JPS59161335A - 新規なアセチルサリチル酸エステル誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明（工Ｘｊｉ　）児なアセチルサリチルｌ唆エステ
ル誘募体に関し、魅にＪｌ−画には次の一般式（１）〔
式中、Ｒは水素原子、基ＣＯＲよ（ここでＲ１にアルギ
ル基、アルケニル基、ハロアルキル基な示す）、ギル基
、フェニル基？、Ｒ３は水素原子、フェニル基を、Ｒ，
＆′ｆ−低級アルキル基、低級アルキルオギ７基、ハロ
ゲン原子で置換されていても良いフェニル基な示す）、
基−Ｃｏ−Ａ−Ｒ５（ここでＡは単結合、Ｃよ〜２のア
ルキレンオキシ基を、Ｒ５ｔ！、低級アルキル、低級ア
ルキルオキシ基、アシルオキシ基、ハロゲン原子で置換
されていても良いフェニル基を示す）を示す〕 で表わされるアセチルサリチル酸エステル誘導体並びに
その製造法に関する。

現在、アスピリン（アセチルサリチルを宸）は非ステロ
イド性消炎鎮ｈ’８剤として、ガ１仙、（ホ）涌、腰痛
、胎内４ｍ及びリウマチ性疾患等の治療に累月されてい
る医薬である。しかしながら、アスピリンを経口投与し
た場合、潰瘍発生を＃なう胃腸障害等の副作用の発生が
知られていた。すなわち、アスヒＩＪンはリウマチ性疾
患の治療の如く長期間投与が必要な場合のみならず短期
間投与の場合でさえ胃の充血、出血等の好ましくない症
状？惹き起づ−ことも少なくなく、その投与方法、投与
量が制限されているのが現状であった。

そこで、本発明者らは、アスピリンの上記副作用を軽減
すべく鋭意＋ｄ）究？おこなった績来、アスピリンにブ
タンジオール化合４ｍ　ｋ反応させてイＡらレタ前記式
（１）で表わされるフェニル酢酸エステル誘導体はアス
ピ゛リンと同等の消炎植４ｉｉ’＋作用を有しながらそ
の副作用にアスピリンと比ベタ［：常に軽微であること
を見出し本発明を完成した。

すなわち、本発明の目的は、非ステロイド１Ｊ＋消炎Ｗ
↓涌剤として性用な新規なアセチルサリチル１・；ンエ
ステル訪導体（１）を捉μ（せんとする（（ある。

また、本り６明の他の目的（エイＪ「現なアセチルサリ
チル酸エステル誘導体（１）を製造する方法な提供せん
とするにある。

本発明の化合物（１）に、例えは次のいずれかの方法に
より公知のエステル化反応を利用して製造することがで
きる。

■　アスピリン（ＩＩ）父はその反応性誘導体に２゜６
−ブタンジオール（１■）父しエその反応性誘導体を反
応させてアセチルサリチル酸エステル（Ｉａ）を製造す
る。

１ ＣＨ３ＣＨ３ （ＩＩ）　　　　　　　　（ＩＩＩ）　　　　　　　　
（Ｉａ）■　■でｆＬｆられたアセチルサリチル識エス
テル（Ｉａ）にカルボン酸（ＩＶ）父＆工その反応性誘
導体を反応させてアセチルサリチル酸エステル誘導体（
Ｉｂ）Ｙ、錬造する。

（Ｉａ）　　　　　　　（ＩＶ）　　　　　　（Ｉｂ）
をな＃：する） ■　２．６−ブタンジオールモノエステル誘導体（ｖ）
にアスピリン（］）又はその反応性誘導体を反応させて
、アセチルサリチル酸エステ誘導体（１１））を製造す
る。

（式中１（６ぼ前記と同じ） 叔上の方法において、アスピリン（ＩＩ）及びカルボン
酸（ＩＶ）の反応性Ｕｊ　４体としては、酸ノ・ロケ二
１．１ｊ無水物、混会【寂烈水″吻等が苧けられる。ま
た、反応はピリジン、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン等の第三級アミン、炭酸アルカリ、水１１ν１ヒア
ルカリ、水素化アルカリ等のｊ況敵ｎ１１の存在下行う
のか好ましい。

史に上記反応は過当な反応浴媒中でイボうことか好まし
く、反応溶媒としてはエーテル、テトラヒドロフラン、
ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロルメタン等
の反応に関与しない温媒が好ましい。

なお、反応■において、反応をより狂い条件、例えば０
〜２５°Ｃ以上、４〜８時間以上の条件でおこなう場合
、本発明化合物でなく、次の式（Ｖｆ）、（式中、Ｒ６
は前記と同じ） で表わされるｆヒ合吻が生成するので注意が心安である
。

貼ぐの如くして慴られる不発明化合物（１）の埴Ｊ１ｎ
作用について試験した結果？示す。

ｏ架、ｎ作用（？’７Ｘ−酢酸〜Ｖｒｉｔｈｉｎｇ法）
ｄｄＹ系雄性マウスを一群１５１２！、！とじ、１６１
直間絶食した後、アスピリン２００　ｒｌ’９／’に９
と寺モル換算した破倹化合物をジメチルスルホキシド−
ポリソルベー）８０−生理食塩水に懸濁し抽口技与した
。６０分優に肌６％（ｖ　／　ｖ　）酢酸ｋ　Ｏ−７ｉ
ｇ　／ｉｏ、ｐ静ｒＩ１１ｃ内投与し２０分間に生じる
Ｗｒｉｔｈｉｎｇ数を測定し、対照群と比較して抑制率
？）Ｊくめた。

この結果？第１表に示した。

第　　１　　表 第１表から明らかな如ぐ本発明化合」勿はいずれも強い
９！ＡＪＩ＋）効果を示した。

史に１．４ｉ発明化汗せりは、アスピリンに比→・父し
て、１００作用である□′を場発生が、１１”Ｊれも証
依であった。

仄に本発明の実施例を￥けて読切する。

実画１タリ１（化合物１の合成） アセチルサ＋７チルｒｆ　５０　、’／　ｆにＪＭ　ｆ
Ｂチオニル２４σｒ（、を加え、これに更にビｌ／シン
υ、５ｍＡｆ加え、外志４０　’Ｃにて３１辱間撹拌し
た。史に外淵１ｏｏ’ｃにて６０分還流後、過剰の塩化
チオニルを減圧留去し、残渣箭右支圧黙留６て付し刀（
（色液体のアセチルサ＋７チル酸クロりド４２．４　！
ｑ（収率７６．８％）を得た。

０（に２，３−ブタンジオール７６６ｇ、ピリジン１７
ｒｎｌンスＩｉ（水テトラヒドロフラン１００　ｍｌに
混邪し、氷（ｑ；　４’Ｆｉ：仲下、元に得たアセチル
サリチル酸クロリド７．６１の無水テトラヒト日フラン
５０ｍＢ？簡下した扱、室部りこて２４時間倹押した。

反応終丁候、析出み吉晶荀／Ｐ去し、ｐ液を減圧１「去
した。

戊ｔｕ￥クロロホルムＫｉ脈溶し、水、１Ｎ−塩酸、ボ
のｌ１ｉ（ｊ　Ｋ此い、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。

りＯＤ　；ｆ＝　／レムｋ　ンａ　１ＥｆＥ−ｒｈ云し
、残置？カラムクロマトグラフィー（／ＩＪカケ゛ル）
にてイ、′７条し無色粘稠・１す散体の第２衣記載の化
合２疲１，９．７１９（収率４５．６％）ン得た。

実施例２（化合物１４０合成） ２．５２．９の化合物ｉを無水テトラヒｒロフラン２　
（Ｊ　ｍｌに、餐解し、ピリジン１．５ｍｌ加え、氷冷
澄拌しな刀・ら１）−）ルイル酸クロリド１．５’　５
　！９の無水テトラヒげロフラン浴散１０ｍをン向下し
た。同１、昂度で、５０分、更に主線に戻して４時間攪
拌後、Ｃ饗媒を誠１上下留去し残渣？クロロホルムに４
云Ｙ谷して、水、１０％塩戊、水の）］直に抗い無水硫
酸ナトリウムで乾り、イサした。クロロホルムを減圧留
去し残流？カラムクロマトグラフィー（ンリヵヶゝル）
にて・１１」・、（シ無色柿稠性液体の第２表記載の化
合物１４　５．０＆（収イー８１％）をイ尋だ。

以下佑白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　次の−ｊ投式（Ｉ） 〔式中、Ｒは水素原子、納ＣＯＲよ（ここでＲ１にアル
   キル基、アルケニル糸、ハロアルキル丞？示す）、ギル
   請、フェニル基を、Ｒ３は水系原子、フェニル清を、Ｒ
   ４は低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、ハロケゞ
   ン原子で置換されていても良いフェニル捕を示す）、基
   −ＣＯ−Ａ−Ｒ５（ここでＡは単結合、Ｃ□〜２のアル
   キレンオキン基を、Ｒ５１Ｖ′Ｌ１低級アルキル、低級
   アルキルオキシ基、アルケニル糸、ハロケゝン１ｔξ子
   で置侯されていても良いフェニル基を示１−）？示す〕 で表わされるアセチルサリチル酸エステル誘導体。 ２、一般式（１１） で表わされる化合物又はその反応性誘導体に一般式　（
   川） ＯＨＯＨ で表わされる２、６−ブタンジオール又はその反応１止
   語尋体？反応さぜることを性徴とする一般式（（） ％式％ で表わされるアセチルサリチル酸エステルの製造法。 ６、一般式（Ｉａ） １１ ＣＨ３ＣＨ。 で表わされろアセチルサリチル酸エステルに一般式（１
   ■） Ｒ６ＣＯＯＨ（ＩＶ） 〔式中、Ｒ６はアルキル基、アルケニル基、ハロ低級ア
   ルキル基、フェニル基を、Ｒ３は水素原子、フェニル基
   を、Ｒ４＆工低級アルキル基、１灰級アルキルオキシ基
   、ハロゲン原子で置換されていても良いフェニル基を示
   す）、基Ａ−Ｒ５（ここでＡ９工単結合、Ｃ工〜２のア
   ルキレンオキシ基な、Ｒ５は低級アルキル、低級アルキ
   ルオキシ糸、アシルオキシ基、ハロゲン原子で置換され
   ていても良いフェニル基な示す）？示す〕 で表わされるカルボン酸又はその反応性、Ａ婢体を反応
   させることを特徴とする一般式（Ｉｂ）ＣＨ３ＣＨ３ （式中Ｒ６＆工前記と同じ） で表わされるアセチルサリチル酸誘導体の製造法。 ４、一般式（Ｖ） 〔式中、Ｒ６ハアルキル基、アルケニル基、）＼ロ低級
   アルキル茫、フェニル基を、１（３は水素原子、フェニ
   ル基な、Ｒ４に工低級アルキル基、低級アルキルオキン
   基、ハロゲン原子で置換されていても艮いフェニル基を
   示す）、基Ａ−Ｒ５（ここでＡは単結合、Ｃ１〜２のア
   ルキレンオキシ基を、Ｒ５は低級アルキル、低級アルキ
   ルオキシ基、アシルオキシ紬、ハロゲン原子で１置換さ
   れていても良いフェニル基な示″ｆ）を示す〕 で表わされる２、６−ブタンジオールモノエステル誘導
   体に一般式（１１） で表わされる化合物又はその反応性跡導体を反応させる
   ことを特戯とする一般式（Ｉｂ）（式中Ｒ６は前記と同
   じ） で表わされるアセチルサリチル酸エステル誘桿体のＪＡ
   造法。