DE2152369A1 - Verfahren zur herstellung von n-(diaethylaminoaethyl)-2-methoxy-4amino-5-chlor-benzamid - Google Patents

Description

FRATMANN A. G. CHENE-BOUGERIE / Schweiz

Verfahren zur Herstellung von N-(Diaethylaminoaethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-(Diaethylaminaethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlor-benzamid. durch Chlorierung eines O-alkylierten, N-substituierten p-Aminosalicylsäureesters und anschliessende Umsetzung mit Diäthylaminoäthylamin.

Hierbei wird im allgemeinen in der Weise verfahren, dass, ausgehend von der p- Amino salicyl säure, deren Carboxylgruppe verestert und deren Hydroxylgruppe alkyliert werden, worauf dann die 4-Aminogruppe durch Umsetzung mit Essigsäureanhydrid zur Durchführung der folgenden Stufen durch Acetylierung blockiert wird. Diese Acetyl gruppe wird dann nach Einführung der anderen Substituenten wieder abgespalten.

Es wurde nun gefunden, dass man die Ausbeute bei der Herstellung des eingangs beschriebenen Benzamide durch die übliche Verfahrens-

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weise merklich verbessern kann, wenn man bei der Blockierung der 4-Aminogruppe diese nicht acetyliert, sondern in anderer Weise substituiert.

Eine solche Verfahrensweise ist erfindungsgemäss dadurch gekennzeichnet, dass nach einer Veresterung und O-Alkylierung von p-Aminosalicylsäure die 4-Aminogruppe vor der Chlorierung durch einen p-Toluol-sulfosäurerest substituiert wird, welcher nach der Umsetzung mit Diaethylaminoaethylamin wieder abgespalten wird.

Gemäss einer bevorzugten Verfahrensweise kann hierbei der 2-Methoxy-4-aminobenzoesäure-methylester mit p-Toluolsulfochlorid umgesetzt werden, während die Abspaltung dieses p-Toluolsulfosäurerestes in einfacher Weise erhalten -werden kann, wenn man das N-(Diaethylaminoaethyl)-2-methoxy-4-(p-toluol-sulfamido)-5-chlorbenzamid in konzentrierter Schwefelsäure erwärmt.

Die Umsetzungen in den einzelnen Verfahr ens stufen erfolgen gemäss nachfolgendem Reaktionsschema:

OOCH₃

^OCH

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COOCH

3 .OCH, COOGH

+ ClSO,

-NH,

X=J

NH-SO

CH,

COOCH

+ Cl.

OCH, (in)

NH-SO,

_CH,

CH,

OOCH

3 OCH,

^C2^H5

ONH-CH_-N

² I

CH₃ C₂H₅

+ H₀N Z

— CH-CH₇-N

nh-so;

(IV)

NH-SO

CONH- CH- -CH- N L L ι

OCH₃ ^C2^H5

CONH-CH_-CH_-N

OCH₃ ^C2^H5

(V)

CH, NH,

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A usf uhr ung sb eis piel ■

2-Methoxy-4-aminobenzoesäure-metfaylester (I)

In einem 2 Liter-Kolben mit Rührer, Thermometer und einem Tropftrichter löst man 35 g (0,229 Mol) p-Amino-salicylsäure in 700 ml Aceton.

Sobald die Lösung erfolgt ist, trägt man 33, 6 g (0, 6 Mol) Kaliumkarbonat in sechs Portionen während 2^2 Stunden ein, wobei die Rührung des Reaktionsgemisches aus s er ordentlich lebhaft sein muss.

Hierauf fügt man tropfenweise 51 ml (0, 54 Mol) Dimethylsulfat hinzu und rührt noch weitere 3 Stunden bei normaler Zimmertemperatur. Hierauf wird das Aceton im Vakuum abdestilliert, wobei leicht in einem Wasserbad erwärmt wird.

Anschliessend fügt man 700 ml Wasser hinzu, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Trockenschrank bei 50 C* Man erhält auf diese Weise 36 g (= 87 %) an (I) mit einem Schmelzpunkt von 158 C.

2-Methoxy-4-(p-Toluol-sulfamjdo-benzoesäure-methylester (II)

In ein Reaktionsgefäss von 1 Liter Inhalt mit Rührer» Thermometer und einer Destillierkolonne bringt man 36 g (0,198 Mol) an (I), 42 g (O, 26 Mol) p-Toluol-sulfochlorid, 400 ml Toluol und 2 g Triäthanolamin.

Man destilliert dann ausserordentlich langsam 20 ml Destillat während 4 Stunden ab, wobei die Temperatur in der Reaktionsmischung 115 C beträgt.

Man lässt dann abkühlen und über Nacht kristallisieren.

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Man filtriert das Re aktions produkt ab, wäscht mehrmals mit 200 ml einer Lösung von 20 %iger Salzsäure, dann mit Wasser bis zu einem •neutralen ρ -Wert des Waschwassers. Nach Trocknung im Trockenschrank bei 50 C erhält man 54 g (81, 3%) an (II) mit einem Schmelzpunkt vonl43°C. ·

2-Methoxy-4-(p-Toluol-sulfamido)-5-chlor-benzoesäure-methylester (III)

In einen Kolben von 250 ml Inhalt; welcher mit Rührer und Tropftiiditer ausgestattet ist, bringt man 24, 5 g (=O, Ο732 Mol) an (II) und 50 ml Essigsäure. In die auf diese Weise erhaltene Suspension trägt man tropfenweise während einer halben Stunde bei Normaltemperatur eine Lösung von 5, 2 g (0, 0732 Mol) Chlor in 137 ml Essigsäure ein.

Man lässt noch 3 Stunden rühren und dann über Nacht stehen.

Hierauf giesst man das Reaktionsgemisch in 1,-5 Liter Wasser, filtriert,

ο wäscht mit Wasser und Alkohol und trocknet bei -50 C. Man erhält 24, 5 g

(90 %) an (III) mit einem Schmelzpunkt von 177°C.

N-(Diaethylaminoaethyl)-2-methoxy-4-(p-Toluol-sulfamido)-5-chlor-benzamid (IV)

Man bringt in einen Kolben von 250 ml Inhalt, welcher mit Rührer und Kühler versehen ist, 145 ml Toluol, 21, 5 g (0, 0583 Mol) an (III) und 20, 7 g (0, 0583 Mol χ 3) an Diaethylaminoaethylamin und heizt dann 2V2 Stunden unter Rückfluss.

filtriert
Man lässt abkühlen\und wäscht den Niederschlag mit Toluol, worauf im Trockenschrank bei 50 getrocknet wird. Man erhält 26 g (98, 5 %) an (IV) mit einem Schmelzpunkt von 144 C.

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N-fDiaethylaminoaethy^-Z-methoxy^-amino-S-chlor-benzamid (V)

Man bringt in einem Reaktionskolben 10 g an (V) und 15 ml konzentrierte Schwefelsäure von 96 % und erhitzt diese Mischung während einer Stunde auf einem Wasserbad auf 60 - 70 C. Hierauf kühlt man ab und giesst diese Mischung auf gestossenes Eis. Mit 35 ml Natronlauge von 40 % stellt man auf einen ρ -Wert von 10 ein. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank getrocknet. .

Nach Umkristallisieren in Isopropanol erhält man 5 g (76 %) an (V) mit einem Schmelzpunkt von 145-146 C.

Das N-(Diaethylaminoaethyl)-2-methoxy-4-amino- 5-chlor-benzamid ist ein hochwirksames Mittel zur Behandlung von Magen- und Darmstörungen sowie zur Steuerung und Beeinflussung der Verdauungsvorgänge.

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Claims (3)

1. PATENTANSPRUECHE

   Verfahren zur Herstellung von N-(Diaethylaminoaethyl)-2-methoxy 4-amino-5-chlor-benzamid durch Chlorierung eines O-alkylierten, N-substituierten p-Aminosalicylsäureesters und ans chlies sende Umsetzung mit Diäthylaminqäthylamin, dadurch gekennzeichnet, dass nach einer Veresterung und O-Alkylierung von p-Aminosalicylsäure die 4-Aminogruppe vor der Chlorierung durch einen p-Toluol-stilfo- säurerest substituiert wird, welcher nach Umsetzung mit Diaetlylaminoaethylarain wieder abgespalten wird.
2. 2) Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet» dass 2-Methoxy-4-aminobenzoesäure-methylester (i) mit p-Toluol-sulf ο-chlorid umgesetzt wird.
3. 3) Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass

   zur Abspaltung des p-Toluol-sulfosäurerestes das N-(Diaethylaminoaethyl)-2-methoxy-4-(p-Toluol- sulfainido)- 5-chlor-benzamid (IV) in konzentrierter Schwefelsäure erwärmt wird.

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