FI81084C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara foereningar och en vid detta foerfarande anvaendbar mellanprodukt. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara foereningar och en vid detta foerfarande anvaendbar mellanprodukt. Download PDF

Info

Publication number
FI81084C
FI81084C FI843043A FI843043A FI81084C FI 81084 C FI81084 C FI 81084C FI 843043 A FI843043 A FI 843043A FI 843043 A FI843043 A FI 843043A FI 81084 C FI81084 C FI 81084C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
solution
compound
formula
group
tetrazolyl
Prior art date
Application number
FI843043A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI843043A (fi
FI843043A0 (fi
FI81084B (fi
Inventor
Alec Todd
Stephen Richard Baker
William Boffey Jamieson
Original Assignee
Lilly Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Industries Ltd filed Critical Lilly Industries Ltd
Publication of FI843043A0 publication Critical patent/FI843043A0/fi
Publication of FI843043A publication Critical patent/FI843043A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI81084B publication Critical patent/FI81084B/fi
Publication of FI81084C publication Critical patent/FI81084C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C07C17/2635—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions involving a phosphorus compound, e.g. Wittig synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/35—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction
    • C07C17/354—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction by hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/18—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C07C33/20—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/28—Alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part with unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C33/30—Alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part with unsaturation outside the aromatic rings monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

1 81084
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoinen välituote Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava
OH
10 1 jossa n on 0, 1 tai 2, R1 merkitsee mahdollisesti fenyyli-15 ryhmällä substituoitua C3.28-alkyyliä tai -alkenyyliä, R2 merkitsee karboksi- tai C^-alkoksikarbonyyliryhmällä substituoitua fenyyliä tai C^Q-alkyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla karboksyyli-, Cx_4-alkoksikarbonyyli-, karbamoyyli-, nitriili-, tetratso-20 lyyli-, amino-, karboksimetyyliaminokarbonyyli- ja/tai $-glutamyyliryhmällä ja R3 on vety, karboksi, Cx_4-alkoksikar-bonyyli, karbamoyyli, nitriili tai tetratsolyyli, ja näiden suolojen valmistamiseksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden on osoitettu olevan 25 farmakologisesti aktiivisia kokeissa, jotka osoittavat niillä olevan leukotrieeni-reseptorien vastaista vaikutusta ja puoltavat niiden käyttöä allergisten sairauksien hoidossa.
R*:n merkitys alkyyli ja alkenyyli käsittää sivuket-30 juiset ja sivuketjuttomat ryhmät, joissa on ensisijaisesti 8-13 hiiliatomia, kuten esimerkiksi 10-13 hiiliatomia. R1CH=CH-ryhmässä on ensisijaisesti 1-4 kaksoissidosta ja se voi olla, esimerkiksi, yleiskaavan 35 RUCH=CH-CH=CH- 2 81084 mukainen, jossa R11 on C7_u-alkyyli tai CH3(CH2)nCH=CH-CH2-CH=CH-, jossa n on 0-4. Havaitaan, että kaksoissidokset antavat mahdollisuuksia cis-trans-isomeerimuotoihin. Kaksi erityisen ensisijaista esimerkkiä R^HeCH ryhmistä ovat: 5 CH3<CH2)7CH2 10
Z Z
15 R2:n ollessa kysymyksessä, tämä voi olla Cj_10-alkyy-liryhmä, ensisijaisesti C1.6-alkyyli, ja siinä voi valinnaisesti olla substituentteina yksi tai useampia, ensisijaisesti 1-3 edellä määriteltyä substituenttia.
20 Ensisijaisesti R2 on alkyyliryhmä, jossa on substi tuentteina 1-3 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat karboksyyli, nitriili, tetratsolyyli ja -COR6, jossa R6 on -NH2 tai Cw-alkoksi.
Erityisen ensisijainen on R2, jonka kaava on 25 -(CH2 )XR12 jossa x on 1-5 ja R12 on karboksyyli, nitriili, -CONH2 tai tetratsolyyli. Ensijaisimpia ovat ryhmät, joissa x on 2 30 ja/tai R12 on karboksyyli tai tetratsolyyli.
Kuten edellä on mainittu, R2 voi olla myös substi-tuoitu fenyyli ja sillä voi olla mikä tahansa edellä määritellyistä merkityksistä kun R^ssä on fenyyliryhmä. Fe-nyylirenkaassa on ensijaisesti yksi ainoa karboksyylisubs-35 tituentti.
3 81084
Kuten edellä on määritelty, ryhmä R3 voi olla vety, karboksyyli, C1.4-alkoksikarbonyyli, karbamoyyli, tetraso-lyyli tai nitriili. Tetratsolyyliryhmä on ensisijaisesti lH-tetratsol-5-yyli. Suositeltavaa on, että R3 on nitriili, 5 -CONH2, tetratsolyyli tai karboksyyli, happamien ryhmien kuten tetratsolyylin ja karboksyylin ollessa näistä kaikista parhaimpia. Suurin biologinen aktiivisuus on yhdisteillä, joissa tetratsolyyli- tai karboksyyliryhmä on liittyneenä orto- tai meta-asemiin, ja ensisijaisimmat 10 ryhmät ovat kaavojen YY°°*
15 H
mukaisia.
Ensisijaisia edellä olevan kaavan I mukaisia yhdis-20 teitä ovat yhdisteet, joissa n on 0.
Selityksessä C^-alkyyli merkitsee suora- tai sivu-kejtuista alkyyliryhmää, esimerkiksi metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, isobutyyliä, ja tertiääristä butyyliä, ja ensisijaisesti se on metyyli tai 25 etyyli. Samalla tavalla C^-alkoksiryhmä on mikä tahansa sellainen alkyyliryhmä, joka on liittyneenä sopivaan ryhmään hapen välityksellä, ja alkoksikarbonyyli on ryhmä, jolla on kaava ROCO-, jossa R on C1.4-alkyyliryhmä, kuten edellä on selostettu.
30 Kun kaavan I mukaisessa yhdisteessä on hapan funk tio, voidaan valmistaa emäsadditiosuoloja ja näitä on pidettävä tämän keksinnön osana. Esimerkkejä sellaisista suoloista ovat suolat, joita on saatu ammoniumhydroksidin ja alkali- ja maa-alkalimetallihydroksidien, -karbonaat-35 tien ja -vetykarbonaattien kanssa, samoin kuin suolat, 4 81 084 joita on saatu alifaattisten ja aromaattisten amiinien, alifaattisten diamiinien ja hydroksialkyyliamiinien kanssa. Emäksiä, jotka ovat erityisen käyttökelpoisia näiden suolojen valmistuksessa ovat ammoniumhydroksidi, kalium-5 karbonaatti, natriumvetykarbonaatti, kalsiumhydroksidi, metyyliamiini, dietyyliamiini, etyleenidiamiini, syklohek-syyliamiini ja etanoliamiini. Erityisen ensisijaisia ovat kalium- ja natriumsuolamuodot yhdessä muiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen kanssa, mutta on selvää, 10 että muut ei-farmaseuttiset suolat sisältyvät keksinnön piiriin koska ne voivat olla käyttökelpoisia vapaan yhdisteen identifioimiseksi, karakterisoimiseksi tai puhdistamiseksi.
Kun kaavan I mukaisessa yhdisteessä on emäksinen 15 funktio, voidaan valmistaa happoadditiosuoloja ja nämä sisällytetään tämän keksinnön piiriin. Esimerkkejä sellaisista suoloista ovat suolat, jotka on saatu, ensisijaisesti toksittomien, epäorgaanisten happojen kuten esimerkiksi kloorivetyhapon, typpihapon, fosforihapon, rikkihapon ja 20 typpihapon kanssa, samoin kuin suolat, jotka on saatu, ensisijaisesti toksittomien, orgaanisten happojen kuten alifaattisten mono- ja dikarboksyylihappojen, fenyyli-substituoitujen alkaanihappojen, hydroksialkaanihappojen, aromaattisten happojen, ja alifaattisten ja aromaattisten 25 sulfonihappojen kanssa.
Havaitaan, että kaavan I mukaisissa yhdisteissä on kiertokeskuksia hiiliatomien kohdalla, joissa on hydrok-syyli- ja SR2-ryhmiä ja, sen mukaisesti esiintyy stereoiso-meerimuotoja R,R; S,S; R,S; ja S,R. Mahdollisia ovat muut-30 kin kiertokeskukset, riippuen erilaisten substituenttien luonteesta, jotka voivat johtaa toisiin stereoisomeerimuo-toihin. Edelleen kuten edellä on mainittu esiintyy cis-trans-isomeerimuotoja. Kaikki sellaiset stereoisomeerit, ja niiden raseemiset seokset, sisällytetään keksinnön pii-35 riin. Isomeerit voidaan erottaa raseemisista seoksista
II
5 81084 tavanomaisin menetelmin kuten valmistamalla diastereoiso-meereja ja vapauttamalla sen jälkeen enantiomeerit, tai vaihtoehtoisesti niitä voidaan valmistaa menetelmin, jotka on suunniteltu antamaan puhdasta isomeeriä.
5 Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusprosessin ajaksi on tavallisesti välttämätöntä suojata jokainen tet-ratsolyyliryhmä, ja sopivia ja hyvin tunnettuja suojaryh-miä tähän tarkoitukseen ovat trityyli- ja bentshydryyli-ryhmät, jotka on muodostettu antamalla reaktion tapahtua 10 sopivan halogenidin kanssa emäksen läsnäollessa, esimerkiksi antamalla tetratsolyylireagenssin reagoida trityyli-kloridin ja trietyyliamiinin kanssa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa keksinnön mukaisella menetelmällä, jolle on tunnusomaista, 15 että yhdisteen, jolla on kaava jossa R1 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä ja lisäksi R3 voi merkitä suojattua tetratsolyyliryhmää, annetaan rea-25 goida tiolin kanssa, jolla on kaava R2SH, jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä, minkä jälkeen, haluttaessa valmistaa yhdistettä, jossa n on 1 tai 2, seuraa hapettaminen, ja valinnaisesti saadussa yhdisteessä, jossa n on 0, 1 tai 2, R2:ssa ja/tai R3:ssa oleva karboksiryhmä muutetaan kar-30 bamoyyliryhmäksi ammoniakin avulla, nitriiliryhmä muutetaan tetratsolyyliryhmäksi natriumatsidin avulla ja/tai alkoksikarbonyyliryhmä hydrolysoidaan karboksiryhmäksi, ja/tai isomeerit erotetaan sinänsä tunnetulla tavalla, ja mikäli saadussa yhdisteessä on suojaryhmä, tämä poistetaan 35 ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan suolamuotoon.
6 81084
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio tiolin kanssa suoritetaan ensisijaisesti neutraalissa orgaanisessa liuottimessa kuten alkoholissa, esimerkiksi metanolissa, emäksen kuten trietyyliamiinin läsnäollessa ja lämpötilan 5 ollessa välillä 0°C - 50°C. Toivottavaa on, että tiolirea-genssit, joissa on tehokas anioni, erityisesti jos se on steerisesti lähellä tioliryhmää, ovat suojattuja ennen reaktiota.
Haluttaessa valmistaa sulfoksidiyhdisteitä, joissa 10 edellä olevassa kaavassa I n on 1, vastaavan sulfidin, jossa n on 0, annetaan reagoida pääasiallisesti ekviva-lenttisuhteissa sopivan hapettavan aineen kuten esimerkiksi natriumperjodaatin kanssa vesipitoisessa väliaineessa kuten vesipitoisessa metanolissa lämpötilan ollessa, esi-15 merkiksi, välillä 0°C - 50°C. Sulfoniyhdisteitä, joissa n on 2 kaavassa I, voidaan valmistaa antamalla sulfidin reagoida ylimäärin käytettävän hapettavan aineen kuten esimerkiksi kaliumpersulfaatin kanssa, tai antamalla sopivan sulfoksidin reagoida ylimäärin käytettävän hapettavan ai-20 neen kanssa, jotka molemmat reaktiot suoritetaan samanlaisissa olosuhteissa joita on käytetty sulfoksidia valmistettaessa ja ensisijaisesti lämpötilan ollessa välillä 0°C - 100°C.
Huomattavaa on, että kaikkien reaktiotuotteeseen 25 liittyneiden suojaryhmien poistaminen voi olla toivottavaa. Sellaiset reaktiot voidaan suorittaa helposti käyttämällä emästä neutraalissa orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi litiumhydroksidia tetrahydrofuraanissa, tai kaliumkarbonaattia metanolissa, lämpötilan ollessa välillä 30 0°C - 80°C, tai käyttämällä happoa kuten kloorivetyhappoa suojaryhmien poistamiseksi tetratsolyylistä, hyvin tunnetuin menetelmin.
Huomattavaa on myös, että yksi tai useampia substi-tuenteista R2-ryhmässä tai R3-ryhmässä voidaan interkon-35 vertoida. Usein on suositeltavaa, ryhmän luonteesta riip- 7 81084 puen, että sellaiset interkonversiot suoritetaan kaavan II mukaisen yhdisteen ja tiolin välisen reaktion jälkeen.
Esimerkiksi yhdisteet, joissa R3 C^-alkoksikarbo-nyyli tai joissa R2:ssa on sellainen ryhmä, voidaan muuttaa 5 vastaavaksi vapaaksi karboksyyliksi hydrolysoimalla emäksen avulla neutraalissa orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi litiumhydroksidilla tetrahydrofuraanissa. Sellaiset menetelmät ovat alalla hyvin tunnettuja. Päinvastoin yhdisteitä, joissa R3, C^-alkoksikarbonyyli tai 10 R2:ssa on sellainen ryhmä, voidaan valmistaa vapaasta haposta esteröimällä vapaa karboksyyliryhmä sopivalla alkoholilla tai käsittelemällä alkyylihalogenidin kanssa emäksen läsnäollessa. Vapaan hapon suoloja voidaan, tietenkin, valmistaa yksinkertaisesti antamalla sen reagoida alkalin 15 kanssa.
Yhdisteitä, joissa R3 -C0NH2 tai R2:ssa on -CONH2-ryhmä, voidaan valmistaa antamalla yhdisteen, jossa on vastaavassa semassa karboksiryhmä, reagoida ammoniakin kanssa. Sellaiset reaktiot ovat alalla hyvin tunnettuja. 20 Yhdisteitä, joissa R3 on tetratsolyyli tai R2:ssa on sellainen ryhmä, voidaan valmistaa antamalla edellä valmistetun syaanijohdannaisen reagoida esimerkiksi nat-riumatsidin ja ammoniumkloridin kanssa dimetyyliformami-dissa. Suoloja voidaan valmistaa tetratsolyylijohdannai-25 sista lisää mällä emästä tavanomaisin menetelmin.
Huomattavaa on, että vaiheet, joissa suoritetaan hapettaminen sulfonien ja sulfoksidien saamiseksi, suoja-ryhmien poistaminen tai ryhmien interkonversio, voidaan suorittaa minä tahansa sarjana, joka on mukavimmin sovel-30 lettavissa ja tähtää suurimpaan saantoon.
Kaavan R2SH mukaiset reagenssit ovat tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa alalla hyvin tunnetuin tyypillisin menetelmin. Kun niissä on amino- tai kar-boksyyliryhmiä, reaktion saantoa voi edistää jos nämä ryh-35 mät ovat ensin suojattuja, joskaan sellainen alkusuojaus ei millään muotoa ole tarpeellinen kaikissa tapauksissa.
8 81 084
Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat uusia. Keksintö koskee siten myös yhdistettä, jolla on kaava 10 jossa R1 on mahdollisesti fenyyliryhmällä substituoitu C3.28-alkyyli- tai -alkenyyliryhmä, ja R3 on vety, karboksi, C1.4-alkoksikarbonyyli, karbamoyyli, nitriili tai mahdollisesti trifenyylimetyyliryhmällä suojattu tetratsolyyli.
15 Yhdisteitä voidaan valmistaa Wittig-reaktion mukai
sesti antamalla kaavan R13CH2P+Ph3Br“ mukaisen fosfoniumsuo-lan, jossa R13 vastaa Rx:ä, reagoida emäksen kuten butyyli-tiumin läsnäollessa aldehydin kanssa, jonka kaava on III tai IV
20 rv (III) (IV) 25 R13CH2P®Ph3Bre R13CH2P®Ph3Bre
Reaktio suoritetaan tavallisesti neutraalissa or- 35 gaanisessa liuottimessa kuten esimerkiksi tetrahydrofuraa-nissa, lämpötilan ollessa välillä -80°C - 0eC.
li 9 81084
Kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa tunnetuista välituotteista, esimerkiksi, kahta päätietä. Ensiksi niitä voidaan valmistaa raseemisina seoksina hapettamalla, esimerkiksi vetyperoksidilla ja natriumvety-5 karbonaatilla metanoliliuoksessa, aldehydiä, jonka kaava on 15 ja kaavan III mukainen aldehydi voidaan vuorostaan muuttaa kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi antamalla sen reagoida formyylimetyleenitrifenyylifosforaanin kanssa.
Vaihtoehtoisesti kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa hapettamalla epoksialkoholia, jonka kaa- 20 va on 25 hapettavalla aineella kuten, esimerkiksi kromitrioksidilla pyriidinissä. Kaavan V mukaisia yhdisteitä voidaan valmis- 30 taa stereospesifisessä muodossa ja koska steerinen konfiguraatio säilyy hapetettaessa kaavan III ja, lopuksi, kaavan IV mukaiseksi aldehydiksi, tätä tietä voidaan käyttää stereospesifisten kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi.
35 Kaavan V mukaisia yhdisteitä valmistetaan allyyli- alkoholista 10 81 084 lo/vfl,3 K TJ (VI) 5 käyttämällä epoksidoivana aineena titaani-isopropoksidi-t-butyyliperoksidin kaltaista reagenssia L- tai D-dietyyli-10 tartraatin läsnäollessa, jolloin saadaan S,S- tai R,R- epoksidia edellä mainitun E-olefiinin kera. Kun lähtöaineena käytetään Z-olefiinia, saadaan sopivia S,R- ja R,S-stereoisomeereja. Kaavan VI mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa sopivasta bentsaldehydistä reaktiosarjän avulla, 15 johon sisältyy reaktio malonihapon kanssa kanelihappojohdannaisen saamiseksi, käsittely oksalyylikloridin kanssa happokloridin saamiseksi, ja pelkistys litium-tri-t-butok-sialuminiumhydridin kaltaisen reagenssin kanssa.
Seuraava kaavio esittää esimerkkejä tavasta, jolla 20 voidaan valmistaa keksinnön ensisijaisia yhdisteitä:
II
n 81084 C02H roci
H^° J J
5 .A VS, R r . —r3 . “ j-r3 \ Η\^° 10 \(C) (d) \ f 1C --R3 v 15 /\(g) ^ qh
(i\ X
20 n Ni X {V'H n3 H' \(h> /» (j) b^yVi sJ*
V
(k)> 12 81 084
Selitys: (a) reaktio malonihapon kanssa pyridiinissä ja piperidii-nissä, (b) reaktio oksalyylikloridin kanssa eetterissä, 5 (c) reaktio formyylimetyleenitrifenyylifosforaanin kanssa tolueenissa, (d) reaktio litium-tri-t-butoksialuminiumhydridin kanssa tetrahydrofuraanissa, (e) reaktio vetyperoksidin ja natriumvetykarbonaatin kansio sa metanoliliuoksessa, (f) reaktio natriumboorihydridin kanssa metanolissa, (g) reaktio mangaanidioksidin kanssa dikloorimetäänissä, (h) reaktio kromioksidin kanssa pyridiinissä, (i) reaktio titaani-isopropoksidi-t-butyyliperoksidin 15 kanssa dikloorimetaanissa ja L-dietyylitartraatissa, (j) reaktio R13CH2P+Ph3Br":n kanssa butyylilitiumin ja liuottimena olevan tetrahydrofuraanin läsnäollessa, (k) reaktio R2SH:n kanssa metanolissa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat farmakologisesti 20 aktiivisia, niiden ollessa leukotrieeni-antagonisteja ku ten on osoitettu in vitro-kokeessa marsun sykkyräsuolipa-loilla konsentraatioiden ollessa välillä 10 ng - 50 pg, Schild’in menetelmän mukaisesti Brit. J. Pharm. 2 (1947) 197-206 (seuraavissa esimerkeissä selostetuilla suojaamat-25 tornilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä LTD4:n vastainen IC50 oli pienempi kuin I0'5-molaarinen). Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia myös in vivo suoritetussa Austen' in ja Drazen'in marsun keuhkojen toimintakokeessa J. Clin. Invest. 53 (1974) 1679-1685 laskimonsisäisten annos-30 määrien ollessa välillä 0,05 pg - 5,0 mg/kg ja modi fioidussa "Herxheimer"-kokeessa (Journal of Physiology (London) 117 (1952) 251) annosten ollessa välillä 25-200 mg/kg. "Herxheimer"-koe perustuu vaikutukseen marsuihin LTD4 :llä indusoituun keuhkoputkenkouristukseen, mikä lähei-35 sesti muistuttaa astmaattista kohtausta ihmisessä.
13 81 084 Tämän mukaisesti yhdisteitä osoitetaan käytettäviksi terapeuttisesti sairauksien käsittelyyn, joihin ovat osallisina leukotrieenit. Näitä ovat keuhkojärjestelmän allergiset reaktiot, joissa leukotrieenien arvellaan ole-5 van pääasiallisina keuhkoputkenkouristuksen välittäjinä, esimerkiksi allergisissa keuhkosairauksissa kuten ulkosyntyisen astman ja teollisuusastmojen kuten maanviljelijöiden keuhkosairauksien ja kyyhkysten kasvattajien keuhkosairauksien, ja muiden tulehdussairauksien yhteydessä, 10 jotka esimerkiksi ovat yhteydessä äkillisiin tai krooni siin tarttuviin sairauksiin kuten allergisiin ihosairauksiin, ektooppisiin ja atooppisiin ihottumiin, hilsetystau-tiin, kosketus-liikaherkkyyteen ja verisuonihäiriöpöhöön, keuhkoputkentulehdukseen ja krystiseen sidekudostumiseen 15 ja kuumereumaan.
Käyttöä varten voidaan muodostaa farmaseuttisia yhdistelmiä, jotka sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttävää laimennintä tai kantajaa kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan kanssa.
20 Yhdisteitä voidaan antaa eri teitä, esimerkiksi suun tai peräaukon kautta, paikallisesti tai parenteraali-sesti, esimerkiksi luiskeena, ja erityisesti sisäänhengit-tämällä, ja yhdisteitä käytetään tavallisesti farmaseuttisen yhdistelmän muodossa. Sellaisia yhdistelmiä valmiste-25 taan farmaseuttisen alan hyvin tuntemalla tavalla ja ne sisältävät normaalisti ainakin yhtä aktiivista yhdistettä. Yhdistelmiä valmistettaessa aktiivinen aineosa sekoitetaan tavallisesti kantajan kanssa, tai laimennetaan kantajalla, ja/tai suljetaan kantajaan, joka voi olla esimerkiksi kap-30 selin, pussin, paperin tai muun säiliön muodossa. Kantajan toimiessa laimentimena, se voi olla kiinteätä, puolikiin-teätä tai nestemäistä ainetta, joka toimii välitysaineena, apuaineena tai aktiivisen aineen väliaineena. Täten yhdistelmä voi olla tablettien, pastillien, pussien, kapselien, 35 eliksiirien, suspensioiden, aerosolien (kiinteänä aineena 14 81 084 tai nestemäisessä väliaineessa), voiteiden, jotka sisältävät esimerkiksi enintään 10-paino-% aktiivista ainetta, pehmeiden tai kovien gelatiinikapselien, peräpuikkojen, injektioliuosten ja -suspensioiden ja steriilisti pakattu-5 jen jauheiden muodossa. Sisäänhengittämällä tapahtuvaa antoa varten erityisiä antomuotoja ovat aerosolit, sumu-tettavat ja höyrystettävät muodot.
Eräitä esimerkkejä sopivista kantajista ovat laktoosi, dekstroosi, sakkaroosi, sorbitoli, mannitoli, tärk-10 kelykset, arabikumi, kalsiumfosfaatti, alginaatit, tra-gentti, gelatiini, siirappi, metyyliselluloosa, metyyli-ja propyylihydroksibentsoaatti, talkki, magnesiumstearaat-ti ja mineraaliöljy. Yhdistelmät voidaan, kuten alalla hyvin tiedetään, formuloida siten, että aktiivinen aineosa 15 saadaan potilaalle antamisen jälkeen vapautumaan nopeasti, jatkuvasti tai hidastetusti. Kun yhdistelmät formuloidaan annosyksikkömuotoon, suositeltavaa on, että kukin annosyk-sikkömuoto sisältää 5 mg - 500 mg, esimerkiksi 25 mg - 200 mg aktiivista ainetta. Termi "annosyksikkömuoto" tarkoit- 20 taa fysikaalisesti erillisiä yksiköitä, jotka soveltuvat ihmispotilaille ja eläimille annettaviksi annosyksiköiksi, kunkin yksikön sisältäessä edeltäkäsin määritellyn määrän aktiivista ainetta, jonka on laskettu aiheuttavan halutun terapeuttisen vaikutuksen, tarvittavan farmaseuttisen kan-25 tajän yhteydessä.
Aktiiviset yhdisteet tehoavat laajalla annosalueel-la ja annokset päivää kohden ovat normaalisti esimerkiksi alueella 0,5 - 300 mg/kg, tavallisemmin alueella 5 - 100 mg/kg. Kuitenkin on selvää, että annettavan määrän määrää 30 lääkäri asiaan kuuluvien olosuhteiden valossa, mukaan lukien hoidettavan tila, annettavan yhdisteen valinta ja valittu antotie, ja sen vuoksi edellä mainittuja annos-alueita ei ole tarkoitettu millään tavoin keksinnön piiriä rajoittavaksi.
35 Keksintöä valaistaan seuraavin esimerkein. Valmis tettujen yhdisteiden rakenne varmistettiin IR:n ja/tai is 81084 NMR:n ja/tai massaspektrien avulla ja tuotteen puhtaus tarkastettiin useimmissa tapauksissa HPLC:n avulla. Haih-tumattomat tuotteet tutkittiin massaspektrometrisesti käyttämällä nopeata atomipommitus (FAB)-tekniikkaa nega-5 tiivisessa ionimoodissa. Huomioitiin merkittävät [M-H]" -ionit (ja tyypilliset fragmentti-ionit).
Esimerkki 1 (a) 3-karboksikanelialdehydi, metyyliesterl 3-karboksibentsaldehydi-metyyliesteriä (16,4 g) 10 liuotettiin tolueeniin (125 ml) ja typen suojaamana sekoittaen lisättiin kiteistä formyylimetyleenitrifenyyli-fosforaania (30,4 g). Seos lämmitettiin 100°C:seen ja sekoitettiin 4-5 tuntia. Tumma oljenvärinen liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös uutettiin dietyylieet-15 terillä. Liukenematon trifenyylifosfiinioksidi poistettiin suodattamalla ja tumma keltainen suodos konsentroitiin vakuumissa ja kromatografioitiin silikageelillä käyttämällä kehitysliuottimena dietyylieetteri/n-heksaani-seosta til.suhteessa 50/50. Haluttua yhdistettä saatiin vaalean-20 keltaisena kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 86-87°C.
(b) 3-(2-formyyli-l,2-oksidoetyyli)bentsoehappo, metyyliesterl 3-karboksikanelialdehydi-metyyliesteriä (400 mg) liuotettiin metanoliin (12 ml) ja lisättiin tiputtamalla 25 sekoitettuun liuokseen, jossa oli natriumvetykarbonaattia (640 mg) ja 28-prosenttista vetyperoksidia (1,6 ml) vedessä ( 24 ml ) . Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin 1 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa. Tällöin TLC osoitti lähtö-aldehydin puuttuvan. Samea liuos uutettiin dikloorimetaa-30 nilla (3 x 10 ml) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin lähes väritöntä öljyä (453 mg) pääasiallisesti haluttuna aldehydihydraattina. Tislaamalla tämä tuote aseotrooppisesti bentseenistä saatiin otsikon yhdistettä lähes värittömänä öljynä (340 mg), joka kitey-35 tyi helposti jäähdytyslaitteessa varastoitaessa.
16 81 084 (c) 3-(4-formyyli-l,2-oksido-but-3(E)-enyyli)bentsoehappo, metyyHester!
Kohdan (b) tuote liuotettiin bentseeniin (40 ml) ja lisättiin kiteistä formyylimetyleenitrifenyylifosforaania 5 (2 g) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typen suojaamana 2 tuntia. Bentseeni haihdutettiin pois vakuu-missa ja jäännös uutettiin dietyylieetterillä liukenemattoman trifenyylifosfiinioksidin poistamiseksi. Eetteriuute haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin pieneen mää-10 rään dietyylieetteri-/n-heksaaniseosta, til. suhde 50/50, ja kromatografioitiin silikageelillä käyttämällä kehittämiseen samaa liuotinseosta. Otsikon yhdistettä sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin yhdistettä vaaleankeltaisena öljynä.
15 (d) 3-(l,2-oksido-pentadeka-3(E),5(Z)-dienyyll )- bentsoehappo, metyyliesteri n-dekyylitrifenyylifosfoniumbromidia (2,45 g) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (50 ml), sekoitettiin typen suojaamana ja jäähdytettiin -78°C:seen. Lisättiin 20 asteittain butyylilitiumia (1,55-mol.liuosta heksaanissa, 3,4 ml) jolloin syntyi heti oranssinkeltainen väri. 15 minuutin kuluttua lisättiin nopeasti liuos, jossa tuote (c) oli tetrahydrofuraanissa (5 ml) ja liuosta pidettiin -78°C:ssa 20 minuuttia, minkä jälkeen sen annettiin palau-25 tua hitaasti huoneen lämpötilaan. Liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös uutettiin dietyylieetteri/n-heksaani-seoksella, til. suhde 50/50. Liuotinuute konsentroitiin ja kromatografioitiin silikageelillä käyttämällä samaa liuotinseosta kehittämiseen. Otsikon yhdistet-30 tä saatiin värittömänä öljynä, joka kiteytyi jäähdytettäessä.
(e) Rel(1R,2S)-3-(2-S-kysteinyyli-l-hydroksipenta-deka-3(E),5(Z)-dienyyli)bentsoehappo Kohdan (d) yhdisteen annettiin reagoida typen suo-35 jaamana liuoksen kanssa, jossa oli N-trifluoriasetyylikys- li 17 81 084 teiini-metyyliesteriä (0,88 g) ja trietyyliamiinia (1,1 ml) kuivassa metanolissa (4,5 ml) huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Tämän ajan kuluttua lähtöepoksidi-erä oli kadonnut kuten TLC-analyysi osoitti. Liuos haihdutettiin 5 kuiviin vakuumissa, sitten jäännös liuotettiin pieneen määrään dietyylieetteri/n-heksaani-seosta, til. suhde 50/50, ja kromatografioitiin silikageelillä kehittämällä ensin samalla liuotinseoksella lähtöepoksidin vähäisen jäljellä olevan määrän poistamiseksi, sitten dietyylieet-10 terillä, jolloin saatiin otsikon yhdisteen täysin suojattua lajia hyvin vaaleana oljenvärisenä öljynä. Tuote liuotettiin tetrahydrofuraaniin (7 ml) ja lisättiin litium-hydroksidiliuosta (1-mol., 8 ml), minkä jälkeen lisättiin vielä vettä, jolloin saatiin sameaa liuosta. 3 päivän ku-15 luttua hydrolyysi oli epätäydellistä, ja lisättiin vielä litiumhydroksidiliuosta (4 ml). Edelleen 4 päivän kuluttua kirkas liuos, jonka pH oli noin 11, uutettiin dietyylieet-terillä. Jäljellä oleva vesifaasi säädettiin varovaisesti pH-arvoon 3,5-4 (laimealla suolahapolla), minkä jälkeen 20 uutettiin useaan kertaan dikloorimetaani/metanoli-seoksel- la (til.
suhde 3/1). Yhdistetty orgaaninen faasi haihdutettiin varovaisesti kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä aluksi vaalean oljenvärisenä öljynä, joka muut-25 tui asteittain hauraaksi kiinteäksi aineeksi.
Samalla tavalla valmistettiin seuraavaa yhdistettä. Rel-(1R,2S)-3-(2-S-kysteinyyliglyslnyyli-1-hydroksipenta-deka-3(E),5(Z)-dienyyli)bentsoehappoa saatiin vaaleana oljenvärisenä öljynä.
30 Esimerkki 2 (a) 3-metoksikarbonyylikanelihappo 3-karboksibentsaldehydi-metyyliesteriä (82 g) liuotettiin kuivaan pyridiiniin (250 ml) ja sekoitettuun liuokseen lisättiin malonihappoa (52 g). Sitten lisättiin 35 piperidiiniä (5 ml) ja liuos lämmitettiin hitaasti kiehu- is 81084 vaksi. Reaktio oli lievästi eksoterminen ja sen seurauksena kehittyi hiilidioksidia. Liuoksen kiehuttua tunnin ajan lisättiin vielä erä malonihappoa (25,1 g). Liuosta kiehutettiin sitten edelleen 30 minuuttia ennen kuin se jäähdy-5 tettiin ja lisättiin jäihin ja 5-mol. suolahappoon (1 litra). Muodostunut valkea kiinteä aine suodatettiin erilleen ja pestiin vedellä ennen kuivaamista vakuumissa 50°C:ssa 2 päivää. Raakatuote kiteytettiin sitten uudelleen jääetik-kahaposta, jolloin saatiin värittömiä levysiä, sp. 189-10 190°C, yksinomaan E-isomeeria.
(b) (E)-3-metoksikarbonyylikinnamyylikloridi Oksalyylikloridia (13,9 g) lisättiin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 3-metoksikarbonyylikanelihappoa (20,6 g) kuivassa eetterissä (200 ml) ja sitten lisättiin 15 1 tippa DMF:a reaktion katalysoimiseksi. Tunnin ajan huo neen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen kalkki kiinteä aine oli liuennut ja liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin valkeata kiteistä happokloridia, sp. 70-71°C.
(c) (E)-3-metoksikarbonyylikinnamyylialkoholi 20 3-metoksikarbonyylikinnamyylikloridia (24 g) liuo tettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin ja sitten tämä liuos lisättiin litium-tri-tert.-butoksialuminiumhydridin (63,5 g) joukkoon, joka oli liuotettuna tetrahydrofuraa-niin (250 ml) -78°C:ssa. Muodostunutta kirkasta liuosta 25 sekoitettiin -78°C:ssa 30 minuuttia, minkä jälkeen se lisättiin jäihin ja 2-mol. suolahappoon (750 ml). Kaksifaa-sinen seos uutettiin 4 kertaa dikloorimetaanilla.. Kuivaamisen jälkeen dikloorimetaani haihdutettiin pois, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaaleankeltaisena öljynä.
30 (d) (E)-3-(3-hydroksi-l,2-oksidopropyyli)bentsoe- happometyyliesteri 3-metoksikarbonyylikinnamyylialkoholia (1,92 g) liuotettiin dikloorimetaaniin (50 ml), jäähdytettiin 0°C:seen ja jäähdytettyyn liuokseen lisättiin tiputtamalla 35 liuos, jossa oli metaklooriperoksibentsoehappoa (1,72 g) 19 81 084 dikloorimetaanissa (10 ml). Reaktioseoksen lämpötilan annettiin sitten kohota huoneen lämpötilaan. 2 tunnin kuluttua metaklooribentsoehappo suodatettiin pois ja liuos pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella kaksi 5 kertaa. Kuivauksen jälkeen haihduttamalla dikloorimetaani-kerros kuiviin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
(e) (Vaihtoehtoinen menetelmä) (IS, 2S)-3-(3-hydroksi-l, 2-oksidopropyyli )bentsoe-10 happo, metyyliesterl
Titaanitetra-isopropoksidia (1,3 ml) liuotettiin kuivaan dikloorimetaaniin (12 ml) ja sekoitettu liuos jäähdytettiin -60°C:seen. Sitten lisättiin L-dietyylitart-raattia (6,0 mmoolia) ja liuoksen annettiin lämmetä 15 -20°C:seen ja sekoitettiin edelleen 10 minuuttia. Sitten lisättiin 3-metoksikarbonyylikinnamyylialkoholia (960 mg). Lopuksi lisättiin 3-mol. tert-butyyli hydroperoksidin liuosta (6 ml) 1,2-dikloorietaanissa ja liuosta pidettiin -18°C:ssa 16 tuntia. Sitten reaktioseokseen lisättiin eet-20 teriä (15 ml) ja sen jälkeen kyllästettyä natriumsulfaatin vesiliuosta (2 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan ja suodatettiin Celite'n läpi. Liuokseen lisättiin tolueenia (100 ml) ja se haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin väritöntä öljyä, joka kromatografioitiin 25 sllikageelillä eluoimalla eetterillä. Dietyylitartraatti eluoitui ensin ja sen jälkeen otsikon yhdiste, jota saatiin liuottimen haihduttamisen jälkeen värittömänä öljynä.
(f) 3-(2-formyyli-l,2-oksldoetyyll)bentsoehappo, metyyliliesterl 30 Kromitrioksidia (2,5 g) lisättiin liuokseen, jossa oli pyridiiniä (3,9 g) dikloorimetaanissa (100 ml) 7°C:ssa. Sekoitetun liuoksen lämpötilan annettiin kohota 14°C:seen ja lisättiin liuos, jossa oli 3-(3-hydroksi-l,2-oksidopropyyli)bentsoehappometyyliesteriä (1,04 g) di-35 kloorimetaanissa (2 ml). Liuos tummeni ja liuoksesta erot- 20 81 084 tui mustaa öljyä. Seoksen oltua 30 minuuttia 22°C:ssa di-kloorimetaanikerros dekantoltiin pois ja suodatettiin Fluorosil'in läpi. Haihduttamalla tämä liuos kuiviin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
5 (g) Rel(1R,2S)-3-(2-S-kysteinyyli-l-hydrokslpenta- deka-3(E),5(Z)-dlenyyll)bentsoehappo Edellä mainittua yhdistettä valmistettiin edellä olevan vaiheen (f) yhdisteestä menetelmin, joita on selostettu esimerkin 1 vaiheiden (c), (d) ja (e) yhteydessä.
10 Esimerkki 3 (a) Rel(1R,2S)-3-[2-karboksietyylitio)-l-hydroksi-pentadek-3(E),5(Z)-dienyyli]bentsoehappodimetyyli-esterl
Metyyli-3-merkaptopropionaattia (240 mg) liuotet-15 tiin kuivaan metanoliin (3 ml). Sitten lisättiin trietyy-liamiinia (250 μΐ) ja saatu liuos lisättiin 3-(1,2-oksido-pentadek-3(E), 5( Z )-dienyyli Jbentsoehappo-metyyliesteriin (712 mg). Muodostunutta kirkasta liuosta pidettiin sitten 40°C:ssa 16 tuntia, minkä ajan kuluttua se haihdutettiin 20 kuiviin ja kromatografioitiin piidioksidi-kolonnissa eluoimalla eetterillä. Otsikon yhdistettä saatiin värittömänä öljynä.
(b) Rel(1R,2S)-3-[2-(2-karboksietyylitio)-1-hydr-oksipentadek-3(E),5(Z)-dienyyli]bentsoehappo 25 Rel (1R,2S)-3 [ 2-(2-karboksietyylitio )-l-hydroksipen- tadek-3(E),5(Z)-dienyyli]bentsoehappo-dimetyyliesteriä (476 mg) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (10 ml) ja siihen lisättiin 1-mol. litiumhydroksidiliuosta (3 ml). Seosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 2 päivää, sitten 30 liuoksen pH säädettiin arvoon 4 käyttämällä laimeata suolahappoa. Lopuksi tämä liuos uutettiin neljä kertaa di-kloorimetaanilla, josta kuivauksen (MgS04) ja kuiviin haihduttamisen jälkeen saatiin otsikon yhdistettä harmahtavan valkeana kiinteänä aineena, sp. 87-90°C.
35
II
2i 81084
Esimerkki 4 a) (IS,2S)-3-(1,2-oksldopentadeka-3(E),5(Z)-dl-enyyli)bentsoehappo
Edellä mainittua yhdistettä valmistettiin esimerkin 5 2(e) tuotteesta menetelmillä, joita on selostettu esimer keissä 2(f), 1(c) ja 1(d). MS M4356.
(b) (IS,2R)-3-[2-(2-karboksietyylitio)-1-hydroksi-pentadeka-3(E),5(2)-dienyyli 3 bentsoehappo,dimetyy-liesteri 10 Vaiheessa (a) selostetulla tavalla valmistetun kiertävän epoksidin annettiin reagoida esimerkissä 3(a) selostetun menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaaleana öljynä. MS (FAB) M*477.
(c) (IS,2R)-3-[2-(2-karboksietyylitio)-l-hydroksi- 15 pentadeka-3(E),5(Z)-dienyyli]bentsoehappo
Diesteri hydrolysoitiin menetelmällä, jota on selostettu esimerkissä 3(b), jolloin saatiin otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena, sp. noin 50°C, [a]D+50,l° (c«2,3,MeOH), Ms (FAB) [M-H]'447.
20 Esimerkki 5 (1R,2S)-3-[2-(2-karboksietyylitio)-l-hydroksi-pen-tadeka-3(E),5(Z)-dienyyli]bentsoehappo (1R, 2R )-3-( 3-hydroksi-l, 2-oksidopropyyli )bentsoe-happo, metyyliesteriä valmistettiin menetelmällä, jota on 25 selostettu esimerkissä 2(e) käyttämällä L(+)-isomeerin asemesta D(-)dietyylitartraattia. Tämän epoksidin annettiin sitten reagoida menetelmin, joita on selostettu esimerkeissä 2(f), 1(c), 1(d), 3(a) ja 3(b), jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaaleana öljynä.
30 Esimerkki 6 (a) (E)-2-metoksikarbonyylikinnamyylialkoholi 2-metoksikarbonyylikanelihappoa, sp. 176°C, valmistettiin menetelmällä, jota on selostettu esimerkissä 2(a) ja muutettiin happokloridiksi, sp. 75-80°C, esimerkissä 35 2(b) selostetulla menetelmällä. Liuos, jossa oli tätä hap- 22 8 1 0 8 4 pokloridia (15,5 g) eetterissä (250 ml), lisättiin sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumboorihydridiä alumi-niumoksidilla (60 g -valmistettu lisäämällä liuos, jossa oli 1 osa natriumboorihydridiä 2 osassa vettä 10 osaan 5 aluminiumoksldia, Jäähdytystä käyttäen, minkä jälkeen seu rasi kuivaus vakuumissa) eetterissä (360 ml). Seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja suodatettiin. Suodos pestiin 10-prosenttisella natriumkarbonaattiliuoksella, sitten kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kui-10 vattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
(b) (E)-2-(3-hydroksi-l,2-oksldopropyyli)bentsoe-happo, metyyliesteri
Hapettamalla (E)-2-metoksikarbonyylikinnamyyli-15 alkoholia meta-klooriperoksibentsoehapolla esimerkissä 2(d) selostetulla tavalla, kromatografioimalla sen jälkeen raaka tuote piidioksidikolonnissa eluoimalla eetteri/hek-saani-seoksella 2:1, saatiin otsikon yhdistettä vaaleana öljynä.
20 (c) 3-[l-(2-metoksikarbonyylietyylitio)-tetradek- 2(E), 4( Z )-dlenyyll] -1,3-dlhydro-lsobentsofuran-l-oni 2- (4-formyyli-l, 2-oksidobut-3( E)-enyyli )bentsoehap-pometyyliesteriä, sp. < 50°C, valmistettiin edellä esitetyn 25 vaiheen (b) yhdisteestä menetelmin, joita on selostettu esimerkeissä 2(d), 2(f) ja 1(c). Antamalla tämän yhdisteen reagoida edelleen menetelmin, joita on selostettu esimerkeissä 1(d) ja 3(a) saatiin päätuotteena otsikon yhdisteen laktonia.
30 (d) Rel(lR,2S)-2-[2-(2-karboksietyylitio)-l-hydr- oksipentadeka-3(E),5(Z)-dienyyli/bentsoehappo, di-natriumsuola
Liuosta, jossa oli 3-[l-(2-metoksikarbonyylietyyli-tio) tetradeka-2 (E), 4( Z) -dienyyli] -1,3-dihydro-isobentsof u-35 ran-l-onia (115 mg) tetrahydrofuraanissa (1 ml) ja 0,5-
II
23 81 084 mol. natriumhydroksidiliuosta (0,96 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös pestiin eetterillä, jolloin jäljelle jäi otsikon yhdistettä viskoosisena hartsina.
5 Esimerkki 7 (a) 9-bromi-2-metyyl1-4-dekeeni n-butyylilitiumia (1,5-mol. heksaaniliuosta, 6,8 ml) lisättiin sekoitettuun suspensioon, jossa oli (3-metyylibutyyli)trifenyylifosfoniumbromidia (4,1 g) kuivas-10 sa tetrahydrofuraanissa (50 ml) -60°C:ssa typen suojaamana. Tummaa seosta sekoitettiin 40 minuuttia -70°C:ssa, sitten lisättiin liuos, jossa oli 6-bromiheksanaalia (1,8 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (6 ml). Vaaleata seosta sekoitettiin vielä tunnin ajan -70°C:ssa, minkä jälkeen haihdu-15 tettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös uutettiin eetterillä ja uute haihdutettiin vaaleaksi öljyksi, joka kromatogra-fioitiin silikageelillä, eluoimalla eetteri/heksaani-seok-sella 1:1, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä öljynä. MS M+ 232/243.
20 (b) (9-metyyli-6-dekenyyli)-trifenyylifosfonlum- bromidl
Liuosta, jossa oli 9-bromi-2-metyyli-4-dekeeniä (0,9 g) ja trifenyylifosfiinia (1,5 g) ksyleenissä (50 ml), lämmitettiin kiehuttaen 4 päivää. Seos jäähdytettiin, 25 pintakerros dekantoitiin pois ja jäännös pestiin eetterillä ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaaleana hartsina.
(c) (IS,2S)-3-(4-formyyli-l,2-oksidobut-3(E)-enyy-li)bentsoehappo, metyyliesteri 30 Tätä yhdistettä valmistettiin esimerkin 2(e) tuot teesta menetelmin, joita on selostettu esimerkeissä 2(f) ja 1(c).
35 24 81 084 (d) (IS,2R)-3-[2-(2-karboksietyylltio)-l-hydroksi- 14-metyyli-pentadeka-3(E),5(Z),11(Z)-trienyyli/ bentsoehappo
Edellä mainittua yhdistettä valmistettiin edellä 5 esitettyjen vaiheiden (b) ja (c) yhdisteistä menetelmin, joita on selostettu esimerkeissä 1(d), 3(a) ja 3(b). MS
(FAB) [M-H] 459.
Esimerkki 8 (a) l-bromi-9-metyylldekaani 10 Liuosta, jossa oli 9-bromi-2-metyyli-4-dekaania (1,0 g) etanolissa (40 ml), hydrattiin 20 minuuttia 60 psi:n paineessa platinaoksidilla (10 mg). Katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaaleana öljynä.
15 (b) (9-metyylidekyyli)-trifenyyllfosfoniumbromidi
Liuosta, jossa oli l-bromi-9-metyylidekaania (1,0 g) ja trifenyylifosfiinia (1,7 g) ksyleenissä (50 ml), lämmitettiin kiehuttaen 24 tuntia. Seos jäähdytettiin, pintakerros dekantoitiin pois ja jäännös pestiin 20 eetterillä ja kuivattiin edelleen lisäämällä bentseeniä ja haihduttamalla kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaaleana hartsina.
(c) (IS,2R)-3-[2-(2-karboksietyylitio)-l-hydroksi- 14-metyylipentadeka-3( E), 5( Z )-dienyyli] bentsoehappo 25 Edellä mainittua yhdistettä valmistettiin edellä esitetyn vaiheen (b) yhdisteestä ja (IS,2S)-3-(4-formyyli- 1,2-oksidobut-3(E)-enyyli)-bentsoehappometyyliesteristä (esimerkki 7(c)) menetelmin, joita on selostettu esimerkeissä 1(d), 3(a) ja 3(b). MS (FAB) [M-H]- 461.
30 Esimerkki 9 (lS,2R)-3-[2-(2-aminokarbonyylietyylltio)-l-hydr-oksipentadeka-3(E),5(E)-dienyyli]bentsamidi Liuosta, jossa oli (lS,2R)-3-[2-(2-karboksietyyli-tio)-l-hydroksipentadeka-3(E),5(Z)-dienyyli/bentsoehapon 35 dimetyyliesteriä (50 mg) ammoniakin metanoliliuoksessa
II
25 81 084 (2 ml), pidettiin 50°C:ssa suljetussa pullossa 3 viikkoa. Ruskea liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin preparatiivista käänteisfaasi-HPLC:tä käyttäen, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaaleana kiinteänä ainee-5 na, sp. 83-84°C; MS (FAB) [M-H]" 445.
Esimerkki 10 (a) 3-syaanikanelihappo 3-syaanibentsaldehydin annettiin reagoida maloniha-pon kanssa menetelmän mukaisesti, jota on selostettu esi-10 merkissä 2(a), jolloin saatiin otsikon tuotetta, sp. noin 240°C.
(b) 3-aminokarbonyylikanelihappo
Liuosta, jossa oli 3-karboksimetyylikanelihappoa (427 g) (esimerkki 2(a)) dimetyyliformamidissa (4,25 1) ja 15 ammoniakin vesiliuosta (ominaispaino 0,88, 8,5 1) pidettiin huoneen lämpötilassa 4 päivää, konsentroitiin noin 11 litraksi, ja sitten käsiteltiin jäiden (8 kg) ja väkevän suolahapon (1 1) kanssa. Saostunut otsikon tuote pestiin vedellä ja kuivattiin, sp. > 260°C.
20 (c) 3-syaanikanelIhappo (vaihtoehtoinen menetelmä)
Fosforioksikloridia (746 ml) lisättiin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 3-aminokarbonyylikanelihappoa (765 g) dimetyyliformamidissa (7,65 1). Saatua liuosta lämmitettiin 70-80°C:ssa 50 minuuttia, jäähdytettiin 50-25 60°C:seen, ja kaadettiin jäihin (40 1) otsikon yhdisteen saostamiseksi, joka pestiin vedellä ja kuivattiin, sp. 242°C.
(d) 3-syaanikinnamyylialkoholi
Edellä esitettyjen vaiheiden (a) ja (c) happo muu-30 tettiin alkoholiksi menetelmin, joita on selostettu esimerkissä 6(a), jolloin saatiin otsikon yhdistettä alhaalla sulavana valkeana kiinteänä aineena.
35 26 81 084 (e) (IS,2R)-3-[2-(2-karboksietyylltlo)-l-hydroksi-pentadeka-3(E)/5(Z)-dienyyli/bentsonitriili, metyyliesteri
Edellä mainittua yhdistettä valmistettiin edellä 5 esitetyn vaiheen (d) yhdisteestä menetelmin, joita on selostettu esimerkeissä 2(e), 2(f), 1(c), 1(d) ja 3(a).
(f) (IS,2R)-3-[2-(2-karboksietyylitio)-1-hydroksi-pentadeka-3(E),5(Z)-dienyyli]bentsonitriili Liuosta, jossa oli metyyliesteriä (vaihe (e)) 10 (950 mg) metanolissa (200 ml) ja 0,2-mol. kalsiumkarbo- naattiliuosta (95 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia, konsentroitiin 70 ml:ksi, laimennettiin vedellä (50 ml) ja pestiin eetterillä (50 ml). Vesifaasi tehtiin happameksi pH-arvoon 3 ja uutettiin dikloorimetaanilla 15 (3 x 50 ml). Uute kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta vaaleana hartsina. MS (FAB) [M-H] 428.
Esimerkki 11 (IS, 2R)-5-{3-[2-( 2-karboksletyylitio)-l-hydroksi-20 pentadeka-3(E), 5( Z)-dienyyli] fenyyll}-lH-tetratsoli
Sekoitettua suspensiota, jossa oli ammoniumkloridia (5 g) ja natriumatsidia (5 g) liuoksessa, jossa oli (IS, 2R)-3-[2-( 2-karboksietyylitio)-l-hydroksi-pentadeka-3(E),5(Z)-dienyyli]bentsonitriiliä (esimerkki 10, 780 mg) 25 dimetyyliformamidissa (25 ml) , lämmitettiin 100-105°C:ssa 12 tuntia. Tumma seos suodatettiin ja suodos laimennettiin 1-mol. suolahapolla (250 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 150 ml). Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin tummaa öljyä, joka 30 sisälsi 3(E),5(Z)- ja 3(E),5(E)-isomeerejä suhteessa 30:70. Isomeerit erotettiin preparatiivista käänteisfaasi-HPLCrtä käyttäen, jolloin saatiin otsikon yhdistettä hauraana kiinteänä aineena.
35 27 81 084
Esimerkki 12 (a) (IS,2R)-5-{3-[2-(2-karboksletyylitio)-l-hydr-oksipentadeka-3(E), 5(E)-dienyyli] fenyyli}-lH-tet-ratsoli 5 Edellä mainittu yhdiste erotettiin esimerkissä 11 selostetusta reaktioseoksesta. MS (FAB) [M-H]‘ 471.
(b) (lS,2R)-5-{3-[2-(2-karboksletyylitio)-l-hydr-oksipentadeka-3(E), 5( E )-dienyyli] fenyyli}-lH-tetrat soli, natriumsuola 10 Liuos, jossa oli kohdan (a) tuotetta (273 mg), liuotettiin 0,5-mol. natriumvetykarbonaattiliuokseen (1,16 ml) ja liuos kylmäkuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaaleana kiinteänä aineena.
Esimerkki 13 15 (IS, 2R)-3-[2-( 2-karboksietyylisulflnyyli)-l-hydr- okslpentadeka-3(E),5(Z)-dienyyli]bentsoehappo 0,5-mol. natriumperjodaattiliuosta (1,8 ml) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli (lS,2R)-3-[2-(2-karboksietyylitio)-l-hydroksipentadeka-3( E), 5( Z )-dienyy-20 li]bentsoehappoa (372 mg) 0,5-mol. natriumvetykarbonaatti-liuoksessa (3,2 ml) ja metanolia (3,2 ml) 0-5°C:ssa. Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia 0-5°C:ssa, sitten lisättiin edelleen 0,5-mol. natriumperjodaattiliuosta (0,36 ml). Seosta sekoitettiin edelleen 3 tuntia 0-5°C:ssa, sitten laimennet-25 tiin vedellä, tehtiin happameksi pH-arvoon 3 ja uutettiin dikloorimetaani/metanoli-seoksella 3:1. Uute kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä hauraana kiinteänä aineena, jonka osoitettiin käänteisfaa-si-HPLC:n ja NMR-tutkimuksen perusteella sisältävän kahta 30 diastereoisomeerista sulfoksidia suhteessa 2:1. MS (FAB) [M-Η]- 463.
Esimerkki 14 (lS,2R)-5-{3-[2-(2-karboksietyyllsulfinyyli)-l-hyd-roksipentadeka-3(E),5(E)-dienyyli]fenyyli}-lH-tet-35 ratsoli 28 81 084
Edellä mainittua yhdistettä valmistettiin (1S,2R)- 5-{3-[2-(2-karboksietyylitio)-l-hydrokspentadeka-3(E),5(E)-dienyyli]fenyyli}-lH-tetratsolista esimerkissä 13 selostetulla menetelmällä. Saadut kaksi diastereolso-5 meeria erotettiin preparatilvista käänteisfaasi-HPLC:tä käyttäen. MS (FAB) [M-H]' 487.
Esimerkki 15 (IS, 2R)-5{3- [2-( 2-karboksietyylisulfonyyli)-l-hydr-okslpentadeka-3(E)/ 5(E)-dienyyli]fenyyli}-lH-tet-10 ratsoli
Liuos, jossa oli kaliumpersulfaattia (150 mg) vedessä (0,5 ml), lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli (IS,2R)-5{3-[2-(2-karboksietyylitio)-l-hydroksipenta-deka-3(E),5(E)-dienyyli]fenyyli}-lH-tetratsolia (50 mg) 15 0,5-mol. natriumvetykarbonaattiliuoksessa (2 ml) ja meta- nolia (1 ml) 0-5°C:ssa. Seosta sekoitettiin 4 tuntia 0-5°C:ssa, laimennettiin vedellä, tehtiin happameksi ja uutettiin dikloorimetaani/metanoliseoksella 3:1. Uute kuivattiin ja hauhdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon 20 yhdistettä hauraana kiinteänä aineena. MS (FAB) [M-H]- 503. Esimerkit 16 ja 17 (IS, 2R)-3-{2- [2-( lH-tetratsoli-5-yyli )etyylitio] -1-hydroksipentadeka-3 (E), 5 (E) -dlenyyli }bentsoehappo ja 3(E),5(Z)-isomeerl 25 (lS,2S)-3(l,2-oksidopentadeka-3(E),5(Z)-dienyyli)- bentsoehappometyyliesteriä (1,78 g), valmistettu kuten esimerkissä 4(a), liuotettiin liuokseen, jossa oli 3-tio-propionitriiliä (0,44 g) metanolissa (5 ml) ja trietyyli-amiinia (0,5 ml) typen suojaamana. Tämän kirkkaan liuoksen 30 annettiin seistä huoneen lämpötilassa 6 tuntia ja sitten se haihdutettiin kuiviin. Muodostunut vaaleankeltainen öljy kromatografioitiin silikageelikolonnissa eluoimalla seoksella eetteri/heksaani 50/50. Haluttu tuote (lS,2R)-3-{2-[2-syaanietyylitio]-l-hydroksipentadeka-3(E), 5(Z )-di-35 enyylijbentsoehappo-metyyliesteri (1,39 g) saatiin värit-tämänä öljynä.
li 29 81 084 Tämä esteri (1,25 g) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (10 ml) ja lisättiin 1-mol. litiumhydroksidin vesi-liuosta (3 ml). Tätä liuosta sekoitettiin sitten yön yli huoneen lämpötilassa typen suojaamana. Tämän ajan päät-5 tyessä lisättiin edelleen 1-mol. litiumhydroksidin vesi-liuosta (2 ml) ja liuosta lämmitettiin 30°C:ssa 3 tuntia. Sitten liuosta haihdutettiin tetrahydrofuraanin poistamiseksi ja jäljelle jääneen vesiliuoksen pH säädettiin arvoon 3 2-mol. suolahapolla. Tämä liuos uutettiin sitten 3 10 kertaa eetterillä ja yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin lähes värittömäksi öljyksi, joka kiteytyi hitaasti 0°C:ssa, jolloin saatiin (IS, 2R)-3-{2-[2-syaanietyyli]-l-hydroksipentadeka-3(E), 5(Z)-dienyyli}-bentsoehappoa. Tämä vapaa happo (500 mg) liuotettiin dime-15 tyyliformamidiin (10 ml), lisättiin natriumatsidia (2 g) ja ammoniumkloridia (2 g) ja sekoitettua suspensiota lämmitettiin 120°C:ssa 5,5 tuntia. Tämän ajan päätyttyä seos laimennettiin vedellä (30 ml) ja liuoksen pH säädettiin arvoon 3 laimealla suolahapolla ennen kuin se uutettiin 20 viisi kertaa eetterillä. Eetteriuutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin ruskeaksi öljyksi, öljy liuotettiin meta-nolin ja veden seokseen (85:15) ja pantiin preparatiivi-seen käänteisfaasi-HPLC-kolonniin, joka eluoitiin metano-li/vesi-seoksella (85:15), jossa oli 0,5 % etikkahappoa. 25 Ensiksi eluoitui (IS,2R)-3-{2-[2-lH-tetratsol-5-yyli)etyy-litio]-l-hydroksipentadeka-dienyyli}-bentsoehapon 3(E), 5(Z)-isomeeriä ja sen jälkeen heti runsaammin 3(E),5(E)isomeeriä.
Esimerkit 18-25 30 Alla olevassa taulukossa mainittuja yhdisteitä val mistettiin käyttämällä esimerkissä 3 selostettuja menetelmiä sopivien tiolien yhteydessä.
35 81084 30
ÖH
5
R
ch2co2h
CH(CH3)C02H
10 CH(CH3)CH2C02H
CH2CH(CH3)C02H
(CH2)3C02H
(CH2)5C02H
15 ch(ch3)conhch2co2h (ch2)2cn
Esimerkki 26 20 (a) 3-(1,2-oksidopentadeka-3(Z)-enyyli)bentsoehap- po, metyyliesteri n-butyylilitiumia (1,5-mol-heksaaniliuosta, 3,3ml) lisättiin tiputtamalla sekoitettuun liuokseen, jossa oli dodekyylifenyylifosfoniumbromidia (2,66 g) kuivassa tetra- 25 hydrofuraanissa (50 ml) -70°C:ssa typen suojaamana. Syvän- oranssista liuosta sekoitettiin 10 minuuttia -70eC:ssa, sitten lisättiin liuos, jossa oli 3-(2-formyyli-l,2-oksi-doetyyli)bentsoehappo-metyyliesteriä (esimerkiksi 1(b), 1,03 g) tetrahydrofuraanissa (5 ml). Vaalean suspension 30 annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, ja haihdutettiin kuiviin ja uutettiin eetteri/heksaani-seoksella 1:1. Uute haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografioitin silika-geelillä eluoimalla eetteri/heksaani-seoksella 1:1. Otsikon yhdistettä saatiin värittmänä öljynä, joka kiinteytyi 35 jäähtyessään.
Il 3i 81084 (b)Rel(1R,2S)-3-[2-(2-karboksietyylitio)-l-hydrok-sipentadeka-3(Z)-enyyli/bentsoehappo Edellä mainittua yhdistettä valmistettiin vaiheen (a) tuotteesta esimerkissä 3 selostetuin menetelmin.
5 Esimerki 27 ja 28
Rel(lR,2S)-3[2-(2-karboksietyylitlo)-l-hydroksiun-deka-3(E),5(Z)-dienyyli]bentsoehappo ja
Rel (1R, 2S)-3- [2-(2-karboksietyylitio) -1-hydroksi-10 nonadeka-3(£),5(7)-dienyyli]bentsoehappo
Edellä mainittuja yhdisteitä valmistettiin sopivista fosfoniumbromideista esimerkeissä 1(d), 3(a) ja 3(b) selostetuin menetelmin.
Esimerkki 29 15 (a) (8-tetrahydropyranyylioksloktyyli)trifenyyli- fosfonlumbromldi
Liuosta, jossa oli l-bromi-8-tetrahydropyranyyliok-sioktaania (9,8 g) ja trifenyylifosfiinia (8,8 g) aseto-nitriilissä (50 ml), lämmitettiin kiehuttaen 8 tuntia. 20 Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös pestiin eetterillä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä hygroskooppisena valkeana kiinteänä aineena, joka kuivattiin lisäämällä bent-seeniä ja haihduttamalla uudelleen kuiviin.
(b) 2-(ll-fenyyli-8-undekenyylioksi)-tetrahydro- 25 pyraani n-butyylilitiumia (1,6-mol. heksaaniliuosta, 20 ml) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli vaiheen (a) tuotetta (11,0 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa -70°C:ssa typen suojaamana. Oranssinväristä liuosta sekoitettiin 30 30 minuuttia -70°C:ssa, sitten lisättiin liuos, jossa oli 3-fenyyli-propionialdehydiä (2,75 g) tetrahydrofuraanissa (7 ml). Vaalean liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännös uutettiin eetterillä ja uute haihdutettiin jälleen kuiviin ja jään-35 nös kromatografioitiin silikageelillä eluoimalla eetteri/-heksaani-seoksella 1:1, Jolloin saatiin otsikon yhdistettä 32 81 084 vaaleana öljynä.
(c) ll-fenyyli-8-undekenoli
Liuosta, jossa oli valheen (b) tuotetta (8,7 g) tetrahydrofuraanissa (150 ml) ja 2-mol. suolahappoa, se-5 koitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Seos neutraloitiin natriumvetykarbonaattiliuoksella ja uutettiin dikloo-rimetaanilla. Haihduttamalla uute kuiviin ja kromatogra-fioimalla jäännös silikageelillä eluoimalla eetteri/hek-saani-seoksella 1:1 lähtöaineen poistamiseksi, sitten eet-10 terillä, saatiin otsikon tuotetta vaaleana öljynä.
(d) ll-fenyyli-8-undekenoli-tosylaatti 4-tolueenisulfonyylikloridia (1,3 g) lisättiin annoksittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli vaiheen (c) tuotetta (1,5 g) pyridiinissä 0-5°C:ssa. Seosta sekoitet- 15 tiin 16 tuntia 0-5°C:ssa, kaadettiin sitten jää-suolahappo-seokseen ja uutettiin eetterillä. Uute pestiin natriumve-tykarbonaatti- ja natriumkloridiliuoksilla, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaaleana öljynä.
20 (e) (IS,2R)-3-(1,2-oksido-16-fenyyliheksadeka- 3(E),5(Z),13(Z)-trienyyli)bentsoehappo, metyylies-teri
Liuosta, jossa oli vaiheen (d) tuotetta (1,9 g) ja trifenyylifosfiinia (1,3 g) asetonitriilissä (20 ml), läm-25 mitettiin kiehuttaen 48 tuntia. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös pestiin eetterillä ja kuivattiin edelleen lisäämällä bentseeniä ja haihduttamalla uudelleen kuiviin, jolloin jäljelle jäi raakaa fosfoniumsuolaa puolikiinteänä massana, n-butyylilitiumia (1,6-mol. heksaaniliuosta, 30 1,5 ml) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli tätä fosfoniumsuolaa kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml) -70°C:ssa typen suojaamana. Syvänkeltaista liuosta sekoitettiin 30 minuuttia -70°C:ssa, minkä jälkeen lisättiin liuos, jossa oli (IS,2S)-3-(4-formyyli-l,2-oksidobut-3(E)-35 enyyli)bentsoehappo, metyyliesteriä (esimerkki 7(c)) (0,5 g) tetrahydrofuraanissa. Seoksen annettiin lämmetä
II
33 81 084 huoneen lämpötilaan, haihdutettiin kuiviin ja jäännös uutettiin eetteri/dikloorimetaani-seoksella 4:1. Uute haihdutettiin uudelleen kuiviin ja jäännös kromatografioi-tiin silikageelillä eluoimalla eetteri/heksaani-seoksella 5 1:1, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaaleana öljynä.
(f) (IS,2R)-3-[2-(2-karboksietyylitio)-l-hydroksi- 16-fenyyliheksadeka-3(E),5(Z),13(Z)-trienyyli]bent-soehappo
Edellä mainittua yhdistettä valmistettiin vaiheen 10 (e) tuotteesta esimerkissä 3 selostetuin menetelmin.
Esimerkki 30 (a) 11-fenyyli-undekanoli
Liuosta, jossa oli ll-fenyyli-8-undekenolia (esimerkki 29(c), 2,9 g) etanolissa (300 ml), hydrattiin 60 15 psi:n paineessa 10-prosenttisella palladium-puuhiilellä (0,6 g) tunnin ajan. Katalyytti suodatettiin pois ja suo-dos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
(b) 11-fenyyliundekanoli-tosylaatti 20 4-tolueenisulfonyylikloridia (2,6 g) lisättiin an noksittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli vaiheen (a) tuotetta (2,9 g) pyridiinissä (10 ml) 0-5°C:ssa. Liuosta sekoitettiin 16 tuntia 0-5°C:ssa, sitten se kaadettiin jää-suolahapposeokseen ja uutettiin eetterillä. Uute pestiin 25 natriumvetykarbonaatti- ja natriumkloridiliuoksilla, kui vattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografioi-tiin silikageelillä eluoimalla dikloorimetaani/heksaani-seoksella, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
30 (c) (IS,2R)-3-[2-(2-karboksietyylitio)-l-hydroksi- 16-fenyyliheksadeka-3(E),5(Z)-dlenyyll]bentsoehap-po
Edellä mainittua yhdistettä valmistettiin vaiheen (b) tuotteesta esimerkeissä 29(e) ja 3 selostetuin mene-35 telmin.
34 81 084
Esimerkit 31 ja 32 (lS,2R)-3-[(2-S-glutationyyli)-l-hydroksipentadeka-3(E),5(E)-dienyyli]-bentsoehappo ja sen 3(E),5(Z)-isomeeri 5 Glutationia (300 mg) liuotettiin seokseen, jossa oli kuivaa metanolia (3 ml) ja trietyyliamiinia (1 ml) ja liuos lisättiin typen suojaamana (IS,2S)-3-(1,2-oksidopen-tadeka-3(E),5(Z)-dienyyli)bentsoehappo-metyyliesterin (valmistettu esimerkissä 4(a)) joukkoon. Muodostuneen 10 liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 6 tuntia ja sitten liuos haihdutettiin kuiviin. Lisättiin 2-mol. li-tiumhydroksidin vesiliuosta (3 ml) ja liuosta sekoitettiin typen suojaamana 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuoksen pH säädettiin sitten arvoon 4 etikkahapolla ja uutettiin 15 eetterillä polaarittomien epäpuhtauksien poistamiseksi. Vesiliuos uutettiin 5 kertaa kloroformi/metanoli-seoksella 1:1. Yhdistetyt uutteet haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdisteiden raakaseosta, joka erotettiin preparatiivista käänteisfaasi-HPLC-kolonnia käyttäen 20 eluoimalla metanoli/vesi-seoksella 70:30, joka oli puskuroitu etikkahapolla ja ammoniakilla (om.p. 0,88) pH-arvoon 5,3. Otsikon yhdisteet olivat vaaleankeltaisia amorfisia kiinteitä aineita.
Esimerkki 33 25 Rel(1R,2S)-3-(2-S-kysteinyyli-l-hydroksipentadeka- 3(E),5(Z)-dienyyli)-bentsoehappo,_metyyliesteri
Liuosta, jossa oli 3-(1,2-oksidopentadeka-3(E), 5(Z)-dienyyli)bentsoehappo-metyyliesteri- (e.simerkki 1(d), 0,5 g), N-trifluoriasetyylikysteiini-metyyliesteriä 30 (0,4g) ja trietyyliamiinia (0,5 ml) kuivassa metanolissa (2,0 ml), pidettiin huoneen lämpötilassa 3 päivää ja sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografioitiin si-likageelillä, eluoimalla ensin eetteri/heksaani-seoksella 1:1 ja sitten eetterillä, jolloin saatiin otsikon yhdis-35 teen täysin suojattua versiota vaaleana öljynä.
Il 35 81 084
Liuos, Jossa oli tätä yhdistettä (0,4 g) metanolis-sa (7 ml) ja 2-mol. natriumkarbonaattiliuosta (4 ml), laimennettiin vedellä, jolloin muodostui lievää samennusta ja sitten sitä pidettiin huoneen lämpötilassa 30 tuntia.
5 Liuos laimennettiin vedellä (20 ml), tehtiin happameksi pH-arvoon 4 ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 15 ml). Uute haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografioitiin silikageelillä eluoimalla dikloorimetaani/metanoli-seok-sella 1:1, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaaleana 10 öljynä.
Esimerkki 34 (a) 3-(6-formyyli-l,2-oksidoheksa-3(E),5(E)-di-enyyli)bentsoehappo, metyyliesteri
Liuos, jossa oli 3-(2-formyyli-l,2-oksido-etyyli )-15 bentsoehappo-metyyliesteriä (esimerkki 1(b), 0,7 g) di- kloorimetaanissa (10 ml), lisättiin tunnin aikana sekoitettuun liuokseen, jossa oli trifenyylifosforanylideeni-krotonialdehydiä (1,5 g) dikloorimetaanissa (10 ml). Liuosta sekoitettiin edelleen 1,5 tuntia ja sitten haihdu-20 tettiin kuiviin ja jäännös uutettiin eetterillä. Uute haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografioitiin silikageelillä eluoimalla eetterillä, jolloin saatiin vaaleankeltaista öljyä, joka sisälsi otsikon yhdistettä seoksena 3(Z),5(E)-isomeerin kanssa. Liuosta, jossa oli tätä seosta 25 (230 mg) ja jodia (10 mg) dikloorimetaanissa (20 ml), se koitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännös pestiin heksaanilla jodin poistamiseksi, jolloin jäljelle jäi otsikon yhdistettä keltaisena öljynä.
30 (b) 3-(1,2-oksidoheksadeka-3(E),5(E),7(Z),10(Z)- tetraenyy1i)bentsoehappo, metyyliesteri n-butyylilitiumia (1,5-mol. heksaaniliuosta, 0,65 ml) lisättiin hitaasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3-(Z)nonenyyli-trifenyylifosfonium-tosylaattia 35 (0,56 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (5 ml) -70°C:ssa.
36 81 084
Tummaa oranssinruskeata liuosta sekoitettiin 10 minuuttia -70°C:ssa, minkä jälkeen lisättiin liuos, jossa oli vaiheen (a) tuotetta (210 mg) tetrahydrofuraanissa (2 ml). Seosta sekoitettiin edelleen 15 minuuttia -70°C:ssa, annettiin 5 lämmetä huoneen lämpötilaan ja haihdutettiin kuiviin.
Jäännös kromatografioitiin silikageelillä eluoimalla eet-teri/heksaani-seoksella 1:1, jossa oli 1 % trietyyliamii-nia ja puhdistettiin edelleen HPLCitä käyttäen, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaaleana öljynä.
10 (c) Rel(1R,2S)-3-[2-(2-karboksietyylitio)-1-hydr- oksiheksadeka-3(E),5(E),7(Z),10(Z)-tetraenyyli]-bentsoehappo, dimetyyHesteri
Liuosta, jossa oli vaiheen (b) tuotetta (3 mg), metyyli-3-merkaptopropionaattia (2,4 μΐ) ja trietyyliamii-15 nia (5 μΐ) kuivassa metanolissa (100 μΐ), pidettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia, minkä jälkeen otsikon yhdiste eristettiin HPLC:tä käyttäen. MS M* 486.
(d) Rel(1R,2S)-3-[2-(2-karboksietyylitio)-l-hydr-oksiheksadeka-3(E),5(E),7(Z),10(Z)-tetraenyyli]-20 bentsoehappo
Liuosta, jossa oli vaiheen (c) tuotetta (2,2 mg) metanolissa ja 0,5-mol. kaliumkarbonaattiliuosta, pidettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia, minkä jälkeen otsikon yhdiste eristettiin käänteisfaasi-HPLC:tä käyttäen.
25 Esimerkki 35 (a) 3-merkaptopropioniamidi
Metyyli-3-merkaptopropionaattia (1,2 g) liuotettiin ammoniakkiin, om.p. 0,88, (75 ml) ja liuosta sekoitettiin 40°C:ssa typen suojaamana 6 tuntia. Liuos haihdutettiin 30 sitten kuiviin ja muodostunut valkea kiinteä aine liuotettiin uudelleen dikloorimetaaniin, joka liuos pestiin sitten 2-mol. kloorivetyhapon vesiliuoksella (10 ml) ja kuivattiin (MgS04). Haihduttamalla tämä liuos kuiviin saatiin otsikon yhdistettä valkeina levysinä, sp. 106°C, jotka pes-35 tiin eetterillä.
Il 37 81 084 (b) (IS,2R)-3-[2-(2-karbamyylletyylitio)-l-hydrok-sipentadeka-3(E),5(Z)-dienyyli]bentsoehappo,metyy-liesteri 3-merkaptopropioamidia (12 mg) liuotettiin kuivaan 5 metanoliin (200 μΐ) typen suojaamana ja lisättiin trietyy-liamiinia (100 μΐ). Tämä liuos lisättiin sitten (lS,2S)-3-(1,2-oksidopentadeka-3( E), 5( Z )-dienyyli )bentosehappo-me-tyyliesterin joukkoon ja muodostuneen liuoksen annettiin seistä 40°C:ssa 3 tuntia. Liuos haihdutettiin sitten kui-10 viin ja jäännös kromatografloitiin piidioksidikolonnissa eluoimalla etyyliasetaatilla. Otsikon yhdistettä saatiin harmahtavan valkeina kiteinä, sp. 65-67°C.
(c) (IS,2R)-3-[2-(2-karbamyylietyylitio)-1-hydrok-sipentadeka-3(E), 5 (Z)-dienyyli]bentsoehappo 15 Liuosta, jossa oli vaiheen (b) tuotetta (40 mg) tetrahydrofuraanissa (2 ml) ja 1-mol. litiumhydroksidi-liuosta (0,2 ml), sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättiin edelleen 1-mol. litiumhydroksidiliuosta (0,2 ml) ja liuosta sekoitettiin edelleen 24 tuntia, minkä 20 jälkeen laimennettiin vedellä, tehtiin happameksi pH-ar-voon 3 ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä puhdistettiin edelleen preparatiivista käänteisfaasi-HPLC:tä käyttäen, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
25 Esimerkki 36
Rel (1R, 2S) -3- [ 2- (2-karboksietyylitlo) -1-hydroksi-pentadeka-3(E),5(E)-dienyyli]bentsoehappo Esimerkin 3(b) tuotteen osoitettiin HPLC:n avulla sisältävän noin 10 % toista komponenttia. Eristämällä tämä 30 pienempi komponentti käänteisfaasi-HPLC:tä käyttäen C18-Nucleosil-kolonnissa eluoimalla metanoli/vesi-seoksella 80:20, joka oli puskuroitu pH-arvoon 5,3 etikkahapolla ja ammoniakilla, saatiin otsikon yhdistettä kiteisenä kiinteänä aineena.
35 38 81 084
Esimerkki 37 (a) 3-syaanikanelialdehydl
Suspensiota, jossa oli aktiivista mangaanidioksidia (20 g) liuoksessa, jossa oli 3-syaanikinnamyylialkoholia 5 (esimerkki 10(d), 3,0 g) dikloorimetäänissä (100 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon tuotetta valkeana kiinteänä aineena, sp. 100°C.
(b) 3(3-syaanlfenyyli)-l,2-oksidopropanoli 10 Liuos, jossa oli 3-syaanikanelialdehydiä (2,0 g) metanolissa (20 ml), lisättiin tiputtamalla sekoitettuun liuokseen, jossa oli natriumvetykarbonaattia (2,0 g) ja 50-prosenttista vetyperoksidia (1,0 ml) vedessä (10 ml). Liuosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja sit-15 ten uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin väritöntä öljyä, joka oli pääasiallisesti otsikon aldehydin puoliasetaalia.
(c) 5-(3-syaanifenyyli)-4,5-oksido-2-pentenaali Seosta, jossa oli kohdan (b) tuotetta ja formyyli- 20 metyleenitrifenyylifosforaania (3,0 g) bentseenissä (150 μΐ), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja sitten suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös uutettiin eetterillä. Uute haihdutettiin uudelleen kuiviin ja jäännös kromatorgafioitiin silikageelillä 25 eluoimalla eetteri/heksaaniseoksella 3:1, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaaleana öljynä.
(d) Rel(lR,2S)-3-(l,2-oksido-pentadeka-3(E),5(Z)-dienyyli)bentsonitriili
Edellä mainittua yhdistettä valmistettiin vaiheen 30 (c) tuotteesta esimerkissä 1(d) selostetulla menetelmällä.
(e) Rel(1R,2S)-3-[2-(2-karboksietyylltlo)-l-hydr-oksipentadeka-3(E),5(Z)-dlenyyll]bentsonitriili, metyyllesteri
Edellä mainittua yhdistettä valmistettiin vaiheen 35 (d) tuotteesta esimerkissä 3(a) selostetulla menetelmällä.
39 8 1 0 8 4 (f) Rel(1R,2S)-3-[2-(2-karboksietyylitio)-1-hydr-oksipentadeka-3(E), 5(Z), dienyyli]bentsonitrllli Edellä mainittua yhdistettä valmistettiin vaiheen (e) tuotteesta esimerkissä 3(b) selostetulla menetelmällä.
5 (g) Rel(1R,2S)-5-{3-[2-(2-karboksietyylitio)-l- hydroksipentadeka-3(E), 5( Z)-dienyyli] fenyyll}-lH-tetratsoli
Seosta, jossa oli vaiheen (f) tuotetta (100 mg), ammoniumkloridia (1,0 g) ja natriumatsidia (1,0 g) dime-10 tyyliformamidissa (5 ml), lämmitettiin 100°C:ssa 4 tuntia ja sitten suodatettiin. Suodos laimennettiin 2-mol. suolahapolla (50 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin tummaa öljyä, joka sisälsi otsikon yhdistettä ja sen 3(E),5(E)-isomeeria suh-15 teessä 40:60. Isomeerit erotettiin preparatiivista kään-teisfaasi-HPLC:tä käyttäen ( LPj-ODS-piidioksidi-kolonnissa eluoimalla seoksella metanoli:vesi:etikkahappo 85:15:0,1), jolloin saatiin otsikon yhdistettä kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 153-155°C. MS (FAB) M+ 473.
20 Esimerkki 38
Rel(1R,2S)-5-{3-[2-(2-karboksietyylitio)-l-hydrok-sipentadeka-3(E),5(E)-dienyyli]fenyyll}-1H-tetra-soli
Edellä mainittua yhdistettä erotettiin esimerkissä 25 37 (g) selostetusta reaktiotuotteesta.
Esimerkki 39 (a) (lS,2R)-3-[2-(3-metoksikarbonyylifenyylitio)- l-hydroksipentadeka-3(E),5(Z)-dienyyli]bentsoehap-po,metyyliesteri 30 Liuokseen, jossa oli metyyli-3-merkaptobentsoaattia (0,42 g) metanolissa (2 ml) typen suojaamana, lisättiin trietyyliamiinia (0,38 ml) (liuos värjäytyi vaaleankeltaiseksi). Sitten seos siirrettiin toiseen astiaan, jossa oli (IS,2S)-3-[1,2-oksido-pentadeka-3(E),5(Z)-dienyyli]-bent-35 soehappo-metyyliesteriä (0,8 g) typen suojaamana. Reak- tioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typen suojaa- 40 81 084 mana 2 tuntia. Haihtuvat osat poistettiin typpivirtauksen suojassa ja jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin kromatogra-fioimalla kolonnissa (piidioksidi; eluenttina heksaanin ja dietyylieetterin seos (50 %)), jolloin saatiin tuotetta 5 vaaleankeltaisena öljynä. (Protoni-NMR osoittaa (E),(Z)-stereokemiallisen rakenteen olevan vallitsevana).
(b)(IS, 2R)-3-[2-(3-karboksifenyylitio)-l-hydroksi-pentadeka-3(E),5(Z)-dienyyli]bentsoehappo Liuokseen, jossa oli diesteriä (vaiheessa (a), 10 (0,46 g) tetrahydrofuraanissa (2 ml), lisättiin 2-mol.
litiumhydroksidiliuosta (2,6 ml). Kaksifaasista seosta sekoitettiin voimakkaasti 20 tuntia huoneen lämpötilassa.
Tetrahydrofuraani poistettiin vakuumissa, ja vesi-faasi tehtiin varovaisesti happameksi pH-arvoon 4 2-mol.
15 suolahapolla. Uuttamalla kloroformilla, kuivaamalla sen jälkeen (magnesiumsulfaatilla) ja haihduttamalla kuiviin saatiin otsikon yhdistettä vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, sp. 90° (hartsaantumisen myötä).
Esimerkit 40-42 20 Samalla tavalla valmistettiin esimerkin 39 menetel min seuraavia yhdisteitä: (lS,2R)-3-[2-( 4-karboksi f enyyl i t io) - 1-hydroksipentadeka-3(E),5(Z)-dienyyli]bentsoehappo (tarttuisaa keltaista kiinteätä ainetta).
25 (IS, 2R)-3-[2-( 2-karboksifenyylitio)-l-hydroksipentadeka- 3(E),5(Z)-dienyyli]bentsoehappo (tarttuisaa kiinteätä ainetta). (IS,2R)-3-[2-(butyylitio)-l-hydroksipentadeka-3(E),5(Z)-dienyyli]bentsoehappo Esimerkki 43 30 (a) (lS,2R)-3-[l-(3-syaanifenyyli)-l-hydroksipenta- deka-3(E),5(Z)-dien-2-yylitio]bentsoehappo, metyy-liesteri
Liuokseen, jossa oli metyyli-3-merkaptobentsoaattia (0,29 g) metanolissa (1 ml) typen suojaamana, lisättiin 35 trietyyliamiinia (0,26 ml) (liuos värjäytyi keltaiseksi). Seos lisättiin sitten typen suojaamana (IS,2S)-3-(1,2-
II
41 81084 oksidopentadeka-3(E), 5(Z)-dienyyli)bentsonitriilin (0,5 g) joukkoon, ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Haihtuvat ainekset poistettiin typ-pivirtauksen suojaamana ja jäljelle jäänyt öljy puhdistet-5 tiin kromatografioimalla (piidioksidi; eluenttina hek-saani/eetteri-seos), jolloin saatiin tuotetta keltaisena öljynä.
(b) (IS,2R)-3-[l-(3-syaanifenyyli)-l-hydroksipenta- deka-3(E),5(Z)-dien-2-yylitio]bentsoehappo 10 Liuokseen (0,3 ml), lisättiin 2-mol. litiumhydrok- sidiliuosta (0,15 ml), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia.
Tetrahydrofuraani haihdutettiin pois vakuumissa, vesifaasi tehtiin happameksi 2-mol. suolahapolla, ja 15 uutettiin kahdesti dikloorimetaanilla. Kuivaamalla (magnesiumsulfaatti) ja haihduttamalla orgaaniset uutteet kuiviin saatiin otsikon yhdistettä vaaleankullanruskeana öljynä. (Protoni-NMR ja käänteisfaasi-HPLC osoittivat läsnä olevan 30 % (E),(E)-isomeeriä).
20 Esimerkki 44 (a) 2,3-oksido-3-fenyyliproplonialdehydi 50-prosenttiseen vetyperoksidiliuokseen (16 ml), (puskuroitu kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksel-la) lisättiin tiputtamalla, jäähauteessa jäähdyttäen, 25 liuos, jossa oli kanelialdehydiä (26,4 g) metanolissa (100 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia.
Metanoli poistettiin vakuumissa, ja vesifaasi uutettiin kahdesti tolueenilla. Kuivattuja uutteita käy-30 tettiin, otsikon yhdistettä eristämättä, suoraan vaiheessa (b).
(b) 4,5-oksido-5-fenyyli-2-pentenaali
Vaiheessa (a) saadun 2,3-oksido-3-fenyylipropioni- aldehydin tolueeniliuosta (300 ml) käsiteltiin formyylime-35 tyleenitrifenyylifosforaanin (60,8 g) kanssa ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Reaktioseos 42 81 084 suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa kuiviin, ja jäljelle jäänyt kiinteä aine uutettiin kolme kertaa eetterillä ultraäänihaudetta käyttäen. Eetteriuutteet suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä, jota puh-5 distettiin edelleen kromatografioimalla kolonnissa (piidioksidi; eluenttina heksaani/eetteriseos 1:1), jolloin saatiin tuotetta keltaisena öljynä.
(c) 1,2-oksldo-l-fenyylipentadeka-3(E),5(Z)-dieeni Liuokseen, jossa oli n-dekyyli-trifenyylifosfonium- 10 bromidia (20,54 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (200 ml), jäähdytettynä -70°C:seen (kuivajää/asetoni-haude) typen suojaamana, lisättiin n-butyylilitiumia (26,6 ml 1,6-mol. heksaaniliuosta). Kehittyi heti oranssinkeltainen ylidi-väri. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia, sitten lisättiin 15 liuos, jossa oli 4,5-oksido-5-fenyyli-2-pentenaalia (vaiheesta (b)) kuivassa tetrahydrofuraanissa (100 ml). Reak-tioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 2 tuntia.
Tetrahydrofuraani haihdutettiin pois vakuumissa, 20 jäljelle jäänyt puolikiinteä aine uutettiin neljää kertaa dietyylieetterillä käyttämällä ultraäänilaitetta, ja uutteet suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin keltaista öljyä. Öljyä puhdistettiin edelleen kromatografioimalla (piidioksidi; eluenttina heksaani/vesi-seos 25 1:1), jolloin saatiin tuotetta liikkuvana keltaisena öljy nä, joka kiteytyi jäähdyttäessä -20°C:seen (sp. >50°C).
(d) Rel( 1R,2S)-2-(2-metoksikarbonyylietyyl.itio)-l-hydroksi-1-fenyylipentadeka-3(E),5(Z)-dieeni Liuokseen, jossa oli metyyli-3-merkaptopropionaat- 30 tia (0,44 g) metanolissa (2 ml) typen suojaamana, lisättiin trietyyliamiinia (0,5 ml). Seos siirrettiin typen suojaamana astiaan, jossa oli vaiheen (c) epoksidia.
(1,00 g). Reaktioseosta sekoitettiin 20 tuntia, sitten lisättiin edelleen tiolia (0,44 g) ja trietyyliamiinia 35 (0,5 ml).
K
43 81 084
Seoksen oltua vielä 20 tuntia huoneen lämpötilassa, haihtuvat ainekset poistettiin typpivirtauksen suojaamana ja jäännös kromatografioitiin kolonnissa (piidioksidi; eluenttina heksaani/dietyylieetteri-seos 3:1), jolloin 5 saatiin otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
(e) Rel(1R,2S)-2-(2-karboksietyylitio)-1-hydroksi- l-fenyylipentadeka-3(E),5(Z)-dieenl
Seosta, jossa oli vaiheen (d) metyyliesteriä (0,49 g), tetrahydrofuraania (3 ml) ja 1-mol. litiumhydr-10 oksidiliuosta (3,5 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia.
Tetrahydrofuraani haihdutettiin pois vakuumissa, vesifaasi tehtiin happameksi 2-mol. suolahapolla, ja uutettiin kahdesti dietyylieetterillä. Yhdistetyt orgaani-15 set uutteet kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä kullanruskeana öljynä.
Esimerkki 45 (Vaihtoehtoinen menetelmä) (a) 3-[3—(2-trifenyylimetyyll-2H-tetratsol-5-yyli)- 20 fenyyli]-2-propenoli
Liuokseen, jossa oli 3-[3—(lH-tetratsol-5-yyli)fe-nyyli]-2-propenolia (2,02 g) kuivassa dikloorimetaanissa (50 ml), lisättiin trietyyliamiinia (1,5 ml) ja sen jälkeen trifenyylikloorimetaania (2,8 g) kuivassa dikloorime-25 taanissa. Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 90 minuuttia, pestiin vedellä (50 ml), sen jälkeen natriumve-tykarbonaattiliuoksella (5 %; 50 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin vaaleanruskeata viskoosista 30 öljyä, joka kiteytyi paikoillaan ollessaan kermanväriseksi kiinteäksi aineeksi.
(b) (2S,3S)-3[3-(2-trifenyylimetyyli-2H-tetratsol- 5-yyli)fenyyli]-2,3-oksidopropanoli L-(+)-dimetyylitartraattia (1,85 g) lisättiin kui-35 vassa dikloorimetaanissa (10 ml) tiputtamalla sekoitettuun 44 8 1 0 8 4 liuokseen, jossa oli titaani(IV)isopropoksidia (3,1 ml) kuivassa dikloorimetaanissa (30 ml) -20-25°C:ssa typen suojaamana. Liuosta sekoitettiin 10 minuuttia ja lisättiin liuos, jossa oli 3-[-3-(2-trifenyylimetyyli-2H-tetratsol-5 5-yyli)-fenyyli]-2-propenolia (4,5 g) kuivassa dikloorimetaanissa (20 ml), sen jälkeen lisättiin 3,7-mol. t-butyy-lihydroperoksidin tolueeniliuosta (6,7 ml), kummatkin -20 - -25°C:ssa. Vaalean oranssinvärisen liuoksen annettiin olla paikoillaan pakastimessa 3 tuntia. Sekoitettuun 10 liuokseen lisättiin viinihapon vesiliuosta (10 %; 50 ml) ja seosta sekoitettiin tunnin ajan, suodatettiin ja erotettiin. Dikloorimetaanikerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin keltaista öljyä. Öljy liuotettiin hiili-15 tetrakloridiin, pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin vaaleankeltaista öljyä. Öljy kromato-grafioitiin silikageelikolonnissa käyttämällä dietyylieet-terin ja heksaanin seosta (2:1) ja halutut fraktiot haih-20 dutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin väritöntä kiteistä kiinteätä ainetta.
(c) (4S,5S)-5-[3-(2-trifenyylimetyyli-2H-tetrat-sol-5-yyli)fenyyli]-4,5-oksido-2-pentenaali Kiinteätä kromitrioksidia (5,0 g) lisättiin sekoi-25 tettuun liuokseen, jossa oli pyridiiniä (7,9 ml) kuivassa dikloorimetaanissa (200 ml) 5°C:ssa. Seosta sekoitettiin 45 minuuttia, lämmittämällä 13°C:seen, antamalla kaiken kromi-trioksidin liueta, sitten lisättiin nopeasti liuos, jossa oli vaiheen (b) epoksialkoholia (4,61 g) kuivassa dikloo-30 rimetaanissa (50 ml). Tummaa seosta sekoitettiin 90 minuuttia, sen lämmetessä huoneen lämpötilaan, sitten suodatettiin Florisil-patjan läpi kromisuolojen poistamiseksi, ja väritön suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin jäljelle jäi vaaleankeltaista öljyä.
35 Liuokseen, jossa öljy (1,8 g) oli bentseenissä (75 ml) typen suojaamana, lisättiin formyylimetyleenitri- ii 45 81084 fenyylifosforaania (1,34 g) yhtenä eränä. Suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa typen suojaamana kahdeksan tuntia, reagoimaton ylidi suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin vakuumissa ruskeaksi öljyksi. Ruskea öljy 5 uutettiin kuumalla eetterillä, jäähdytettiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin keltaista öljyä, joka kiteytyi ollessaan paikoillaan ja saatiin keltaista kiinteätä ainetta.
(d) (IS,2S-5-{3-[2—(1,2-oksldi)pentadeka-3(E),5(Z)- 10 dienyyli] fenyyli}-2-trlfenyyllmetyyli-2H-tetratsoli n-butyylilitiumia (8,91 ml; 1,5-mol.) lisättiin heksaanissa tiputtamalla sekoitettuun liuokseen, jossa oli n-dekyylitrifenyylifosfoniumbromidia (6,07 g) (kuivattu 80°C:ssa vakuumissa 16 tuntia) kuivassa tetrahydrofuraanis-15 sa (130 ml) -70°C:ssa typen suojaamana. Saatua kirkasta syvänoranssinväristä liuosta sekoitettiin edelleen 10 minuuttia -70°C:ssa, sitten lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 5-[3-(2-trifenyylimetyyli-2H-tetratsol-5-yyli)-fenyyli]-4,5-oksido-2-pentenaalia (6,4 g) kuivassa tetra-20 hydrofuraanissa (75 ml). Vaaleankeltaista liuosta sekoitettiin tunnin ajan -70°C;ssa, sitten sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja haihdutettiin vakuumissa ruskeaksi öljyksi. Öljy uutettiin eetteri/heksaani-seoksella (1:2, 4 x 200 ml) ja vaalea himmeä uute haihdutettiin kuiviin 25 vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä keltaisena öljynä.
(e) (IS,2R)-5-{3-[2-(2-metoksikarbonyylietyylitio)- l-hydroksipentadeka-3(E),5(Z)-dienyyli]fenyyli}-2-trifenyylimetyyll-2H-tetratsoli 30 Liuos, jossa oli (IS, 2S)-5-{3-[2—(1,2-oksido)penta- deka-3( E), 5( Z )-dienyyli] fenyyli}-2-trifenyylimetyyli-2H-tetratsolia (4,5 g) ja trietyyliamiinia (2,06 ml) metano-lissa (15 ml), pantiin typen suojaamana pulloon. Tämä liuos lisättiin sitten metyyli-3-tiopropionaatin (900 mg) 35 joukkoon typen suojaamana ja liuosta sekoitettiin sitten 24 tuntia huoneen lämpötilassa kunnes reaktio oli päätty- te 81 084 nyt. Liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin jäljelle jäi ruskeata öljyä, joka kromatografloitiin silika-geelikolonnissa käyttämällä eetteri/heksaaniseosta (1:1). Halutut fraktiot haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin 5 saatiin otsikon yhdistettä keltaisena öljynä.
(f)(IS,2R)-5-{3-[2-(2-karboksietyylitio)-l-hydrok-sipentadeka-3(E),5(Z)-dlenyyli]fenyyll}-1H-tetrat-soli, natriumsuola (IS, 2R)-5-{3- [2-metoksikarbonyylietyylitio)-l-hydr-10 oksipentadeka-3(E),5(Z)-dienyyli]fenyyli}-2-trifenyylime- tyyli-2H-tetratsolia (2,74 g) liuotettiin eetteriin (50 ml), johon lisättiin kloorivedyn vesiliuosta (20 ml; 5-mol.) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia, jolloin tie osoitti trifenyylimetyyli-suojauksen ka-15 donneen täydellisesti. Eetteri haihdutettiin pois vakuumissa, lisättiin tetrahydrofuraania (30 ml), minkä jälkeen lisättiin litiumhydroksidin vesiliuosta (2-mol.) kunnes liuos oli alkalinen. Seosta sekoitettiin sitten yön yli huoneen lämpötilassa. Sitten erotettiin emäksinen vesifaa-20 si, tehtiin happameksi kloorivedyn vesiliuoksella (2- mol.), uutettiin eetterillä (2 x 50 ml) ja eetteriuute haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin ruskeata öljyä. Öljy kromatografioitiin piidioksidikolonnissa käyttämällä eetteriä ja haluttu fraktio haihdutettiin kui-25 viin vakuumissa, jolloin saatiin vaaleankeltaista öljyä. Öljy liuotettiin natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen (0,5-mol; 1 ekv.) ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin nat-riumsuolaa.
Valmistettaessa seoksia kaavan I mukaisista aktii-30 visista yhdisteistä, niitä käytetään ensisijaisesti suolan muodossa. Esimerkkinä esitetään seuraavat seosmuodot: Esimerkki 46 Pehmeä gelatiinikapseli Kukin pehmeä gelatiinikapseli sisältää: 35 aktiivista aineosaa 150 mg maapähkinäöljyä 150 mg 47 81 084
Yhteen sekoittamisen jälkeen seos täytetään pehmeisiin gelatiinikapseleihin sopivaa laitteistoa käyttäen. Esimerkki 47 Kova gelatiinikapseli 5 Kukin kapseli sisältää aktiivista aineosaa 50 mg tuotetta PEG 4000 250 mg PEG 400 sulatetaan ja sekoitetaan aktiivisen aineosan kanssa. Vielä sulassa tilassa seos täytetään kapseli-10 kuoriin ja annetaan jäähtyä.
Esimerkki 48 Aerosoli
Aktiivinen aineosa 10 mg etanoli 50 mg 15 dikloorifluorimetaani (Propellant 12) 658 mg diklooritetrafluorietaani (Propellant 114) 282 mg
Aktiivinen aineosa liuotetaan etanoliin. Konsent-raatti täytetään puristettuihin aluminium-kannuihin aerosoleina hengittämistä varten. Kannut kaasutetaan tuotteel-20 la Propellant 12 ja suljetaan sopivalla mitta-annos-vent-tiilillä. Ulos tulevan tuotteen tilavuus käyttökertaa kohden on 50 tai 100 μΐ, vastaten 0,1-1 mg aktiivista aineosaa.

Claims (11)

48 8 1 0 8 4
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava 5 OH NNi(oinSR^ 10 jossa n on 0, 1 tai 2, R1 merkitsee mahdollisesti fenyyli-ryhmällä substituoitua C3.28-alkyyliä tai -alkenyyliä, R2 merkitsee karboksi- tai C^-alkoksikarbonyyliryhmällä subs-15 tituoitua fenyyliä tai Cj.^-alkyyliä, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla karboksyyli-, Cj_4-al-koksikarbonyyli-, karbamoyyli-, nitriili-, tetratsolyy-li-, amino-, karboksimetyyliamino karbonyyli- ja/tai i^glutamyyliryhmällä ja R3 on vety, karboksi, Cj_4-alkok-20 sikarbonyyli, karbamoyyli, nitriili tai tetratsolyyli, ja näiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdisteen, jolla on kaava 30 jossa R1 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä ja lisäksi R3 voi merkitä suojattua tetratsolyyliryhmää, annetaan reagoida tiolin kanssa, jolla on kaava R2SH, jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä, minkä jälkeen, haluttaessa valmistaa yhdistettä, jossa n on 1 tai 2, seuraa hapettaminen, 35 ja valinnaisesti saadussa yhdisteessä, jossa n on 0, 1 tai II 49 81 084
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukai- 10 nen yhdiste, jossa R1 on alkyyli- tai alkenyyliryhmä.
2, R2:ssa ja/tai R3:ssa oleva karboksiryhmä muutetaan kar-bamoyyliryhmäksi ammoniakin avulla, nitriiliryhmä muutetaan tetratsolyyliryhmäksi natriumatsidin avulla ja/tai alkoksikarbonyyliryhmä hydrolysoidaan karboksiryhmäksi, 5 ja/tai isomeerit erotetaan sinänsä tunnetulla tavalla, ja mikäli saadussa yhdisteessä on suojaryhmä, tämä poistetaan ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan suolamuotoon.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on alkyyliryhmä, jossa on substi-tuentteina 1-3 substituenttia ryhmästä, jonka muodostavat 15 karboksyyli, nitriili, tetratsolyyli ja -C0R6, jossa R6 on C^-alkoksi tai NH2.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on vety, nitriili, -C0NH2, tet- 20 ratsolyyli tai karboksyyli.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 0.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 0, R1 on alkyyli- tai alkenyyliryhmä ja R2 on Cj.jo-alkyyli, joka on mahdollisesti subs-tituoitu patenttivaatimuksessa 1 esitetyllä tavalla, tai tämän suola.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 0, R1 on C8_ie-alkyyli- tai -alkenyyliryhmä, R2 on kaavan -(CH2)XR12 mukainen yhdiste, jossa x on 1-5 ja R12 on karboksyyli, nitriili, -CONH2 tai tetrat- 35 solyyli, ja R3 on vety, karboksyyli, nitriili, -C0NH2 tai tetratsolyyli. ------ —— I so 81084
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan i mukainen yhdiste, jossa R3 on karboksyyli, nitriili, -C0NH2 tai tetratsolyyli.
9. Patenttivaatimuksen 7 tai 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on kaavan RUCH=CH- mukainen yhdiste, jossa R11 on C9_12-alkyyli.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan (IS,2R)-5-{3-[2-( 2-karboksietyylitio)-l-hydroksipentadeka-3(E),5(Z)-di-enyyli]fenyyli}-lH-tetratsoli tai sen suola.
11. Yhdiste, jolla on kaava 20 jossa R1 on mahdollisesti fenyyliryhmällä substituoitu C3.28-alkyyli- tai alkenyyliryhmä, ja R3 on vety, karboksi, C1.4-alkoksikarbonyyli, karbamoyyli, nitriili tai mahdol- 25 lisesti trifenyylimetyyliryhmällä suojattu tetratsolyyli. si 81084
FI843043A 1983-08-03 1984-08-01 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara foereningar och en vid detta foerfarande anvaendbar mellanprodukt. FI81084C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8320943 1983-08-03
GB838320943A GB8320943D0 (en) 1983-08-03 1983-08-03 Organic compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI843043A0 FI843043A0 (fi) 1984-08-01
FI843043A FI843043A (fi) 1985-02-04
FI81084B FI81084B (fi) 1990-05-31
FI81084C true FI81084C (fi) 1990-09-10

Family

ID=10546748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI843043A FI81084C (fi) 1983-08-03 1984-08-01 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara foereningar och en vid detta foerfarande anvaendbar mellanprodukt.

Country Status (28)

Country Link
US (3) US4665189A (fi)
EP (2) EP0134111B1 (fi)
JP (1) JPS6064954A (fi)
KR (1) KR920005382B1 (fi)
AR (1) AR240796A1 (fi)
AT (2) ATE58899T1 (fi)
AU (1) AU575575B2 (fi)
CA (2) CA1297632C (fi)
CY (1) CY1539A (fi)
DE (2) DE3483722D1 (fi)
DK (1) DK167008B1 (fi)
EG (1) EG16349A (fi)
ES (1) ES534825A0 (fi)
FI (1) FI81084C (fi)
GB (2) GB8320943D0 (fi)
GR (1) GR80015B (fi)
HK (1) HK51090A (fi)
HU (2) HU196956B (fi)
IE (1) IE57691B1 (fi)
IL (1) IL72539A (fi)
MY (1) MY102762A (fi)
NZ (1) NZ209050A (fi)
PH (1) PH21029A (fi)
PL (1) PL144336B1 (fi)
PT (1) PT79002B (fi)
SG (1) SG28590G (fi)
SU (1) SU1402256A3 (fi)
ZA (1) ZA845923B (fi)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5143931A (en) * 1982-06-24 1992-09-01 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists containing tetrazolyl groups
AU573774B2 (en) * 1984-02-02 1988-06-23 Vanguard, Inc. Sailboat traveler track
GB8432144D0 (en) * 1984-12-20 1985-01-30 Lilly Industries Ltd Organic compounds
GB8502258D0 (en) * 1985-01-30 1985-02-27 Lilly Industries Ltd Organic compounds
ATE90330T1 (de) * 1985-04-19 1993-06-15 Smithkline Beecham Corp Zwischenprodukte fuer die herstellung von leukotrien-antagonisten.
US4939279A (en) * 1985-04-19 1990-07-03 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
US4874792A (en) * 1985-04-19 1989-10-17 Smithkline Beckman Corporation Thiophenyl Alkanoic acids useful as leukotriene antagonists
US4937253A (en) * 1985-04-19 1990-06-26 Smithkline Beecham Corporation Ester prodrugs
GB8530222D0 (en) * 1985-12-07 1986-01-15 Lilly Industries Ltd Organic compounds
US4785004A (en) * 1985-12-23 1988-11-15 Ciba-Geigy Corporation Aromatic thioethers
GB8709547D0 (en) * 1987-04-22 1987-05-28 Lilly Industries Ltd Organic compounds
GB8709546D0 (en) * 1987-04-22 1987-05-28 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical use of organic compounds
US5314918A (en) * 1987-06-24 1994-05-24 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
PT87616B (pt) * 1987-06-24 1992-09-30 Smithkline Beecham Corp Processo de preparacao de antagonistas do leucotrieno e de composicoes farmaceuticas
GB8725260D0 (en) * 1987-10-28 1987-12-02 Lilly Industries Ltd Organic compounds
AU610528B2 (en) * 1987-10-29 1991-05-23 Smithkline Beckman Corporation Leukotriene antagonists
GB8807016D0 (en) * 1988-03-24 1988-04-27 Lilly Industries Ltd Organic compounds & their pharmaceutical use
US5149717A (en) * 1988-03-29 1992-09-22 Ciba-Geigy Corporation Alkanophenones useful for treating allergies
JPH02134375A (ja) * 1988-09-21 1990-05-23 G D Searle & Co ３―オキシラニル安息香酸およびその誘導体
US4954513A (en) * 1988-12-23 1990-09-04 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
US4954520A (en) * 1989-01-19 1990-09-04 G. D. Searle & Co. 1,3-dioxolane derivatives useful in the treatment of inflammation
EP0419410A3 (en) * 1989-09-19 1991-08-14 Ciba-Geigy Ag Alkanophenones
DE69113048T2 (de) * 1990-08-01 1996-02-22 Smithkline Beecham Corp Verfahren und zwischenprodukte für die herstellung von 2-hydroxy-3-sulfido-3-phenylpropansäuren.
MY118813A (en) 1997-02-12 2005-01-31 Smithkline Beecham Corp Compounds and method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids
US6369226B1 (en) * 1999-06-21 2002-04-09 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzamide inhibitors of rhinovirus 3C protease

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3649679A (en) * 1968-08-15 1972-03-14 Lilly Co Eli Substituted phenylalkanoic acid derivatives ii
GB1520812A (en) * 1975-10-02 1978-08-09 Lafon Labor Benzhydrylsulphinyl derivatives
US4513005A (en) * 1981-06-18 1985-04-23 Lilly Industries Limited SRS-A antagonists
CA1255329A (en) * 1984-10-19 1989-06-06 Mitsuru Tanemura Benzoic acid derivatives
US4755524A (en) * 1986-01-31 1988-07-05 G. D. Searle & Co. Novel phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase

Also Published As

Publication number Publication date
GR80015B (en) 1984-12-19
SG28590G (en) 1990-07-13
HU199457B (en) 1990-02-28
CA1301181C (en) 1992-05-19
ES8602641A1 (es) 1985-12-01
IE841989L (en) 1985-02-03
PT79002B (en) 1986-10-23
GB8419526D0 (en) 1984-09-05
EP0201823B1 (en) 1990-12-05
EP0134111A1 (en) 1985-03-13
ES534825A0 (es) 1985-12-01
EP0201823A2 (en) 1986-11-20
FI843043A (fi) 1985-02-04
ATE58899T1 (de) 1990-12-15
DK371384D0 (da) 1984-07-31
EG16349A (en) 1987-09-30
NZ209050A (en) 1989-03-29
HUT37395A (en) 1985-12-28
SU1402256A3 (ru) 1988-06-07
IL72539A (en) 1988-12-30
DE3475516D1 (en) 1989-01-12
CY1539A (en) 1990-11-16
FI843043A0 (fi) 1984-08-01
PL144336B1 (en) 1988-05-31
HK51090A (en) 1990-07-08
US4963578A (en) 1990-10-16
US4665189A (en) 1987-05-12
DK167008B1 (da) 1993-08-16
AR240796A2 (es) 1991-02-28
GB8320943D0 (en) 1983-09-07
GB2144422B (en) 1987-12-23
JPS6064954A (ja) 1985-04-13
ZA845923B (en) 1985-04-24
IL72539A0 (en) 1984-11-30
MY102762A (en) 1992-10-31
PL249009A1 (en) 1985-03-26
EP0134111B1 (en) 1988-12-07
EP0201823A3 (en) 1987-09-16
CA1297632C (en) 1992-03-17
DE3483722D1 (de) 1991-01-17
KR920005382B1 (ko) 1992-07-02
PH21029A (en) 1987-06-30
KR850001733A (ko) 1985-04-01
JPH058698B2 (fi) 1993-02-02
FI81084B (fi) 1990-05-31
DK371384A (da) 1985-02-04
IE57691B1 (en) 1993-03-10
GB2144422A (en) 1985-03-06
PT79002A (en) 1984-08-01
AU3130484A (en) 1985-02-07
USRE33300E (en) 1990-08-14
AR240796A1 (es) 1991-02-28
ATE39110T1 (de) 1988-12-15
AU575575B2 (en) 1988-08-04
HU196956B (en) 1989-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI81084C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara foereningar och en vid detta foerfarande anvaendbar mellanprodukt.
EP0235452B1 (en) Organic compounds and their pharmaceutical use
GB2170204A (en) Novel organic thio 32 compounds and their pharmaceutical use
EP0186426B1 (en) Tetrazolyl compounds and their pharmaceutical use
EP0314464B1 (en) Thiophene derivatives
GB2094301A (en) Improvements in or relating to organic compounds
US4374249A (en) [4R]-3-(ω-Aroylpropionyl)-4-thiazolidinecarboxylic acids and esters
EP0298583B1 (en) Aromatic thioethers
US4622422A (en) Cyclohexanealkanoic acids
BE1009376A4 (fr) Derives du carboxymethylidenecycloheptimidazole, procede de preparation de ces derniers et agents therapeutiques contenant ces composes.
GB2177401A (en) Novel organic compounds and their use as intermediates in the production of pharmaceuticals
AU601264B2 (en) Antihypercholesterolemic tetrazole compounds
US5021441A (en) Organic compounds and their pharmaceutical use
US4611000A (en) 5-substituted Δ2-imidazolinyl-thioethers with prostaglandin-like activity
IE880848L (en) Unsaturated oxyranylbenzene derivatives
GB1595695A (en) Hydantoin analogues
IL105487A (en) Process for preparing anti-hypercholesterolemic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: LILLY INDUSTRIES LIMITED