DE2402231A1 - Verfahren zur herstellung von benorilat - Google Patents
Verfahren zur herstellung von benorilatInfo
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
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Description
- Verfahren zur Herstellung von Benorilat Die vorliegende Erfindung-betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-Acetamidophenyl-2-acetoxybenzoat, mit der allgemeinen internationalen Bezeichnung Benorilat, ein bekanntes anti-inflammatorisches, analgetisches und antipyretisches Medikament.
- Die USA-Patentschrift 3 431 293 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Benorilat durch Umsetzen von N-Acetyl-p-aminophenol mit Acetylsalicyloilchlorid, während die britische Patentschrift 1 168 289 ein Verfahren zur Herstellung des gleichen Produkts durch Umsetzung von Acetylsalicylsäureanhydrid mit p-Aminophenol beschreibt.
- Die oben erwähnten Verfahren haben den Nachteil, daß sie zu einer gewissen Anzahl von Nebenprodukten führen, die eine pharmazeutische Verwendung unmöglich machen können (Manufacturing Chemist, August 1972, Seite 35).
- Es wurde nun überraschend gefunden, daß das Benorilat in sehr reiner Form hergestellt werden kann, wenn man die Acetylsalicylsäure mit einer äquivalenten Menge N-Acetyl-pamino-phenol in Gegenwart eines Kondensierungsmittels, einer tert.Amin-Base und eines geeigneten Lösungsmittels bei einer Temperatur, die OOC nicht übersteigt, umsetzt.
- Darüber hinaus hat das erfindungsgemäße Verfahren gegenüber den bekannten Verfahren den Vorteil, daß man nicht die Herstellung und Abtrennung von Zwischenprodukten, wie Acetylsalycylsäurechlorid und anhydrid, benötigt. Es kann deshalb in einer einzigen Stufe durchgeführt werden. Geeignete Lösung mittel für das erfindungsgemäß beschriebene Verfahren sind Dimethylformamid und Tetrahydrofuran.
- Geeignete tert. -Amin-Basen sind Pyridin und Triäthylamin.
- Als Kondensierungsmittel können die Sulfonsäurechloride, beispielsweise Benzolsulfochlorid, die Chlorkohlensäureester, beispielsweise Äthylchlorcarbonat oder das Dicyclohexylcarbo d iinii d und dessen Derivate verwendet werden. Die Abtrennung des 4-Acetamidophenyl-2-acetoxybenzoats aus der Reaktionsmischung kann durch Eindampfen des Lösungsmittels oder durch Abschrecken der Reaktionsmischung in Wasser erfolgen.
- Wenn Dicyclohexylcarbodiimid oder Derivate davon als Kondensierungsmittel verwendet werden, ist es zuerst erforderlich,~~ durch Abfiltrieren den Dicyclohexylharnstoff aus der Reaktionsmischung zu entfernen, worauf Eindampfen oder Abschrecken -inWaser-fogt - - - ~~~ - Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung naher veranschaulichen, sie jedoch nicht einschränken.
- Beispiel 1 Eine Lösung Von 6,8 g (0,033-Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren zu einer Lösung von 5,4 g (0,03 Mol) Acetylsalicylsäure, 4,5 g (0,03 Mol N-Acetyl-p-aminophenol, 2,4 ml (0,03 Mol) Pyridin und 30 ml Tetrahydrofuran, die zuvor auf 0°C gekuhlt wird und man hält die Temperatur unterhalb 0°C. Man rührt über Nachtbei 0°C weiter. Dann wird der Niederschlagvon Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Lösungsmittel und Pyridin werden im Vakuum eingedampft. Man erhält so einen kristallinen Rückstand, den man nach Waschen mit Äthyläther abfiltriert und trocknet.
- Man erhält so 6,4 g (68 % der theoretischen Ausbeute) an 4-Acetamidophenyl-2-acetoxybenzoat, F = 1620/1660C.
- Nach Reinigen durch Umkristallisation aus Äthylalkohol schmilzt das Produkt bei I760/1770C.
- Analyse C17H15NO5 C -H N berechnet: 65,17 4,82 4,47 % gefunden: 65,30 4,79 4,47 % Beispiel 2 5,82 g (0,033 Mol) Benzolsulfochlorid gibt man langsam unter Rühren zu einer Lösung von 5,4 g (0,03 Mol) Acetylsalicyl-Säure, 4,5 g (0,03 Mol) N-Acetyl-p-aminophenol, 30 ml Dimethylformamid und 14,2 ml Pyridin, gekühlt auf eine Temperatur von 0 -15 C oder darunter.
- Nach 4 Stunden unter diesen Bedingungen gießt man die Lösung in 200 ml Eiswasser. So fällt das 4-Acetamido-phenyl-2-acetoxybenzoat aus, wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
- Man erhält 5,1 g (54 % der theoretischen Ausbeute), F = 1590/ 161°C.
- Nach Reinigen des Produkts durch Kristallisaton aus Äthylalkohol schmilzt es bei l760/l770C.
- Analyse C17H15N°5 C H N berechnet: 65,17 4,82 4,47 % gefunden; 65,15 4,80 4,45 5' B e i s p i e l 3 -3,27 g (0,03 Mol) Äthylchlorcarbonat gibt man langsam unter Rühren zu einer Lösung von 5,4 g (0,03 Mol) Acetylsalicylsäure, 8,4 ml (0,06 Mol) Triäthylamin und 30 ml Tetrahydrofuran, gekühlt auf -159C oder darunter, und rührt weiter, wobei man die Temperatur der Rektionsmischung unterhalb 15 C hält.
- Nach 30 Minuten gibt man 4,5 g (0,03 Mol) N-Acetyl-p-aminophenol zu.
- Nach 4 Stunden unter den oben aufgeführten Bedingungen gießt man die Lösung in 200 ml Eiswasser. Das 4-Acetamidophenyl-2-acetoxybenzoat fällt aus und wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
- Man erhält 6,5 g (68 5' der theoretischen Ausbeute), F = 1480 /l630C,.
- Nach Reinigen durch Kristallisation aus Äthylalkohol schmilzt das Produkt bei 1760/177 C.
- Analyse C17H15NO5 C H N berechnet: 65,17 4,82 4,47 5' gefunden: 65,00 4,85 4,45 %
Claims (1)
- Patentans'oruch Verfahren zur Herstellung von 4-Acetamidophenyl-2-acetoxybenzoat;, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Gewichtsteil Acetylsalicylsäure mit 1 Gewichtsteil N-Acetyl-p-aminophenol in Gegenwart eines Kondensierungsmittels, einer tert.-Amin-Base und eines geeigneten Lösungsmittels bei einer Temperatur nicht über 0 C umsetzt.
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