JPS6156228B2 - - Google Patents
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- JPS6156228B2 JPS6156228B2 JP54014111A JP1411179A JPS6156228B2 JP S6156228 B2 JPS6156228 B2 JP S6156228B2 JP 54014111 A JP54014111 A JP 54014111A JP 1411179 A JP1411179 A JP 1411179A JP S6156228 B2 JPS6156228 B2 JP S6156228B2
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Landscapes
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Description
本発明は次の一般式()で表わされる新規な
ピペリジン誘導体に関するものである。但し式中
R1はベンジル基又はベンゾイル基を表わし、R2
は炭素数1〜3の低級アルキル基を表わす。 本発明者らは先に下に示す()式で表わされる
物質を天然界より初めて発見単離し、モラノリン
と命名し、報告した。(八木ら、日本農芸化学会
誌、50巻、571頁(1976年))。 その後、本発明者らはモラノリンが医薬品とし
て極めて有用な物質である事を発見し、モラノリ
ンを主成分とする医薬品を発明し、特許出願し
た。 更に本発明者らはモラノリンのN−低級アルキ
ル置換体がモラノリンを凌駕する有用な生理作用
を有している事も発見し、特許出願した。 本発明者らは引続いてモラノリン、N−アルキ
ルモラノリン類の合成研究に従事し、その結果、
逐に、工業的に安価なグルコース又はグルコン酸
誘導体を出発原料としてモラノリンおよびN−ア
ルキルモラノリンおよびそれらの立体異性体を合
成する事に成功した。本発明に含まれる物質はこ
の合成の重要な中間体である。 例えば本発明に含まれる物質中R1がベンジル
基のものは接触還元に付すか又は臭化水素酸等の
酸処理を行なう事によつて容易にモラノリン、N
−アルキルモラノリン類へ誘導する事ができる。
又R1がベンゾイル基のものは水素化アルミニウ
ムリチウム等の還元剤で還元するか、あるいはア
ンモニア等のアミンで加アミノ分解するか又はア
ルカリで加水分解する事によつて容易にモラノリ
ン、N−アルキルモラノリン類へ誘導する事がで
きる。 本発明に含まれる物質群は何れも文献未載の新
規物質であるが次に述べる2つの方法により合成
する事ができる。 第1法:2・3・4・6−テトラ−O−ベンジル
(又はベンゾイル)−γ−グルコノラクトンを加
アミノ分解して2・3・4・6−テトラ−O−
ベンジル(又はベンゾイル)−グルコン酸アミ
ドとし、これをDMSO−無水酢酸で酸化して得
られる2・3・4・6−テトラ−O−ベンジル
(又はベンゾイル)−5−ケトグルコン酸アミド
を酸触媒により閉環して()式の物質とす
る。()物質を水素化リチウムアルミニウム
又は水素化アルミニウム又はジボランで還元す
れば本発明物質が得られる。 第2法:2・3・4・6−テトラ−O−ベンジル
−γ−グルコノラクトンを酸触媒下加メタノー
ル分解して2・3・4・6−テトラ−O−ベン
ジルグルコン酸メチルエステルとし、これを
DMSO−無水酢酸で酸化して得られる2・3・
4・6−テトラ−O−ベンジル−5−ケトグル
コン酸メチルをヒドロキシルアミンと反応して
オキシムとする。このオキシムをラネーニツケ
ル触媒で還元すれば還元と同時に閉環して
()式中R2=Hの物質が得られる。又2・
3・4・6−テトラ−O−ベンジル−5−ケト
グルコン酸メチルを低級アルキルアミン存在下
直接ラネーニツケル触媒で還元すれば()物
質(R2=アルキル基)が得られる。()物質
を水素化リチウムアルミニウム又は水素化アル
ミニウム又はジボランで還元する事により本発
明物質を得る事ができる。 以下に本発明に含まれる物質の例をあげ、それ
らの物理定数を記す。式中Bnはベンジル基、Bz
はベンゾイル基を表わす。
ピペリジン誘導体に関するものである。但し式中
R1はベンジル基又はベンゾイル基を表わし、R2
は炭素数1〜3の低級アルキル基を表わす。 本発明者らは先に下に示す()式で表わされる
物質を天然界より初めて発見単離し、モラノリン
と命名し、報告した。(八木ら、日本農芸化学会
誌、50巻、571頁(1976年))。 その後、本発明者らはモラノリンが医薬品とし
て極めて有用な物質である事を発見し、モラノリ
ンを主成分とする医薬品を発明し、特許出願し
た。 更に本発明者らはモラノリンのN−低級アルキ
ル置換体がモラノリンを凌駕する有用な生理作用
を有している事も発見し、特許出願した。 本発明者らは引続いてモラノリン、N−アルキ
ルモラノリン類の合成研究に従事し、その結果、
逐に、工業的に安価なグルコース又はグルコン酸
誘導体を出発原料としてモラノリンおよびN−ア
ルキルモラノリンおよびそれらの立体異性体を合
成する事に成功した。本発明に含まれる物質はこ
の合成の重要な中間体である。 例えば本発明に含まれる物質中R1がベンジル
基のものは接触還元に付すか又は臭化水素酸等の
酸処理を行なう事によつて容易にモラノリン、N
−アルキルモラノリン類へ誘導する事ができる。
又R1がベンゾイル基のものは水素化アルミニウ
ムリチウム等の還元剤で還元するか、あるいはア
ンモニア等のアミンで加アミノ分解するか又はア
ルカリで加水分解する事によつて容易にモラノリ
ン、N−アルキルモラノリン類へ誘導する事がで
きる。 本発明に含まれる物質群は何れも文献未載の新
規物質であるが次に述べる2つの方法により合成
する事ができる。 第1法:2・3・4・6−テトラ−O−ベンジル
(又はベンゾイル)−γ−グルコノラクトンを加
アミノ分解して2・3・4・6−テトラ−O−
ベンジル(又はベンゾイル)−グルコン酸アミ
ドとし、これをDMSO−無水酢酸で酸化して得
られる2・3・4・6−テトラ−O−ベンジル
(又はベンゾイル)−5−ケトグルコン酸アミド
を酸触媒により閉環して()式の物質とす
る。()物質を水素化リチウムアルミニウム
又は水素化アルミニウム又はジボランで還元す
れば本発明物質が得られる。 第2法:2・3・4・6−テトラ−O−ベンジル
−γ−グルコノラクトンを酸触媒下加メタノー
ル分解して2・3・4・6−テトラ−O−ベン
ジルグルコン酸メチルエステルとし、これを
DMSO−無水酢酸で酸化して得られる2・3・
4・6−テトラ−O−ベンジル−5−ケトグル
コン酸メチルをヒドロキシルアミンと反応して
オキシムとする。このオキシムをラネーニツケ
ル触媒で還元すれば還元と同時に閉環して
()式中R2=Hの物質が得られる。又2・
3・4・6−テトラ−O−ベンジル−5−ケト
グルコン酸メチルを低級アルキルアミン存在下
直接ラネーニツケル触媒で還元すれば()物
質(R2=アルキル基)が得られる。()物質
を水素化リチウムアルミニウム又は水素化アル
ミニウム又はジボランで還元する事により本発
明物質を得る事ができる。 以下に本発明に含まれる物質の例をあげ、それ
らの物理定数を記す。式中Bnはベンジル基、Bz
はベンゾイル基を表わす。
【表】
【表】
以下実施例により本発明に含まれる代表的化合
物につき、その合成法を詳細に説明する。 実施例 1 化合物()()の合成 2・3・4・6−テトラ−O−ベンジル−γ−
グルコノラクトンをエーテル中アンモニアガスと
反応して2・3・4・6−テトラ−O−ベンジル
グルコンアミド(融点86.5〜87.5℃)とし、次い
でDMSO−無水酢酸で酸化して2・3・4・6−
テトラ−O−ベンジル−5−ケトグルコンアミド
(融点113〜114.5℃)を得る。これをクロロホル
ム中酢酸触媒で閉環し、()式中R1=ベンジ
ル、R2=Hの2種類の立体異性体を約1対1で
得る。5位の水酸基がα配位であるものは融点
108.5〜109℃、〔α〕24 D=+75.6゜(エタノール)
、
β配位であるものは〔α〕24 D=+13.8°(エタノ
ール)を示す油状物である。 α配位のもの0.5gを47%BF3エーテル溶液1.08
gおよびNaBH40.227gを含むテトラヒドロフラ
ン15ml中、室温5時間撹拌して還元し、以後常法
により処理し、得られる反応成積体を塩酸塩とし
エタノールより再結晶する。 ()物質0.35gが得られる。再結晶母液は遊
離塩基に戻し、シリカゲルカラムクロマトに付し
分離すれば()物質の立体異性体()物質
0.06gを得られる。 β配位のもの0.5gを上の例と同様に反応し、
反応成積体をシリカゲルカラムクロマトにて分離
精製し、()物質(塩酸塩)0.37g、()物質
0.15gを得た。 実施例 2 化合物()、()の合成 2・3・4・6−テトラ−O−ベンジル−γ−
グルコノラクトンをメタノール中触媒量の塩酸存
在下加メタノール分解して2・3・4・6−テト
ラ−O−ベンジルグルコン酸メチルとし、次いで
DMSO−無水酢酸で酸化して2・3・4・6−テ
トラ−O−ベンジル−5−ケトグルコン酸メチル
を得る。これを酢酸ソーダ存在下塩酸ヒドロキシ
ルアミンと反応して得られるオキシムを苛性アル
カリ存在下ラネーニツケル触媒により還元する。
得られる還元成積体をボラシルを充填剤とする分
取用高速液体クロマトにて分離精製し、()式
中R1=ベンジル基、R2=Hの2種の立体異性体
を得る。5位の水素がα配位のものは融点100.5
〜102℃、〔α〕24 D=+90.7゜(クロロホルム)、
β
配位のものは〔α〕24 D=+22.5゜(クロロホル
ム)の油状物である。 〔α〕配位のもの3.0gをテトラヒドロフラン
60ml中、水素化リチウムアルミニウム0.6gと5
時間撹拌、還流し、以後常法により処理して
()物質塩酸塩2.71gを得た。 又、β配位のもの0.85gをテトラヒドロフラン
25ml中水素化リチウムアルミニウム0.25gと5時
間撹拌還流し、()物質0.60gを得た。 実施例 3 化合物()の合成 2・3・4・6−テトラ−O−ベンジル−γ−
グルコノラクトンをエーテル中メチルアミンと反
応して2・3・4・6−O−ベンジルグルコン酸
N−メチルアミド(油状物、νfilm naxcm-1:16
60)
とし、次いでDMSO−無水酢酸で酸化して2・
3・4・6−テトラ−O−ベンジル−5−ケトグ
ルコン酸N−メチルアミド(融点62〜67℃)を得
る。これを酢酸5%を含むクロロホルム中6時間
加熱還流して閉環し、()式中R2=ベンジル
基、R2=メチル基の物質を得る。これは5位の
立体配位に関する2種類の立体異性体の混合物で
ある。 上に得られた物質1.5gをそのまま無水塩化ア
ルミニウム0.87g、水素化リチウムアルミニウム
0.75gを含むテトラヒドロフラン45ml中0℃で6
時間撹拌、以後常法により処理し、得られる反応
成績体をエタノールより再結晶し、()物質
0.95gを得る。 同様の方法により、エチルアミンを使用して
()物質を合成した。 実施例 4 化合物()の合成 2・3・4・6−テトラ−O−ベンジル−5−
ケトグルコン酸メチル10gをエタノール200mlに
溶解し、n−プロピルアミン10mlを加え、ラネー
ニツケル触媒約5mlを加えて常圧60℃で8時間還
元。以後常法により処理し、反応成績体をシリカ
ゲルカラムクロマトにより精製し、()式中R1
=ベンジル基、R2=プロピル基の物質3.8gを得
た。(油状物、立体異性体の混合物である。νfilm
nax
cm-1:1680)。 上に得られた反応成績体3.0gをそのままテト
ラヒドロフラン25ml中水素化リチウムアルミニウ
ム1.0gと5時間撹拌、還流し、以後常法により
処理し、得られる反応成績体をシリカゲルカラム
クロマトにより分離精製し、p−トシル酸塩とし
エタノールより再結晶して()物質1.88gを得
た。 実施例 5 化合物()の合成 2・3・4・6−テトラ−O−ベンゾイル−γ
−グルコノラクトンをクロロホルム中アンモニア
ガスと反応して得られる2・3・4・6−テトラ
−O−ベンゾイルグルコンアミド(融点151〜153
℃)をDMSO−無水酢酸で酸化して2・3・4・
6−テトラ−O−ベンゾイル−5−ケトグルコン
アミドを得る。これをクロロホルム中酢酸触媒で
閉環し()式中R1=ベンゾイル、R2=Hの物
質を得る。融点110〜122℃、5位の立体配置に関
する2種類の立体異性体の混合物である。 ここに得られた()物質5.5gをBF3エーテ
ル錯体11.5gおよびNaBH42.27gを含むテトラヒ
ドロフラン50ml中に氷冷撹拌下滴下し、滴下後0
〜5℃で8時間撹拌、以後常法により処理し、得
られる反応成績体をシリカゲルを充填剤とする分
取用高速液体クロマトグラフで分離精製し、臭化
水素酸塩としメタノールで洗滌して()物質臭
化水素酸塩2.31gを得た。 実施例 6 化合物(XI)の合成 2・3・4・6−テトラ−O−ベンゾイル−γ
−グルコノラクトンをクロロホルム中メチルアミ
ンと短時間反応して得られる2・3・4・6−テ
トラ−O−ベンゾイルグルコン酸N−メチルアミ
ド(融点120〜123℃)をDMSO−無水酢酸で酸化
して2・3・4・6−テトラ−O−ベンゾイル−
5−ケトグルコン酸N−メチルアミドとし、これ
を酢酸10%を含むクロロホルム中8時間加熱還流
して閉環し、()式中R1=ベンゾイル基、R2=
メチル基の物質を得る。(軟化点95〜105℃の無色
無晶形粉末。2種類の立体異性体の約1対1の混
合物である。) ここに得られた物質3.0gをBF3−エーテル錯
体7.7gおよびNaBH41.50gを含むテトラヒドロ
フラン30ml中0〜5℃で8時間撹拌、以後常法に
より処理し、得られる反応成績体をシリカゲルカ
ラムクロマトにて精製しジイソプロピルエーテル
より再結晶して(XI)物質1.27gを得た。 上と同様の反応により、エチルアミン、プロピ
ルアミンを使用して(XII)物質、()物質を
合成した。
物につき、その合成法を詳細に説明する。 実施例 1 化合物()()の合成 2・3・4・6−テトラ−O−ベンジル−γ−
グルコノラクトンをエーテル中アンモニアガスと
反応して2・3・4・6−テトラ−O−ベンジル
グルコンアミド(融点86.5〜87.5℃)とし、次い
でDMSO−無水酢酸で酸化して2・3・4・6−
テトラ−O−ベンジル−5−ケトグルコンアミド
(融点113〜114.5℃)を得る。これをクロロホル
ム中酢酸触媒で閉環し、()式中R1=ベンジ
ル、R2=Hの2種類の立体異性体を約1対1で
得る。5位の水酸基がα配位であるものは融点
108.5〜109℃、〔α〕24 D=+75.6゜(エタノール)
、
β配位であるものは〔α〕24 D=+13.8°(エタノ
ール)を示す油状物である。 α配位のもの0.5gを47%BF3エーテル溶液1.08
gおよびNaBH40.227gを含むテトラヒドロフラ
ン15ml中、室温5時間撹拌して還元し、以後常法
により処理し、得られる反応成積体を塩酸塩とし
エタノールより再結晶する。 ()物質0.35gが得られる。再結晶母液は遊
離塩基に戻し、シリカゲルカラムクロマトに付し
分離すれば()物質の立体異性体()物質
0.06gを得られる。 β配位のもの0.5gを上の例と同様に反応し、
反応成積体をシリカゲルカラムクロマトにて分離
精製し、()物質(塩酸塩)0.37g、()物質
0.15gを得た。 実施例 2 化合物()、()の合成 2・3・4・6−テトラ−O−ベンジル−γ−
グルコノラクトンをメタノール中触媒量の塩酸存
在下加メタノール分解して2・3・4・6−テト
ラ−O−ベンジルグルコン酸メチルとし、次いで
DMSO−無水酢酸で酸化して2・3・4・6−テ
トラ−O−ベンジル−5−ケトグルコン酸メチル
を得る。これを酢酸ソーダ存在下塩酸ヒドロキシ
ルアミンと反応して得られるオキシムを苛性アル
カリ存在下ラネーニツケル触媒により還元する。
得られる還元成積体をボラシルを充填剤とする分
取用高速液体クロマトにて分離精製し、()式
中R1=ベンジル基、R2=Hの2種の立体異性体
を得る。5位の水素がα配位のものは融点100.5
〜102℃、〔α〕24 D=+90.7゜(クロロホルム)、
β
配位のものは〔α〕24 D=+22.5゜(クロロホル
ム)の油状物である。 〔α〕配位のもの3.0gをテトラヒドロフラン
60ml中、水素化リチウムアルミニウム0.6gと5
時間撹拌、還流し、以後常法により処理して
()物質塩酸塩2.71gを得た。 又、β配位のもの0.85gをテトラヒドロフラン
25ml中水素化リチウムアルミニウム0.25gと5時
間撹拌還流し、()物質0.60gを得た。 実施例 3 化合物()の合成 2・3・4・6−テトラ−O−ベンジル−γ−
グルコノラクトンをエーテル中メチルアミンと反
応して2・3・4・6−O−ベンジルグルコン酸
N−メチルアミド(油状物、νfilm naxcm-1:16
60)
とし、次いでDMSO−無水酢酸で酸化して2・
3・4・6−テトラ−O−ベンジル−5−ケトグ
ルコン酸N−メチルアミド(融点62〜67℃)を得
る。これを酢酸5%を含むクロロホルム中6時間
加熱還流して閉環し、()式中R2=ベンジル
基、R2=メチル基の物質を得る。これは5位の
立体配位に関する2種類の立体異性体の混合物で
ある。 上に得られた物質1.5gをそのまま無水塩化ア
ルミニウム0.87g、水素化リチウムアルミニウム
0.75gを含むテトラヒドロフラン45ml中0℃で6
時間撹拌、以後常法により処理し、得られる反応
成績体をエタノールより再結晶し、()物質
0.95gを得る。 同様の方法により、エチルアミンを使用して
()物質を合成した。 実施例 4 化合物()の合成 2・3・4・6−テトラ−O−ベンジル−5−
ケトグルコン酸メチル10gをエタノール200mlに
溶解し、n−プロピルアミン10mlを加え、ラネー
ニツケル触媒約5mlを加えて常圧60℃で8時間還
元。以後常法により処理し、反応成績体をシリカ
ゲルカラムクロマトにより精製し、()式中R1
=ベンジル基、R2=プロピル基の物質3.8gを得
た。(油状物、立体異性体の混合物である。νfilm
nax
cm-1:1680)。 上に得られた反応成績体3.0gをそのままテト
ラヒドロフラン25ml中水素化リチウムアルミニウ
ム1.0gと5時間撹拌、還流し、以後常法により
処理し、得られる反応成績体をシリカゲルカラム
クロマトにより分離精製し、p−トシル酸塩とし
エタノールより再結晶して()物質1.88gを得
た。 実施例 5 化合物()の合成 2・3・4・6−テトラ−O−ベンゾイル−γ
−グルコノラクトンをクロロホルム中アンモニア
ガスと反応して得られる2・3・4・6−テトラ
−O−ベンゾイルグルコンアミド(融点151〜153
℃)をDMSO−無水酢酸で酸化して2・3・4・
6−テトラ−O−ベンゾイル−5−ケトグルコン
アミドを得る。これをクロロホルム中酢酸触媒で
閉環し()式中R1=ベンゾイル、R2=Hの物
質を得る。融点110〜122℃、5位の立体配置に関
する2種類の立体異性体の混合物である。 ここに得られた()物質5.5gをBF3エーテ
ル錯体11.5gおよびNaBH42.27gを含むテトラヒ
ドロフラン50ml中に氷冷撹拌下滴下し、滴下後0
〜5℃で8時間撹拌、以後常法により処理し、得
られる反応成績体をシリカゲルを充填剤とする分
取用高速液体クロマトグラフで分離精製し、臭化
水素酸塩としメタノールで洗滌して()物質臭
化水素酸塩2.31gを得た。 実施例 6 化合物(XI)の合成 2・3・4・6−テトラ−O−ベンゾイル−γ
−グルコノラクトンをクロロホルム中メチルアミ
ンと短時間反応して得られる2・3・4・6−テ
トラ−O−ベンゾイルグルコン酸N−メチルアミ
ド(融点120〜123℃)をDMSO−無水酢酸で酸化
して2・3・4・6−テトラ−O−ベンゾイル−
5−ケトグルコン酸N−メチルアミドとし、これ
を酢酸10%を含むクロロホルム中8時間加熱還流
して閉環し、()式中R1=ベンゾイル基、R2=
メチル基の物質を得る。(軟化点95〜105℃の無色
無晶形粉末。2種類の立体異性体の約1対1の混
合物である。) ここに得られた物質3.0gをBF3−エーテル錯
体7.7gおよびNaBH41.50gを含むテトラヒドロ
フラン30ml中0〜5℃で8時間撹拌、以後常法に
より処理し、得られる反応成績体をシリカゲルカ
ラムクロマトにて精製しジイソプロピルエーテル
より再結晶して(XI)物質1.27gを得た。 上と同様の反応により、エチルアミン、プロピ
ルアミンを使用して(XII)物質、()物質を
合成した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 次の一般式〔〕 (式中、R1はベンジル基又はベンゾイル基、R2は
水素又は炭素数1〜3の低級アルキル基、Xは水
素又は水酸基を表わす。)で表わされるグルコノ
ラクタム誘導体を還元することを特徴とする、次
の一般式〔〕 (式中、R1、R2は前記と同じ)で表わされるピペ
リジン誘導体及びそれらの酸付加塩の製法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1411179A JPS55105666A (en) | 1979-02-08 | 1979-02-08 | Piperidine derivative |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1411179A JPS55105666A (en) | 1979-02-08 | 1979-02-08 | Piperidine derivative |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS55105666A JPS55105666A (en) | 1980-08-13 |
JPS6156228B2 true JPS6156228B2 (ja) | 1986-12-01 |
Family
ID=11851996
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1411179A Granted JPS55105666A (en) | 1979-02-08 | 1979-02-08 | Piperidine derivative |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS55105666A (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55105666A (en) * | 1979-02-08 | 1980-08-13 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Piperidine derivative |
US4985445A (en) * | 1988-02-12 | 1991-01-15 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Cancer cell metastasis inhibitors and novel compounds |
US5252587A (en) * | 1990-04-27 | 1993-10-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. | N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin |
US5536732A (en) * | 1990-04-27 | 1996-07-16 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin |
AU2001247848A1 (en) * | 2000-03-31 | 2001-10-15 | Michigan State University | Process for the preparation of 1,5-dideoxy-1,5-imino hexitols from oximes or imines |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55105666A (en) * | 1979-02-08 | 1980-08-13 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Piperidine derivative |
-
1979
- 1979-02-08 JP JP1411179A patent/JPS55105666A/ja active Granted
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55105666A (en) * | 1979-02-08 | 1980-08-13 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Piperidine derivative |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS55105666A (en) | 1980-08-13 |
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