CN100424068C - 阿司匹林的抗氧化型衍生物及其应用 - Google Patents

阿司匹林的抗氧化型衍生物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN100424068C
CN100424068C CNB2004100356436A CN200410035643A CN100424068C CN 100424068 C CN100424068 C CN 100424068C CN B2004100356436 A CNB2004100356436 A CN B2004100356436A CN 200410035643 A CN200410035643 A CN 200410035643A CN 100424068 C CN100424068 C CN 100424068C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
acid
aspirin
reaction
acetoxyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB2004100356436A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1616404A (zh
Inventor
李英霞
于凌波
张一纯
李春霞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ocean University of China
Original Assignee
Ocean University of China
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ocean University of China filed Critical Ocean University of China
Priority to CNB2004100356436A priority Critical patent/CN100424068C/zh
Publication of CN1616404A publication Critical patent/CN1616404A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100424068C publication Critical patent/CN100424068C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种阿司匹林的抗氧化型衍生物及其合成方法和应用。从阿司匹林和酚类抗氧化剂对羟基苯丙烯酸或阿魏酸出发，制备了两个阿司匹林的抗氧化型衍生物，其化学名为2-乙酰氧基-苯甲酸-2-[3-(4-乙酰氧基-苯基)-丙烯酰氧基]-乙酯和2-乙酰氧基-苯甲酸-2-[3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基-苯基)-丙烯酰氧基]-乙酯。本发明的阿司匹林抗氧化型衍生物可用于制备抗炎药物。

Description

阿司匹林的抗氧化型衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及一种阿司匹林的抗氧化型衍生物及其合成方法和应用。该衍生物对巴豆油导致的小鼠耳水肿有抑制活性，可用于制备抗炎药物。
背景技术
非甾体抗炎药，简称NSAIDs，是一类优良的抗炎、抗风湿药物，其中阿司匹林是最早和最广泛被使用的NSAIDs。然而，NSAIDs又有严重的胃肠损伤等副作用。据报道，15％-30％的NSAIDs长期使用者有不同程度的胃肠损伤。为寻找不导致胃肠道副作用的NSAIDs，人们做出了各种努力，包括制成前药、选择性COX-2抑制剂、一氧化氮型NSAIDs等。但上述技术都未能完全解决NSAIDs的胃肠损伤问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种阿司匹林抗氧化型衍生物及其合成方法，阿司匹林抗氧化型衍生物可用于制备抗炎药物，它能克服非甾体抗炎药的上述缺点。
一种阿司匹林的抗氧化型衍生物，其特征是它的结构式为：
Figure C20041003564300031
其中R＝H时为2-乙酰氧基-苯甲酸-2-[3-(4-乙酰氧基-苯基)-丙烯酰氧基]-乙酯；
R＝-OCH3时为2-乙酰氧基-苯甲酸-2-[3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基-苯基)-丙烯酰氧基]-乙酯。
上述阿司匹林的抗氧化型衍生物的合成方法，其特征是将阿司匹林制成阿司匹林酰氯，再与乙二醇发生酯化反应，生成2-乙酰氧基-苯甲酸-2-羟基-乙酯；另使4-羟基苯丙烯酸或4-羟基-3-甲氧基苯丙烯酸与乙酸酐作用，生成4-乙酰氧基苯丙烯酸或4-乙酰氧基-3-甲氧基苯丙烯酸；4-乙酰氧基苯丙烯酸或4-乙酰氧基-3-甲氧基苯丙烯酸与2-乙酰氧基-苯甲酸-2-羟基-乙酯发生酯化反应，生成2-乙酰氧基-苯甲酸-2-[3-(4-乙酰氧基-苯基)-丙烯酰氧基]-乙酯或2-乙酰氧基-苯甲酸-2-[3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基-苯基)-丙烯酰氧基]-乙酯。
上述阿司匹林的抗氧化型衍生物用于制备抗炎药物。
具体实施方式
本发明中所用的反应溶剂为分析纯试剂，所用石油醚沸点为60-90℃。柱层析硅胶(100-200目)为国产硅胶。TLC采用Merk Silica gel 60 F254板。各种一维和二维核磁共振(NMR)波谱用JEOL JNM-ECP 600核磁共振波谱仪测得。
实施例1：2-乙酰氧基-苯甲酸-2-[3-(4-乙酰氧基-苯基)-丙烯酰氧基]-乙酯(以下简称化合物1)的合成
步骤一：
取5mmol阿司匹林与40mmol二氯亚砜在70℃反应2h后，减压蒸除过量二氯亚砜。将所得阿司匹林酰氯溶于10mL丙酮中，滴加入溶有20mmol乙二醇和0.012mol三乙胺的丙酮溶液中(0□)。0□反应1h后室温继续反应1h。蒸除溶剂后经硅胶柱纯化得黄色油状物化合物2-乙酰氧基-苯甲酸-2-羟基-乙酯(以下简称化合物3)0.63g，产率56.0％。化合物3的物理常数及波谱数据：Rf 0.18(石油醚/乙酸乙酯，1∶1)。IR(KBr)cm-1：3519，1769，1723，1607，1580，1485，1453.1H NMR(CDCl3，600 MHz)：δ8.04(dd，1H，J＝1.9，8.1Hz，Ar-H)，7.58(td，1H，J＝1.9，8.0Hz，Ar-H)，7.33(td，1H，J＝1.1，7.3Hz，Ar-H)，7.11(dd，1H，J＝1.1，8.1Hz，Ar-H)，4.43-4.41(m，2 H，-CH2-)，3.92-3.90(m，2H，-CH2-)，2.36(s，3H，-OCH3)，2.07(brs，1H，-OH).制备阿司匹林酰氯时，所述的阿司匹林与二氯亚砜的投料比为1∶2-30(摩尔比)。所述的反应温度是50-90℃，反应时间是1-5h。所述的乙二醇与阿司匹林的摩尔比为2-20∶1。
步骤二：
Figure C20041003564300042
将0.08mol氢氧化钠溶于30mL水中，冰浴至10℃以下，氩气保护下加入0.03mol4-羟基苯丙烯酸(以下简称化合物4)，搅拌至溶。缓慢滴加0.0375mol乙酸酐。加完后恢复室温反应1h后，用10％硫酸酸化至pH 2-3，过滤，滤饼水洗四次后用乙醇重结晶，得浅黄色片状结晶4-乙酰氧基苯丙烯酸(以下简称化合物6)7.40g，收率89.8％，Rf 0.24(石油醚∶乙酸乙酯，1∶1)。所述的氢氧化钠与化合物4的投料比为2-20∶1(摩尔比)。所述的乙酸酐与氢氧化钠的投料比为1-20∶2(摩尔比)。
步骤三：
Figure C20041003564300043
将0.01mol化合物6溶于0.06mol二氯亚砜中，75℃反应2h。蒸除过量二氯亚砜，得浅黄色固体。将该固体溶于20mL氯仿中，滴入溶有0.01mol化合物3和0.012mol三乙胺的氯仿溶液中(冰浴下)。加入催化量的4-二甲氨基吡啶，恢复室温反应。TLC(石油醚∶乙酸乙酯，2∶1)跟踪反应结束后，蒸去溶剂，硅胶柱纯化得1.87g化合物1，收率45.5％。化合物1的物理常数及波谱数据：白色固体，熔点70-72□。Rf 0.30(石油醚/乙酸乙酯，2∶1).IR(KBr)cm-1：1767，1723，3068，1605，1507，1637.1HNMR(CDCl3，600 MHz)：δ 8.06(dd，1H，Ar-H，J＝1.4，7.7Hz)，7.71(d，1H，Ar-CH＝CH-C＝O，J＝16.1Hz)，7.58(td，1H，Ar-H，J＝1.8，8.1Hz)，7.57-7.54(m，2H，Ar-H)，7.33(td，1H，Ar-H，J＝1.1，7.7Hz)，7.13-7.11(m，3H，Ar-H)，6.42(d，1H，Ar-CH＝CH-C＝O，J＝17.7Hz)，4.56-4.51(m，4H，CH2-CH2)，2.34(S，3H，-CH3).13CNMR(CDCl3，150 MHz)：δ169.6，169.1，166.5，164.1，152.2，150.8，144.4，134.1，131.9(2C)，129.3(2C)，126.1，123.9，122.8，122.1，117.5，62.8，62.2，21.1，21.0(2C).所述的化合物6与二氯亚砜的投料比为1∶2-30(摩尔比)，反应温度是50-90℃，反应时间是1-5h。所述的化合物6、化合物3、三乙胺的投料比为1-2∶1-2∶1-30(摩尔比)，反应温度是-10-30℃，反应时间是0.5-8h。
实施例2：2-乙酰氧基-苯甲酸-2-[3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基-苯基)-丙烯酰氧基]-乙酯(以下简称化合物2)的合成
步骤一：
Figure C20041003564300051
将0.08mol氢氧化钠溶于30mL水中，冰浴至10℃以下，氩气保护下加入0.03mol4-羟基-3-甲氧基苯丙烯酸(以下简称化合物5)，搅拌至溶。缓慢滴加0.0375 mol乙酸酐。加完后恢复室温反应1h后，用10％硫酸酸化至pH 2-3，过滤，滤饼水洗四次后用乙醇重结晶，得浅黄色固体4-乙酰氧基-3-甲氧基苯丙烯酸(以下简称化合物7)8.83g，收率87.6％，Rf 0.43(氯仿∶甲醇，6∶1)。所述的氢氧化钠与化合物5的投料比为2-20∶1(摩尔比)。所述的乙酸酐与氢氧化钠的投料比为1-20∶2(摩尔比)。
步骤二：
Figure C20041003564300052
将0.01mol化合物7溶于6mL二氯亚砜中，75℃反应2h。蒸除过量二氯亚砜，得浅黄色固体。将该固体溶于20mL氯仿中，滴入溶有0.01mol化合物3和0.012mol三乙胺的氯仿溶液中(冰浴下)。加入催化量的4-二甲氨基吡啶，恢复室温反应。TLC(石油醚∶乙酸乙酯，2∶1)跟踪反应结束后，蒸去溶剂，用硅胶柱纯化得白色固体2-乙酰氧基-苯甲酸-2-[3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基-苯基)-丙烯酰氧基]-乙酯(以下简称化合物2)2.49g，收率56.4％。化合物2的物理常数及波谱数据：白色固体，熔点99-100□.Rf 0.20(石油醚/乙酸乙酯，2∶1).IR(KBr)cm-1：1767，1711，3083，1603，1511，1639.1HNMR(CDCl3，600Hz)：δ8.06(dd，1H，Ar-H，J＝1.9，8.0Hz)，7.68(d，1H，Ar-CH＝CH-C＝O，J＝16.1Hz)，7.58(td，1H，Ar-H，J＝1.4，7.3Hz)，7.33(td，1H，Ar-H，J＝1.1，7.7Hz)，7.14-7.11(m，3H，Ar-H)，7.05(d，1H，Ar-H，J＝8.1Hz)，6.41(d，1H，Ar-CH＝CH-C＝O，J＝16.1Hz)，4.56-4.52(m，4H，CH2-CH2)，3.86(S，3H，OCH3)，2.34(S，3H，CH3)，2.32(S，3H，CH3).13C NMR(CDCl3，150 MHz)：δ169.7，168.8，166.5，164.1，151.4，150.8，144.8，141.6，134.2，133.2，131.9，126.1，123.9，123.3，122.8，121.4，117.6，111.3，62.9，62.2，55.9，21.0，20.6.所述的化合物7与二氯亚砜的投料比为1∶2-30(摩尔比)，反应温度是50-90℃，反应时间是1-5h。所述的化合物7、化合物3、三乙胺的投料比为1-2∶1-2∶1-30(摩尔比)，反应温度是-10-30℃，反应时间是0.5-8h。
小鼠巴豆油耳水肿实验
对本发明的阿司匹林的抗氧型衍生物进行了小鼠耳部巴豆油炎症的抑制作用的药理实验。小鼠随机分组，每组10只，分为对照组和样品组。样品用5％的阿拉伯胶溶液悬浮，按1mmol/kg灌胃给药0.5h后，小鼠左耳涂2％巴豆油液(V(巴豆油)∶V(乙醇)∶V(乙醚)＝2∶20∶78)50μL，4h后拉颈处死，剪下双耳，用直径8mm的不锈钢铳子冲下左右耳片，分别称重，以左右两耳重量差为肿胀度，与对照组比较，计算耳肿胀抑制率，公式如下：
Figure C20041003564300061
药理实验结果表明本发明的阿司匹林的抗氧型衍生物化合物1、化合物2的耳肿胀抑制率分别是43.5％，37.1％。而阿司匹林的耳肿胀抑制率22.4％。

Claims (2)

1. 一种阿司匹林的抗氧化型衍生物，其特征是它的结构式为：
Figure C2004100356430002C1
其中R＝H或-OCH3。
2. 权利要求1所述的阿司匹林的抗氧化型衍生物在制备抗炎药物中的应用。
CNB2004100356436A 2004-09-02 2004-09-02 阿司匹林的抗氧化型衍生物及其应用 Expired - Fee Related CN100424068C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2004100356436A CN100424068C (zh) 2004-09-02 2004-09-02 阿司匹林的抗氧化型衍生物及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2004100356436A CN100424068C (zh) 2004-09-02 2004-09-02 阿司匹林的抗氧化型衍生物及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1616404A CN1616404A (zh) 2005-05-18
CN100424068C true CN100424068C (zh) 2008-10-08

Family

ID=34763440

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004100356436A Expired - Fee Related CN100424068C (zh) 2004-09-02 2004-09-02 阿司匹林的抗氧化型衍生物及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN100424068C (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101585770B (zh) * 2009-07-09 2012-07-18 南京中医药大学 咖啡酸双酯类化合物与其制备方法及其在制备防治血栓药物中的应用
CN110668947B (zh) * 2019-10-14 2021-05-18 新乡海盈生物科技有限责任公司 一种邻羟基苯甲酸聚二醇酯类化合物及其合成制备方法和医药用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59161335A (ja) * 1983-03-03 1984-09-12 Ss Pharmaceut Co Ltd 新規なアセチルサリチル酸エステル誘導体及びその製造法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59161335A (ja) * 1983-03-03 1984-09-12 Ss Pharmaceut Co Ltd 新規なアセチルサリチル酸エステル誘導体及びその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
CN1616404A (zh) 2005-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5048017B2 (ja) 置換フェニルアルカン酸誘導体及びその用途
WO2001092201A1 (fr) Derives substitues d'acide phenylpropionique
CN100424068C (zh) 阿司匹林的抗氧化型衍生物及其应用
JPS6332058B2 (zh)
CN104045533A (zh) 茚酮类化合物及其药用用途
US20070112194A1 (en) Process for preparing nitrooxyalkyl substituted esters of carboxylic acids, intermediates useful in said process and preparation thereof
CN103664602A (zh) 一种α, β-不饱和羧酸酯类化合物及其制备方法
CN101481300B (zh) 一种反式多羟基二苯乙烯的制备方法
CN109574906A (zh) 一种3,3’-二吲哚基乙酸酯的制备方法
CN103012350A (zh) 苯并吡喃类手性化合物的合成方法
CN105085264A (zh) 丹参素酯衍生物的不对称合成方法
CN104909994A (zh) 环丙贝特中间体的合成方法及中间体
JP6912143B2 (ja) ４−ペンタフルオロチオフェノール類化合物と調製方法及びペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物の調製方法
CN111943874B (zh) 一种芳基萘普生衍生物高价碘化合物及其制备方法和应用
CN102516215A (zh) 含饱和环己烷结构的c-葡萄糖苷的制备方法
US5763613A (en) Monomeric naphthylisoquinoline alkaloids and synthesis methods thereof
CA2074932A1 (en) Optical resolution of (+)-2-(4-isobutylphenyl) propionic acid
CN108299369B (zh) 香豆素-4-磺酸酯衍生物及其制备方法
CS199550B2 (en) Process for preparing derivatives of thianthrene,thioxanthene and phenoxathiine
CN107793330B (zh) 一种安塞曲匹手性中间体的合成方法
CN112174823A (zh) 一种合成2,2-二甲基-3-氧杂环丁酮的中间体及其制备方法和应用
CN111423319B (zh) 一种洛索洛芬的制备方法
CN101665419B (zh) 一种(z)-3'-羟基-3,4',5-三甲氧基二苯乙烯的制备方法
CN110105213B (zh) 一种(e)-2-(萘基-1-氧甲基)-2-二辛烯酸-8-酯的合成方法
ITMI941870A1 (it) Derivati del benzopirano e del benzotiopirano attivi sul sistema cardiovascolare

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20081008

Termination date: 20100902