JPS5840540B2 - ハイドロキシピリドンカルボンサンノ アシルユウドウタイノセイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式１ （式中Ｒは低級脂肪族アシル基を示す）で表わされる、
３−アシルオキシ−２（ＩＨ）ピリドン−６−カルボン
酸の製法に関する。

本発明の出発物質であるＤ−グルカロ−δ−ラクタムは
本発明者等の発見した方法に従って、抗生物質ノジリマ
イシンの酸化（特公昭４５−２８３７５）によって容易
に得られる。

このＤ−グルカロ−δ−ラクタムの遊離酸乃至はナトリ
ウム、カリウム等の塩をピリジン中、酸無水物で冷時〜
室温下（０℃〜２５℃）で処理すると通常のテトラアシ
ル誘導体を与える。

しかし本反応を加熱下に行った処、脱水閉環反応カ護り
、３−アシルオキシ−２（ＬＨ）ピリドン−６−カルボ
ン酸を得ることを見出し、本発明を完成させるに至った
。

本発明によれば（１）式の化合物はＤ−グルカロ−δ−
ラクタムの遊離酸乃至はそのナトリウム、カリウム等の
塩を用い、必要あれば不活性な溶媒、例えばジメチルホ
ルムアミド、ジオキサン等に懸濁し、ピリジン、トリエ
チルアミン、ピペリジン等の塩基の存在下に酸無水物を
作用させ、アシル化と同時に脱水反応を起させることで
得られるが、最も収率の良い組合せは、ピリジンを溶媒
及び塩基として用い、酸無水物を作用させる方法である
。

反応温度は通常のアシル化反応より高温を必要とし、４
０℃〜１００℃が適当である。

反応時間は反応温度にもよるが、Ｄ−グルカロ−δ−ラ
クタムの遊離酸を使用した場合、５〜７時間（反応温度
５５℃）で反応が完結する。

Ｄ−グルカ□−δ−ラクタムの金属塩（カリウム、ナト
リウム等）を使用する場合には溶解性が遊離酸より劣る
ために反応時間はさらに長くなるが（例えば反応温度８
０℃では７０〜８０時間）、遊離酸の場合より一般に収
率が良い。

本発明で得られる化合物はいずれも、血圧降下＊＊作用
を有し、医薬品として有用である。

その薬効を示す試験として、例えば自然発症高血圧ラッ
ト（生後２０〜２５週令）を１群３〜５匹として使用し
各化合物をいずれも１％アラビアゴム液に懸濁して腹腔
内又は経口投与し、血圧の変動を尾容積法により測定し
た結果を次に示す。

実施例 Ｉ Ｄ−グルカロ−δ−ラクタムのカリウム塩６０グをピリ
ジン５ｏｏｃｃ、無水酢酸２５０ＣＣに懸濁し８０℃に
て攪拌する。

原料のＤ−グルカロ−δ−ラクタムのカリウム塩は除々
に溶解し、ついで脱水閉環物３−アセトキシ−２（ＩＨ
）ピリドン−６−カルボン酸のカリウム塩が析出してく
る。

シリカゲル薄層クロマトグラフィーで追跡した新約７０
時間でこの変換反応は完結した。

反応液は５〜１０℃に冷却後、沢過し、得られた固展物
を冷アセトンで洗浄し、デシケータ−中で乾燥すると３
−アセトキシ−２（ＬＨ）ピリドン−６−カルボン酸の
カリウム塩の粗結晶６０１が得られた。

この粗結晶１０ｉを蒸溜水３００ｃｃに溶解し、炭末に
て脱色後、約５９ｃｃまで濃縮すると結晶が析出する。

このものを沢取し、３−アセトキシー−２（Ｌ Ｈ）ピ
リドン−６−カルボン酸のカリウム塩の白色針状結晶８
．９１を得た。

融点；２３４〜２３５℃（分解） 元素分析値（％）；Ｃ４１，０２、Ｈ２，４９、Ｎ５．
７３分子式；Ｃ３Ｈ６０□Ｎ、にとしての計算値；Ｃ４
０，８４、Ｈ２，５７、Ｎ５．９５（％）このカリウム
塩５ｚを蒸溜水１２０ＣＣに溶解し、ＩＮ塩酸にてｐＨ
２とし、４０℃以下で約２０ｃｃまで濃縮すると結晶が
析出する。

このものをｐ取し、デシケータ−中で乾燥し、３−アセ
トキシ２（ＬＨ）ピリドン−６−カルボン酸の遊離酸の
白色針状結晶３．６１を得た。

融点；２１１〜２１３℃ 元素分析値（％）；Ｃ４８，１５、Ｈ３，４３、Ｎ７．
１９％ 分子式；Ｃ３Ｈ７０５Ｎとしての計算値；Ｃ４８，７４
、Ｈ３，５８、Ｎ７．１１（％） 実施例 ２ Ｄ−グルカロ−δ−ラクタムの遊離酸５１をピリジン５
Ｑｃｃ、無水酢酸２２ＣＣの混液に溶解し、６０℃にて
７時間加熱した。

反応液はそのまま濃縮乾固し、残香をエーテルにて洗浄
後、蒸溜水１００ＣＣに溶解し、炭末にて脱色した。

脱色液は１Ｎ塩酸にてｐＨ２とし約１５ｃｃまで濃縮す
ると結晶が析出する。

このものを戸取し、３−アセトキシ−２（ＩＨ）ピリド
ン−６−カルボン酸の遊離酸１．３１を得た。

実施例 ３ Ｄ−グルカロ−δ−ラクタムのカリウム塩５１をピリジ
ン５Ｑｃｃ、無水プロピオン酸２５ｃｃの混液に懸濁し
７５℃にて８０時間攪拌下に反応した。

析出した３−プロピオニルオキシ−２（ＩＨ）ピリドン
−６−カルボン酸のカリウム塩は冷却後戸取し、冷エタ
ノールで洗浄した。

このものを蒸溜水１５０Ｃｅに溶解し、炭末にて脱色後
、ＩＮ塩酸にてｐＨ２とし約２０ＣＣまで濃濃すると沈
殿が析出する。

このものをｐ取し３−プロピオニルオキシ−２（ＬＨ）
ピリドン−６カルボン酸の白色粉末３．５ｆを得た。

融点；１８２〜１８３℃ 元素分析値；Ｃ５１，８２、Ｈ４，３７、Ｈ６５９％分
子式；Ｃ９Ｈ９０５Ｎとしての計算値；Ｃ５１，１９Ｈ
４，３０，Ｈ６，６３（％） 実施例 ４ Ｄ−グルカロ−δ−ラクタムのナトリウム塩２１をピリ
ジン３Ｑｃｃ、無水酪酸２０ＣＣの混液に懸濁し、９０
℃にて５０時間攪拌下に反応した。

析出した３−ブチリルオキシ−２（ＩＨ）ピリドン−６
−カルボン酸のナトリウム塩の沈殿は冷却後ｒ取し、冷
エタノールで洗浄した。

収得量２．２グ。

このものを蒸溜水１ｏｏｃｃ、メタノール４Ｑｃｃの混
液に溶解し、炭末にて脱色後約２５ＣＣまで濃縮すると
沈殿が析出する。

このものを沢取し、３−ブチリルオキシ〜２（ＩＨ）ピ
リドン−６−カルボン酸のナトリウム塩の白色粉末１．
８１を得た。

融点；１９３〜１９６℃（分解）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ Ｄ−グルカロ−δ−ラクタムに酸無水物を作用させ
   ることを特徴とする 一般式 （式中Ｒは低級脂肪族アシル基を示す）で表わされる ３−アシルオキシ−２（ＩＨ）ピリドン−６−カルボン
   酸の製法。