NO139170B - Fremgangsmaate ved fremstilling av 4-acetamidofenyl-2-acetoxybenzoat - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte ved fremstilling av 4-acetamidofenyl-2-acetoxybenzoat, hvis vanlige internasjonale navn er benorilat, et vel kjent anti-inf lammatorisk, analgetisk og antipyretisk legemiddel.

I US patentskrift nr. 3.431.293 er der beskrevet en fremgangsmåte ved frems tilling av benorilat hvor N-acetyl-p-aminofenol omsettes med acetylsalicyloylklorid, mens britisk patentskrift nr. 1.168.289 beskriver en fremgangsmåte ved fremstilling av det samme produkt ved omsetning av acetylsalicylsyreanhydrid med p-aminofenol.

De ovenfor angitte fremgangsmåter medfører de ulemper at de fører til flere biprodukter som gjør farmasøytisk anvendelse umulig )Manufacturing Chemist, August 1972, side 35) .

Det er nu ganske overraskende funnet at benorilat kan fremstilles i meget ren tilstand når acetylsalicylsyre omsettes med en ekvimolekylær mengde N-acetyl-p-aminofenol i nærvær av et kondenseringsmidel, en tertiær aminbase og et egnet oppløsnings-middel ved en temperatur som ikke overskrider 0°C.

Foreliggende oppfinnelse angår således en fremgangsmåte ved fremstilling av 4-acetoamidofenyl-2-acetoxybenzoat med strukturformel

hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at acetylsalicylsyre omsettes med en ekvimolekylær mengde N-acetyl-p-aminofenol i nærvær av et kondenseringsmiddel, en tertiær aminbase og dimethyl-fbrmamid eller tetrahydrofuran ved en temperatur som ikke overskrider 0°C.

Foreliggende fremgangsmåte medfører den fordel i forhold til de kjente metoder at det ikke er hødvendig å fremstille og separere mellomproduktene slik som kloridet eller anhydridet av acetylsalicylsyre. Reaksjonen kan derfor utføres i ett enkelt trinn.

Egnede oppløsningsmidler for bruk ved fremgangsmåten er dimethylformamid og tetrahydrofuran.

Egnede tertiære aminbaser er pyridin og triethylamin.

Som kondenseringsmidler kan anvendes kloridene av sulfonsyrer, f.eks. benzen-sulfoklorid, klorcarbonsyreestere, f.eks. ethylklorcarbonat, eller dicyclohexylcarbodiimid og dets derivater. Sepa-rering av 4-acetamidofenyl-2-acetoxybenzoat fra reaksjonsblandingen kan utføres ved fordampning av oppløsningsmidlet eller ved å helle reaksjonsblnadingen over i vann.

Når dicyclohexylcarbodiimidet eller dets derivater anvendes som kondenseringsmidler, er det nødvendig først å fjerne dicyclohexylurea i reaksjonsblandingen ved filtrering, og deref-ter utføre fordampningen eller helle reaksjonsblandingen over i vann.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

En losning av 6,8 g (0,033 M) dicyclohexylcarbodiimid i IO ml tetrahydrofuran ble tilsatt under omroring til en losning av 5,4 g (0,03 M) acetylsalicylsyre, 4,5 9 (0,03 M) N-acetyl-p-amino= fenol, 2,4 ml (0,03 M) pyridin og 30 ml tetrahydrofuran som på for-hånd var avkjolt til 0°C, og temperaturen ble holdt under 0°C. Omroringen ble fortsatt over natten ved 0°C. Det utfelte dicyclo= hexylurea ble deretter filtrert fra og løsningsmiddel og pyridin ble fordampet under vakuum. Et krystallinsk residuum ble således erholdt. Dette ble filtrert og torket etter vasking med ethylether. 6,4 g (68% av teoretisk utbytte) av 4-acetamidofenyl-2-acetoxyben= zoat ble således erholdt med smeltepunkt 162 - 166°C.

Etter rensing ved krystallisering fra ethylalkohol smeltet produktet ved 176 - 177°C.

Analyse for C^^H^^NO^:

Eksempel 2

5,82 g (0,033 M) benzen-sulfoklorid ble sakte tilsatt under omroring til en losning av 5,4 9 (0,03 M) acetylsalicylsyre, 4,5 g (0,03 M) N-aceiyl-p-aminofenol, 30 ml dimethylformamid og 14,2 ml pyridin, avkjolt til en temperatur på -15°C eller lavere. Etter 4 timer ved de angitte betingelser ble losningen helt over i lOO ml isvann. 4_ace1:anjidofenyl-2-acetoxybenzoat utfeltes som deretter ble filtrert, vasket med vann og torket.

5,1 g (54% av teoretisk utbytte) ble erholdt med smeltepunkt 159 - 161°C.

Etter rensing av produktet ved krystallisering fra ethyl= alkohol smeltet dette ved 176 - 177°C

Analyse for C^J-I^NO .

Eksempel 3

3,27 g (0,03 M) ethylklorcarbonat ble sakte tilsatt under omroring til en losning av 5,4 9 (0,03 M) acetylsalicylsyre, 8,4 ml (0,06 M) triethylamin og 30 ml tetrahydrofuran, kjolt til -15°C eller lavere, og omroringen ble fortsatt idet reaksjonsblandingens temperatur ble holdt under -15°C.

Etter 30 minutter ble 4,5 9 (0,03 M) N-acetyl-p-amino= fenol tilsatt. Etter 4 timer ved de ovenfor angitte betingelser ble losningen helt over i 200 ml isvann. 4-acetamidofenyl-2-acetoxyben= zoat utfeltes og ble filtrert, vasket med vann og torket.

6,5 g (68% av teoretisk utbytte) ble erholdt med smeltepunkt 148 - 163°C.

Etter rensing ved krystallisering fra ethylalkohol smeltet produktet ved 176 - 177°C.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 4-acetoamidofenyl-2- • acetoxybenzoat med strukturformel

   karakterisert ved at acetylsalicylsyre omsettes med «n -ekvimolekylær-mengde N-acetyl-p-aminofenol i nærvær av et kondenseringsmiddel, en tertiær aminbase og dimethylfonaamid eller tetrahydrofuran ved en temperatur som ikke overskrider 0°C.