JPS58177966A - 新規なインド−ル酢酸エステル誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なインドール酢酸エステル誘導体、更に詳
細には、次の一般式（１）（式中、Ａは単結合、Ｃｌ−
４リアルΦレン基、Ｃ１〜６のアルキレンオキシ基、プ
ロペニレン基を示し、Ｒはハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ニトロ基、ホルミル基、ヒドロ
キシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、ア
ルキレンジオキシ基の置換することのめるフエモル基を
示す）で表わされるインドール酢酸エステル誘導体並び
Ｋその製造法に関する。

現在、インドメタシンは非ステロイド性消炎鎮痛剤とし
て頭痛、歯痛、腰痛、筋肉痛及びリウマチ性疾患等の治
療に繁用されている医薬である。

しかしながら、インドメタシンを経口投与した場合、潰
瘍発生を伴なう胃腸障害等の副作用の発生が知られてい
た。すなわち、リウマチ性疾患の治療の如く長期間投与
が必要な場合のみならず短期開設４の場合でさえ胃の充
血、出血等の好ましくない症状を惹き起すことも少なく
なく、その投与方法、投与量が制限されているのが現状
でめった。

そこで、本発明者らはインドメタシンの上記副作用を軽
減すべく鋭意研究をおこなった結果、インドメタシンに
ゲタ／ジオール化合物を反応させて得られた前記式中で
表わされるインドール酢酸エステル誘導体はインドメタ
シンと同等の消炎鎮痛作用を有しながらその副作用はイ
ンドメタシンと比べ非常に軽微であることを見出し本発
明を完成した。

すなわち、本発明の目的は、非ステロイド性消炎鎮痛剤
として有用な新規なインドール酢酸エステル誘導体（１
）ｆｆｉ提供せんとするにある。

また、本発明の他の目的は、新規なインドール酢酸エス
テル誘導体（１）を製造する方法を提供せんとするＫめ
る。

本発明の化合物中は、例えｄ次のいずれかの方法によシ
公知のエステル化反応を利用して製造することができる
。

■　インドール酢酸エステル値）に、カルボン酸（１）
又はその反応性誘導体を反応させてインドール酢酸エス
テル誘導体Ｃ１）を製造する。

？Ｈ１ □中 （式中、ムおよびＲは前記と同じｌ ■　２．３−フタンジオールモノエステル誘導体（財）
にインドメタシン（至）又はその反応性誘導体を反応さ
せて、インドール酢酸エステル誘導体（Ｉ）を製造する
。

（式中、ＡおよびＲは前記と同じ） 本方法において、インドメタシンω及びカルボン酸鉛の
反応性誘導体としては、酸ハロゲニド、酸無水物、混合
酸無水物等が挙げられ、この場合、反応はピリジン、ト
リメチルアミン、トリエチルアミン等の第三級アミン：
炭酸アルカリ、水酸化アルカリ、水素化アルカリ眸の脱
酸剤の存在下行うのが好ましい。

また上記反応は適当な反応溶媒中でおこなうことが好ま
しく、反応溶媒としてはエーテル、テトラヒドロフラン
、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロルメタン
等の反応に関与しない溶媒が好ましい。

斯くの如くして得られる本発明化合物（１）の消炎効果
及び潰瘍形成抑制効果について試験した結果を示す。

○薬理作用 体重２００１前後の雄性ドンリュウ系ラントを一群７匹
とし４８時間絶食した後、被検化合物を１−カルボキシ
メチルセルロースナトリウム水溶液に懸濁して経口投与
した。被検化合物投与６０分後２ットの足踏容積を容積
測定器を用いて測定し、次いで１−カラゲニン生理食塩
水溶液の０．１４ｊ’ｉ右後肢足踏皮下に注入し、３時
間後における浮腫強度？１嘩カルボキシメチルセルロー
スナトリウム水溶液を投与した対照群と比較して浮腫抑
制率を求めた。

更に４時間後にラットを屠殺して、全胃を摘出し、胃損
傷抑制効果を潰瘍係数で示した。

この結果を第１表に示す。

第１表 第１表から明らかな如く、本発明化合物は、カラゲニン
浮腫に対し高い抑制率を示すとともに、非ステロイド性
消炎鎮痛物質の副作用である潰瘍発生が非常に軽微であ
ることが明らかに認められた。

次に本発明の実施例を挙げて説明する。

実施例１（化合物３の合成） インドメタシン１７．９Ｆ（０，０５モル）をベンゼン
２０　ＯＮＫ懸濁し、これに塩化チオニル２０ｍｚを加
え６０〜７０℃で５時間攪拌した。反応後、過剰の塩化
チオニル及びベンゼンを減圧留去して淡黄色結晶のイン
ドメタシンの酸クロリドを得た。

この酸クロリドをテトラヒドロフラン８０鰹に溶解し、
２．３−ブタンジオール４．５　ｆ　、　　ピリジン１
０１及びテトラヒドロ７ラン１５０ｄの混液中に少しず
つ滴下した。滴下後室温にて４時間攪拌し、溶媒を減圧
留去した。残渣をクロロホルムに転溶し、水、ｌｏ−塩
酸、水の順に洗い無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。

クロロホルムを留去し残渣をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル）にて精製し、淡黄色結晶のモノエステル
体ｘ　５．５　ｔ　（収８７２、１−）を得た。

このモノエステル体８．６　Ｆ　（０，０２モル）をテ
トラヒドロフラン６０ｙｊに溶解し、ピリジン４Ｗｌｆ
加え、氷冷撹拌しなからｐ−）ルイル酸クロリド３，２
５５’（０，０２１モルンの”　−ｆ　／’　ｆｍ　液
４０　ｇ　２滴下した。同温度で３０分、更に室温に戻
して４時間攪拌後、溶媒を減・圧下留去し、残渣をクロ
ロホルムに転溶して、水、１〇−塩酸、水、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液、水の順に洗い無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。クロロホルムを減圧下留去し残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル）にて精製し黄色液体
の第２表記載の化合物３．７．２ｔＣ収率７３−）を得
た。

実施例２（化合物１７の合成） ２．３−ブタンジオール４．５ｆ（０，０５モル）をテ
トラヒトＯ７ラン６０ＲＩＫ溶解しピリジン５１を加え
、水冷攪拌下、α−メチルフェノキシ酢酸クロリド９．
３　ｆ　（０，０５モル）のテトラヒドロフラン溶液３
０１を滴下した。

同温度で３０分、室温に戻して４時間攪拌後、溶媒を減
圧下留去し、残渣をクロロホルムに転溶した。クロロホ
ルム層を水、１０チ塩酸、水、飽和炭酸水素す）　ＩＪ
ウム溶液、水の順に洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。クロロホルムを減圧下留去し、残渣をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル）にて精製し淡黄色液体の
モノエステル体６．３ｆ＜収率５３嗟）を得た。

このモノエステル体２．３８Ｆ（０，０１モル）をテト
ラヒドロフラン３ＯＮに溶解シ、ピリジン２１を加え、
水冷上攪拌しながら、インドメタシンの酸クロリド３．
７６Ｐ（０，０１モル）のテトラヒドロフラン溶液２０
ｒＬｔを滴下した。同温度で３０分、更に室温に戻して
４時間攪拌後、溶媒を減圧下留去し、残液をクロロホル
ムに転溶して、水、１０％塩酸、水、飽和炭酸水素す）
　ＩＪつＸｆＩ！Ｉｆｆｋ１水の順に洗い無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。クロロホルムを減圧下留去し残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）にて精製し
黄色液体の第２表記載の化合物１７．　４．１６ｆ（収
率７２チ）を得た。

実施例３ 実施例１又は２と同様にして第２表の化合物を得た。伺
表中には実施例１，２で得た化合物もあわせて記載した
。

「ド余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　次の一般式０） Ｊ （１） （式中、ムは単結合、０１〜４のフルキレン基、０１〜
   ４のアルキレンオキシ基、グロベニレン基を示し、Ｒは
   ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニ
   トロ基、ホルミル基、ヒドロキシ基、アシルオキシ基、
   アルコキシカルボニル基着しくはアルキレンジオキシ基
   の置換することのあるフェニル基を示す）で表わされる
   インドール酢酸エステル誘導体。 ２一般式値） で表わされるインドール酢酸エステルに一般式■ Ｒ−ム−ＣＯＯＨ■ （式中、Ａは単結合、０１〜４のアルキレン基、Ｃ１〜
   、のアルキレンオキシ基、グロベニレン基を示し、Ｒは
   ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニ
   トロ基、ホルミル基、ヒドロキシ基、アシルオキシ基、
   アルコキシカルボニル基若しくはアルキレンジオキシ基
   の置換することのあるフェニルｉｔ−示す）で表わされ
   るカルボン酸又はその反応性誘導体を反応させることを
   特徴とする一般式（１）（式中、ムおよびＲは前記と同
   じ］ で表わされるインドール酢酸エステル誘導体の製造法。 ３、一般式■ ＯＨ０ＣＯ−Ａ−Ｒ頭 （式中、ムは単結合、Ｃ０〜、のアルキレン基、０１〜
   ．Ｏアルキレンオキシ基、プロペニレン基を示し、Ｒは
   ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニ
   トロ基、ホルミル基、ヒドロキシ基、アシルオキシ基、
   アルコキシカルボニル基若しくはアルキレンジオキシ基
   の置換するととのあるフェニル基を示す）で表わされる
   ２、３−ブタンジオールモノエステル誘導体に一般式■ ・　で表わされる化合物又はその反応性誘導体を反応さ
   せることｔ％黴とする一般式（１）（式中、ＡおよびＲ
   Ｆｉ前記と同じ） で表わされるインドール酢酸エステル誘導体の製造法。