JPS63295550A - 有機化合物 - Google Patents

有機化合物

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JPS63295550A
JPS63295550A JP63099300A JP9930088A JPS63295550A JP S63295550 A JPS63295550 A JP S63295550A JP 63099300 A JP63099300 A JP 63099300A JP 9930088 A JP9930088 A JP 9930088A JP S63295550 A JPS63295550 A JP S63295550A
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formula
formulas
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alkyl
mathematical
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JP63099300A
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スティーヴン　リチャード　ベイカー
ジョン　ゴールズワージー
ウィリアム　ジェイムズ　ロス
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Lilly Industries Ltd
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Lilly Industries Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は有機化合物およびその薬剤としての使用に関す
る。
欧州特許出願第８４，３０５．２０３号（公表第０．１
３４，１１１号）には一般式、 （式中、ｎは０．１または２であり、Ｒ′は場合により
置換されたヒドロカルビル基であり、Ｒ＃は場合により
置換されたフェニルまたはＣ＋−ｔ。
アルキル基であり、Ｒ”基は種々の値をとることができ
る） の−走化合物が開示されている。該化合物はロイコトリ
エン受容体に対する拮抗物質効果を有する。
我々は今回異常な性質および活性を有する関連化合物の
小群を見出した。
本発明の化合物は次の一般式： 〔式中、Ｒ１はＣ７−２０アルキル、Ｃ？〜２゜アルケ
ニルまたはＣ１〜２゜アルキニルであり、該アルキル、
アルケニルまたはアルキニル基は場合によりフェニルま
たは置換フェニルにより置換されており、Ｒ２は−ＣＮ
、−Ｃ○ＯＲ″または（式中、Ｒ３は水素または保護基
である）であり、Ｘは１〜６個の炭素原子を含むアルキ
レンであり、Ｙは （ｉ　）　　−ＮＨ−（１；すＮ−にＮＣ０ＮＲ’ （ｉｉ　）　　−ＣＩｌ−Ｎｌｌ−ＣＯＲ’（式中、各
Ｒ４は独立に水素またはＣ３〜４アルルキルである） から選ばれる窒素含有基である〕 を有するものおよびそれらの塩である。
本発明の化合物は、非保護形態で、ロイコトリエン受容
体に対するそれらの拮抗物質効果を示す試験で薬理的に
活性であることが示され、アレルギーおよび他の障害の
治療における利用を示す。
上記一般式において、Ｒ１がアルキルであるときに、そ
れは枝分れまたは非枝分れであることができ、好ましく
は８〜１３個の炭素原子を含む。
同様にＲ１がアルケニルであるときにそれは枝分れまた
は非核分れであることができ、好ましくは８〜１３個の
炭素原子を含む、アルケニルおよびアルキニル基は、好
ましくは１〜３個の不飽結合を含む。Ｒ１がフェニルに
より置換されているとき、フェニル基は好ましくは末端
炭素原子に結合している。フェニル基は好ましくは非置
換であるが、しかしそれはまた、例えば０１〜４アルキ
ル殊にメチル、Ｃ３〜４アルコキシ殊にメトキシおよび
エトキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロ殊にクロ
ロ、トリフルオロメチル、カルボキシル、テトラゾリル
および−ＣｏＮＨ２から選ばれる１個またはそれ以上、
例えば１〜３個の置換基により置換されていることがで
きる。
基Ｒ１は好ましくはアルケニルであり、Ｒ１の好ましい
値は式、Ｒ’ＣＨ＝ＣＨ−（式中、Ｒ５は０７〜．アル
キル殊にＣ６〜、。アルキル、またはＣ１１３（Ｃ１，
）　、１ＣＨ＝ＣＩ！−ＣＩｌｚ−ＣＨ”Ｃｌ−ＣＨ＝
ＣＨ−（式中、ｎは０〜４である）である〕を有するも
のである。そのような二重結合はシス−トランス異性体
形態に対する機会を与えることが認められよう。アルケ
ニル基Ｒ’　−ＣＨ＝ＣＨ−（７）２例は：および である。
基Ｘは１〜６個の炭素原子を有するアルキレン基である
。それは枝分れまたは非枝分れであることができ、好ま
しくは非枝分れであり、式−（ＣＨ２）、−（式中、ｍ
は１〜６である）を有する。Ｘは好ましくは１〜３個の
炭素原子を含む。
基Ｒ２は好ましくはカルボキシル基、−ＣＯＯＨｌまた
はテトラゾリル基ニ −Ｎ あるいは保護された形態におけるいずれかのこれらの基
であり、好ましくはメタ位に結合している。
最適の生物学的性質を有する好ましい化合物は非保護化
合物であるが、しかしそれらの保護された形態ば製造過
程の間に要求されることができる。
置換基Ｒ２は最も好ましくはテトラゾリルである。
窒素含有Ｙ基中のＲ４の値は水素またはＣ，〜４アルキ
ル例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよ
びブチルである。１個以上のＲ４基が成分に結合してい
る場合にＲ４基の値が同一または異なることができるこ
とを理解すべきである。
カルボキシ保護基はカルボン酸基の一時的保護に使用さ
れる周知エステル形成基である。一般に使用されるその
ような基の例は易加水分解性基例えばアリールメチル基
、ハロアルキル基、トリアルキルシリル基、アルキル基
例えば０１〜４アルキル、およびアルケニル基である。
他のカルボキシ保護基はハスラム（Ｅ、Ｈａｓｌａｍ）
により［有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ　Ｇｒｏｕｐ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ）　Ｊ、５章に記載されたものである０通常、製造
過程中テトラゾリル基を保護することが必要であり、こ
の目的に適するよく知られた保護基にはトリチルおよび
ベンズヒドリル基、並びに、場合により保護されたベン
ジル例えばｐ−メトキシベンジル、またはシリル基例え
ば５−ブチルフェニルシリルが含まれる。好ましいトリ
チル保護基は塩基の存在下の適当なハロゲン化物との反
応により、例えばテトラゾリル反応物と塩化トリチルお
よびトリエチルアミンとの反応により容易に形成するこ
とができる。そのような基は酸処理により容易に除くこ
とができる。
式（１）の化合物が非保護カルボキシルまたはテトラゾ
リル基をもつとき、塩基付加塩を製造することができ、
これらは本発明の一部とみなすべきである。そのような
塩の例は水酸化アンモニウム、並びにアルカリおよびア
ルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩か
ら誘導されるもの、並びに脂肪族および芳香族アミン、
脂肪族ジアミン並びにヒドロキシアルキルアミンから誘
導される塩である。そのような塩の製造に殊に有用な塩
基には水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチル
アミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミンおよ
びエタノールアミンが含まれる。カリウムおよびナトリ
ウム塩形態並びに他の薬学的に許容される塩が殊に好ま
しい。
式Ｉの化合物はまた窒素含有基Ｙによる塩基官能を有し
、酸付加塩を製造することができる。そのような塩の例
は、好ましくは薬学的に許容される無機酸例えば塩酸、
リン酸、硫酸および硝酸から誘導されるもの、並びに強
有機酸から誘導される塩である。
他の非薬学的塩は、それらが遊離化合物の同定、確認ま
たは精製に有用であることができるので、本発明に包含
されることを理解すべきである。
式（１）の化合物はヒドロキシルおよびＳＲ”基をもつ
炭素原子にキラル中心を有し、従って立体異性形態、Ｒ
，Ｒ，Ｓ、ｓｒｓ、Ｒ；Ｒ，Ｓが存在し、１３，２Ｒが
最も好ましい、他のキラル中心もまた種々の置換基の性
質により可能であり、それはさらに立体異性形態を生ず
ることができる。
さらに、化合物はシス−トランス異性形態を示す。
そのような立体異性体およびそれらのラセミ混合物はす
べて本発明の範囲内に含まれる。異性体はラセミ混合物
から常法により、例えばジアステレオ異性体を調製し、
次に鏡像異性体を遊離することにより分離することがで
き、あるいは純異性体を与えるように考案した方法によ
り製造することができる。
本発明の化合物の好ましい群はＹが値（ｉ）を有する式
（１）のものである。
化合物のさらに好ましい群は式、 （式中、Ｘ、ＹおよびＲ２は式（Ｉ）に対してあげた値
を有する） のものおよびそれらの塩である。殊に好ましい群の化合
物はＸが１〜３個の炭素原子を含むアルキレン基であり
、ＲＺがテトラゾリルであり、Ｙが式（１）に対してあ
げた値のものである式（ＩＩ）の化合物である。炭素原
子１および２のキラル配置は好ましくはＳ、Ｒであり、
炭素原子３および５における二重結合はそれぞれトラン
スおよびシスである。
本発明にはまた前記式（Ｉ）の化合物を製造する方法が
含まれ、それは式、 〔式中、Ｒ′は前記のとおりであり、Ｒ２は−ＣＮ、−
ＣＯＯＲ’または −Ｎ （式中、Ｒ３は保護基である） である〕 の化合物と式、Ｙ−Ｘ−３Ｈのチオールとを反応させ、
場合により次に保護基を除き、あるいはニトリル基をテ
トラゾリルまたはカルボキシルに転化することを含む。
式■の化合物とチオールとの反応は好ましくは有機溶媒
例えば、アルコール例えばメタノーノぺ中で塩基例えば
トリエチルアミンの存在下に０〜５０℃の温度で行なわ
れる。
反応の生成物に結合した保護基を除くことを望むことが
できることが認められよう。そのような反応は不活性有
機溶媒中の塩基、例えばテトラヒドロフラン中の水酸化
リチウムまたはメタノール中の炭酸カリウム、の使用に
より０〜８０℃の温度で、あるいは前に参照した引用中
の例に記載されたよく知られた操作によりテトラゾリル
からの保護基の除去に対する酸例えば塩酸の使用により
容易に行なうことができる。
Ｒ２基がニトリル基であるとき、それをジメチルホルム
アミド中のアジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムと
の反応によりテトラゾリルに転化できることもまた認め
られよう。塩はテトラゾリル誘導体から標準法による塩
基の添加により製造できる。ニトリル化合物はまた塩基
例えば水性水酸化ナトリウムで処理することによりカル
ボキシル誘導体に転化することができる。
式（Ｉ［［）の化合物は欧州特許出願第０．１３４，１
１１号に開示された方法により製造することができる。
例えばそれらを塩基例えばブチルリチウムの存在下に、
式Ｒ’　ＣＨｔ　Ｐ　”　Ｐｔ１Ｊｒ−のホスホニウム
と式（ＴＶ）または（Ｖ）のアルデヒドとのウインチヒ
反応により製造することができる。
反応は一般に不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン
中で一１１０〜０℃の温度で行なわれる。
式（ｍＶ）の化合物は、例えば２つの主経路により公知
中間体から製造することができる。第１に、それらを式
、 のアルデヒドのメタノール性溶液中の過酸化水素および
炭酸水素ナトリウムによる酸化によりラセミ混合物とし
て製造することができ、次いで式（ＴＶ）のアルデヒド
をホルミルメチレントリフェニルホスホランとの反応に
より式（Ｖ）の化合物に転化することができる。
あるいは、式（ｒＶ）の化合物を式、 のエポキシアルコールの、酸化剤例えばピリジン中の三
酸化クロムによる酸化により製造することができる。式
（Ｖｌ）の化合物は立体異性形態で製造することができ
、立体配置が式（ＩＶ）および結局式（Ｖ）のアルデヒ
ドを与える酸化で保持されるので、この経路を用いて式
（１）の立体特異性化合物を与えることができる。
式（ＶＩ）の化合物はアリルアルコールからしまたはＤ
酒石酸ジエチルの存在下にエポキシ化剤例えばチタンイ
ソプロポキシドおよび１−ブチルヒドロペルオキシドの
ような試薬を用いて製造され、それは上記Ｅオレフィン
とＳ、ＳまたはＲ，Ｒエポキシドを生ずる。Ｚオレフィ
ンを出発物質として用いると適当なＳ、ＲおよびＲ，Ｓ
立体異性体が生ずる。式（■）の化合物は適当なベンズ
アルデヒドから、ケイ皮酸誘導体を与えるマロン酸との
反応、酸塩化物を与える塩化オキサリルによる処理およ
び水素化トリーｔ−ブトキシアルミノリチウムまたは水
素化ホウ素ナトリウムのような試薬による還元を含む反
応配列により製造することができる。
式、Ｙ−Ｘ−３Ｈのチオール反応物の製造は下記実施例
中に例示される。
本発明の化合物は薬理学的に活性であり、シールド（Ｓ
ｃｈｉｌｄ）、（１９４７）ブリテイッシ！−’ジャー
ナル・オプ・ファルマコロジ−（Ｂｒｉｔ　Ｊ。
Ｐｈａｒｍ、）　ｓ　２．１９７〜２０６の方法に従っ
て、１０ｎｇ〜５０μｇの濃度でモルモット回腸セグメ
ントに対する試験管内試験により示されるようにロイコ
トリエン拮抗物質である（下記実施例に記載された式（
Ｉ）の非保護化合物はＬ　Ｔ　Ｄ　ａに対し１０−’モ
ル未満のＩＣ１ｏを示した）、また本発明の化合物はオ
ーステンはか（Ａｕｓｔｅｎ　ａｎｄ　Ｄｒａｚｅｎ）
（１９７４）ジャーナル・オブ・クリニカル・インベス
テイゲーション（Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｉｎｖｅｓｔ、）、■
、１６７６〜１６８５の生体内モルモット肺機能試験に
おいて、０．０５μｇ〜５．０ｍｇ／ｋｇの静脈内薬量
水準で、および変形［ヘルクスハイマ−（Ｈｅｒｘｈｅ
ｉｍｅｒ）　Ｊ試験〔ジャーナル・オブ・フイジオロジ
ー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、　
Ｌｏｎｄｏｎ）１１７．２５１　　（１９５２））にお
いて２５〜２００　ｍｇ／ｋｇの用量で活性である。「
ヘルクスハイマー」試験はヒトにおける喘息発作にきわ
めて類催するモルモットにおけるＬＴＤ、誘発気管支痙
彎に基ずく。
従って化合物はロイコトリエンに関係づけられる疾患の
処置における治療利用が示される。これにはロイコトリ
エンが例えば、アレルギー性肺疾患例えば外因性喘息お
よび産業性喘息例えば農夫肺における、並びに例えば急
性または慢性感染性疾患例えばアレルギー性皮膚疾患、
異所性およびアトピー性湿疹、乾せん、接触過敏症およ
び神経症性水腫、気管支炎および嚢胞性線維症並びにリ
ウマチ熱に関連する他の炎症性疾患における気管支ａｔ
の原因仲介者であると思われる原糸のアレルギー反応が
含まれる。
本発明の化合物はまた脈管疾患例えばショックおよび虚
血性心臓疾患例えば冠状動脈疾患および心筋梗塞、大脳
血管疾患、並びに腎臓疾患例えば腎臓虚血の治療におけ
る可能性を有する。
従って本発明にはまた薬学的に許容される希釈剤または
担体を非保護形態における式（１）の化合物またはその
薬学的に許容される塩に関連して含む薬剤組成物が含ま
れる。
化合物は種々の経路により、例えば経口または直腸経路
により、局所または非経口的に、例えば注射または注入
により、また殊に吸入により投与することができ、通常
薬剤組成物の形態で使用される。そのような組成物は製
剤技術においてよく知られた方法で製造され、通常少く
とも１種の活性成分を含む。本発明の組成物の製造にお
いて、活性成分は通常担体と混合されるかまたは担体に
より希釈され、および（または）例えばカプセル、薬袋
、祇または他の容器の形態であることができる担体内に
収納される。担体が希釈剤として役立つときに、それは
活性成分に対するビヒクル、賦形剤または媒質として作
用する固体、半固体または液体物質であることができる
。従って、組成物は錠剤、トローチへ薬袋、カシェ剤、
エリキシル剤、懸濁液、エアロゾル（固体としてまたは
液体媒質中）、例えば活性化合物を１０重量％まで含む
軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐剤、注射溶液お
よび懸濁液、並びに無菌包装粉末の形態にあることがで
きる。吸入による投与に対する提供の特定形態にはエア
ロゾル、アトマイザ−および気化器が含まれる。
適当な担体の若干の例はラクトース、デキストロース、
スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、
アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギニン酸塩、ト
ラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、
ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム並びに鉱油である。本発明の組
成物は、よく知られるように、患者に対する投与後活性
成分の急速、持続または遅延放出を与えるように配合す
ることができる。
組成物が１回量剤形に配合される場合、各１回量剤形が
５〜５００ｏ＋ｇ、例えば２５〜２００ｍｇを含むこと
が好ましい。「１回量剤形」という語はヒト患者および
動物に対する１同量薬量として適する物理的に分離され
た単位を示し、各単位は所要薬剤担体に関連して所望の
治療効果を生ずるように計算した予定量の活性物質を含
む。
活性化合物は広い薬量範囲にわたり有効であり、例えば
毎日の薬量は通常０．５〜３００　ｔａｇ／ｋｇの範囲
内、より普通には５〜１００ａ＋ｇ／ｋｇの範囲内に属
する。しかし、投与される量は医師により治療される状
態、投与する化合物の選択、および投与の選択経路を含
む関連情況にてらして決定され、従って上記薬量範囲は
決して本発明の範囲を限定するものでないことが理解さ
れよう。
本発明は以下の実施例により例示される。製造した化合
物の構造はＩＲおよび（または）　ｎ、ｍ、ｒ。
並びに（または）質量スペクトルにより確認され、生成
物の純度は多くの場合にＨＰＬＣにより調べた。不揮発
性生成物は高速原子衝撃（ＦＡＢ）法を負イオンモード
で用いる質量分光測定により調べた。有意ＣＭ−Ｈ）−
イオン（および特性フラグメントイオン）が観察された
。
実施例１ （Ｒ）−メチル−Ｎ−アセチル−システィンＮ−アセチ
ル−し−システィン（３，２６ｇ）（市販）のメタノー
ル（１０ｍｊり中の溶液を濃塩酸（４滴）とともに窒素
雰囲気下に１６時間還流した。
メタノールを真空で蒸発させ、残留物を飽和ブライン（
２ｍｊ’）とジクロロメタン（４Ｘ２　ｍｊりとの間に
分配させた。有機抽出物を合せて水（２Ｘ８ｍｆ）で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で蒸発させる
と表題化合物がはり無色の油状物質として得られ、それ
を放置すると結晶化した、融点８６〜８７℃。
実施例２ ２−カルボキサミド−２（Ｒ）−エセチルアミノーエチ
ルチオール （Ｒ）−メチル−Ｎ−アセチルーシステイン（１，２０
ｇ）を０．８８０アンモニア溶液（８＋ｎ１）とメタノ
ール（１０’ｍｆ）との混合物に溶解し、透明溶液を窒
素下に室温で４８時間かくはんした。
反応混合物を初めに窒素流下に、次いで高真空下に蒸発
させると生成物が白色ガム状固体として得られた。負イ
オンＤＣＩ　−ＭＳ　（ＣＨ４）、　ｍＪｚ：１６２．
１６１．１６０．１２９゜ 実施例３ （Ｉｓ、２Ｒ）−５−（３−（２−（２−カルボキサミ
ド−２（Ｒ）−アセトアミノ−エチルチオ）−１−ヒド
ロキシペンタデカ−３（Ｅ）　、　　５　　（Ｚ）−ジ
ェニル〕フェニル）−２−（）リフェニルメチル）−テ
トラゾール 窒素下に（ＩＳ、２Ｓ）−５−（３−Ｃ２−（１，２−
オキシド）ペンタデカ−３（Ｅ）、５（Ｚ）−ジェニル
〕フェニル）−２−）ＩＪフェニルメチル−２Ｈ−テト
ラゾール〔欧州特許公表第０．１３４，１１１号〕　（
３００ｍｇ）に２−カルボキサミド−２（Ｒ）−アセチ
ルアミノエチルチオール（実施例２から）（１７５ｍｇ
）とトリエチルアミン（６００μｌ）とメタノール（１
ｍＪ）中の混合物を加えた。反応混合物を窒素下に室温
で６０時間かくはんした。
反応混合物を窒素下に排出させ、残留物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカ；　ＣＨ２Ｃ１２１０％　ＭｅＯ
Ｈ）により精製すると生成物が白色発泡体として得られ
た、融点７５℃（分解）。
実施例４ （Ｉｓ、２Ｒ）−５−（３−（２−（２−カルボキサミ
ド−２（Ｒ）−アセチルアミノエチルチオ）−１−ヒド
ロキシペンタデカ−３（Ｅ）　、　　５　　（Ｚ）−ジ
ェニル〕フェニル）　−ＩＨ−テトラゾール（Ｉｓ、２
Ｒ）−５−（３−（２−（２−カルボキサミド−２（Ｒ
）−アセチルアミノ−エチルチオ）−１−ヒドロキシペ
ンタデカ−３（Ｅ）　。
５（Ｚ）−ジェニル）フェニル）−２−〇リフェニルメ
チル）−テトラゾール（１４４ｍｇ）　（Ｄ’；エチル
エーテル（２ｒｓｌ）、氷酢酸（ＩＩｌｌｌ）オよび水
（１ｍｊ’）中の溶液を窒素下に室温で７２時間かくは
んした。
エーテルを真空で除去し、さらに水（４ｍＪ）を加え、
ｐＨを固体炭酸ナトリウムで１０に調整した。水相をジ
エチルエーテルで２回洗浄し、２モル塩酸で酸性になし
、酢酸エチルで５回抽出した。
酢酸エチル抽出物を合せて硫酸マグネシウム上で乾燥し
、真空で蒸発させると表題化合物が白色固体として得ら
れた、融点９８〜１００’Ｃ。
実施例５ （Ｉｓ、２Ｒ）−５−（３−（２−（２−（Ｎ−シアノ
−Ｎ′−メチルグアニジノ）エチルチオ）−１−ヒドロ
キシペンタデカ−３（Ｅ）　、　　５　　（Ｚ）−ジェ
ニル）フェニル）−２−（）リフェニルメチル）テトラ
ゾール 窒素下の（Ｉｓ、２Ｒ）−５−（３−（２−（１，２−
オキシド）ペンタデカ−３（Ｅ）　、　　５（Ｚ）−ジ
ェニル〕フェニル）−２−）ジフェニルメチル−２Ｈ−
テトラゾール（１，３０ｇ）にＮ−シアノーＮ′−メチ
ル−Ｎ’−（２−メルカプトエチル）グアニジン（メタ
ノール中の１６％Ｗ／Ｖ溶液３．６３ｇ）（市販）、メ
タノール（２ｍ　ｌ　）およびトリエチルアミン（２ｍ
ｆ）の混合物を加えた。
透明反応混合物を窒素下に室温で４８時間かくはんした
。
反応混合物を窒素流下に蒸発させ、残留物をカラムクロ
マトグラフィー（シリカ；溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２１０％メ
タノール１％酢酸）により精製すると生成物が黄色発泡
体として得られた。
実施例６ （Ｉｓ、２Ｒ）−５−（３−［：２−　（２−（Ｎ−シ
アノ−Ｎ′−メチル−グアニジノ）エチルチオ）−１−
ヒドロキシペンタデカ−３（Ｅ）　、　　５　　（Ｚ）
−ジェニル〕フェニル）”−１−Ｈ−テトラゾール（Ｉ
ｓ、２Ｒ）−５−（３−（２−（２−（Ｎ−シアノ−Ｎ
′−メチル−グアニジノ）エチルチオ）−１−ヒドロキ
シペンタデカ−３（Ｅ）、５（Ｚ）−ジェニル〕フェニ
ル）−２−（）リフェニルメチル）テトラゾール（１，
４０ｇ）のジエチルエーテル（２０ｍｌ）、９８％ギ酸
（１０ｍｌ）および水（１０ｍＪ２）の混合物中の溶液
を窒素下に室温で１６時間かくはんした。
エーテルを真空で蒸発させ、さらに水（１０ｍ　ｌ　）
を加え、ｐＨを固体炭酸ナトリウムで１０に調整した。
水相をジエチルエーテルで２回洗浄し、２モル塩酸で酸
性になし、酢酸エチルで５回抽出した。
酢酸エチル抽出物を合せて硫酸マグネシウム上で乾燥し
、真空で蒸発させると黄色発泡体（７６０ｍｇ）が得ら
れた。粗物質をカラムクロマトグラフィー〔フロリシル
（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ）　　；溶離剤（１）ＣＨ２Ｃｊ’
ｚ　１％酢酸（２）ＣＨｚＣｊ！ｚ　５％ＭｅＯＨ１％
酢酸）により精製すると表題の化合物が黄色発泡体とし
て得られた、融点１６０〜１７０℃分解。
実施例７ （Ｒ，Ｓ）−ビス（１−メチル−２，５−ジオキソ−４
−イミダゾリジニルメチル）−ジスルフィド Ｌ−シスチン（１２ｇ）と２モル水酸化ナトリウム溶液
（５０ａ＋１）と水浴中で０〜５℃に冷却した混合物に
イソシアン酸メチル（８，５５ｇ）を滴加した。透明溶
液を０℃で２時間、次いで室温で一夜かくはんした。
反応混合物を冷却し、分液漏斗中でジエチルエーテルで
２回洗浄し、濃塩酸（５０ｍｊりで酸性にした。水（１
００ｎｌ）の添加後酸性化反応混合物を１００℃で２時
間かくはんした。
沈殿した固体を濾過により捕集し、シンター上でエーテ
ルで洗浄し、減圧で乾燥すると白色固体が得られた、融
点〜２６０℃（分解）。
実施例８ １−メチル−４−（Ｒ，Ｓ）−メルカプトメチル−２，
５−ジオキソ−イミダゾール トリフェニルホスフィン（３，３ｇ）のジメトキシエタ
ン（３０ｍｔりと水（１０＋＋１）との混合物中の溶液
にビス−（１−メチル−２，５−ジオキソ−４−イミダ
ゾリジニルメチル）−ジスルフィド（実施例７から）（
２，ＯＯｇ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に５
０℃で一夜かくはんした。
反応混合物を減圧で蒸発させ、残留固体をヘキサンで摩
砕し、濾過により捕集し、シンター上でさらにエキサン
で洗浄し、減圧で乾燥すると表題の化合物が、ＮＭＲに
より４０モル％のトリフェニルホスフィンオキシトを含
む白色固体として得られた。融点１１８〜１２０℃。
実施例９ （ＩＳ、２Ｒ）−５−（３−（２−（１−メチル−２，
５−ジオキソイミダゾリジン−４−（Ｒ。
Ｓ）−イル−メチルチオ）−１−ヒドロキシペンタデカ
−３（Ｅ）　、　　５　　（Ｚ）−ジェニル〕フェニル
）　−２−）リフェニルメチルテトラゾール実施例３の
方法により１−メチル−４−メルカプトメチル−２，５
−ジオキソイミダゾール（３２０ｍｇ）、（ＩＳ、２Ｓ
）−５−（３−（２−１，２−オキシド）ペンタデカ−
３（Ｅ）　、　　５（Ｚ）−ジェニル〕フェニル）−２
−）ＩＪフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール（３００
ｍｇ）　、トリエチルアミン（４００μＮ）およびメタ
ノール（２ｍｌ）を用いて製造した。
クロマトグラフィー（シリカ：溶離剤１００％ジエチル
エーテル）後に生成物は白色固体であった、８０℃で軟
化。
実施例１０ （ＩＳ、２Ｒ）＝５−　（３−（２−（１−メチル−２
，５−ジオキソイミダゾリジン−４−（Ｒ。
Ｓ）−イル−メチルチオ）−１−ヒドロキシペンタデカ
−３（Ｅ）　、　　５　（Ｚ）−ジェニル〕フェニル）
−ＩＨ−テトラゾール 実施例４の方法により（１３，２Ｒ）−５−（３−Ｃ２
−（１−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４
−（Ｒ，Ｓ）−イル−メチルチオ）−１−ヒドロキシペ
ンタデカ−３（Ｅ）　、　　５（Ｚ）−ジェニル〕フェ
ニル）−２−トリフェニルメチルテトラゾール（５４ｍ
ｇ）　、９８％ギ酸（１ｆｆ１１）、水（１ｍｊりおよ
びジエチルエーテル（２ｎｌ）を用いて製造した。
生成物は白色固体であった、融点１４０℃。
実施例１１ ２−（Ｎ−エチルカルボキサミド）　−２（Ｒ）　−ア
セチルアミノ−エチルチオール 実施例２の方法により（Ｒ）−メチル−Ｎ−アセチルシ
スティン（１，７７ｇ）、エチルアミン（７０％ｗ　／
　ｗ、水溶液１３ｎ＋β）およびメタノール（２０ｍＡ
）を用いて製造すると表題化合物が白色固体として得ら
れた、融点〜２１０℃。
Ｉ　Ｒ−Ｎ　Ｈ３２８０ａａ−’、アミドＣ＝　０　１
６４０ｃｍ−’。
実施例１２ （Ｉｓ、２Ｒ）−５−（３−（２−（２−（Ｎ−エチル
カルボキサミド）　−２（Ｒ）−７セチルアミノーエチ
ルチオ）−１−ヒドロキシ−ペンタデカー３（Ｅ）、５
　（Ｚ）−ジェニル〕フェニル）−２−トリフェニルメ
チルテトラゾール実施例３の方法により２−（Ｎ−エチ
ルカルボキサミド）　−２（Ｒ）−アセチルアミノエチ
ルチオール（３８０ｍｇ）、（Ｉｓ、２Ｓ）−５−（３
−（２−（１，２−オキシド）ペンタデカ−３（Ｅ）、
５　（Ｚ）−ジェニル）フェニル）−２−トリフェニル
メチル−２Ｈ−テトラゾール（６０８Ｉ１ｇ）、トリエ
チＪレアミン（１０ｍｇ）およびメタノール（２０＋ｗ
ｌ）を用いて製造した。
クロマトグラフィー（シリカ：溶離剤ジクロロメタン５
％エタノール０．１％酢Ｍ）により表題の化合物が黄色
発泡体として得られた。
実施例１３ （Ｉｓ、２Ｒ）−５−（３−（２−（２−（Ｎ−エチル
カルボキサミド）−２（Ｒ）−アセチルアミノエチルチ
オ）−１−ヒドロキシ−ペンタデカ−３（Ｅ）　、　　
５　（Ｚ）−ジェニル）フェニル）−ＩＨ−テトラゾー
ル 実施例４の方法により（Ｉｓ、２Ｒ）−５−（３−（２
−（２−（Ｎ−エチルカルボキサミド）−２（Ｒ）−ア
セチルアミノエチルチオ）−１−ヒドロキシ−ペンタデ
カ−３（Ｅ）　、　　５　　（Ｚ）　−ジェニル）フェ
ニル）−２−）リフェニルメチルーテトラゾール（２８
０ｎ＋ｇ）、氷酢酸（２ｍｊり、水（２ｔａｊ）および
ジエチルエーテル（４ｍｌ）を用いて製造した。
逆相調整用ＨＰＬＣ（１“ＯＤＳ　ＴＭＳ　ＬＰＩカラ
ム；溶離剤８０％メタノール２０％水０．１酢酸）によ
り表題化合物が白色固体として得られた。
＋Ｉ（ＮＭＲ：　ＣＤ５ＯＤ　　Ｏ，８９δｔ（３ｏ）
、　１．０９δｔ（３１１）。
１．２５δ　ｔａ　（１４８）、　　１．９４δ　５（
３Ｂ）、　　２．０９δ　Ｑ　　（２８）。
２．６８δ　ｔａ　　（Ｈ）、　　２．８２δ　ｖａ　
　（Ｈ）、　　３．１８δ　ｑ　　（２Ｍ）。
３．６６　δ　　ｖｂ　　　（Ｈ）、　　　４．５０　
　δ　　−（Ｈ）、　　　４．９　　　δ　　ｄ　　　
（Ｈ）。
５．３−６．２　　δ　ｔａ　　（４Ｂ）、　　７．６
−８．０５　　ｖｓ　　（４Ｈ）。
実施例１４ ２−（Ｎ−ブチルカルボキサミド）　−２（Ｒ）　−ア
セチルアミノエチルチオール 実施例２の方法により（Ｒ）−メチル−Ｎ−アセチルシ
スティン（１，７７ｇ）　、ｎ−ブチルアミン（１４，
６０ｇ）およびメタノール（２０ｍｊりを用いて製造す
ると所要生成物が白色固体として得られた。
実施例１５ （Ｉｓ、２Ｒ）−５−（３−（２−（２−（Ｎ−ブチル
カルボキサミド）−２（Ｒ）−アセチルアミノエチルチ
オ）−１−ヒドロキシ−ペンタデカ−３（Ｅ）　、　　
５　（Ｚ）−ジェニル〕フェニル）−２−トリフェニル
メチルテトラゾール 実施例３の方法により２−（Ｎ−ブチルカルボキサミド
）−２（Ｒ）−アセチルアミノエチルチオール（４３６
ｍｇ）、（Ｉｓ、２Ｓ）−５−（３−（２−（１，２−
オキシド）ペンタデカ−３（Ｅ）、５　（Ｚ）、−ジェ
ニル〕フェニル）−２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テ
トラゾール（６０８ｍｇ）　、）リエチルアミン（５ｍ
＃）およびメタノール（１０＋＋ｌ）を用いて製造した
。
クロマトグラフィー（シリカ：溶離剤ジクロロメタン５
％メタノール０．１％酢酸）により所要生成物が黄色ろ
う状物質として得られた。
実施例１６ （Ｉｓ、２Ｒ）−５−（３−（２−（２−（Ｎ−ブチル
カルボキサミド）−２（Ｒ）−アセチルアミノエチルチ
オ）−１−ヒドロキシ−ペンタデカ−３（Ｅ）　、　　
５　（Ｚ）−ジェニル〕フェニル）−ＩＨ−テトラゾー
ル 実施例４の方法により（Ｉｓ、２Ｒ）−５−（３−（２
−（２−（Ｎ−ブチルカルボキサミド）−２（Ｒ）−ア
セチルアミノエチルチオ）−１−ヒドロキシ−ペンタデ
カ−３（Ｅ）、　　５　　（Ｚ）　−ジェニル〕フェニ
ル）−２−）リフェニルメチルテトラゾール（６００＋
ｗｇ）　、氷酢酸（４ｍｊり、水（４＋＋ｉ）　オよび
ジエチルエーテルを用いて製造した。
調整用逆相ＨＰＬＣ　（１“ＯＤＳ　ＴＭＳ　ＬＰＩカ
ラム；溶離剤８０％メタノール２０％水０．　１酢酸）
により表題化合物が白色固体として得られた。
’Ｈ　ＮＭＲ　：　ＣＤ．ＯＤ．　０．８９δｔ　（６
Ｈ）、　　１．１５−１．５５δｔａ　（１８Ｈ）、　
１．９４δｓ　（３Ｈ）　、　２．　０８δｑ　（２Ｈ
）。
２、６８δｖｘ　（Ｈ）、　２．８０δｔａ　（Ｈ）、
　３．１５δｔ　（２Ｈ）。
３、６８δｔｍ　（）Ｉ）、　４．４５δｒｅ　（ＩＩ
）、　　４．９δｄ（Ｈ）。
５、３−６．４δｔｓ　（４■）＋　７．５−８．１δ
ｍ　（４Ｈ）。
次の配合物が例として与えられる： 実施例１７ 歓茗ｉ±ｌ立プ人 各軟ゼラチンカプセルは 活性成分　　１５０ｍｇ 落花生油　　１５０ｍｇ を含む。
混合後、配合物を適当な装置を用いて軟ゼラチンカプセ
ルに充填する。
実施例１８ ゼラチンカプセル 各カプセルは 活性成分　　　　　５０ｍｇ ＰＥＧ４０００　　２５０ｍｇ を含む。
ＰＥＧ４０００を融解し、活性成分と混合する。
なお融解している間に混合物をカプセル殻に充填し冷却
させる。
実施例１９ エアロゾル 活性成分　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇエタノ
ール　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇジクロロジ
フルオロメタン （プロペラント１２）　　　　　　　　６５８ｍｇジク
ロロテトラフルオロエタン （プロペラント１１４）　　　　　　　２８２ｍｇ活性
成分をエタノールに溶解する．　ｔｌ厚物を吸入エアロ
ゾル用押出アルミニウム缶に充填する。
缶をプロペラント１２で脱気し、適当な計測投薬弁でシ
ールする・毎作動排除生成物の容積は５０または１００
μｌであり０．５〜１ｍｇの活性成分に相当する。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１はＣ＿７＿〜＿２＿０アルキル、Ｃ＿７
    ＿〜＿２＿０アルケニルまたはＣ＿７＿〜＿２＿０アル
    キニルであり、該アルキル、アルケニルまたはアルキニ
    ルは、場合によりフェニルまたは置換フェニルにより置
    換されており、Ｒ＾２は−ＣＮ、−ＣＯＯＲ＾３または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は水素または保護基である）であり、Ｘ
    は１〜６個の炭素原子を含むアルキレンであり、Ｙは （ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、各Ｒ＾４は独立に水素またはＣ＿１＿〜＿４ア
    ルキルである） から選ばれる窒素含有基である〕 の化合物およびそれらの塩。
  2. （２）Ｒ＾１がＣ＿７＿〜＿２＿０アルケニルである、
    請求項（１）記載の化合物。
  3. （３）Ｒ＾１がＲ＾５ＣＨ＝ＣＨ−〔式中、Ｒ＾５はＣ
    ＿７＿〜＿１＿１アルキルまたはＣＨ＿３（ＣＨ＿２）
    ＿ｎＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
    （式中、ｎは０〜４である）である〕である、請求項（
    ２）記載の化合物。
  4. （４）Ｘが１〜３個の炭素原子を含むアルキレン基であ
    る、請求項（１）〜（３）のいずれか一項に記載の化合
    物。
  5. （５）Ｒ＾２がテトラゾリルである、請求項（１）〜（
    ４）のいずれか一項に記載の化合物。
  6. （６）Ｙが ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項（１）〜（５）のいずれか一項に記載の
    化合物。
  7. （７）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは１〜３個の炭素原子を含むアルキレン基で
    あり、Ｒ＾２はテトラゾリルであり、Ｙは （ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、各Ｒ＾４は独立に水素またはＣ＿１＿〜＿４ア
    ルキルである） から選ばれる窒素含有基である〕 の化合物。
  8. （８）薬剤として使用される非保護形態における請求項
    （１）〜（７）のいずれか一項に記載の化合物。
  9. （９）非保護形態における請求項（１）〜（７）のいず
    れか一項に記載の化合物およびそれらに対する薬学的に
    許容される希釈剤または担体を含む薬剤配合物。
  10. （１０）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１は請求項（１）記載のとおりであり、Ｒ
    ＾２は−ＣＮ、−ＣＯＯＲ＾３または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は保護基である） である〕 の化合物を式、Ｙ−Ｘ−ＳＨのチオールと反応させ、場
    合により次に保護基を除去するかまたはニトリル基をテ
    トラゾリルに転化することを含む、請求項（１）記載の
    化合物の製造方法。
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EP0298583B1 (en) 1991-08-21
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