
になった結果、前記ゲルマニウム、とりわけその有機化
合物が種々の技術分野から注目されるようになった。
例えば、式
％式％
で表わされるシート状化合物のカルボキシエチルゲルマ
ニウムセスキオキサイドが、極めて強力な血圧降下作用
等の優れた生理活性を示す反面、全く毒性や副作用が見
られないものであることは、医薬学界では周知の事項と
なっているごとくである。
ニウムセスキオキサイドが、極めて強力な血圧降下作用
等の優れた生理活性を示す反面、全く毒性や副作用が見
られないものであることは、医薬学界では周知の事項と
なっているごとくである。
一方、本発明の発明者らも長く有機ゲルマニウム化合物
の開発研究に携わっているものであり、そのうちの一部
は当該研究の一環として、→ト で表わされる、ユニークなアトラン骨格を有する有機ゲ
ルマニウム化合物の開発に成功し、すでに特許を受けて
いる（特公昭５９−４３４７９号参照）。
の開発研究に携わっているものであり、そのうちの一部
は当該研究の一環として、→ト で表わされる、ユニークなアトラン骨格を有する有機ゲ
ルマニウム化合物の開発に成功し、すでに特許を受けて
いる（特公昭５９−４３４７９号参照）。
（発明が解決しようとする問題点）
而して、前記のカルボキシエチルゲルマニウムセスキオ
キサイドの発揮する侵れた生理活性のメカニズムについ
ては、未だ明確には解明されていないか、ゲルマニウム
原子の存在か当該生理活性に大きな役割を果していると
考えられているので、同様にゲルマニウム原子を有する
前記アトラン骨格の化合物についても、同様若しくは全
く別途の生理活性を見出すことも充分に期待される。
キサイドの発揮する侵れた生理活性のメカニズムについ
ては、未だ明確には解明されていないか、ゲルマニウム
原子の存在か当該生理活性に大きな役割を果していると
考えられているので、同様にゲルマニウム原子を有する
前記アトラン骨格の化合物についても、同様若しくは全
く別途の生理活性を見出すことも充分に期待される。
本発明は上述した従来の技術を背景として、前記したア
トラン骨格を有する有機ゲルマニウム化合物の新規な用
途を提供することを目的としてなされたもので、その構
成は、式、（式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子又はメチル
基、エチル基等の低級アルキル基を、Ｒ３は水素原子又
はＲ１及びＲ２と同様の低級アルキル基又は置換若しく
は無置換のフェニル基をそれぞれ示す）で表わされる有
機ゲルマニウム化合物を主剤とすることを特徴とするも
のである。
トラン骨格を有する有機ゲルマニウム化合物の新規な用
途を提供することを目的としてなされたもので、その構
成は、式、（式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子又はメチル
基、エチル基等の低級アルキル基を、Ｒ３は水素原子又
はＲ１及びＲ２と同様の低級アルキル基又は置換若しく
は無置換のフェニル基をそれぞれ示す）で表わされる有
機ゲルマニウム化合物を主剤とすることを特徴とするも
のである。
以下に本発明の詳細な説明する。
本発明の抗腫瘍剤は゛上記式１で表わされる有機ゲルマ
ニウム化合物を主剤としているので、まずこの化合物に
ついて説明すると、これはゲルマニウム原子を含有する
アトラン骨格、即ちゲルマトラン骨格 に対し、置換基Ｒ，，Ｒ２及びＲ３を有するプロピオン
酸アミド誘導体 か結合したものである。
ニウム化合物を主剤としているので、まずこの化合物に
ついて説明すると、これはゲルマニウム原子を含有する
アトラン骨格、即ちゲルマトラン骨格 に対し、置換基Ｒ，，Ｒ２及びＲ３を有するプロピオン
酸アミド誘導体 か結合したものである。
ここで、上記置換基のうち、Ｒ１及びＲ２は水素原子又
はメチル基、エチル基又はプロピル基等の低級アルキル
基を、Ｒ３は水素原子又は前記Ｒ１及びＲ２と同様の低
級アルキル基又は置換され若しくは無置換のフェニル基
をそれぞれ示しており、従って本発明剤に使用する有機
ゲルマニウム化合物としては以下のものを例示すること
ができる。
はメチル基、エチル基又はプロピル基等の低級アルキル
基を、Ｒ３は水素原子又は前記Ｒ１及びＲ２と同様の低
級アルキル基又は置換され若しくは無置換のフェニル基
をそれぞれ示しており、従って本発明剤に使用する有機
ゲルマニウム化合物としては以下のものを例示すること
ができる。
Ｎ（−ＣＨ２ＣＨｚＯ−）＋ＧｅＣ：Ｈ２ＣＨ２Ｃ０Ｎ
Ｈ２＋＋＋ｅ＋ Ｉ ａ而して、上記構造の有機ゲルマ
ニウム化合物は様々な方法により製造することができる
。
Ｈ２＋＋＋ｅ＋ Ｉ ａ而して、上記構造の有機ゲルマ
ニウム化合物は様々な方法により製造することができる
。
即ち、例えば下記反応式１に示すように、前記したカル
ボキシエチルゲルマニウムセスキオキサイド（１）やこ
れに類似した構造のカルボキシエチルゲルマニウムセス
キスルファイト（２）に対しあらかじめ置換基Ｒ工乃至
Ｒ３を導入しておき、これとトリエタノールアミン（３
）とを反応させれば良いのである。
ボキシエチルゲルマニウムセスキオキサイド（１）やこ
れに類似した構造のカルボキシエチルゲルマニウムセス
キスルファイト（２）に対しあらかじめ置換基Ｒ工乃至
Ｒ３を導入しておき、これとトリエタノールアミン（３
）とを反応させれば良いのである。
反応式１
） 十Ｎ（−ＣＨａＣＨ２０Ｈ）３→工又、下記反応
式２に示すように、対応するトリクロル化合物（４）を
一旦トリアルコキシ化合物（５）に変換した後に前記ト
リエタノールアミン（３）を反応させてもよい。
式２に示すように、対応するトリクロル化合物（４）を
一旦トリアルコキシ化合物（５）に変換した後に前記ト
リエタノールアミン（３）を反応させてもよい。
反応式２
上記のようにして得られた本発明剤に使用する有機ゲル
マニウム化合物は、総じて結晶性の化合物であって、核
磁気共鳴吸収スペクトルや赤外線吸収スペクトル等の機
器分析の結果は、上記の化合物が一般式Ｉで示されるも
のであることを良く支持している。
マニウム化合物は、総じて結晶性の化合物であって、核
磁気共鳴吸収スペクトルや赤外線吸収スペクトル等の機
器分析の結果は、上記の化合物が一般式Ｉで示されるも
のであることを良く支持している。
而して、現在の腫瘍に対する治療方法は、外科的療法、
放射線療法或いは抗腫瘍剤投与が主となっているが、抗
腫瘍剤についていえば、従来の化学療法剤の多くが腫瘍
細胞と同時に正常な細胞にも障害を与えてしまうので、
近年になって全く異ったメカニズムにより抗腫瘍作用を
発揮する薬剤の開発がさかんに行なわれていて、例えば
インターフェロンは免疫療法剤といわれている。
放射線療法或いは抗腫瘍剤投与が主となっているが、抗
腫瘍剤についていえば、従来の化学療法剤の多くが腫瘍
細胞と同時に正常な細胞にも障害を与えてしまうので、
近年になって全く異ったメカニズムにより抗腫瘍作用を
発揮する薬剤の開発がさかんに行なわれていて、例えば
インターフェロンは免疫療法剤といわれている。
前記したカルボキシエチルゲルマニウムセスキオキサイ
ドも同様に、全く新しいタイプの抗腫瘍剤として臨床的
に使用されているものであるが、この化合物はＢ ＲＭ
（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｓ−ｐｏｎｃｅ Ｍｏ
ｄｉｆｉｅｒｓ）に分類されていて、特にＣＤＦマウス
の腹水腫瘍細胞であるＩＭＣ−ｃａｒｅ ｉｎｏｍａに
鋭敏に反応することが知られている。
ドも同様に、全く新しいタイプの抗腫瘍剤として臨床的
に使用されているものであるが、この化合物はＢ ＲＭ
（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｓ−ｐｏｎｃｅ Ｍｏ
ｄｉｆｉｅｒｓ）に分類されていて、特にＣＤＦマウス
の腹水腫瘍細胞であるＩＭＣ−ｃａｒｅ ｉｎｏｍａに
鋭敏に反応することが知られている。
本発明の発明者らは、上述した事情を背景として、前記
カルボキシエチルゲルマニウムセスキオキサイド以外に
ＢＲＭとして有用できる化合物を、前記ＩＭＣ−ｃａｒ
ｃｉｎｏｍａを使用した系でスクリーニングしたところ
、前記ゲルマトラン型骨格を有する有機ゲルマニウム化
合物が該ＩＭＣ−ｃａｒｃｉｎｏｍａに対し強力な阻害
効果を示すことを見出して本発明を完成させたのである
。
カルボキシエチルゲルマニウムセスキオキサイド以外に
ＢＲＭとして有用できる化合物を、前記ＩＭＣ−ｃａｒ
ｃｉｎｏｍａを使用した系でスクリーニングしたところ
、前記ゲルマトラン型骨格を有する有機ゲルマニウム化
合物が該ＩＭＣ−ｃａｒｃｉｎｏｍａに対し強力な阻害
効果を示すことを見出して本発明を完成させたのである
。
次に本発明を実施例により詳細に説明する。
実施例１ 有機ゲルマニウム化合物の合トリクロルゲル
ミルプロピオン酸アミド７．２８ｇ（０，０２９ｍｏｌ
）を無水エタノール５０ｍ１に溶解し、これに対し室温
で、無水エタノール１００ｍ１に金属ナトリウム２．０
ｇ（０，０８７ｍｏｌ）を溶解して調製しておいたナト
リウムメトキサイド溶液を、攪拌しながら徐々に加える
。
ミルプロピオン酸アミド７．２８ｇ（０，０２９ｍｏｌ
）を無水エタノール５０ｍ１に溶解し、これに対し室温
で、無水エタノール１００ｍ１に金属ナトリウム２．０
ｇ（０，０８７ｍｏｌ）を溶解して調製しておいたナト
リウムメトキサイド溶液を、攪拌しながら徐々に加える
。
反応液は少々発熱し、塩が析出してくる。
反応終了後、メタノールを減圧下に留去して約５０ｍ１
とし、塩を濾過し、濾取した塩を約２０ｍ１の無水メタ
ノールで洗った溶液を濾液と合わせ、更に無水メタノー
ルを加えて全量を約３００ｍ１ とする。
とし、塩を濾過し、濾取した塩を約２０ｍ１の無水メタ
ノールで洗った溶液を濾液と合わせ、更に無水メタノー
ルを加えて全量を約３００ｍ１ とする。
上記の無水メタノール溶液にトリエタノールアミン４．
３ｇ（０，０２９ｍｏｌ）を加えて約６時間加熱還流し
、冷却後メタノール等を留去すると白色の粗結晶を得る
ので、これをクロロホルムの１００ｍ１から再結晶する
と、化合物Ｉａを５．２ｇ得る。収率は６２％であった
。
３ｇ（０，０２９ｍｏｌ）を加えて約６時間加熱還流し
、冷却後メタノール等を留去すると白色の粗結晶を得る
ので、これをクロロホルムの１００ｍ１から再結晶する
と、化合物Ｉａを５．２ｇ得る。収率は６２％であった
。
化合物Ｉａ
融点 １７７°Ｃ
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ ｃｍ−’） ３５００〜３２００．１
６６０，１６２０゜０Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ｐｐｍ ）０．８６（２Ｈ，
ｔ）２．１３（２Ｈ，ｔ） ｚ、７６（ｚｕ、ｔ） ３．６０（２Ｈ，ｔ） ６．４６，７．０６（２Ｈ，ｂｒ） 他の化合物であるＩｂ乃至Ｉｇも上記の方法か、または
、前記反応式１に示した方法により合成することができ
、それら化合物は次の表１に示したような物性のもので
あった。
６６０，１６２０゜０Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ｐｐｍ ）０．８６（２Ｈ，
ｔ）２．１３（２Ｈ，ｔ） ｚ、７６（ｚｕ、ｔ） ３．６０（２Ｈ，ｔ） ６．４６，７．０６（２Ｈ，ｂｒ） 他の化合物であるＩｂ乃至Ｉｇも上記の方法か、または
、前記反応式１に示した方法により合成することができ
、それら化合物は次の表１に示したような物性のもので
あった。
実施例２ 本発明剤の薬理作用
ＣＤＦ系マウス（９退会、♀）１０匹を一層として、こ
れらのソケイ部にＩＭＣ−Ｃａｒｃｉｎｏｍａを、Ｉ
Ｘ １０６ｃｅｌｌｓ／マウスとなるように皮下に移植
した後、第１日から第５日、第７日から第１２日、第１
４日から第１９日とし１うスケジュールで、前記有機ゲ
ルマニウム化合物を０．５％ＣＭＣｊ飄ｙｉ液の形で１
日当り１乃至１００ｍｇとなるように経口投与した。
れらのソケイ部にＩＭＣ−Ｃａｒｃｉｎｏｍａを、Ｉ
Ｘ １０６ｃｅｌｌｓ／マウスとなるように皮下に移植
した後、第１日から第５日、第７日から第１２日、第１
４日から第１９日とし１うスケジュールで、前記有機ゲ
ルマニウム化合物を０．５％ＣＭＣｊ飄ｙｉ液の形で１
日当り１乃至１００ｍｇとなるように経口投与した。
第２１日日に腫瘍重量を測定し、対象群に対する阻害率
を算出したところ、前記有機ゲルマニウム化合物は、Ｉ
ＭＣ−Ｃａｒｃｉｎｏｍａの増殖を阻害する際の至適投
与量が１乃至１０ｍｇ／Ｋｇと非常に低いことが判明し
たのである。
を算出したところ、前記有機ゲルマニウム化合物は、Ｉ
ＭＣ−Ｃａｒｃｉｎｏｍａの増殖を阻害する際の至適投
与量が１乃至１０ｍｇ／Ｋｇと非常に低いことが判明し
たのである。
その−例を次の表２に示すが、従来のこの種薬剤の至適
投与量がｌｏｏｍｇ近かったことを考えると、本発明剤
の優れている点がより一層明確になる。
投与量がｌｏｏｍｇ近かったことを考えると、本発明剤
の優れている点がより一層明確になる。
表２
＊ ＊ Ｐ（０，０１
手続補正書
ケ
昭和６１￥：１２月２４日
昭和６０年 特許願 第２９８８２３号２、発明の名称
抗腫瘍剤
３、補正をする者
事件との関係 特許出願人
東京都千代田区神田鍛冶町３丁目７番地株式会社浅井ゲ
ルマニウム研究所 東京都中央区八丁堀３丁目２１番３号 ５、拒絶理由通知の日付 自発補正 ６、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ７、補正の内容 （１）本願の「発明の詳細な説明」において、明細書第
１１頁（表１）を添付別紙の通り補正する。
ルマニウム研究所 東京都中央区八丁堀３丁目２１番３号 ５、拒絶理由通知の日付 自発補正 ６、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ７、補正の内容 （１）本願の「発明の詳細な説明」において、明細書第
１１頁（表１）を添付別紙の通り補正する。
（２）同じく、明細書第１３頁の表２において、第２段
目に記載されている「対象群」を、対照群 に補正する。
目に記載されている「対象群」を、対照群 に補正する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式、 ▲数式、化学式、表等があります▼…… I （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は水素原子又はメチル基、エ
チル基等の低級アルキル基 を、Ｒ＿３は水素原子又はＲ＿１及びＲ＿２と同様の低
級アルキル基又は置換若しくは無 置換のフェニル基をそれぞれ示す） で表わされる有機ゲルマニウム化合物を主剤とすること
を特徴とする抗腫瘍剤。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29882385A JPS62158211A (ja) | 1985-12-28 | 1985-12-28 | 抗腫瘍剤 |
| US06/946,202 US4772628A (en) | 1985-12-28 | 1986-12-24 | Organogermanium compound and antitumor agent composed mainly of this compound |
| CA000526285A CA1258467A (en) | 1985-12-28 | 1986-12-24 | Organogermanium compound and antitumor agent composed mainly of this compound |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29882385A JPS62158211A (ja) | 1985-12-28 | 1985-12-28 | 抗腫瘍剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62158211A true JPS62158211A (ja) | 1987-07-14 |
Family
ID=17864675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29882385A Pending JPS62158211A (ja) | 1985-12-28 | 1985-12-28 | 抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62158211A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20010035311A (ko) * | 2001-02-02 | 2001-05-07 | 윤재화 | 키토산, 아가리쿠스버섯의 β-글루칸 및 유기게르마늄을함유하는 항암 기능성 조성물 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5943479A (ja) * | 1982-09-02 | 1984-03-10 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 視覚認識装置 |
-
1985
- 1985-12-28 JP JP29882385A patent/JPS62158211A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5943479A (ja) * | 1982-09-02 | 1984-03-10 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 視覚認識装置 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20010035311A (ko) * | 2001-02-02 | 2001-05-07 | 윤재화 | 키토산, 아가리쿠스버섯의 β-글루칸 및 유기게르마늄을함유하는 항암 기능성 조성물 |
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