DE3586424T2 - Diarylbuttersaeurederivat und verfahren zu dessen herstellung. - Google Patents

Diarylbuttersaeurederivat und verfahren zu dessen herstellung.

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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Diarylbuttersäurederivat und dessen pharmazeutisch annehmbares Salz und ein Herstellungsverfahren dafür. Insbesondere betrifft sie ein Diarylbuttersäurederivat oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz, das bei der Verbesserung und Heilung (oder Behandlung) verschiedener Symptome wirksam ist, die auf organischen Hirnstörungen (oder Hirnfunktionsstörungen oder einem organischen Hirnsyndrom) und Pathergasie beruhen.
    • Gebiet der Erfindung
  • Der Ausdruck "organische Hirnstörungen", der hier verwendet wird, bedeutet verschiedene Symptome, die von ischämischen Hirnstörungen oder Erkrankungen wie Hirninfarktfolgeerscheinungen, Hirnblutungsfolgeerscheinungen und Hirnarteriosklerosefolgeerscheinungen herrühren und verschiedene organische Störungen, die von Altersdemenz, Dementia präsenilis, Amnäsie, Schädeltraumafolgeerscheinungen und Hirnoperationsfolgeerscheinungen herrühren. Außerdem bedeutet der hier verwendete Ausdruck "Pathergasie" psychogene, organische Erkrankungen wie Manie, Melancholie, Neurose, Parkinson-Krankheit, Schizophrenie, schizophrenieähnliche Störungen und Chorea (oder Huntington-Chorea) wie auch verschiedene Syndrome, die von Medikamenten und alkoholischen Getränken herrühren.
    • Beschreibung des verwandten Stands der Technik
  • Hirnzellen behalten ihre eigenen interzellulären Umgebungen, die sich vollständig von den sie umgebenden Umgebungen unterscheiden, d. h. extrazellulären Flüssigkeiten, und während dieser Unterschied aufrechterhalten wird, sind zerebrale Zellen am Leben. Aus diesem Grund ist es notwendig, daß immer Energie erzeugt und zu den zerebralen Zellen geliefert wird. Die meiste von den zerebralen Zellen benötigte Energie wird durch Sauerstoff und Glucose geliefert. Diese Energiequellen werden im wesentlichen nicht im Gehirn gespeichert und müssen deshalb immer von dem Blut geliefert werden.
  • Wenn bestimmte Hirnstörungen auftreten, und die Lieferung von Sauerstoff und Glucose an das Gehirn gestoppt wird, tritt im allgemeinen eine allmähliche oder fortschreitende Verschlechterung des Energieflusses auf. Als Folge davon verlieren die Zellen im Laufe der Zeit ihre Funktionen, und die Zellen werden bald organisch zerbrochen. So können Hirnzellen ihre normalen Funktionen nicht durchführen. Deshalb wurde ein Mechanismus zur Einstellung zerebraler Blutströme in den zerebralen Blutgefäßen selbst vollständig entwickelt, um die Energiequellen an das zerebrale Gewebe stabil zu liefern und die äußere Umgebung der zerebralen Nervenzellen zu erhalten.
  • Verschiedene Mittel zur Verbesserung der Hirndurchblutung, Hirnvasodilatoren und hirnanregenden Metaboliten wurden bis jetzt für die medizinische Behandlung von Hirnblutgefäßstörungen verwendet. Obgleich diese Medikamente zur Verbesserung subjektiver Symptome wirksam sind, wird keine wesentliche Verbesserung der Nervensymptome und psychischen Symptome beobachtet. Über diese Medikamente wird beispielsweise in JP-A- 58-110547, JP-A-55-17329 und JP-B-41732 berichtet, daß 4-Aminobuttersäurederivate als bei der Heilung von Dementia und Amnäsie wirksam erachtet werden. Weiterhin wird beispielsweise in JP-A-50-24276 und JP-A-52-19672 vorgeschlagen, daß die Diarylbuttersäurederivate als Medikamente für die Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems nützlich sind.
  • Außerdem müssen noch viele Probleme aufgrund des Vorhandenseins verschiedener psychogener, funktioneller Symptome gelöst werden, obgleich verschiedene medizinische Studien bezüglich der Verbesserung und Heilung der senilen Dementia durchgeführt wurden. Aus diesem Grund müssen Familien und andere Personen bei der Pflege dieser Patienten sehr sorgsam sein, wobei dies zu einem ernsthaften sozialen Problem werden kann.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung einer neuen Verbindung, die bei der Verbesserung und Heilung (oder Behandlung) verschiedener Symptome wirksam ist, welche durch die vorstehend erwähnten verschiedenen Hirnstörungen oder Hirnsyndrome hervorgerufen werden.
  • Andere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung.
  • In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wird ein Diarylbuttersäurederivat der folgenden allgemeinen Formel geschaffen:
  • in der R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder eine Acylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen darstellt,
  • R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen darstellt, und X eine Pyrrolidinylgruppe, eine Morpholinogruppe, eine Thiomorpholinogruppe, eine Aminogruppe, eine Gruppe der allgemeinen Formel:
  • in der A ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen darstellt, eine Gruppe der allgemeinen Formel:
  • in der B eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 C-Atomen, die durch mindestens eine Hydroxylgruppe substituiert ist, darstellt, eine Gruppe der allgemeinen Formel:
  • -NH-(CH&sub2;)n-D
  • in der n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, D eine Adamantylgruppe, eine Piperidinyl-Gruppe, eine Morpholinogruppe, eine Thiomorpholinogruppe, eine Pyridylgruppe, eine Indolylgruppe, eine Piperazinylgruppe, eine Pyrrolidinylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine mit einer Hydroxyl- oder Aryloxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine N-[4-(2'-Hydroxy-5'-methoxy)-phenyl- 4-phenylbutyryl]piperazinylgruppe, eine Piperazinylgruppe mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, die auf dem Stickstoffatom durch das Wasserstoffatom substituiert ist, oder (vorausgesetzt daß n = O, R¹=H und R²=Me) eine [5-Ethoxycarbonyl-2-(3'-methoxy)phenyloxy]-phenylgruppe darstellt,
  • eine Gruppe der allgemeinen Formel:
  • in der m 2 oder 3 ist, l eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, E ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Pyrrolidincarbonylgruppe, eine 4-(4'-Methoxyphenyl)4-phenylbutylamidgruppe oder eine 4-(2'-Hydroxy-5'-methoxy)-phenyl-4-phenylbutyrylgruppe ist,
  • eine Gruppe der allgemeinen Formel:
  • -O-(CH&sub2;)p-F
  • in der p eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist und F eine Dialkylaminogruppe mit einer C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe darstellt oder
  • eine Gruppe der allgemeinen Formel:
  • in der G eine Aralkylgruppe mit 8 bis 9 C-Atomen, die mit mindestens zwei Hydroxylgruppen substituiert ist, darstellt
  • oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon.
  • Die Diarylbuttersäurederivate der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon gemäß der vorliegenden Erfindung haben eine lipidsenkende Peroxidationsaktivität und sind bei der Behandlung von Sauerstoffdefizitzuständen verschiedener zerebraler Nervenzellen (d. h. zerebralem Sauerstoffmangel) äußerst wirksam. Das heißt Diarylbuttersäurederivate der allgemeinen Formel (I) und die pharmazeutisch annehmbaren Salze (d. h. manchmal "Diarylbuttersäurederivate") gemäß der vorliegenden Erfindung sind bei Versuchstieren mit zerebralem Sauerstoffmangel in einer niedrigen Dose wirksam, und deshalb sind sie ein wirksames Heilmittel bei Sauerstoffmangelzuständen der verschiedenen zerebralen Nervenzellen. Die Diarylbuttersäurederivate gemäß der Erfindung haben auch eine lipidsenkende Peroxidationsaktivität. So sind die Diarylbuttersäurederivate oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon wirksam bei der Verbesserung und Heilung verschiedener psychogener, funktioneller Symptome, die durch zerebrale, organische Störungen hervorgerufen werden.
  • Die Diarylbuttersäurederivate der allgemeinen Formel (I) können wie folgt hergestellt werden. Das heißt ein Benzoxepinderivat der allgemeinen Formel:
  • in der R² die vorstehend angegebene Bedeutung hat, wird mit einem Amin oder Alkohol der allgemeinen Formel
  • X-H
  • in der X die vorstehende Bedeutung hat, vorzugsweise in einer Menge von einem Mol oder mehr, beruhend auf einem Mol der Verbindung (II) in Gegenwart eines Säurekatalysators bei Raumtemperatur oder einer erhöhten Temperatur reagiert, und das Reaktionsprodukt wird wahlweise weiter mit einem Alkylierungsmittel mit 1 bis 3 C-Atomen oder einem Acylierungsmittel mit 2 bis 4 C-Atomen reagiert, woraufhin wahlweise eine Behandlung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Salz folgt.
  • Beispielsweise wird eine bekannte Verbindung, γ-Phenyl- γ-butyrolacton, mit einem Schmelzpunkt von 36ºC-37ºC mit einem Phenolderivat der allgemeinen Formel:
  • in der R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen darstellt in Gegenwart einer Base, wie Natriumalkoxid, Kaliumalkoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Natriummetall reagiert, um ein 4-Phenylbuttersäurederivat der allgemeinen Formel:
  • in der R² die vorstehend angegebene Bedeutung hat, zu bilden.
  • Das 4-Phenylbuttersäurederivat (IV) wird dann einer Umlagerungsaktion und einer Dehydratisierungs-Cyclisierungsreaktion unter sauren Bedingungen zur Bildung von 5-Phenyl-2-oxo-benzoxepin der allgemeinen Formel (II) in einer guten Ausbeute unterworfen.
  • in der R² die vorstehend angegebene Bedeutung hat. In dieser Reaktion kann vorzugsweise eine Säure wie Polyphosphorsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, p- Toluolsulfonsäure, Aluminiumchlorid oder Phosphorpentoxid verwendet werden, um die erwünschte Verbindung (II) in einer großen Ausbeute zu erhalten. Die Verbindung (II) kann auch erhalten werden, indem das Phenolderivat (III) direkt mit dem vorstehend erwähnten γ-Phenyl-γ-butyrolacton in Gegenwart der vorstehend erwähnten Säure reagiert wird.
  • Die vorstehend erhaltenen Benzoxepine (II) sind neue Verbindungen. Das Benzoxepin (II) wird in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure mit einem Amin oder Alkohol der allgemeinen Formel
  • X-H
  • in der X die vorstehend angegebene Bedeutung hat, bei Raumtemperatur oder einer erhöhten Temperatur (oder Erhitzungsbedingungen) reagiert, um die vorliegende Verbindung der allgemeinen Formel
  • in der R² und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, zu erhalten.
  • Die in dieser Reaktion vorzugsweise verwendeten Säurekatalysatoren umfassen beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Schwefelsäure, Kamphorsulfonsäure, Bortrifluorid und Naphthalen-β-sulfonsäure. Die Reaktion von Benzoxepin (II) mit dem Amin oder Alkohol der allgemeinen Formel X-H kann vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Anisol, Octan, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, 1,2-Diethoxyethan, Diethylenglycoldimethylether, Chlorbenzol, Dichlorethan, Trichlorethan, Chloroform und Methylenchlorid bei einer Temperatur von vorzugsweise 50ºC bis 180ºC durchgeführt werden; die Reaktion der vorstehenden Verbindung (II) mit dem Amin oder Alkohol der allgemeinen Formel X-H kann beispielsweise durch Mischung beider Komponenten, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluß, durchgeführt werden. So können die vorliegenden Verbindungen (Ia) erhalten werden. Obgleich es keine kritischen Beschränkungen der Reaktionszeit gibt, wird die Reaktion vorzugsweise während etwa 4 Stunden bis 3 Tage durchgeführt.
  • Die vorliegenden Verbindungen (Ia), die wie vorstehend erhalten wurden, können mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren auf jede herkömmliche Weise behandelt werden. Beispiele für solche Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Kohlenwasserstoffsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Propionsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Weinsäure. Die vorstehenden Verbindungen (Ia) gemäß der Erfindung können mit einem Alkylierungsmittel mit 1 bis 3 C-Atomen (z. B. Diazomethan, Diazoethan oder Diazopropan) oder einem Acylierungsmittel (z. B. Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid oder Buttersäureanhydrid) behandelt werden, um die anderen Diarylbuttersäurederivate gemäß der Erfindung mit der allgemeinen Formel
  • in der R² und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder eine Acylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen ist, zu bilden.
  • Die Verbindungen (Ib) können mit den vorstehend angegebenen pharmazeutisch annehmbaren Säuren behandelt werden, um pharmazeutisch annehmbare Salze davon in der gleichen Weise wie bei den Verbindungen (Ia) zu bilden.
  • Die neuen Diarylbuttersäurederivate (I) und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon gemäß der Erfindung sind bei der Verbesserung und Heilung verschiedener Symptome wirksam, die auf organischen, zerebralen Störungen und Pathergasie beruhen. Dies ist aus den nachstehenden Bewertungsbeispielen ersichtlich, da die vorliegenden Verbindungen (I) bei Versuchstieren mit verschiedenen zerebralen Anoxien wirksam sind und eine ausgezeichnete lipidsenkende Peroxidationsaktivität mit Bezug auf solche Versuchstiere aufweisen.
  • Wenn die vorliegenden Diarylbuttersäurederivate als Medikament verwendet werden, gibt es keine kritischen Begrenzungen der Verabreichungsmethoden.
  • Für die parenterale Verabreichung werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in wasserlösliche Salze davon umgewandelt, und die Salze werden in sterilem, destillierten Wasser oder einer sterilen, physiologischen Kochsalzlösung gelöst und in zur Injektion zu verwendende Ampullen gefüllt. Falls notwendig, können Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel in den Ampullen enthalten sein.
  • Die Verbindungen der Erfindung können allein oder in Kombination mit Trägern in einer Vielzahl von Dosierungsformen wie Tabletten, Pastillen, Pillen, Körnchen, Pulvern, Kapseln, Ampullen, Zäpfchen und dgl., verabreicht werden. Die Träger umfassen beispielsweise Stärke, Dextrin, Sucrose, Lactose, Kieselsäure, Carboxymethylcellulose, Cellulose, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Glycerin, Agar, Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat, Paraffin, Cetylalkohol, Stearinsäureester, Kaolin, Bentonit, Talk, Calciumstearat, Magnesiumstearat, Polyethylenglycol, Wasser, Ethanol, Isopropylalkohol, Propylenglycol und dgl.
  • Für die orale Verabreichung beträgt der optimale Dosisbereich der Verbindung der Erfindung 0,5 bis 500 mg pro Tag. Dieser Dosisbereich kann natürlich in geeigneter Weise je nach den Charakteristiken der Personen einschließlich Alter, Reaktion, Gewicht, Schwere der Krankheit und dgl. abgeändert werden.
    • BEISPIELE
  • Die vorliegende Erfindung wird nachstehend durch die folgenden Herstellungsbeispiele und Bewertungsbeispiele weiter erläutert, ist jedoch keineswegs darauf beschränkt.
    • Herstellungsbeispiel 1 Herstellung von 4-(2-Hydroxy-5-methoxy)-phenyl-4-phenyl-1-(4-methyl)-piperazinyl-1-oxobutan
  • Eine überschüssige Menge von N-Methylpiperazin wurde 2,68 g (0,01 Mol) 7-Methoxy-5-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin in Chlorbenzollösung hinzugegeben, und die Mischung wurde dann 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung der Reaktionsmischung wurde die Reaktionsmischung mit Ether verdünnt und dann mit einer 2N wäßrigen Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die extrahierte Lösung wurde mit 2N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, daraufhin wurde mit Ether extrahiert. Nachdem die extrahierte Lösung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet worden war, wurde die getrocknete Lösung filtriert und konzentriert, und der sich ergebende Rückstand wurde abgetrennt und durch Kieselsäuregelsäulenchromatographie gereinigt. So wurde das erwünschte Produkt in einer 85%-igen Ausbeute isoliert. Die erwünschte Verbindung mit den folgenden Eigenschaften wurde weiterhin durch Rekristallisierung aus Aceton erhalten.
  • Massenspektrum (m/z): 368 (M&spplus;),
  • 268 (M&spplus;- -CH&sub3;)
  • IR Spektrum: c=0 = 1600 cm&supmin;¹
  • OH = 3150 cm&supmin;¹
  • Die anderen Eigenschaften der sich ergebenden Verbindungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.
    • Herstellungsbeispiele 2-18
  • 7-Methoxy-5-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin wurde in Chlorbenzol oder Toluol gelöst und dann mit verschiedenen Aminen auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 reagiert. So wurden die erwünschten, in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen erhalten.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
    • Herstellungsbeispiel 19 Herstellung von 4-(2-Hydroxy-5-methoxy)-phenyl-4-phenyl-1-(2-piperidinyl)-ethylamino-1-oxobutanhydrochlorid
  • 7-Methoxy-5-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin wurde mit 2-Piperidinylethylamin auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 reagiert. Nach Reinigung wurde das Produkt in Ethanol gelöst und mit gasförmigem Wasserstoffchlorid gesättigter Ether wurde hinzugefügt. Das ausgefällte Kristall wurde rekristallisiert, um die die erwünschte Verbindung in einer 64%-igen Ausbeute zu ergeben.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
    • Herstellungsbeispiele 20 bis 24
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung wurden unter Verwendung verschiedener Amine auf die gleiche Weise wie Beispiel 19 hergestellt.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
    • Herstellungsbeispiel 25 Herstellung von 4-(2-Hydroxy-5-methoxy)-phenyl-4-phenylbutyrylamid
  • 2,68 g (10 mMol) 7-Methoxy-5-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang in 50 ml mit Ammoniak gesättigtem Ethanol gerührt. Nach der Konzentration wurde der Rückstand abgetrennt und durch Kieselsäuregelsäulenchromatographie gereinigt. So wurde die gewünschte Verbindung in einer 90%-igen Ausbeute isoliert. Das Produkt wurde aus Aceton-Petroleumether rekristallisiert.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
    • Herstellungsbeispiel 26 Herstellung von 4-(2-Hydroxy-5-methoxy)-phenyl-4-phenyl-1-(N-methyl-N-phenyl)-amino-1-oxobutan
  • Eine Chlorbenzollösung von 2,68 g (10 mMol) 7-Methoxy- 5-phenyl-2-oxo-2,3,4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin und zwei äquivalente Mengen N-Methylanilin wurden 3 Tage lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Konzentration wurde der Rückstand abgetrennt und durch Kieselsäuregelsäulenchromatographie gereinigt. Die gewünschte Verbindung wurde in 70%-iger Ausbeute isoliert.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
    • Herstellungsbeispiel 27 Herstellung von 4-(2-Hydroxy-5-methoxy)-phenyl-4-phenyl-1-[N-(4-hydroxy-4-oxo)-butyl]-amino-1-oxobutan
  • Einer Dioxanlösung von 1,34 g (5 mMol) 7-Methoxy-5-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin, wurden Benzyl-γ-aminobutyrat-p-toluolsulfonsäuresalz und Triethylamin hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt, um 4-[2-hydroxy-5-methoxy)-phenyl-4- phenyl-1-(N-(4-benzyloxy-4-oxo)-butyl]-amino-1-oxobutan in einer 72,7%-igen Ausbeute zu erhalten.
  • Das sich ergebende Produkt wurde dann katalytisch in Gegenwart von Palladiumschwarz in Dioxan reduziert, um die erwünschte Verbindung einer 77%-igen Ausbeute zu erhalten. Die sich ergebende Verbindung wurde mit Ether rekristallisiert, um die reine Verbindung in einer 56%-igen Ausbeute zu erhalten.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
    • Herstellungsbeispiele 28 und 29 Herstellung von 4-(2-Hydroxy-5-methoxy)-phenyl-4-phenyl-1-piperazinyl-1-oxobutan (Beispiel 28) und N,N'-bis [(4-(2-Hydroxy-5-methoxy)-phenyl-4-phenyl)-1-oxobutyl]- piperazin (Beispiel 29)
  • 2,68 g 7-Methoxy-5-phenyl-2-oxo2,3,4,5-tetrahydro-1- benzoxepin und eine äquivalente Menge Piperazin wurden unter Rückfluß in Chlorbenzol 5 Stunden lang erhitzt. Nach Konzentration wurde der Rückstand abgetrennt und durch Kieselsäuregelsäulenchromatographie gereinigt. So wurden die erwünschten Verbindungen der Herstellungsbeispiele 28 und 29 in Mengen von 1,62 g (Ausbeute = 46%) und 969 mg (Ausbeute = 16%) erhalten.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
    • Herstellungsbeispiele 30 und 31 =Herstellung von 4-(2-Hydroxy-5-methoxy)-phenyl-4-phenyl-1-homopiperazinyl-1-oxobutan (Beispiel 30) und N,N'-bis-[(4-(2-Hydroxy-5-methoxy)-phenyl-4-phenyl)-1- oxobutyl]-homopiperazin (Beispiel 31)
  • 2,68 g 7-Methoxy-5-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1- benzoxepin und eine überschüssige Menge Homopiperazin wurden in Toluol unter Rückfluß 16 Stunden lang erhitzt. Nach Konzentration wurde der Rückstand abgetrennt und durch Kieselsäuregelsäulenchromatographie gereinigt. So wurden 1,2 g (35%-ige Ausbeute) der gewünschten Verbindung (Beispiel 30) und 1,97 g (31%ige Ausbeute) der gewünschten Verbindung (Beispiel 31) erhalten.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
    • Herstellungsbeispiele 32 und 33 Herstellung von 4-(2-Hydroxy-5-methoxy)-phenyl-1-[(2- piperazinyl)-ethyl]-amino-1-oxobutan (Beispiel 32) und 4-(2-hydroxy-5-methoxy)-phenyl-1-[4-(2-(4-(2-hydroxy-5- methoxy) phenyl-4-phenyl-1-oxo)-aminoethyl)-piperadinyl]-1-oxobutan (Beispiel 33)
  • 2,68 g 7-Methoxy-5-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1- benzoxepin und eine überschüssige Menge von N-(2-Amino)-ethylpiperazin wurden in Toluol unter Rückfluß 16 Stunden lang erhitzt. Nach Konzentrierung wurde der Rückstand abgetrennt und durch Kieselsäuregelsäulenchromatographie gereinigt. So wurden 1,03 g (26%-ige Ausbeute) der erwünschten Verbindung (Beispiel 32) und 1,19 g (18%-ige Ausbeute) der erwünschten Verbindung (Beispiel 33) erhalten. Die Verbindung der Beispiele 32 und 33 wurden in ihre Hydrochloridsalze umgewandelt und die Hydrochloride wurden dann aus Ethanolether rekristallisiert.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
    • Herstellungsbeispiel 34 Herstellung von 4-(2-Acetoxy-5-methoxy)-phenyl-4-phenyl-2-(4-methyl)-piperazinyl-1-oxobutan
  • 1,1 g (3 mMol) der im Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung wurden in Pyridin gelöst und eine überschüssige Menge Essigsäureanhydrid wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung konzentriert worden war, wurde Ether hinzugefügt, und die Mischung wurde mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Etherschicht wurde weiter mit Wasser gewaschen, worauf Trocknen folgte. Nach Konzentration wurde der Rückstand einer Kieselsäuregelsäulenchromatographie unterworfen, um die erwünschte Verbindung in einer 95%-igen Ausbeute zu ergeben. Das so erhaltene kristalline Produkt wurde aus Benzol-Petroleumether rekristallisiert, um seine reine Form als farblose Kristalle zu ergeben.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
    • Herstellungsbeispiel 35 Herstellung von 4-(2,5-Dimethoxy)-phenyl-4-phenyl-1- (4-methyl)-piperazinyl-1-oxobutanhydrochlorid
  • 4,12 mg (1,1 mMol) der im Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung wurden in 200 ml eines gemischten Lösungsmittel von Ether-Ethanol (3:1) und 4 g Kieselsäuregel gelöst, und eine überschüssige Menge Diazomethan wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.
  • Die Reaktionsmischung wurde filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselsäuregelsäulenchromatographie gereinigt, um 210 mg (49%-ige Ausbeute) der erwünschten Verbindung zu ergeben. Die so erhaltene Verbindung wurde in Ether gelöst, und mit gasförmigem Wasserstoffchlorid gesättiger Ether wurde hinzugegeben, um ihr Hydrochloridsalz zu ergeben.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
    • Herstellungsbeispiel 36 Herstellung von 4-(2-Hydroxy-5-methoxy)-phenyl-4-phenyl-1-(2-dimethylamino)-ethyioxy-1-oxybutan
  • 2,68 g (10 mMol) 7-Methoxy-5-phenyl-2-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-1-benzoxepin wurden in Dioxan gelöst und 1,2 äquivalente Mengen Dimethylaminoethanol und eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure wurden hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Rückfluß 5 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und der Rückstand wurde einer Kieselsäuregelsäulenchromatographie unterworfen. So wurde die erwünschte Verbindung in einer 81%-igen Ausbeute erhalten.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Die physikalischen Eigenschaften der in den Herstellungsbespielen 1 bis 36 erhaltenen Verbindungen sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • In Tabelle 1 wurden die IR-Spektren in der Form einer Kaliumbromid-Tablette im Fall des Kristalls und in der Form eines Films im Fall der öligen Substanz gemessen. Die NMR-Spektren wurden in deuteriummarkierten Chloroform (d. h. CDCl&sub3;) gemessen, es sei denn es ist anderweitig angegeben. Die Daten der IR-Spektren, der NMR- Spektren, der Massenspektren und die Elementaranalyse in Tabelle 1 sind, falls nicht anders angegeben, diejenigen von freien Verbindungen. Beispiel Nr. Verbindung Ausbeute Eigenschaften (Rekristallisationslösungsmittel) IR Spektrum NMR Spektrum (a) Elementaranalyse oder (b) Hochauflösendes Massenspektrum R¹ = Wasserstoff R² = Methyl X = N-Methylpiperazinil Schmelzpunkt (Aceton) Ber. Gef. X = Morpholino Beispiel Nr. Verbindung Ausbeute Eigenschaften (Rekristallisationslösungsmittel) IR Spektrum NMR Spektrum (a) Elementaranalyse oder (b) Hochauflösendes Massenspektrum R¹ = Wasserstoff R² = Methyl X = Piperidino Schmelzpunkt (Aceton) Ber. Gef. X = 4-Phenylpiperazinyl (Ethanol) X = 4-Benzylpiperazinyl Beispiel Nr. Verbindung Ausbeute Eigenschaften (Rekristallisationslösungsmittel) IR Spektrum NMR Spektrum (a) Elementaranalyse oder (b) Hochauflösendes Massenspektrum R¹ = Wasserstoff R² = Methyl X = N-Benzyl-N-Methylamino Isomermischung Ber. Gef. X = N-(2-Hydroxyethyl)-piperazinyl Schmelzpunkt (Acetonpetroleumether) X = Thiomorpholino Beispiel Nr. Verbindung Ausbeute Eigenschaften (Rekristallisationslösungsmittel) IR Spektrum NMR Spektrum (a) Elementaranalyse oder (b) Hochauflösendes Massenspektrum R¹ = Wasserstoff R² = Methyl X = N-Pyridin-2-yl)-methylamino Schmelzpunkt (Acetonpetroleumether) Ber. Gef. X = 4-Methylpiperidino (Aceton) X = N-Methyl-N-2-hydroxy-2-(3',4'-dihydroxy)phenylethylamino (Benzol) Beispiel Nr. Verbindung Ausbeute Eigenschaften (Rekristallisationslösungsmittel) IR Spektrum NMR Spektrum (a) Elementaranalyse oder (b) Hochauflösendes Massenspektrum R¹ = Wasserstoff R² = Methyl X = N-Morpholinoamino Schmelzpunkt (Ethanolether) Ber. Gef. X = Pyrrolidinyl (Acetonether) X = 2-(4'-Hydroxy)-phenylethylamino Ölige Substanz Beispiel Nr. Verbindung Ausbeute Eigenschaften (Rekristallisationslösungsmittel) IR Spektrum NMR Spektrum (a) Elementaranalyse oder (b) Hochauflösendes Massenspektrum R¹ = Wasserstoff R² = Methyl X = 4-[5-ethoxycarbonyl-2-(3'methoxy)-phenyloxy]phenylamino Schmelzpunkt (Acetonpetroleumether) Ber. Gef. X = Adamantylamino Ölige Substanz X = 2-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethylamino Beispiel Nr. Verbindung Ausbeute Eigenschaften (Rekristallisationslösungsmittel) IR Spektrum NMR Spektrum (a) Elementaranalyse oder (b) Hochauflösendes Massenspektrum R¹ = Wasserstoff R² = Methyl X = N-Methylhomopiperazinyl Schmelzpunkt (Ethanolether) Ber. Gef. X = 2-Piperidinoethylamino Ölige Substanz (hygroskopisch) X = 3-Morpholinopropylamino Beispiel Nr. Verbindung Ausbeute Eigenschaften (Rekristallisationslösungsmittel) IR Spektrum NMR Spektrum (a) Elementaranalyse oder (b) Hochauflösendes Massenspektrum R¹ = Wasserstoff R² = Methyl X = N-(2-Oxo-2-pyrrolidinyl)-ethylpiperazinyl Schmelzpunkt (Ethanolether) Ber. Gef. X = 2-(3-indolyl)-ethylamino X = N-Piperidinoamino Ölige Substanz (hygroskopisch) Beispiel Nr. Verbindung Ausbeute Eigenschaften (Rekristallisationslösungsmittel) IR Spektrum NMR Spektrum (a) Elementaranalyse oder (b) Hochauflösendes Massenspektrum R¹ = Wasserstoff R² = Methyl X = N-Methylpiperazinylamino Schmelzpunkt (Ethanolether) Ber. Gef. X = Amino (Acetonpetroleumether) X = N-Methyl-N-phenylamino (Benzol) Beispiel Nr. Verbindung Ausbeute Eigenschaften (Rekristallisationslösungsmittel) IR Spektrum NMR Spektrum (a) Elementaranalyse oder (b) Hochauflösendes Massenspektrum R¹ = Wasserstoff R² = Methyl X = 3-Carboxypropylamino Schmelzpunkt (Benzol) Ber. Gef. X = Piperazinyl X = N-[4-(2'-Hidroxy-5'-methoxy)phenyl-4-phenyl-1-oxo]butylpiperazinyl Beispiel Nr. Verbindung Ausbeute Eigenschaften (Rekristallisationslösungsmittel) IR Spektrum NMR Spektrum (a) Elementaranalyse oder (b) Hochauflösendes Massenspektrum R¹ = Wasserstoff R² = Methyl X = Homopiperazinyl Schmelzpunkt (Benzol) Ber. Gef. X = N-[4-(2'-Hidroxy-5'-methoxy)phenyl-4-phenyl-1-oxo-butyl]homopiperazi-nyl (Ethanolether) Beispiel Nr. Verbindung Ausbeute Eigenschaften (Rekristallisationslösungsmittel) IR Spektrum NMR Spektrum (a) Elementaranalyse oder (b) Hochauflösendes Massenspektrum R¹ = Wasserstoff R² = Methyl X = N-[4-(2'-Hidroxy-5'-methoxy)phenyl-4-phenyl-1-oxobutyl]-piperazinyl--ethylamino Schmelzpunkt (Ethanolether) Ber. Gef. X = N-Methylpiperazinyl (Benzol-petroleumether) R¹ = R² = Methyl X = Methylpiperazinyl (Ethanolether) Beispiel Nr. Verbindung Ausbeute Eigenschaften (Rekristallisationslösungsmittel) IR Spektrum NMR Spektrum (a) Elementaranalyse oder (b) Hochauflösendes Massenspektrum R¹ = Wasserstoff R² = Methyl X = 2-(N-Dimethylamino)-ethyloxy Ölige Substanz Ber. Gef.
    • Bezugsbeispiel 1 Herstellung von 7-Methoxy-5-phenyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin
  • 28,6 g (0,1 Mol) 4-(4'-Methoxy)-phenyloxy-4-Phenylbuttersäure wurde mit 350 g 75%-iger Polyphosphorsäure gemischt, und die Mischung wurden dann bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann in Eiswasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherschichten wurden mit einer 2N wäßrigen Natriumhydroxidlösung gewaschen und dann mit Wasser gewaschen, woraufhin Trocknen folgte. Nach Konzentration wurde die erwünschte Verbindung in 30%-iger Ausbeute erhalten.
    • Bezugsbeispiel 2
  • 12,4 g (0,1 Mol) 4-Methoxyphenol und 16,2 g (0,1 Mol) γ-Phenyl-γ-butyrolacton wurden bei Raumtemperatur 5 Stunden lang in 300 g 75%-iger Polyphosphorsäure gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 1 behandelt. So wurde die erwünschte Verbindung in einer 30%-igen Ausbeute erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der sich ergebenden Verbindung sind wie folgt:
  • Schmelzpunkt: 65,0ºC-67,0ºC (Rekristallisation aus Ethanol
  • IR-Spektrum (KBr cm&supmin;¹): 1760
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;), τ ppm):
  • 2,33-2,70 (m, 4H)
  • 3,65 (s, 3H), 4,40 (dd, 1H, J = 6,5, 13,0 Hz)
  • 6,28 (d, 1H, J = 3,05 Hz)
  • 6,73 (dd, 1H, J = 3,05, 8,71 Hz)
  • 7,05 (d, 1H, J = 8,71 Hz)
  • 7,23-7,47 (m, 5H)
    • Bezugsbeispiel 3
  • 4-(4'-Methoxy)-phenyloxy-4-phenyl-n-Buttersäure.
  • 24,8 g (0,2 Mol) p-Methoxyphenol wurde in 38,6 ml im Handel erhältliches 28 %-iges Natriummethoxid in Methanol gelöst. Die Lösung wurde unter Rückfluß 1 Stunde lang erhitzt und 48,6 g (0,3 Mol) γ-Phenyl-γ- butyrolacton wurden hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine Temperatur von 150ºC bis 160ºC in einem Ölbad erhitzt. So wurde das Methanol abdestilliert, die Reaktionsmischung wurde konzentriert. Der Rückstand wurde bei der gleichen Temperatur 4 Stunden lang erhitzt und eine 2N wäßrige Natriumhydroxidlösung wurde hinzugefügt. So wurde der Rückstand gelöst. Nach Abkühlung wurde die wäßrige Schicht mit Ether extrahiert und der Extrakt wurde mit 2N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. So wurde das Produkt ausgefällt. Nach Filtrierung und Waschen mit Wasser wurde das Produkt aus Ethanol rekristallisiert. Als Ergebnis wurden 48,6 g (85%-ige Ausbeute) der erwünschten Verbindung erhalten. Die physikalischen Eigenschaften der sich ergebenden Verbindung sind wie folgt:
  • Schmelzpunkt: 67ºC-68ºC
  • IR-Spektrum (KBr, cm&supmin;¹): 1760, 3380
  • NNR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ ppm):
  • 2,12-2,33 (m, 2H)
  • 2,47 (m, 2H), 3,77 (s, 3H)
  • 5,09 (dd, 1H, J = 5,0, 8,0 Hz),
  • 6,67-6,86 (m, 4H)
  • 7,22-7,41 (m, 5H)
  • Hochauflösendes Massenspektrum (als C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;O&sub4;)
  • Berechnet: 286,1205
  • Gefunden: 286,1225
    • Auswertungsbeispiel
  • Verschiedene Aktivitäten bestimmter Verbindungen, die in den vorstehend erwähnten Herstellungsbeispielen hergestellt wurden, wurden wie folgt bewertet. Die Toxizität (d. h. 50%-ige tödliche Dosis LD&sub5;&sub0;) der Verbindung der Erfindung betrug 110 bis 500 mg/kg oder mehr bei Anwendung der sogenannten "up-and-down"-Methode, bei der die Probeverbindung in ddY-STF Mäuse intraperitoneal injiziert wurde.
    • 1. Gesamtischämie-Aktivität
  • Männliche ddY-Mäuse mit einem Körpergewicht von 22 bis 30 g wurden verwendet (d. h. 6 Mäuse in einer Gruppe). Die in den Herstellungsbeispielen 1 bis 7 hergestellte Probeverbindung wurde den Mäusen intraperitoneal injiziert und den Mäusen wurde 30 Minuten nach der Injektion der Kopf abgetrennt. Nach der Abtrennung des Kopfes wurden die Keuchzeiten bestimmt. Die Ergebnisse wurden mit einer Kontrollgruppe verglichen, denen nur eine Kochsalzlösung injiziert wurde.
    • Gesamtischämie EDmin*
  • Verbindung (mg/kg, ip)
  • Beispiel 1 25
  • Beispiel 7 50
  • *: Mindestwirkdosis
  • Außerdem gab es einen beträchtlichen Unterschied im Ausmaß der Keuchzeit, wenn die in den Herstellungsbeispielen Nr. 6, 15, 19, 30, 32 und 33 erhaltenen Verbindungen in einer Dosis von 50 mg/kg oder weniger injiziert wurden.
    • 2. Hypobarische Hypoxieaktivität
  • Männliche ddY-Mäuse mit einem Körpergewicht von 22 bis 30 g wurden verwendet (d. h. 7 bis 10 Mäuse in einer Gruppe). Die Mäuse wurden in einem Exsikkator mit einem Volumen von etwa 1 Liter untergebracht, und der Exsikkator wurde durch eine Vakuumpumpe auf einen Druck von 180 mm/Hg evakuiert und eingestellt. Dann wurde die in den Herstellungsbeispielen 1 oder 7 hergestellte Probeverbindung den Mäusen intraperitoneal injiziert. Der Exsikkator wurde 30 Minuten nach der Injektion evakuiert, und die Zeit vom Beginn der Evakuierung bis zur Beendigung des Atmens der Mäuse wurde als Überlebenszeit bestimmt. Wenn eine Maus 15 Minuten nach Aussetzung an die Hypoxie noch lebte, wurde angenommen, daß die Überlebenszeit 15 Minuten betrug. Die Ergebnisse wurden mit einer Kontrollgruppe verglichen, denen nur eine physiologische Kochsalzlösung injiziert wurde.
    • Hypobarische Hypoxie EDmin*1
  • Verbindung (mg/kg, ip)
  • Beispiel 1 50
  • Beispiel 7 50
  • *1: Mindestwirkdosis
  • Zusätzlich gab es einen beträchtlichen Unterschied in der Ausdehnung der Überlebenszeit, wenn die im Herstellungsbeispiel 32 erhaltene Verbindung in einer Dosis von 50 mg/kg oder weniger injiziert wurde. Die in dem Herstellungsbeispiel 19 erhaltene Verbindung verringerte jedoch die Überlebenszeit im Vergleich zur Kontrollgruppe.
    • 3. Nomobarische Hypoxieaktivität
  • Männliche ddY-Mäuse mit einem Körpergewicht von 22 bis 30 g wurden verwendet (d. h. 7 bis 10 Mäuse in einer Gruppe). Die in den Herstellungsbeispielen 1 oder 7 hergestellte Probeverbindung wurden den Mäusen intraperitoneal injiziert, und 30 Minuten später wurden die Mäuse in einem Exsikkator mit einem Volumen von etwa 1 Liter untergebracht, der mit einer Gasmischung von 96% N&sub2; und 4% O&sub2; gefüllt war. Die Überlebenszeit bis zum Atemstillstand der Mäuse wurde bestimmt. Während des Tests wurde die N&sub2;-O&sub2;-Gasmischung ständig mit einer Geschwindigkeit von 3 l/min. zugeführt. Wenn die Überlebenszeit mehr als 15 Minuten betrug, wurde angenommen, daß die Überlebenszeit 15 Minuten war. Die Ergebnisse wurden mit einer Kontrollgruppe verglichen, der nur eine physiologische Kochsalzlösung injiziert worden war.
    • Normobarische Hypoxie EDmin*
  • Verbindung (mg/kg, ip)
  • Beispiel 1 50
  • Beispiel 7 unwirksam bei 50 mg/kg, ip
  • *: Mindestwirkdosis
    • 4. Durch Hemicholinium Nr. 3 (HC-3) induzierte Anoxieaktivität
  • Männliche Mäuse mit einem Körpergewicht von 22 bis 30 g wurden verwendet (d. h. 7 bis 10 Mäuse in einer Gruppe). Die in Herstellungsbeispiel 1 oder 7 hergestellte Verbindung wurden den Mäusen intraperitoneal injiziert, 15 Minuten später wurden 5 mg/kg Hemicholinium Nr. 3 in die Schwanzvene der Mäuse injiziert. Die Zeit von der Injektion von Hemicholinium Nr. 3 bis zum Atemstillstand der Mäuse wurde als Überlebenszeit bestimmt. Die Ergebnisse wurden mit denen einer Kontrollgruppe verglichen, denen nur eine physiologische Kochsalzlösung injiziert worden war.
    • Durch HC-3 induzierte Anoxie EDmin*
  • Verbindung (mg/kg, ip)
  • Beispiel 1 50
  • Beispiel 7 25
  • *: Mindestwirkdosis
    • 5. Lipidsenkende Peroxidationsaktivität
  • (A) Männliche Wisterratten mit einem Körpergewicht von 350 bis 380 g wurden verwendet. Einer Ratte wurde der Kopf abgetrennt und das gesamte Gehirn, außer dem Kleinhirn, wurde in dem zehnfachen Volumen einer mit Eis gekühlten, gepufferten 50 mM Kochsalzlösung (PBS) mit einem pH-Wert von 7,4 homogenisiert. Die homogenisierte Mischung wurde dann zentrifugisch getrennt, und der sich ergebende Überstand wurde bei einer Temperatur von -30ºC gefroren. Das gefrorene Probestück wurde in fließendem Wasser geschmolzen und dann mit dem dreifachen Volumen PBS verdünnt, um das verdünnte Homogenat herzustellen.
  • 10 ul einer Lösung der Probeverbindung, die in Beispiel 1 oder 7 hergestellt wurde, wurden 1 ml des verdünnten, vorstehend erhaltenen Homogenats hinzugefügt, und die Mischung wurde bei einer Temperatur von 37ºC 30 Minuten lang inkubiert.
  • Dann wurden 200 ul einer eisgekühlten 35%-igen HClO&sub4;- Lösung hinzugefügt, und die Mischung wurde geschüttelt, um die Reaktion zu beenden. Die Mischung wurde zentrifugisch 10 Minuten bei 3.000 Umdrehungen pro Minute getrennt. 0,5 ml des sich ergebenden Überstands wurde für die sogenannte TBA-Reaktion verwendet (siehe: H. Ohkawa, N. Ohishi und K. Yagi, Anal. Biochem., 95, 351 (1979)).
  • Die Reaktionsmischung enthielt 0,5 ml des Überstands, 0,2 ml 0,2%-iges SDS, 1,5 ml 20%-iges NaOAc, 1,5 ml 0,8%-iges TBA und 0,3 ml H&sub2;O.
  • Wie im Fall der Testverbindungslösung wurden 10 ul der Standardlösung von Tetramethoxypropan (TMP) hergestellt und der Reaktionsmischung in Mengen von 0 bis 10 nMol/Schlauch hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine Temperatur von 95ºC 60 Minuten lang in einem Wasserbad erhitzt. Nach Abkühlen wurden 1 ml Wasser und 5 ml eines gemischten Lösungsmittels aus Butanol und Pyridin (15:1) hinzugefügt. Die Extraktion wurde 5 Minuten lang in einer Schüttelmaschine durchgeführt. Danach wurden die sich ergebenden Schichten 10 Minuten lang bei 2.000 Umdrehungen pro Minute stabilisiert, und die Absorption der organischen Schicht bei 532 nm oder die Fluoreszenzintensität der organischen Schicht bei 553 nm (erregt bei 515 nm) wurden bestimmt. Der Lipidperoxidgehalt wurde bestimmt und als nMol-Zahl von Malondialdehyd (MDA) pro mg Protein dargestellt. Das Protein wurde durch eine Lawry Methode (d. h. Lawry et al., J. Biol. Chem., 193, 265 (1951)) bestimmt. Die Ergebnisse sind wie folgt.
  • Verbindung Lipidsenkende Peroxidation
  • 1 95,4
  • 7 88,0
  • *: %-Hemmung des Rattengehirnhomogenats bei 10&supmin;&sup4;M
  • (B) Männliche ddY-Mäuse mit einem Körpergewicht von 24 bis 27 g wurden verwendet (d. h. 5 bis 9 Mäuse in einer Gruppe). Nach 16- bis 19-stündigem Fasten, wurden 85 mg/kg Alloxan rasch in die Schwanzvene der Mäuse injiziert. Nach der Injektion des Alloxans wurden die Mäuse einer uneingeschränkten Nahrungsmittel- und Wasseraufnahme ausgesetzt, 24 Stunden später wurde die Testverbindung den Mäusen intraperitoneal injiziert. Nach weiteren 24 Stunden wurden die Mäuse mit Ether anästhesiert, und Blutproben der Bauchaorta und Hohlvene wurden genommen. Die Mengen an Lipidperoxiden im Blutserum wurden quantitativ gemäß der Yagi's Methode gemessen (d. h. K. Yagi, Biochem. Med., 15, 212, 1976).
  • Die Ergebnisse wurden mit denen einer Kontrollgruppe verglichen, denen nur eine physiologische Kochsalzlösung injiziert worden war.
  • Folglich verursachten die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 3, 12, 13, 18, 28, 31 und 33 bei einer Dosis von 50 mg/kg einen beträchtlichen Unterschied in der Hemmung der Bildung von Lipidperoxiden. Die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 1, 4, 6, 9, 29 und 36 verursachten eine Hemmung bei einer Dosis von 10 mg/kg und die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 8 und 16 verursachten eine Hemmung bei einer Dosis von 5 mg/kg.
    • 6. Scopolaminamnäsie-Aktivität
  • Zehn männliche ddY-Mäuse mit einem Körpergewicht von 22 bis 30 g wurden als eine Gruppe verwendet. Ein Schlitz wurde zwischen einem hellen Raum und einem dunklen Raum angeordnet. In dem dunklen Raum wurde eine Anordnung getroffen, wodurch den Füßen ein elektrischer Schock durch elektrischen Strom verabreicht wurde. So wurde das Verhalten der Mäuse mit Bezug auf deren Durchtritt zu dem dunklen Raum untersucht. Die Mäuse wurden durch Verabreichung von Scopolamin mit oder ohne Injektion der Probeverbindung 1 oder 7 amnäsisch behandelt, und die Zeit, die die Mäuse brauchten, um den Durchtritt zum dunklen Raum zu vermeiden, wurde durch die sogenannte passive Durchtrittsvermeidungslernmethode bestimmt. Der verwendete elektrische Strom betrug 0,6 mA. Das Scopolamin wurde subkutan in einer Menge von 0,5 mg/kg 20 Minuten vor der ersten Sitzung injiziert, und die Probeverbindung wurde sofort nach der ersten Sitzung intraperitoneal injiziert. Der Merktest (d. h. die zweite Sitzung) wurde 24 Stunden später durchgeführt. Die Ergebnisse sind wie folgt.
    • Scopolaminamnäsie EDmin*
  • Verbindung (mg/kg, ip)
  • 1 50
  • 7 25
  • *: Mindestwirkdosis
    • 7. Vorläufiger Akuttoxizitätstest
  • Männliche ddy-Mäuse mit einem Körpergewicht von 22 bis 30 g wurden verwendet (d. h. 5 Mäuse in einer Gruppe). Die in Herstellungsbeispiel 1 oder 7 hergestellte Probeverbindung wurde in einer Dosis von 100 mg/kg, 200 mg/kg oder 500 mg/kg intraperitoneal injiziert. Keine der Mäuse starb.

Claims (6)

1. Diarylbuttersäurederivat der allgemeinen Formel
in der R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder eine Acylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen darstellt,
R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen darstellt, und X eine Pyrrolidinylgruppe, eine Morpholinogruppe, eine Thiomorpholinogruppe, eine Aminogruppe, eine Gruppe der allgemeinen Formel:
in der A ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen darstellt,
eine Gruppe der allgemeinen Formel:
in der B eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 C-Atomen, die durch mindestens eine Hydroxylgruppe substituiert ist, darstellt, eine Gruppe der allgemeinen Formel:
-NH-(CH&sub2;)n-D
in der n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, D eine Adamantylgruppe, eine Piperidinyl-Gruppe, eine Morpholinogruppe, eine Thiomorpholinogruppe, eine Pyridylgruppe, eine Indolylgruppe, eine Piperazinylgruppe, eine Pyrrolidinylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine mit einer Hydroxyl oder Aryloxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine N-[4-(2'-Hydroxy-5'-methoxy)-phenyl- 4-phenylbutyryl]-piperazinylgruppe, eine Piperazinylgruppe mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, die auf dem Stickstoffatom durch das Wasserstoffatom substituiert ist, oder (vorausgesetzt daß n = O, R¹ = H und R² = Me) eine [5-Ethoxycarbonyl-2-(3'-methoxy)- phenyloxy]-phenylgruppe darstellt, eine Gruppe der allgemeinen Formel:
in der m 2 oder 3 ist, 1 eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, E ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Pyrrolidincarbonylgruppe, eine 4-(4'-Methoxyphenyl)-4-phenylbutylamidgruppe oder eine 4-(2'-Hydroxy-5'-methoxy)-phenyl-4-phenylbutyrylgruppe ist, eine Gruppe der allgemeinen Formel:
-O-(CH&sub2;)p-F
in der p eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist und F eine Dialkylaminogruppe mit einer C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe darstellt oder eine Gruppe der allgemeinen Formel:
in der G eine Aralkylgruppe mit 8 bis 9 C-Atomen, die mit mindestens zwei Hydroxylgruppen substituiert ist, darstellt oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon.
2. Diarylbuttersäurederivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ein Wasserstoffatom und R² eine Methylgruppe ist.
3. Diarylbuttersäurederivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ eine Acetylgruppe und R² eine Methylgruppe ist.
4. Diarylbuttersäurederivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß beide R¹ und R² eine Methylgruppe sind.
5. Verfahren zur Herstellung eines Diarylbuttersäurederivats der allgemeinen Formel (I) von Anspruch 1 oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzes, dadurch gekennzeichnet, daß es folgende Schritte umfaßt:
Reagieren eines Benzoxepinderivats der allgemeinen Formel
in der R² die vorstehend angegebene Bedeutung hat mit einem Amin oder Alkohol der allgemeinen Formel:
X-H
in der X die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Säurekatalysators bei Raumtemperatur oder einer erhöhten Temperatur und wahlweise weiteres Reagieren des Reaktionsprodukts mit einem Alkylierungsmittel mit 1 bis 3 C-Atomen oder einem Acylierungsmittel mit 2 bis 4 C-Atomen, wahlweise weiterhin gefolgt von der Behandlung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
6. Verwendung eines Diarylbuttersäurederivats der allgemeinen Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 angegeben oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von zerebralen, organischen Störungen.
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