JPS58110547A - ４−アミノ酪酸誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規４−アミノ酪酸誘導体及びその製法に関し
、さらに詳しくは一般式 （桓し、＃１はアルキル基、フェニル基、又はアルキル
基もしくはアルコキシ基で置換された７エ二ル基を表わ
し、Ｗ″は水素原子、アルキル基、アルケニル凰又はア
ラルキル基を表わし　ｐ３は水素原−ｆ−、又ハ式！？
’ＣＯ−（化シー　”ハ前記ト同一意味ヲｆｌする）で
示される基を表わす。） で示される４−アミノ酪酸誘導体及びその製法に関する
。

ホパンテン酸カルシウム（化学名：　Ｄ　−（＋）　−
４−（２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルブチラ
ミド）醋酸カルシウム塩）は軽度精神発育遅滞、膣炎後
遺症、脳性麻痺等化伴う多動、注意力低ド、言語障害、
意欲低下等の症状を緩解するため、脳代謝・高次脳機能
改善剤として有用な医薬化合物であることが知られてい
る。

本発明者らは上記ホパンテン酸カルシウム塩を投与した
場合、生体内（例えば、血漿中或いは脳内）で遊離のホ
パンテン酸として存在することに々目し１種々研容を重
ねた結果、前記化合物（’Ｉ）が血漿中及び脳内におい
て極めて高いホパンテン酸ＱＩｆを示し、脳代謝・高次
脳機能改善剤としてより優れた医薬となるものであるこ
とを騨１い出すに至った。例えば、ラットに各化合物を
゛経口投与（投与量：　３８９．４胃ｍａｌｅ／”ｆ）
　Ｌ　、投与３０分後に血漿中のホパンテン酸嘴度を測
定した場合、ホパンテン酸カルシウム塩は１１．９　ｐ
ｆｌｄであるのに対し９本発明化合物のＤ−４−ＣＮ−
＜４−アセトキシ−３，３−ジメチル−２−ヒドロキシ
ブチリル）アミノ〕酪酸ｎ−ブチルエステル及びＤ−４
−ＣＮ−（４−ｎ−ブチリルオキシ−３，３−ジメチル
−２−ヒドロキシブチリル）アミノ〕酪酸エチルエステ
ルはそれぞれ４５，０及び４１．０μｆｅｄであり、ホ
パンテン酸カルシウム塩より３倍以上高い橢度を示す。

また、ラットに各化合物を経口投与（投与量：３８９．
４１罎ｌ＃／即）シ、投与３０分後に脳内のホパンテン
酸涜度を測定した場合、ホパンテン酸カルシウム塙は０
．３２μｔ／炉であるのに対し１本発明化合物のＤ−４
−（Ｎ−（４−霧一プチリルオキシー３．３−ジメチル
−２−ヒドロキシブチリル）アミノ〕酪酸エチルエステ
ルは１．８６　ｐｕｌｌであり、ホパンテン階カルシウ
ム塩より約６倍の高い１度を示す。

上記の如き末完、明化合物（１）は投与後生体内でホバ
ンテン酸に変換するやと共にホパンテン酸カルンウム塩
を投与した場合に較べて血漿中及び脳内のホパンテン酸
鷹度が高いため、より優れた脳代謝・へ次脳機能改善剤
となるものである。

本発明化合物の例としては１例えば一般式ＣＩ）にＪ）
いて、Ｉ？１がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
インプロピル基、寓−ブチル基、イソブチルＸ　、　　
ｓｅｔ、−ブチル基、　　ｔａｒｔ、　＋、ブチル基、
舞−ペンチル基、インペンチル基の如き炭素数１〜５の
アルキル基；フェニル遅；又はメチル基、エチルへの如
き炭素数１〜４のアルキル基もしくはメトキシ基、エト
キシ基の如き炭素数１〜４のアルコキシ爪で置換された
フェニル基であり、Ｉが水素１ｑ子；メチル基、エチル
基、ｖ＃−プロピル基、イソプロピル基、胃−ブチル基
、イソブチル基、ｎ−ペンチル篭、インペンチル基、露
−ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ−ヘプチル蔑、イソ
ヘプチル塙、ｎ−オクチル某、インオクチル基の如き炭
寥数１〜８のアルキル基；ビニル基、アリール（＝２−
プロペニル）基の如き炭素数２〜４のアルケニル基、；
又はベンジル基の如き炭素数７〜Ｂのアラルキル基であ
り、Ｓが水素原子；又はアセチル基、プロピオニル基、
ブチリル凧の如き炭素数２〜４のアルカノイル基である
化合物が好適に挙げられる。これらのうち好ましい化合
物としては、一般式（Ｉ）化おいかががメチル基、Ｎ−
プロピル基、ｔ、−ブチルｌ　　＊−ペンチル基、フェ
ニルブチル基、−一オクチル基、アリール凧又はベンジ
ル基であり、−が水素原子又は角−ブチリル基である化
合物が挙げられる。さらに好ましい化合チル基又はベン
ジル基であり、１９ａが水素廁子であ（但し、−は前記
と同一意味を有する。）て・ｌりされる４−アミノ酪酸
誘導体を一般式％式％（１） （１１１，Ｌ　、　　Ｒ”は１記と同一意味を有する。

）で示されるカルボン酸の反応性誘導体と反応させて一
般式 （４Ｌ１ル、炉、〆及びＩは前記と同一意味を有する。

　） で示される４−アミノ酪酸誘導体とするか、或０は Ｂ）一般式 （世し　２１及びＲ３は前記と同一意味を有する。）で
示される４−アミノ酪酸エステル誘導体を接触還元して
一般式 （但し、Ｉｌｌ及びＩは前記と同一意味を有する。）て
示される４−アミノ酪酸誘導体とすることにより製する
ことができる。

以下１本発明の反応を詳細に説、明する。

Ａ）法 化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩ）の反応性誘導体との反
応は適当な溶媒中脱酸剤の存在もしくζ才非存在下に実
施することができる。本尺６ｔこ用む１られるイし合物
（Ｈ）において、化合物（ＩＩ）力（カルボン酸体であ
る場合にはその塩を使用してもよし１゜また１本反応に
用いられる化合物（Ｍ）の反応性誘導体としては１例え
ば化合物（ｍ）の酸ノ１ライド或−６塩酸無水物等が好
ましい。脱酸剤としてζま１例えｓｒ　）　ＩＩＩＩル
アミン、ピリジン、ジメチルアニリン、＃−ジメチルア
ミノピリジン等の有機第３級アミン、或いは水酸化ナト
リウム、水ｆ１１４Ｆ、力１Ｊウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
等の無機塩基を好適に用いることができる。溶媒として
は９例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホ
ルム、メチレンクロリド、ベンゼン、酢酸エチル、ジメ
チルホルムアミド、エーテル、水或いはそれら溶媒の混
合溶媒などを用いるのが好ましい。本反応は０〜１００
℃で実施するのが好ましい。尚９本反応に１；いて、化
合物（！ＩＩ）を化合物ＣＴＩ）１モルに対し１モル乃
至１３モル用い、０〜４０℃で実施する場合には、化合
物（Ｉ）においてＲ３が水素原子である化合物が得られ
る。一方、化合物（１）を化合物（ＩＩ）１モルに対し
２モル比以上用い、２０−１００℃で実施する場合には
、化合物（１）において炉が式／ｉ”　Ｃｏ　−（但し
、炉は前記と同一意味を有する）で示される基である化
合物が得られる。この場合。

化合物（１）として酸無水物を用いる場合は該無水ｈ＋
が溶媒としても作用するため他の溶媒を使用することは
必ずしも必要でない。

Ｒ）法 化合物（１−ａ）の接触還元は適当な溶媒中触媒の存在
下水素ガスを導通することにより実機することができる
。触媒としては１例えばパラジウム黒、パラジウム−炭
素などを好適に用いることができる。溶媒としては１例
えばメタノール、エタノール、の如き低級アルカノール
、或いはそれらアルカノールと水との混合溶媒等を用い
るのが好ましい。本反応は１０〜６０℃、常圧乃至加圧
（２〜３気圧）下に実施するのが好ましい。

かくして得られる本発明化合物（１）においてＩで示さ
れる基が水素原子である場合には該化合物ＣＩ）を医薬
として使用する場合、ＩＩ？離カルボン酸の形でも使用
できるがその薬理的に許容しうる塩の形で使用すること
もできる。このような塩としては１例えばカルシウム塩
、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウ
ム塩などが適している。

本発明化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容しうる塩
を医薬として用いる場合、経口的にも非経口的にも投与
することができるが、特に軽口投与が好ましい。投与形
態としては、−剖、火剤、散間、カプセル剤、ｔｔ粒剤
の如き固型剤であってもよく、また溶液、けん１液の如
き液剤であってもよい。

また９本発明化合物（１）は適当な医薬担体と混合して
用いることもできる。医薬担体としては。

例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、とうもろこ
しでんぷん、ジャガイモでんぷん、砂糖。

ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム等が挙
げられる。

尚９本発明化合物（りは分子内１こ不斉炭素原子１　’
Ｅを有するため２種の光学異性体が存在するが本発明は
それらのいずれをも包含する。これら異性体のうち医薬
として用いる場合には、化合物（１）番こおいて不斉炭
素原子がＤ配置である化合物がとりわけ好ましい。

また１本発明の原料化合物（ＴＩ）においてエステル体
である化合物は４−（Ｍ−（２，４−ジヒドロキシ−３
，′３−ジメチルプルチリル）アミノ〕醋酸の金＊喀も
しくは有機アミ゛ン塩を−Ｋ（但し、Ｉ？４はアルキル
基、アルケニル基又はアラルキル基　　　　　　　　　
　　　　　　を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わｒｏ　
） で示される化合物と反応させるか、或いは４−アミノ酪
酸エステルを２．４−ジヒドロキシ−３゜３−ジメチル
酪酸ｌ−ラクトンと反応させることにより容易に喪する
ことができる。

実施例１ Ｚ）−４−（１／−（２，４−ジヒドロキシ−３゜３−
ジメチルブチリル）アミノ〕酪酸エチルエステル２．６
ｔをテトラヒドロフラン２６ｄに溶解し、該溶液にピリ
ジンＬ６−を加える。混合物を氷水で冷却後、該混合物
に酪酸クロリド１．３ｆのテトラヒドロフラン５ｗｌ１
溶液をかく拌下滴下し９次いで室温で一夜かく拌する。

反応混合物を減圧下に嚢縮して溶媒を留去する。残査を
エーテルに溶解し、咳溶液を希塩酸、水、炭酸水素ナト
リウム水、費和食塩水、順次洗浄。、乾、後ｉｉ＊　Ｅ
Ｅ　Ｔ　ｉｃ溶媒を留去する。残査をシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶媒；クロロホルム：酢酸エチルーツ：
２）で精製することにより、Ｄ−４−ＣＭ−（４−ｎ−
ブチリルオキシ−３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブ
チリル）アミノ〕酪酸エチルエステル１、６　ｆを儀色
帖稠油状物として得る。収率４Ｂ、５％ １　＃　＄１”ｌ′”（Ｑｌ−’）：３３５０，１７３
０．１６５０帥【−ｘ Ｍａｓｓ　（ｍ／ａ　）　：　３３１　（／　）〔α）
７＋３０．９＠（ｃｍ１．エタノール）実施例２ Ｄ−４−ｒＮ−（２，４−ジヒドロキシ−３゜３−ジメ
チルブチリル）アミノ〕酪酸ｎ−ブチルエステル２９ｆ
、酪酸クロリド１．　ａ　ｔ　、ピリジン１．６ｆ及び
テトラヒドロクラン３５ｍを用い実施例１と同様に処理
することＫより、Ｚ）−４−ｒＮ−（４−１１−ブチリ
ルオキシ−３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブチリル
）アミノ〕酪酸ｎ−ブチルエステル１３Ｆを無色粘稠油
状物として得る。収率６ｊＬＯ％ ＩＲシ≦二４−（ｃｓ＋−’）：３３７０．１？３０．
１６５０Ｖａｎｓ　（ｍ＃　）　：　３５９　（Ｍ”　
）〔αす＋２＆５°Ｃｅ＝１．エタノール）実施例３ Ｄ−４−ＣＭ　−（２，４−ジヒドロキシ−３゜３−ジ
メチルブチリル）アミノ〕酩峻ベンジルエステル３２ｆ
、醋酸クロリド１．３　ｆ　、ピリジン１゜６ｆ及びテ
トラヒドロ７ラン４０ｄを用い実柳例１と同様に処理す
ること−こより、Ｄ−４−〔Ｎ−（４−ｎ−ブチリルオ
キシ−３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブチリル）ア
ミノ〕酪酸ベンジルエステルＬＳＩを無色粘稠油状物と
して得る。

収率４６．２％ Ｉ　ＪＦ　ｙ；４４”（ｃｉ’）３３７０．１７３０．
１６５０Ｖａｎｓ　（ｍａｌｅ　）　：　３９３　（Ｍ
＋）〔α〕管＋２７．６（ｃｍ１．エタノール）実施例
４ Ｄ−４−ＣＭ−（２，４−ジヒドロキシ−＃３．３−ジ
メチルブチリル）アミノ〕酪酸菌−ブチルエステルλ９
１．アセチルクロＱＦ１．Ｏｆ。

ピリジン！、６ｆ及びテトラヒドロフラン３Ｓｄを用い
実施例１と同様に処理することにより、　　Ｄ　−４−
ＵＰＩ−（４−アセトキシ−３，３−ジメチル−２−ヒ
ドロキシブチリル）アミノ〕酪酸ガーブチサルエステル
１．８ｆを無色粘稠油状物として得る。収率５４２％ ｆｉｌｍ　−１ １Ｉ？νｗｒｙ□　（ｃｍ　　）：３３６０．１？３０
．１６５０ｑ（ａｓｓ　（ｗｒ／ａ　）　：　３３１　
（Ｍ’　）ｒｆａ％’＋　２７．９°Ｃｃｍ１．エタノ
ール）実施例５ Ｄ−４−〔Ａ／−（２，４−ジヒドロキシ−３゜３−ジ
メチルブチリル）アミノ〕酪酸菌−ブチルエステル２９
Ｆ、カプロン酸クロリド１．６　ｆ　、　　ピリジン１
．６１　、テトラヒドロフラン３５ｗｒｅを用い“２ｍ
例１と同様に処理することにより、Ｄ−４−ＣＦＩ−Ｃ
４−カプロイルオキシ−３，３−ジメチル−２−ヒドロ
キシブチリル）アミノ〕酪酸菌−ブチルエステル１．８
ｆを無色粘稠油状物として得る。収率４ａ４％ ｆｉｌｍ　−１ １Ｐ’ｍ１．　　（ｃｍ　　）：３３８０，１，７３５
．１６５５Ｖａｎｓ　（ｗｒ／ｅ　）　：　３８７　（
Ｍ”）〔α〕フ＋２７．７（ｃｍ１．エタノール）・１
１６ Ｄ−４−（Ｎ−（２，４−ジヒドロ今シー３゜３−ジメ
チルブチリル）アミノ〕酩＃ガーオクチルエステルａ４
Ｆ、カプロン酸クロリド１６Ｆ。

ピリジン１．６　Ｆ　、テトラヒドロ７ラン４０ｗＩｔ
を用い実施例１と同様に処理することｋより、Ｄ−４−
［’Ｎ−（４−カプロイルオキシ−３，千−ジメチル−
２−ヒドロキシブチリル）アミノ）＃瞬冑−オクチルエ
ステルＬ１ｆを無色部−油状物として得る。収率４ａ１
％ ｆｌ１ｍ＊　　−１ １Ｉν、、、、　（Ｃａ＋　）　：　３３６０．１７３
５．　Ｉ　６５０Ｍａｓｓ　（ｍ＃　）　：　４４３　
（Ｍ＋）〔α〕背＋２１．９＠（ｃｍ１．エタノール）
実施例７ Ｄ−４−ＣＩ−（２，４−ジヒドロキシ−３゜３−ジメ
チルブチリル）アミノ〕酪酸エチルエステル２６ｆ、ピ
パロイルクロリド１．５Ｆ、）＋７エチルアミン１．Ｓ
ｆ及びテトラヒドロフラン３０ｄを用い実施例１と同様
に処理することにより、Ｄ−４−ＣＭ　−（４−ピパロ
イルオキシ−３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブチリ
ル）アミノ〕酪酸エチルエステル１．７ｆを無色粘稠油
状物として得る。収率４ａ５％ Ｖａｓｓ　（ｍ／ａ　）　：　３４５　（ｌｓｆ”）〔
α〕ソ＋２７．５°（ｇ＝１．エタノール）実施例８ ｒ）−４−ｒｓ−（２，４−ジヒドロキシ−３゜３−ジ
メチルブチリル）アミノ〕酪＃舞−ブチルエステルλ９
ｆ、　ピパロイルクロリド１．５　ｆ　、　ピリジン２
０ｆ、テトラヒドロ７ラン３５ｄを用い実−例１と同様
に処理することＫより、Ｄ−４−ＣＮ−（４−ピパロイ
ルオキシ−３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブチリル
）アミノ〕酪峻胃−ブチルエステル２フｆを無色粘稠油
状物として得る。収率７λ１％ Ｍａｔｚ　（ｗｔ／ａ　）　：　３１３　（Ｍ”）〔α
〕背＋２代３６（Ｃ＝１．エタノール）実施例９ ｎ−４−（’　ｗ−（２，４−ジヒドロキシ−３゜３−
ジメチルブチリル）アミノ〕醋酸霞−オクチルエステル
龜４ダ、ピパロイルクロＩＪ　Ｙ　１．５　ｆ　。

ピリジンｚＯｆ及びテトラヒドロ７ラン４０−を用い実
施例１と同様に処理することにより、　Ｄ　−４−ＣＭ
−＜４−ピパロイルオキシ−３，３−ジメチル−２−ヒ
ドロキシブチリル）アミノ）＃Ｉ−岡−オクチルエステ
ル’！、６１を無色帖精油状物として得る。収率６１．
５％ Ｍｇ５ｘＣ鯛／ａ）：４２９（ｋｒ”）〔α〕ソ＋２ａ
ｌ＠（Ｃ＝１．エタノール）メチルブチリル）アミノ〕
銘峻アリールエステルｚ７−、ビパ０．ロイルクロリド
１．５１　、　　ピリジンλＯｆ及びテトラヒドロ７ラ
ン３０ｍ／を用い実施例１と同様に処理することにより
、Ｄ−４−（１−（４−ピパロイルオキシ−３，３−ジ
メチル−２−ヒドロキシブチリル）アくノ〕酩峻アリー
ルエステルＬＯｆを無色帖精油状物として得る。

収率５ａ７％ Ｍｇａａ　（ＩＩＩ／＃　）　：　３５７　（ｉＷ”　
）〔α）”６　＋　３　ａ　＊”　（ｃ＝１　ｅ　エタ
ノール）実輿例１１ Ｄ−４−ＣＭ−（２，４−ジヒドロキシ−３゜３−ジメ
チルブチリル）アミノ〕酪酸ベンジルエステル１２ｆ、
ピパロイルクロリド１．５１　、　　ピリジン２０ｆ及
びテトラヒドロフラン４０ｍを用いドロキシブチリル）
アミノ〕酪酸ベンジルエステル１．８ｆを饋色帖稠油状
物として得る。

収率４４．６％ Ｍａｓｓ　（Ｉ１１／＃　）　：　４０７　（ｋｒ＋）
〔α〕す＋２ａ９°（ｒ−１，エタノール）実施例１２ Ｄ−４−ｒＮ−（２，４−ジヒドロキシ−３゜３−ジメ
チルブチリル）アミノ〕酪酸エチルエステル２６Ｆ、ベ
ンゾイルクロリド１．６’５Ｆ、ピリジン２．Ｏｆ及び
テトラヒドロ７ラン３０−を用い実施例１と同様化処理
し、得られる油状物をシリカゲルクロマトグラフ４−（
溶媒：４クロロ、ホルムニ酢酸エチル＝４　：　１　）
で精製すること番こより。

Ｄ−４−〔７Ｖ−（４−ベンゾイルオキシ−３，３−ジ
メチル−２−ヒドロキシブチリル）アミノ〕酪酸エチル
エステル１．７ｆを無色粘稠油状物として得る。収率４
ａ８％ Ｉ　Ｒｙ４！４”（ａｍ−’）　：　３３５０．１７２
０．１６５５Ｍａｓｓ　（Ｉ１１／＃　）　：　３６５
　（Ｍ”　）〔α〕フッ−＆８°（ｇ＝１．エタノール
）実施例１３ Ｄ−４−ＣＭ　−（２，４−ジヒドロキシ−３゜３−ジ
メチルブチリル）アミノ〕酪酸霧−ブチルエステル２９
ｆ、ベンゾイルクロリド１．６５　ｆ　。

ピリジン？、Ｏｆ及びテトラヒドロ７ラン３０−を用い
実施例１９次いで実施例１２と同様に処理することによ
り、　Ｄ−４−ＣＮ−（４−ベンゾイルオキシ−３，３
−ジメチル−２−ヒドロキシブチリル）アミノ〕酪酸謁
−ブチルエステル１．９１を無色帖精油状物として得る
。収率４＆２％１７２　Ｆ”’−（３−’）　：　３３
４０．１７２０．１６５５輌ａｇ Ｍａｓｓ　（ｗｔ／ｇ　）　：　３９３　ＣＭ”）〔α
〕唱−２翫８’（ｔ＝１．エタノール）実−例１４ １）−４−ＣＭ　−（２，４−ジヒドロキシ−３゜３−
ジメチルブチリル）アミノ〕酪酸カーオクチルエステル
１４ｆ、ベンゾイルクロ’ＪＩ’１．６！Ｍ、ピリジン
ｌｏｆ及びテトラヒドロフラン４（：Ｊｎｅを用い実施
例１と同様に処理することにより、Ｄ−４−ＣＮ−（４
−ベンゾイルオキシ−３，３−ジメチル−２−ヒドロキ
シブチリル）アミノ〕酪酸ｎ−オクチルエステル１５Ｆ
を無色粘稠油状物として得る。収率５ａ５％ Ｖｔ５ｚｓ　（ｍｕｇ　）　：　４４９　（Ａｆ”）〔
α〕背＋ｌａ６°（ｅ＝１．エタノール）実在例１５ ／）−４−〔Ｎ−（２，４−ジヒドロキシ−３゜３−ジ
メチルブチリル）アミノ〕酪酸アリールエステル２．７
１　、ベンゾイルクロリド１．６５１　、　　ピリジン
２０ＩＩ及びテトラヒドロ７ラン３０ｔｎｅを用い実用
例１と同機に処理することにより、Ｄ−４−ＣＮ−（４
−ベンゾイルオキシ−３，３−ジメ千ルー２−ヒドロキ
シブチリル）アミノ〕醋酸アリールエステルλ７ｆを無
色粘稠油状物として得る。収率７Ｌ４％ Ｍａｓｓ　（＋ｗ／＊　）　：　３７７　（Ａｆ”　）
〔α〕賃−３０，８°（ｃ＝１．エタノール）実施例１
６ Ｄ−４−ＣＮ−（２，４−ジヒドロキシ−３゜３−ジメ
チルブチリル）アミノ〕酪駿ベンジルエステル＆２ｆ、
ベンゾイルクロリド１．６５　＃　、ピリジンλＯｆ及
びテトラヒドロフラン４０ｄを用い実施例１と同様に処
理することにより、Ｄ−４−ＣＭ−（４−ベンゾイルオ
キシ−３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブチリル）ア
ミノ〕酪峻ベンジルエステル１．９炉を無色粘稠油状物
として得る。収率４４９％ １１？　ｙ４乎”（ａｓ−’）　：　３３ＢＧ、　１７
２０．１６５０Ｍａｓｓ　（ｍ＃　）　：　４２７　（
Ａｆ”）〔α〕シ＋１７．４°Ｃｅ＝１．エタノール）
実施例１７ Ｄ−４−ＣＰｉ−（２，４−ジヒドロキシ−３゜３−ジ
メチルブチリル）アミノ〕酪酸エチルエステル１６Ｆ、
４−メチルベンゾイルクロ！ｊｌ’１．８−、ピリジン
ｌｏｔ及びテトラヒドロフラン３０ｍ１を用い実施例１
と同様薯こ処理することにより。

ｒ）−４−〔７’／−（４−（４−メチルベンゾイルオ
キシ）　−３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブチリル
）アミノ〕酪酸エチルエステル１．６ｆを無色粘稠油状
物として得る。収率４Ｌ４％ Ｉ　Ｎ　ｖＪ、昂−Ｃａｎ−’）　：　３３４０．１７
２０．１６５０Ｓ４ａｓｚ　（ｍｕｇ　）　：　３７９
　（Ｍ”　）ｔ”ｏｎ’：　−２１，２°（ｃ＝ｌ、エ
タノール）雫施例１８ ／）−４−ｒ：Ｎ−（２，４−ジヒドロキシ−３゜３−
ジメチルブチリル）アミノ〕酪酸ｎ−ブチルエステル１
９ｆ、３，４．５−）リメトキシベンゾイルクロリド１
７５Ｆ、　ピリジン２ｏｆ及びテトラヒドロフラン３５
＋＋ｔ！を用い実施例１と同様に処理することにより、
　Ｄ−４−（’／Ｖ−（３，４゜５−トリメトキシベン
ゾイルオキシ）−３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブ
チリル）アミノ〕酪’９ｎ−ブチルエステル１６Ｆを無
色粘稠油状物として得る。収率５３．７％ ｆｉｈｎ　　−１ １Ｗｙユ、□（Ｑｌ　）：３３６０，１７２０．１６５
０Ｍａｓｓ　（ｍｕｇ　）　：　４８３　（Ｍ＋）〔α
）ｌ＋ｘａｏ°Ｃｅ＝１．　エタノール）実施例１９ Ｄ−４−（Ｎ−（２，４−ジヒドロキシ−３゜３−ジメ
チルブチリル）アミノ〕酩＃諸−ブチルエステルλ９ｆ
をテトラヒドロ７ラン３０ｄに溶解し、該溶液にピリジ
ン１０ｗｔを加える、混合物に酪酸クロリド５．Ｏｆを
室温かく拌下に滴下後。

室温で約２時間かく拌し９次いで約６０℃（水浴上）で
４〜５時間かく拌する。反応混合物を減圧下に鳩蒙する
。残査を酢酸エチルに溶解し、該溶液を希塩酸、水、炭
酸水素す）　＋３ウム水、水で順次洗浄し、乾燥後減圧
下に溶媒を留去する。残膏をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶媒：クロロホルム：酢酸エチル＝８　：　１　
）で精製することにより、　Ｄ−４−（ＩＶ−ｒ２．　
４−ジ（霞−ブチリルオキシ’）−３，３−ジメチルブ
チリルコアミノ）酪酸鱒−ブチ恭ルエステルＬ９ｆを淡
黄色帖稠油状物として得る。収率６７．４％ ／ｉｌ渭　−１ １１？ｌ−、、（ｃｌｌ　　）：３３５０，１７３０，
１６６５Ｖａｘｓ　（ｍＦａ　）　：　４２９　（Ａｆ
”）ｒ（ｆｆ〕翌−４４°（ｃ＝１．エタノール）実施
例２０ ／）　−４−〔Ｎ　−（４−ｎ−ブチリルオキシ−３，
３−ジメチル−２−ヒドロキシブチリル）アミ／］酪峻
ベンジルエステル７．６ｆをメタノール５０　ｍＦに溶
解し、該溶液に１０％パラジウム−炭素０、５　Ｆを加
え常温・常圧下で接触還元する。反応終了後、触媒をろ
別し、ろ液を減圧下に喘縮する。残膏を酢酸エチルに溶
解し、炭酸水素ナトリウム水で抽出する。抽出液を塩酸
で酸性とした後。

クロロホルムで抽出する。抽出液を水で洗浄し。

乾′や後減圧下に４縮することにより、ｎ−４−ＣＮ−
（４−ブチリルオキシ−３，３−ジメチル−２−ヒドロ
キシブチリル）アミノ〕酪酸４．Ｏｆを無色占積油状物
として得る。収率６１Ｌ３％ｆｉＩ爾　　−１ １１？　ｖ、、ｌａｔ　（ａｍ）　”　３３５０．１７
２０−１６５０Ｍａｓｓ　（ｍＦａ　）　：　３９４　
（Ｊｌ／”　）実施例２１ Ｄ−４−ＣＣＶ−（２，４−ジヒドロキシ−３゜３、−
ジメチルブチリル）アミノ〕酪酸カルシウム塩３５ｆを
無水酢酸１００＊ｅに溶解し、５０〜６０℃で５時間か
く拌する。反応混合物から不溶物をろ去し、ろ液を減圧
下に１縮する・。＊＊をシリカゲルクロマトグラフィー
（溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精−
すること化より、　　Ｄ−４−〔Ｎ−（２，４−ジアセ
トキシ−３，３−ジメチルブチリル）アミノ）＃＃３２
ｆを無色粘稠油状物として得る。収率７２７％１　＃　
ｙｐＬ昂″”（ａｉ−’）：３３５Ｇ、１７３０．１６
５０Ｍａｓｓ　（ｅｌｌ／＃　）　：　３１７　（ｌＶ
＋）実施例２２ Ｄ−４−ＣＰＩ−（２，４−ジヒドロキシ−３゜３−ジ
メチルブチリル）アミノ〕酪酸カルシウム塙を水２０ｗ
ＩＩＥ溶解し、該溶液にベンゾイルクロリドＬ６ｆのエ
ーテル５ｓｆ＃液とＩＮ−＊＃化ナナトリウム１２ｄを
水冷かく拌下同時に滴下する。この場合の滴下は反応溶
液をアルカリ性に保ちながら行なう。滴下終了後９反応
混合物を室温で３　ｐｊ４間かく拌する。混合物をエー
テルで洗浄し。

水−を塩酸で酸性とした後酢酸エチルで抽出する。抽出
液を食塩水で洗浄し、乾燥後減圧丁番こう縮する。残査
をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム
：エタノール＝１５：１）でｉ製することにより、　Ｄ
−４−（７１／−（４−ベンゾイルオキシ−３，３−ジ
メチル−２−ヒドロキシブチリル）アミノ〕酪酸λＯｆ
を無色粘稠油状物として舟る。収率５７．５％ ｆｉｌｍ　　−１ １１？ｙ−、、（ｃｘ　）：３３５０，１７２０．１６
５０実験例１ 一夜絶食させたＳＤ系雌雄性ラット体重：約２００９．
７週令、１群：３匹）に検体化合物を０゜５％カルボキ
シメチルセルロース溶液にけん・１したけん１液２−を
胃ゾンデを凋いて経口投与（検体投り＠　：　３８９．
４関清ａｌｅＩＱ？（ホパンテン酸カルシウム１００１
１１９／Ｉｆに相当する量））シた。投＃４３０分後に
総領動脈切断により殺処分して採血した。各ラット別に
血液を遠心分離（２８００ｒ＃ｎａ、　１５分）して血
漿を採取し、３匹のラットの面端を各々０．５−ずつと
って混合して、その中の１−を測定に用いた。血漿中の
ホパンテン啼−ａＩ′Ｆはガスクロマトグラフィー／マ
ススペクトロメトリ：により測定した。その結果は下記
第１表の逼りである。

第　　　　　１　　　　　表 Ｌ　　　　Ｄ−４−（／ｌ／−（４−アセトキシ−３，
３−ジメチル−２−ヒドロキシブチ リル）アミノ〕酪＃霧−ブチルエステル２、　　　０−
４−〔Ｎ−（４−、−ブチリルオキシ−３，３−ジメチ
ル−２−ヒドロ キシブチリル）アミノ〕醋酸エチルエ ステル ３、　　　０−４−ｒＮ−（４−霞一プチリルオキシー
３．３−ジメチル−２−ヒドロ キシブチリル）アミノ〕酪酸霧−ブチ ルエステル ４、　　　０−４−ＣＮ−（４−胃−ブチリルオキシ−
３，３−ジメチル−２−ヒドロ キシブチリル）アミノ〕酪酸ベンジル エステル ５　　　　Ｄ−４−〔Ｎ−（４−カプロイルオキシ−３
，３−ジメチル−２−ヒドロキ シブチリル）アミノ〕酪酸角−ブチル エステル ６、　　　　Ｄ−４−（Ｎ−（４−ベンゾイルオキシ−
３，３−ジメチル−２−ヒドロキ シブチリル）アミノ〕酪酸 対照Ａ　　：ｖ−４−（Ｎ−（２，４−ジヒドロキシ−
３，３−ジメチルブチリル）アミ ノ〕醋酸カルシウム塩 実験例２ 一夜絶食させたＳＤ系雄性ラット（体重：約２００１．
７週令、１群：３匹）に検体化合物をα５％カルボキシ
メチルセルロース溶液にけん喝したけん１液２１１１１
’を胃ゾンデを用いて経口投与（検体投与量：３８９．
４霧＠ａｌｅ／即（ホパテン酸カルシウム１００１Ｎ１
１７０に相当する量））シた。投与３０分後に脳（大脳
＋小脳）を取り出し、生理食塩水で洗浄した。ラット脳
３匹分をまとめ５倍量の水を加え水冷下にポリトロンで
約１分間粉砕してホモジネートし、４℃＊　　１０’ｒ
ｐｗＩで１時間冷却遠心分離した。上清３ｄＣ脳α５ｆ
に相当）を測定に用いた。脳内のホパンテン酸角度は実
験例１と同様にして測定した。その結果は下記第２表の
通りである。尚、化合物及び対照は実験例１と同じであ
る。

第　　　　　２　　　　　表 珍米例 Ｄ−４−ＣＭ−（２，４−ジヒドロキシ−３゜３−ジメ
チルブチリル）アミノ〕酪酸カルシウム（ｔ・１／２水
和物４０ｆを水３００ｄに溶解し、該、つぼを酸性型例
哨に導通する。流出液と洗液とを合わせ、該溶液に峻化
銅（硝酸銅２８ｆと水酸化カリウム１２１から調製）を
加え室温で１夜かく拌する。不溶物をろ去し、ろ液を減
圧下に橢縮乾固することにより、　Ｄ−４−〔Ｎ−（２
，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルブチリル）アミ
ノ〕に＝、　＃銀塩約５６Ｆを粗製物として得る。この
粗製物２＆３ｆをエタノール２００ｗｔ／ｉζけん蜀し
。

、崎けん１液にヨウ化カリウム２０１を椰え室温で１／
ｌかく拌する。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下減圧下に
溶媒を留、去することにより、ｖ−４−ＣＮ−（２，４
−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルブチリル）アミノ〕
酪峻エチルエステルＩＱ、ｌｆＭａｓａＣ鋼／ｇ）：２
６１（Ｍ＋） Ｃ（１１〕”：　＋　４１３°（ｅ　＝１　＋　エタ／
−ル）上記と同様にして下記化合物を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 （世し、Ｉ？１はアルキル基、フェニル基、又はアルキ
   ルにもしくはアルコキシ篭で置換されたフェニルμを表
   わし、Ｉは水素原子、アルキル基、アルケニル基又はア
   ラルキル基を表わし、＃３は水素原子、又は式ｐ’　ｃ
   ｏ　−（但し、＃１１は前記と同一意味をｆｌする）で
   示される基を表わす。） で示される４−アミノ酪酸誘導体。 ２一般式（１’）において　ｙｌが炭素数１〜５のアル
   キル熾、フェニル基、又は炭素数１〜４のアルキル域幅
   じ（はアルコキシ基で置換されたフェニルん（である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ＆　一般式（１）において、＃２が炭素数１〜Ｂのアル
   牛ル基、炭素数２〜５のアルケニル基又は炭素数７〜Ｂ
   のアラルキル基である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ４一般式（夏）において、Ｗ３が水車ＩＩ子又は炭素数
   ２〜５のアルカノイル簾である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 五　一般式（１）において、Ｉ？２が水素原子である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、　化合物が薬理的に許容しうる塩である特許請求の
   範囲第５項記載の化合物。 ７、一般式 （但し、〆は水素原子、アルキル藁、アルケニル藁又は
   アラルキル基を表わす。） で示される４−アミノ酪＃１１誘導体を一般式％式％（
   ） （但し、Ｒ１はアルキル基、フェニル基、又はアルキル
   基もしくはアルコキシ基で置換されたフェニル斌　　　
   　　　　　　　　　表わす。）で示されるカルボン酸の
   反応性誘導体と反応させ、′Ｐすれば生成物をその薬理
   的に許容しつる塩とすることを特徴とする一般式 （ｌ）ｊＬ、　　〆は水素原子、又は式Ｒ’ＣＯ−で示
   されるＪ、ｉ：を表わし、Ｐｌ及び〆は前記と同一意味
   を有する。　） で示される４−アミノ酪酸誘導体もしくはその薬理的に
   許容しうる塩の製法。 ８一般式 （（Ｉ＋、　（、、Ａ”はアルキル基、フェニル基、又
   はアルキル基もしくはアルコキシ基で置換されたフェニ
   ル峡を表わし、〆は水素原子、又は式Ｒ’Ｃ０−（但を
   表わす。） で示される４−アミノ酪酸エステル誘導体を接触還元し
   、要すれば生成物をその薬理的に許容しつる塩とするこ
   とを特徴とする一般式 （但Ｌｍ　ｙ’及びｌは前記と同一意味を有する。）で
   示される４−アミノ酪酸誘導体もしくはその薬理的に許
   容しつる塩の製法。