JPS5936686A

JPS5936686A - 親水性及び親油性を併せ有する有機ゲルマニウム化合物

Info

Publication number: JPS5936686A
Application number: JP57144754A
Authority: JP
Inventors: Norihiro Kakimoto; 柿本　紀博
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1982-08-23
Filing date: 1982-08-23
Publication date: 1984-02-28
Also published as: JPS601317B2; DE3406061C2; US4579961A; FR2559488B1; FR2559488A1; DE3406061A1; CH662122A5

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は親水性と親油性とを同時に有するゲルマニウム
化合物及びその製造方法に関するものである。

６ｒ霧Ｋ　ｊす、トリアルキルゲルマン及びトリアリル
ゲルマンの加水分ｊｆ／ｒ牛成物とり、て得らｎ、るア
ルキル及び７′リルゲルマニウムヨニ酸化物が数多く知
らｎ″′ｒおり、中でもカルボキシエチルゲルマニウム
三二酸化物は、均在嵩性の全く無い免疫療法剤とし、て
注目さｎている。

然し乍ら、従来のアルキル及びアリルケルマニウム三二
酸化物の多（は水にも有機溶媒にもほとんど溶ｔｌ／Ｉ
′４）ず、わずかにＡｆ＋　４己力Ａボキシエチルゲル
マニウム三二酸化物及びその誘導体のいくつかが水に対
し１〜２俤の汁・解度、即ちわずかな親水性を示すだけ
で親油性を示すものは存在しなかった。従って、こｖＩ
−１従来化合物は生体成分でおる脂僧への親和性を持た
がいため伏篩時間が短く。

体内での滞溜１υＪ間が給ぬて旬（て、そのため相対的
に投与−ｍ全増加させなけｎばならないという難点ケ有
し、ていた。

面して、前記ゲルマニウム化合物の主たる原料である金
托ゲルマニウノ、は、そｎ、自体高価でおる与′ｌｌ′
を減少させるということは経済的Ｍ地、ｆＪ源的見地か
らも解決しなけ１ばならないｌ要な課題である。

本発明の発明者は、上述した観点から、毒性を持たず、
又、牛体Ｐ（に於ける吸収排泄をすみやかに行なわせ、
一定投与量に対して有効な薬理活性を介物し持続させる
という二者排仙的な条件を満足する有機ゲルマニウム化
合物・全提供することを目的として錆涜実験を重ね、幾
多の化合物の合成を経て本発明を光取、させたもので１
本発明の有機ゲルマニウム化合物は式で表わされることを特徴とするものであり、又。

その製造方法は式で表わさする桂皮酸誘導体？）リハロゲルマンＸｑ　Ｇ
ｅＦ４　　　　　　　　　　　　　　＠）とから面接又
は間接Ｃでで表わさｆ′Ｌ６トリハｐゲルミル桂皮酸誘導体を得。

こｎ、　？加水分解することを特徴とするものである。

脚下に本発明全詳述する。

本発明化合物は式（■）に明らかな工うにアルキルゲル
マニウム三二酸化物に属し、ゲルマニウム原子のα位に
置換基ＲＩヲ有するフェニル基が、又。

β位には置換基山がそれぞれ結合し、更にカルボニル基
には置換基Ｘが結合したもので、置換基Ｒ８及び＆はと
もに水軍原子又はメチル基やエチル基。

プロピル基等の低級アルキル基を示し、置換基Ｘは水酸
基、アミン基、ナトリウム地や塩酸塩等の水酸基及びア
ミノ基の塩、メトキシ基やエトキシ基等の〇−低級アル
キル基を示す。

従って２本発明化合物としては具体的に次の工うなもの
を例示することができる。

（ＧａＣＨＣＨｙＣＯＯＨ）ｙｏａ　　　　　　　　　
　（１）ｒＧｅｃＨＣ１−ＩＣ０ＯＮＨｔ）ｔＯ＊　　
　　　　　　　　　　　（４）十Ｆのような４Ｉ！ｉ′
徴全イイする本発明化分物は１例えば式Ｃ）で表わさお
る桂皮酸銹導体とトリク・ロゲルマン（社）とから直接
又は間接に１式（ＩＶ）で表わされるトリハロゲルミル
桂皮酢゛ド導体′ｆｒ得、このｏｖ＞’ｉ加加分分解る
ことに、ｌ：すＩＩ造するのでｐ、るが、具体的にをゴ
次の二態様に１〆分することができる。

１１１１ち、第一の態様に本発明化合物（Ｉ＞の酸素官
能基１例えはカルボキシル基を前記桂皮酸該導体にあら
〃Ａしめ導入しておく方法である。

）Ｔ、、　０１尤、（１尚、カルボキシル基はこｔ″１全−相対応するハロホル
ミル基に変換し、加水分解時に再度カルボキシル基とす
るようにしても良い。

又、第二の態様は酸素官能基の合成を伴う方法であって
、こｔ′１−には幾多の方法が含まｎる。

ｌ狛ａ）上記製造工程中の最後の加水分解反応は、水のみ用いて
も、又、酸やアルカリを用いても良く。

反応的にはトリクロルゲルミル桂皮酸誘導体面が対応す
るトリハイドロキシゲルミル桂皮酸誘導体（ＩＶ’）ｔｌとなり１次いで該トリハイドロキシ体（ＩＶ’）　　の
分子間で脱水縮分反応が起って本発明化合物σ）となる
のであり、従って本発明化合物は他のアルキルゲルマニ
ウム三二酸化物と同様分子間に酸素架橋を有することに
なる。

□而して、土述した製造方法によって得らｊ、九本発明
化合物（ｒ）Ｆｉ、水に対１．てカルボキシエチルゲル
マニウム三二酸化物及びその誘導体と同様に溶解すると
いう親水性を示すと共に、メタノール。

エタノール、アセトンやエチルエーテルに対し約１チ乃
至無限大と溶解度は化合駿１によって異なるが従来公知
のアルキル及びアリルゲＡマニウム三二酸化物には見ら
ｒなかった親油性をボした。従って本発明化合物（Ｉ）
　Ｕ　、これを生体に投与した場合、吸収の経路や効率
が変（１ｊＬ、体内脂質への親和性にエリ滞溜時間が長
くなるから、薬理活性が向上し、こｆ′１．は相対的投
与量を低下させるものと期待される。

以下に本発明の実施例について述べる。

実施例１　本発明化合物（１）の合成 ■、＃’−（）リクロルゲルミル）ヒトし桂皮酸（７）
を経由する方法ｏ−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｘ）Ｈ＋　Ｉ（ＧｅＣＪ３−　　　
　　□（７′）０β−（トリクロルゲルミル）ヒドロ桂皮酸（７）の合
成桂皮Ｗｉ　２ｙ、６ｇ　（０，２モル）を乾燥エチル
エーテル１００ｍ７１１！　　に溶解し、トリクロルゲ
ルマンモル）を加え２時間かくはん後エチルエーテルを
留去し、析出する結晶をベンゼン−ｎ−ヘキサン１：５
の混液から１１）結晶すると、板状晶６１５ｇを得た。

収率９３．８俤融　　　点　　　　８　：；ノ１）、　〜Ｕ　４　’Ｃ
元素分析　計１？１ｒＭＴ　　Ｇｅ：２２．１２　　Ｃ
，：３２．９５　Ｈ：２．７７　（ｌｆｆｌ：３２．４
１ｉ１１１１定値　　Ｇｅ：２２．１１２　　Ｃ：３２
．７４　１（：２．８０　　Ｃ−ｇ：３２．３５ＩＲ（
ＫＢｒ　ｃｎｌ−’）　　　５０００．１７１１１１　
’　４２０＋　１３００＋　１２９０　。

１２５０．７０＋１，４２０，４０００本発明化合物（］）の合成 β−（トリク「・ルクルミル）ヒドロ桂皮酸（７）＆５
６ｇ（０，１１２モル）を１００ｍ＃の水に溶解し、２
４時間放置後析出する結晶を熱水エリ再結晶すると。

無定型結晶４ｙ１ｇを得た。収率８３．４％分解点　２
４０°Ｃ元素分析　計算値　Ｇａ：２９．５４　　Ｃ：４３．９
９　Ｈ：３．６９測定値　　Ｇａ：’９．４Ｄ　　Ｃ：
４４．１３　　Ｈ：３．５３ＩＲ（ＫＢｒ　ｍ−’）　
　　　　３４２ｎ、１７１０，１４９５，１４５０．１
２１０〜１２３０．８００〜９００．７ｎｒｌＤＴＡ　　　２８６℃に発熱ピーク又１本発明化合物（］１は、β−（トリクロルゲルミル
）ヒドロ桂皮酸〃・らそのクロライド（７′）を次のよ
うに合成し、こ扛を上記と同様に処理するようにしても
良い。

Ｏβ−（トリクロルクルミル）ヒドロ桂皮酸クロライド
（７′）の合成 β−（トリクロルゲルミル）ヒドロ桂皮酸（７）１６．
４　ｇ　（０，０５モル）に塩化チオニル６０ｇを加え
て２時間加熱還流した後、過剰の塩化チオニルを常法に
より留去し、残渣を減圧蒸留に付すとｂｐ１４Ｂ℃〜１
４９℃／４■Ｈｇ　の留分１２．９ｇを得た。収率６９
１チ無色油状物質元素分析　計嘗値　Ｇｅ：２０．８８　　Ｃ：３１．１
０　）Ｔ：２．３２　ｃ１３：４α８０測定値　Ｇｅ：
２０．９＋１　　Ｃ：２９．１１１１　　Ｈ：２．４９
　　（、＃：４α９０ＴＲ（ＮＩＤＡＴ　＜’）　　　
３１１００．１７９５，１５００，１４５５．１０２０
゜９６ｎ、８１ｎ、７００，６４ｎ、４２５．４ＱＯ−
ｔ−ｏ他の物性値　’ｒＬ賃１．５７３６　　　よ：１
．５７９３■β−（トリクロルゲルミル）ヒドロ桂皮酸
メチルエステル（８）を経由する方法Ｏβ−（ｌ・リクロルゲルミル）ヒドロ桂皮酸メチルエ
ステル（８）の合成桂皮酸メチルエステル３２．４ｇ（（１２モル）にトリ
クロルゲルマン３６．０ｇ（０，２モル）を加え、２時
間かくはん後、減圧蒸留に句すと、　　ｂｐ１４Ｂ℃〜
１４９℃１５７（ｇの留分５６．２ｇを得た。収率８２
．２％無色油状物質元素分析　計算値　Ｇｅ：２１．２２　　Ｃ：３５．１
１Ｈ：Ｘ２４　　Ｇ：３１．０８測定値　Ｇｅ：２１．
１２　　Ｃ：３５．１８　　Ｈ：Ａ３１　　Ｇ：３１゜
１５ＩＲ（Ｎ）ＥＡＴｃｗｒ−１）　　１７４０，１４
５０，１４４０，１３６０．１２２１＋１゜７６５．７
ｎＯ，４２０，４００その他の物性値　弾い、５５９０　　　Ａに１．５１７
００本発明化合物（１）の合成 β−（トリクロルゲルミル）ヒドロ桂皮酸メチルエステ
ル６．８　ｇ　（ｎ、　０２モル）に２０％　メタノー
ル性カリ液２４−を加えて１時間加熱還流後、メタノー
ルを留去し、水５０蛎を加えた後濃壌酔・で微酸性とし
、析出する結晶を水洗し熱水エリ再結晶すると１本発明
化合物（１）を４．０ｇ得た。収率８１．２％。

このものは■で得た本発明化合物と全く同一であ■β−
（トリクロルゲルミル）ヒドロ桂皮酸アミド（９）を経
由する方法０β−（トリクロルゲルミル）ヒドロ桂皮酸アミド（９
）の合成桂皮酸アミド２９．４ｇ（０，２モル）ｅ乾燥エチルエ
ーテル１０ｎｎＭｉｔ　　に溶解し、トリクロルゲルマ
ン５６ｇ（０，２モル）を加えて２時間かくはん後、エ
チルエーテルを留去し、析出する結晶をクロロホルムＬ
り再結晶すると板状結晶を６１５ｇ得る。収率９７．１
％又、桂皮ニトリル２ｓ、ａｇ（ｎ２モル）に濃塩酸５
００ｍ−１３とトリクロルゲルマン３６ｇ（０，２モル
）を加えて６時間かくはん後、析出する結晶をクロロホ
ルムエリ再結晶しても良く、この場合の収′Ｉｔは３４
．６ｇ。

収率は５６チであった。

融　　点　　　　１７８℃〜１８０℃ 元素分析　計算値　　Ｇｅ：２２．１９　　Ｃ：５５．
０４　　Ｈ：５．ＯＢＮ：４．２８　Ｃ−６：３２．５測定値桂皮酸アミドによるものＧｅ：２１．８８　　Ｃ：３３．１２　）ｆ：５．１５
　　Ｎ：４．３４Ｃ，ｅ：　５２．４桂皮ニトリルによるものＧｅ：２２．１１５　Ｃ：３２．８３Ｈ：３．０１　　
Ｎ：４．１１Ｃ石：３２．５９ＩＲ（ＫＢｒ　ｃｎ「’）　　　３４５０．３３５Ｇ、
１６５０．１５Ｂ０，１４５０゜７６ｎ、６９５，５９
０，４２０．４０００本発明化合物（２）の合成 β−（トリクロルゲルミル）ヒドロ桂皮酸アミド６５ｇ
（００２モル）に濃アンモニア水１００ｍ＆を加えかく
はん後、１／３　量となるまで濃縮、析出する結晶を水
洗し熱水より再結晶すると、５．１ｇ　の無定型結晶を
得た。収率６２，０％分解点　　２５２℃ 元素分析　計＄４！Ｅ　　Ｇｅ：２９．６６　Ｃ：４４
．１６Ｈ：４．１２　Ｎ：５．７７測定値　　Ｑｅ：２
９．ｌ　　Ｃ：４４．２０　　Ｈ：４．２ｇ＋　　Ｎ：
５．４９ＩＲ（ＫＢｒ　ｃｍ−’　）　　　　　３４５
１１．３３［１０，１６６０，１６００，１５００，１
４５０１４０５，９５（１，９［１，Ｂｏｏ、’７７０
，７００゜７５ＤＴＡ’　　　ｓｎｙ℃、４００℃に発熱ピーク■β−
（トリクロルゲルミル）ヒドロ桂皮酸エチルエステル０
０を経由する方法０β−（トリクロルゲルミル）ヒドロ桂皮酸エチルエー
テル叫の合成桂皮酸エチルエステル３５．２ｇ（０，２モル）にトリ
クロルゲルマン３６ｇ（［２モル）を加え２時間かくは
ん後１反応生成物を減圧蒸留に付し７．　　ｂｐ１６９
℃〜１７０℃／　４　＋ｍ　ｉ（ｇの留分５６ｇを得た
。収率７ａ７％無色油状物質元素分析　計算値　Ｑｅ：２０．３８　　Ｃ：３７．１
０　　Ｈ：３．６８　Ｃ＃：２９．８６測定値　Ｇｅ：
２０．３１　　Ｃ：３６．９５　　Ｈ：３．７０　　Ｃ
ｌ３：２９．８６ＩＲ（ＮＥＡＴｚ−１）　　５ｏｏｎ
、１７ｓｓ、、ｌ５ｏｎ、１４６ｏ、（ｓａｏ。

１１８０〜１２４０，７６５，７ｏｏ、４００〜３０その他の物性値　争ポ１．５４８［Ｔ　　、ｌ：：　１
．４４６４０本発明化合物（２）の合成 β−（トリクロルゲルミル）ヒドロ桂皮酸エチルエステ
ル７．１ｇ（０，０１９モル）と濃アンモニア水３５−
と封管中６０℃〜８０℃の温度に２４時間加熱し、析出
する結晶をＦＩＩＶして少量の水で洗い。

熱水より再結晶すると本発明化合物（２）を２．４ｇ得
た。

収率４９８チ。　このものは■で得た本発明化合物と全
く同一で慶２った。

実施例３　本発明化合物（３）の合成 −リ（Ｇ　ｅ　ＣＨＣＨＣ００Ｈ）　ｗ　Ｏｎ　　　　
　　Ｃαソ０α−メチル−β−（トリクロルゲルミル）
ヒドロ桂皮酸０１）の合成 α−メナル＊１皮酸５２４ｇ　（０，２モル）をエチル
エーテルに溶解シ、トリクロルゲルマン３６．０　ｇ　
（０，２モル）を加え２時間かくはん後、エーテルを留
去し。

析出した結晶をＴＩ　−”’キザンＪ：す１ト（結晶す
ると。

板状結晶を５０６ｇ得た。ＩＩ３／率７４．２％融　　
点　　　　９１℃〜９２℃ 元素分析　計算イｉ４ｉ　　Ｇｅ：２１．２２　Ｃ：３
５．１０　Ｔｌ：′！Ｌ２４　Ｃ，ｅ：３１．０９測定
値　Ｇｅ：　２１．０１３　　Ｃ：　３５．１５　　Ｈ
：五２６　側：３１．２１１Ｒ（ＫＢｒｃｔｎ−’）３
０ｔ［，１６８０，１４６５，１４５５，１２８０〜１
２９＋１，７００，３９０〜４２００本発明化合物（３）の合成 α−メチル−β−（トリクロルゲルミル）ヒドロ桂皮酸
６−８ｇ（ｏ、ｕ２モル）を水１００蛎に溶解し。

６０℃に加熱して２時間かくはん稜、析出する結晶をＦ
暇し、熱水より再結晶すると無定型結晶４．５ｇを得喪
。収率８６．６饅分解点　　２３０℃ 元素分析　計算値　　Ｇｅ　：２　Ｚ　９４　　Ｃ：４
６．２３　　Ｈ：４．２７測定値　　Ｇｅ：２７．８３
　　Ｃ：４６．０４　　Ｈ：４．２２ＩＲ（ＫＢｒ　ｃ
Ｉｎ”）　　　　５５００．ｊ７０５，１４５５．Ｆ）
４ｎ−９ｎｎ。

００ＤＴＡ　　　２６４℃に発熱ピーク又１本発明化合物（３）は、α−メチル−β−ｃトリク
ロルゲルミル）ヒドロ桂皮Ｗｉ／からそのクロライド（
１１′）を次のように合成し、こｎを上記と同に処理す
るようにしても良い。

０α−メチル−β−（トリクロルゲルミル）ヒドロ桂皮
酸クロライド（１１′）の合Ｐ α−メチル−β−（トリクロルゲルミル）ヒドロ桂皮酸
３４．２ｇ（０，１モル）に塩化チオニル３００ｍ＃を
加えて加熱速流した後、鍋剰の壇什チオニルを常法にエ
フ留去し、残渣を減圧蒸留に付すとｂｐ１３３℃〜１３
４℃／　３　ｍ　Ｈｇの留分３１．５ｇを得た。収率９
２．５％。尚、この留分は放置すると結晶化した。

融　廃　　５３℃〜５４℃ 元素分析　計算値Ｇｅ　：２α１３　Ｃ：３３．３１　
　Ｈ：２．７９　　Ｃ−＃：３９．３３測定値Ｇｅ：２
０．０２　　Ｃ：３Ａ１１　　Ｈ：２．８３　　Ｃ，ｅ
：３９．３５Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　ｃｒｎ−”）　　　３
０００．１７８５　ｍ　１４５５．９４０　＋　９２０
−８９０　ｅ７００．５９１１，４２５，４００前辻した方法に工す合成し九α−メチル−β−（トリク
ロルゲルミル）ヒドロ桂皮酸１１１７．２ｇ　（α０２
モル）を濃アンモニア水２００ｍ１ｊに溶解した後加熱
して蒸発乾固させる。析出する結晶を少量の水で洗い、
熱水エリ再結晶すると無定型結晶５．３ｇ　を得た。収
率６４．３％分解麿　　２２５℃ 元素分析　計算値　Ｇｅ：２８０５Ｃ：４６．４１Ｈ：
４゜６７　　Ｎ：５．４１測定＊Ｇθ：２７．８１Ｓ　
　Ｃ：４６．３０　　ａ：４．６６Ｎ：ａ１９ＩＲ（Ｋ
Ｂｒｃｒｎ−１）５２ｎ〔ト３５ｎ（１，１６６５−４
９５，１４５０゜１４０ｒｌ、Ｆｌｎ［１〜９００．７
１１［１ＤＴＡ　　　　２Ｂ６℃、３１７℃に発熱ピー
ク施例５　本発明化合物（５）　（６１の合成すでに合
成したβ−（トリクロルゲルミル）ヒドロ桂皮酸メチル
エステル（８）又は同エチルエステルＱＯを本発明化合
物（１）の合成と同様にアルコール性カリで処理した後
、熱水より再結晶すると１本発明化合物（５）又は（６
）を得た。

本発明化合物（５）無定型結晶分解点　　２６６℃ ＩＲ（ＫＢｒｃｙ＋＋−’）　　　　３００ｎ、　１７
４０　、１ｓｏｏ、１ａ６ｏ。

１４４０．１２００〜１２６０，１１７０゜８００〜９
００，７００ＤＴＡ　　　　２９０’Ｃ，５０６℃に吸熱ピーク、３
２８℃に発熱ピーク本発明化合物（６）無色油状物ｌ質ＩＲｒＮＥＡＴｃｒｎ−’）　　３０００，１７３０．
１４９５．１４５５１３７５．１１／１０〜１２６０．
８００〜９００．７００，４００９！施例６　本発明化合勿の溶屓度本発明化合物（１）乃至（〔］ノの水及び各種有機溶媒
に対する室温での溶解１度を調べたところ、下表に示す
ような結果が１８らｎ、た。

（Ｗ／Ｖチ）代理人　　小　　泉　　　良　　邦６６１−

Claims

【特許請求の範囲】１式で表わされることを特徴とする親水性及び親油註全併せ
有する有機ゲルマニウム化合物。２式テ表ワさ九る桂皮＃β導体？トリハロケルマノ凡ＧｅＨ
（ＩＩＤとから直接又はｒ１ｉ接にで表わさｊ、るトリハロゲルミル桂皮酸誘導体を得、こ
ｔ″Ｌを加水分解することを特徴とする親水性及び親油
囲を併せ有する有機ゲルマニウム化合物の製造方法。