HU196956B - Process for producing new leukotriene-antagonistic sulfide-, sulfoxide- and sulfon derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Process for producing new leukotriene-antagonistic sulfide-, sulfoxide- and sulfon derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU196956B
HU196956B HU842937A HU293784A HU196956B HU 196956 B HU196956 B HU 196956B HU 842937 A HU842937 A HU 842937A HU 293784 A HU293784 A HU 293784A HU 196956 B HU196956 B HU 196956B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
solution
carboxyl
formula
group
alkyl
Prior art date
Application number
HU842937A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT37395A (en
Inventor
Stephen R Baker
William B Jamieson
Alec Todd
Original Assignee
Lilly Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Industries Ltd filed Critical Lilly Industries Ltd
Publication of HUT37395A publication Critical patent/HUT37395A/hu
Publication of HU196956B publication Critical patent/HU196956B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C07C17/2635—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions involving a phosphorus compound, e.g. Wittig synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/35—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction
    • C07C17/354—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction by hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/18—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C07C33/20—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/28—Alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part with unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C33/30—Alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part with unsaturation outside the aromatic rings monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új gyógyászatilag aktív szuifid-, szulfoxid- és szulfon típusú vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerint (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amely képletben n jelentése 0, 1 vagy 2,
R1 jelentése adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 9 — 20 szénatomos alkenilcsoport,
R2 jelentése karboxil- vagy 1 - 4 szénatomos alkoxi karbonilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport)1 vagy adott esetben l-2-szer szubsztituált 1-6 szénatomos aíkilcsoport, ahol a szubsztituens karboxil-, 1 —4 szénatomos alkoxi - karbonilcsoport továbbá nitrilcsoport, tetrazolilcsoport, —
CONHR6 csoport lehet, ahol
R6 jelentése hidrogénatom karboxilcsoporttal szubsztituált 1 -4 szénatomos aíkilcsoport, vagy SR2 együtt előnyösen cisztein - S - il-, N - glicinil - cisztein - S - il vagy glutationilcsoportot képezhet,
R3 jelenthet hidrogénatomot, karboxil-csoportot, 23 szénatomos alkoxi-karbonil-, adott esetben védett tetrazolilcsoportot, nitrilcsoportot és — CONH2 általános képletű csoportot.
A találmány szerint előállíthatjuk továbbá az (I) általános képletű vegyületek sóit is.
A találmány szerint előállított vegyületek nem védett formában farmakológiailag hatékonynak mutatkoztak olyan tesztekben, amelyek kimutatják antagonista hatásukat leukotrién receptorokon és amelyek jelzik alkalmazhatóságukat allergiás rendellenességek kezelésében.
Rl jelentésében az alkenilcsoport elágazó vagy egyenes láncú lehet, előnyösen 10—15 szénatomot tartalmaz, például 12-15 szénatomot. Az alkenilcsoport előnyösen 1 - 4 kettőskötést tartalmaz és például a következő általános képletű lehet:
R“CH==CHCH=CH—
- ahol R11 jelentése 7—11 szénatomos alkil- vagy CH3(CH2)nCH=CH—CH2— ahol n jelentése 0-4. Nyilvánvaló, hogy ezek a kettős kötések cisz-transz izomer formák előfordulására adnak alkalmat. Különösen előnyös alkenilcsoport lehet az (1) és (2) általános képletű csoport.
Előnyös, hogyha R1 a fent definiált alkenilcsoportok egyike.
R2 jelentése lehet 1-6 szénatomos aíkilcsoport, amely adott esetben egynél több, előnyösen 1 - 2 szubsztituenssel lehet helyettesítve, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti. Jgy a szubsztituens lehet — CONHR6 általános képletű csoport, ahol R6 a fenti jelentésű. —NHR6 esetében a maradék előnyösen glicinből származik és —NHCH2COOH-csoportot jelent.
SR2 csoportra példa a ciszteinil-, a ciszteinil-glicinil- és glutationilcsoport, amelynek képlete a következő:
_SCH2CH(NH2)COOH, —SCH2CH(NH2)CONHCH2COOH és —SCH2CHCONHCH2COOH
I
NHCOCH2CH2CH(NH2)COOH.
R2 előnyösen I - 2 szubsztituenssel helyettesített aíkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet karboxil-, nitril-, tetrazolilcsoport és CONHR6 általános képletű csoport, ahol R6 jelentése a fenti.
R2 különösen előnyös jelentése a következő csoport:
-(CHAR12 ahol x jelentése 1 - 5 és R12 jelentése karboxil-, nitril-, —CONH2 vagy tetrazolilcsoport.
Legelőnyösebbek azok a csoportok, ahol x jelentése 2 és/vagy R12 jelentése karboxi!- vagy tetrazolilcsoport.
R2 lehet adott esetben szubsztituált fenilcsoport, vagy bármelyik fent megadott csoport, ha R1 fenilcsoportot hordoz. A fenilgyürü előnyösen 1-3 szubsztituenssel helyettesített és a szubsztituens lehet karboxil-, vagy észtercsoport. Különösen előnyös a karboxil-szubsztituens.
Mint fent megadtuk, R3 lehet hidrogénatom, karboxi lesöpört, 2—3 szénatomos alkoxi-karbonil-, vagy acott esetben védett tetrazolilcsoport, nitrilcsoport és — CONHj-csoport. A tetrazolilcsoport lehet előnyösen IH - tetrazol - 5 - il - csoport. Előnyös, ha a fenilgyürü egyetlen szubsztituenst tartalmaz és ha a szubsztituens nitril-, —CONH2, tetrazolil- vagy karboxiícsoport és a savszubsztituensek például tetrazolil- vagy karboxilcsoport a legelőnyösebbek. A legjobb biológiai hatást akkor érjük el, hogyha a vegyület ekben a tetrazolil- vagy karboxilcsoport orto- vagy meta-helyzetben kapcsolódik és így a legelőnyösebb csoportok a (3) és (4) képletű csoportok. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol n = 0.
Az általános képletekben az 1 - 4 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú alkilesoportot, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil - és tercierbutil-, előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelent. Hasonlóképpen az 1 - 4 szénatomos alkoxicsopert a megfelelő csoporthoz oxigénatomon keresztül kapcsolódó ugyanilyen aíkilcsoport és az alkoxlkarboni lesöpört ROCO-képletű csoport, ahol R jelentése 1 - 4 szénatomos aíkilcsoport, melynek jelentése a fent megadott.
Hogyha az (I) általános képletben a szaibsztituensek az előállítás során védelmet igényelnek, akkor az ismert védőcsoportokkal védhetők. A találmány körébe tartoznak az ilyen védett karboxil- és aminosavmaradékokat, amino-, hidroxil- és tetrazolilcsoportoka t tartalmazó vegyületek is, bár a biológiai tulajdonságok szempontjából a nem védett vegyületek az előnyösek. A karboxil-védőcsoportok ismert észterképző csoportok, melyeket a savat karboxilsav-csoportok átmeneti védelmére alkalmazunk. Ilyen csoportok, melyeket általában használunk könnyen hidrolizálható csoportok, például aril-metil-, halogén-alkil-, trialkil szilil-, alkil- és alkenilcsoport. Más karboxíl-védőcsoportok leírása megtalálható az E. Hasiam in Protective Groups in Organic Chemistry, 5. fejezet irodalmi helyen. Az amino-védőcsoportok szintén ismert védőcsoportok, például trihalogén-acetilcsoportok, különösen trifiuor-acetilcsoportok. Ezek a csoportok is jól ismertek az irodalomból és leírásuk megtalálható például a következő irodalmi helyen: Peptide Synthesis by M. Bodansky, Y. S. Klausner és M. A. Ondetti, 2. kiadás (1976) John Wiley and Sons. A vegyületben jelenlevő szabad hidroxilcsoportokat szükség
196 956 esetén szintén védhetjük, így például az (I) általános képletben levő R2-csoport helyén levő hidroxílcsoportot ismert labilis észterképző védőcsoporttal védhetjük, például mint dihidropiránnal vagy metilviniléterrel képzett éter, vagy rövidszénláncú alkil-karbonsavval, például hangyasavval, ecetsawal vagy propi- * onsawal képezett észterekkel vagy ilyen halogénezett savakkal, például klórecetsavval, diklórecetsavval vagy β, β - diklór - propionsawal. Rendszerint szüksé-: ges az előállítás során a tetrazolilcsoportok védelme is és ilyen védőcsoportok erre a célra a bázis jelenlétében eme megfelelő halogeniddel történő reagáltatással képzett tritil- és benZhidrilcsoportok, például a tetrazolil-reagenst tritil-kloriddal és trietil-aminnal reagáltathatjuk.
Ha az (I) általános képletű vegyület savas funkciós csoportot tartalmaz, akkor bázikus addíciós sókat állíthatunk elő és ezeket is a találmány körében tartozónak tekinthetjük. Az ilyen sókat például ammónium-hidroxidból, alkáli- és alkáliföldfém-hidroxidokból, karbonátokból és hidrogénkarbonátokból szár- j maztathatjuk, továbbá ide tartoznak az aromás és alifás aminok, alifás diaminok és hidroxil-alkilaminok sói is. Különösen hasznosak az ilyen sók előállításánál a kővetkező bázisok: ammóniumhidroxid - kálium - karbonát, nátrium - hidrogén - karbonát, kalcium-hidroxid, metilamin, dietilamin, etilén-diamin, ciklohexilamin és etanolamin. A kálium- és nátriumsó más, gyógyászatilag elfogadható sókkal együtt különösen előnyös formák, de a találmányhoz tartoznak más, nem gyógyászati sók is, mivel ezek hasznosak lehetnek azonosítás, jellemzés vagy a tiszta vegyület tisztítása szempontjából.
Ha az (I) általános képletű vegyület bázikus-funkciós csoporttal rendelkezik, akkor savaddíciós sókat állíthatunk elő és ezek a találmány körébe tartoznak. Az ilyen sók lehetnek például az előnyösen nem-toxikus szervetlen savakból, például sósavból, salétromsavból, foszforsavból, kénsavból és salétromsavból levezethető sók, továbbá nem-toxikus szerves savakból, például alifás-, mono- és dikarbonsavakbói, fenilszubsztituált alkánsavakból, hidroxialkánsavakból, aromás savakból és alifás és aromás szulfonsavakból levezethető sók.
Nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek a hidroxilcsoportokat és SR2-csoportokat tartalmazó szénatomokon aszimmetria-szénatomokkal rendelkeznek és ennek megfelelően R,R; S,S; R,S és S,R sztereoizomer formák fordulnak elő. Lehetségesek további aszimmetria-centrumok is a különböző szubsztituensek természetétől függően és ezek további sztereoizomer formákhoz vezetnek. Továbbá, mint már említettük, az R1 alkenil-szubsztituenseket tartalmazó vegyületek cisz - transz - izomer formák létezésével járnak. Valamennyi sztereoizomer és ezek racém elegyei is a találmány körébe tartoznak. A „rel” megjelölés azt jelenti, hogy a sztereoizomerek racem elegyét állítjuk elő. Az izomereket a racém elegyekből a szokásos módszerekkel izolálhatjuk, például a diasztereo izomerek előállításával, majd az enentiomerek ezt követő felszabadításával, vagy pedig olyan módszert is alkalmazhatunk, amely a tiszta izomert adják.
Az (I) általános képletű vegyületeknek egy előnyös csoportját képezik az (la) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 9 - 20 szénatomos alkenilcsoport,' R2 jelentése 1 — 6 szénatomos alkilcsoport, amely egy vagy több szubsztituenssel lehet adott esetben helyettesítve és a szubsztituensek lehetnek adott esetben védett karboxilcsoportok, vagy —CONHR* általános képletű csoport, ahol R6 jelentése hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, mely karboxilcsoporttal szubsztituált és SR2 jelentése a fenti. R3 jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport, .2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, tetrazolilcsoport, nitril- és —' CONH2 csoport, valamint ide tartoznak ezen vegyületek sói is.
Különösen előnyösek azok az (la) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése 10—20 szénatomos alkenilcsoport, R2 jelentése —(CH 2),R12 általános képletű csoport, ahol x jelentése 1 - 5 és R12 jelentése karboxil-, nitril-, —CONH2 vagy tetrazolilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom, karboxil-, nitril-, — CONH2 és tetrazolilcsoport, valamint ezen vegyületek sói.
A fenti vegyületek közül a legelőnyösebbek azok, ahol R1 jelentése RIICH=CHCH=CH—, ahol R11 7-11 szénatomos alkilcsoport vagy CH3(CH2)„CH=CH—CH2—CH=CH— ésn jelentése 0-4, R2 jelentése —(CH2),R12, ahol x jelentése 1-5 és R12 jelentése karboxil-, nitril-, —CONH2 vagy tetrazolilcsoport, R3 jelentése nitril-,—CONH2, tetrazolil- vagy karboxilcsoport és a szubsztituens előnyösen az orto- vagy metahelyzetben kapcsolódik és ezen vegyületek addíciós sói. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek - ahol n jelentése 0, 1 vagy 2, R1 jelentése adott esetben fenilszubsztituált alkenilcsoport, R2 jelentése adott esetben szubsztituált fenil-, vagy adott esetben egy vagy több szubsztitucnsscl szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet adott esetben védett karboxil-, nitril-, tetrazolilcsoport, —CONHR6, ahol R6 karboxilcsoporttal szubsztituált 1 —4 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom és SR2 lehet cisztein-Sil-, N - glicin - cisztein - S - il- vagy glutetionilcsoport. R3 jelentése hidrogénatom, karboxil-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, tetrazolilcsoport, nitril-, — CONH2 csoport, és sói úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol R1 jelentése adott esetben fenilszubsztituált alkenilcsoport R2SH általános képletű tiollal reagáltatunk és kívánt esetben n helyén 1 vagy 2-t jelentő vegyület előállítása esetén a kapott vegyületet oxidáljuk vagy a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy R2, R3 védőcsoportok esetében a fenti jelentéseiken belül az észtercsoportot karboxil- vagy karbonsavamid-csoporttá vagy a karbonsavnitril csoportot tetrazolil csoporttá átalakítjuk, vagy a védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy R2, R3, védőcsoportot egymásba.átalakítjuk.
A (II) általános képletű vegyület és a tiol reakcióját előnyösen inért oldószerben például alkoholban, közelebbről metanolban hajtjuk végre bázis, például trietilamin jelenlétében 0 és 50 ’C jelenlétében. A potenciális aniont különösen a tiolcsoporthoz szférikusán közeleső aniont tartalmazó tiol-reagenseket kívánt esetben a reakció előtt védőcsoporttal látjuk el. Ha az n helyén l-et jelentő (1) általnos képletű szulfoxidokat kívánjuk előállítani, akkor az n helyén 0 jelentésű
196 956 szulfidot lényegében ekvivalens mennyiségben reagáltatjuk megfelelő oldószerrel, például nátrium/jodáttal vizes közegben, például vizes metanolban 0-50°C közötti hőmérsékleten. Az (I) általános kcpletű vegyületeket, amelyeknél n jelentése 2, azaz a szulfonvegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a szulfidot oxidálószer feleslegével, például kálium/szulfáttal reagáltatjuk, vagy a megfelelő szulfidot oxidálószer feleslegével reagáltatjuk és mindkét reakciót hasonló körülmények között hajtjuk végre, mint a szulfoxid előállításánál, előnyösen 0— 100 °C közötti hőmérsékleten.
Kívánt esetben szükséges lehet a védőcsoportok eltávolítása. Ezeket a reakciókat könnyen végrehajthatjuk bázis segítségével például lítiumhidroxiddal tetrahidrofuránban vagy káliumkarbonáttal metanolban 0-80°C-on, vagy sav alkalmazásával, például sósav segítségével, hogyha a tetrazolil-csoportról kívánjuk a védőcsoportot eltávolítani, vagy védett amino-csoportok esetében redukcióval. Ezek az eljárások ismertek a fent megadott irodalmakból.
Nyilvánvaló, hogy az R2 csoporton levő szubsztituensek egyikét vagy többet közülük, vagy az R3, csoportokat jelentéseiken belül egymásba átalakíthatjuk. A csoport természetétől függően gyakran előnyös, hogyha ezeket az egymás közötti átalakításokat a (II) általános képletű vegyület tiollal történő reagáltatása után végezzük.
Például azokat a vegyületeket, amelyekben R3, 2 — 3 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, vagy ahol R2 ilyen csoportot hordoz, átalakíthatjuk a megfelelő szabad karboxil-csoportot tartalmazó vegyületekké, lúgos hidrolízissel, inért szerves oldószerben, például lítiumhidroxiddal, tetrahidrofuránban. Ezek a módszerek az irodalomból ismertek. Fordítva az olyan vegyületeket, amelyekben R3, 2 — 3 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, vagy R2 ilyen csoportot hordoz, a szabad savból állíthatjuk elő észterezéssel, megfelelő alkohollal vagy alkilhalogenides kezeléssel bázis jelenlétében. A szabad sav sóit természetesen egyszerűen is előállíthatjuk lúggal történő reagáltatással,
Az R3, helyén —CONH2 csoportot tartalmazó vegyületeket, vagy ahol R2 —C0NH2 csoportot tartalmaz, előállíthatjuk egy megfelelő alkoxi - karbonil szubsztituenst tartalmazó vegyület ammóniával történő reagáltatással, vagy előállíthatók az NH3 acilkloriddal történő reagáltatásával, melyet a szabad karboxil-származékból állítunk elő tíonílkloridos reakcióval. Ezek a reakciók az irodalomból ismertek.
Az R3, helyén nitril-csoportot tartalmazó vegyületeket, vagy ahol R2 tartalmaz ilyen csoportot, a megfelelő amid, (CONHj) dehidrálásával állíthatjuk elő. Dehidrálószerként trifenilfoszfin és széntetraklorid elegyét alkalmazhatjuk.
R2, R3 helyén tetrazolil-csoportot tartalmazó vegyületeket, úgy állíthatjuk elő, hogy a fent leírt módon előállított ciano-származékot például nátriumaziddaí és ammóniumkloriddal reagáltatjuk dimetilformamidban. A sókat a tetrazolil-származékokból bázis addícionálásával állíthatjuk elő ismert módon.
Nyilvánvaló, hogy a redukciós lépéseket a telített R1 szubsztituensek előállítása céljából, az oxidációt a szulfonok és szulfoxidok előállítása céljából, a védőcsoport eltávolítását és a csoportok egymás közötti átalakítását bármilyen sorrendben elvégezhetjük a maximális termelés elérése szem előtt tartásával.
Az R2SH általános képletű reagensek ismert vegyületek, vagy ismert módon előállíthatók. Ha amino-, karboxil- vagy hidroxil-csoportokat tartalmaznak, akkor a reakció termelése jobb, hogyha ezeket a csoportokat először védjük, de a védőcsoportok bevezetése nem minden esetben szükséges.
Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése adott esetben feni! szubsztituált aikenil-csoport újak. Előállíthatók a R13CH2P+Ph3Br_R13 általános képletű foszfóniumso Wittig-reakciójával, ahol R13 jelentése adott esetben szubsztituált alkenil-, alkinil- vagy alkil-csoport. A reakciót bázis, pl. butillítium jelenlétéen végezzük (III) vagy (IV) általános képletű aldehiddel. 1. reakcióvázlat.
A reakciót rendszerint inért szerves oldószerben, pl. tetrahidrofuránban hajtjuk végre — 80 — 0 °C-ig terjedő hőmérsékleten.
A (III) általános képletű vegyületeket ismert intermedierekből két fő úton állíthatjuk elő. Először előál iíhatók racém elegy formájában oxidációval, pl. hidrogénperoxiddal és nátríumhidrogénkarbonáttal metanolos oldatban a (Vili) általános képletű aldehid vegyületből kiindulvá, majd a III. általános képletű aldehidet (IV) általános képletű vegyületté alakíthatjuk formilmetilén ~ trifenil - foszforánnal történő reagáltatással.
Egy másik módszer szerint a (III) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű epoxialkoholt oxidálószerrel, pl, krómtrioxiddal oxidálunk piridinben. Az (V) általános képletű vegyületeket sztereospecifikus formában állíthatjuk elő és mivel a szférikus konfigurációt megőrzik, az oxidáció során (III) általános képletű aldehidet, majd a (IV) általános képletű vegyületet kapjuk és fgy a sztereospecifikus (1) általános képletű vegyület előállításához alkalmazhatjuk ezt a módszert. '
Az (V) általános képletű vegyületeket (VI) általános képletű allil-alkoholból állíthatjuk elő és epoxidálószerként pl. titánizopropoxid -1 - butil - peroxidot használhatunk L vagy D trietiltartarát jelenlétében és így a fenti E olefinnel az S,S vagy R,R epoxidot kapjuk. Ha kiindulási anyagként a Z olefint használjuk, akkor a megfelelő S,R és R,S sztereoizomer keletkezik. A (VI) általános képletű vegyületeket a megfelelő benzaldehidből állíthatjuk elő, egy szintézissel, amely magában foglalja a malonsavval történő reakciót. Ebből kapjuk a fahéjsav-származékot, majd egy oxfclilkloridos kezeléssel a savkloridot és ezt követi egy reakció pl. lítium - tri -1 - butoxialumíniumhidriddel
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a 2. reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
A 2. reakcióvázlat magyarázata; '/
a) reakció malonsavval piridinben és piperidinben.
b) reakció oxalilkioridban és éterben/
c) reakció formil-metilén-trifenilfoszforánnal toluolban
d) reakció lítium-tri-t-butoxialumíniumhidriddel tetrahidrofuránban.
e) reakció hidrogénperoxiddal és nátriumhidrogénkarhonáttal metanolos oldatban.
f) reakció nátriumbórhidriddel metanolban.
g) reakció mangándioxiddal diklórmetánban.
h) krómoxiddal piridinben.
196 956
i) reakció titánizopropoxid-t-butilperoxiddal diklórmetánban és L-dietil-tartarátban.
j) reakció Rl3CH2P+Ph3Br_-tal butillitium jelenlétében és tetrahidrofuránban, mind oldószerben.
k) reakció metanolban R2SH-val.
A találmány szerint előállított vegyűletek farmakológiailag hatásosak mint leukotrién antagonisták. Ezt a hatást tengeri malac ileum-szelvényén végzett in vitro teszttel mutathatjuk ki 10 ng 50 pg koncentrációban a Schild-féle módszerrel (1947) Brit J. Pharm. 2, 197-206). Az (I) általános képletű nem védett vegyüleleket az alábbi példákban írjuk le és ezek a vegyülctek kevesebb mint 10-5 mól IC50-t mutattak LTD4gyel szemben.) A találmány szerinti vegyűletek in vivő is hatásosnak mutatkoztak a tengeri malac tüdőműködési tesztben [Austen and Drazeh (1974) J. Clin. Invest. 53 1679 - 168 5) 0,05 pg - 5,0 mg/kg intravénás dózis-szintek mellett és a módosított „Herxheimer” tesztben {Journal of Physiology [London 117 251 (1952)]} 25-200 mg/kg dózisoknál. A „Herxheimer” teszt hörgőgörcsön alapszik tengeri malacon és igen erősen hasonlít az ember asztmás rohamához.
A találmány szerint előállított vegyületeket tehát olyan betegségek gyógyászati kezelésére használhatjuk, amelyeknél leukotriének fordulhatnak elő. Ide tartoznak a tüdőrendszer allergiás reakciói, amelyeknél feltételezhetően a bronchospazmus okimediátorai a leukotriének, ilyen betegség például az allergiás tüdőrendellenesség, pl. külső asztma, ipari, pl. farmer tüdő és „Pigeon Fanciers” tüdő, valamint más gyulladásos rendellenességek, pl. akut vagy krónikus fertőzésekkel kapcsolatos betegségek, pl. allergiás bőrbetegségek, ektopikus és atopikus ekcémák, foriázis, kontakt túlérzékenység és angioneurotikus ödéma, bronhitis és reumás láz.
A találmány kiterjed tehát a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyűletek, vagy gyógyászatilag elfogadható hígítót vagy hordozót tartalmazó gyógysze-készítmények előállítására is, ahol a hatóanyag gyógyászatilag elfogadható só is lehet. A vegyületeket különböző módon adagolhatjuk, például orálisan vagy rektálisan, topikálisan vagy parenterálisan, pl. injekció útján, különösen inhalálással és gyógyászati készítmények formájában alkalmazzuk a vegyületeket. A készítmények ismert módon állíthatók elő és legalább egy hatóanyagot alkalmazunk a készítmények előállítása során. A hatóanyagot rendszerint hordozóval keverjük össze vagy hígítjuk és/vagy egy hordozóba zárjuk, mint például kapszula formájában papír vagy más zacskó formájában. Ha a hordozó hígítóként szolgál, akkor szilárd vagy félig szilárd vagy folyékony anyag lehet, amely közegként szolgál a hatóanyag számára. A készítményt tabletta, cukorka, pasztilla, ostya, elixír, szuszpenzió, aeroszol (szilárd vagy folyékony közeg) vagy kenőcs formájában állíthatjuk elő, mely például maximum 10 súly% hatóanyagot tartalmaz, továbbá kemény és lágy zselatinkapszulák, kúpok és injekciós oldatok, szuszpenziók és steril csomagolt porok formájában állíthatjuk elő a készítményeket. Az inhalálás útján történő adagoláshoz különösen aeroszolokat, atomizűröket és gőzölő edényeket használunk.
Megfelelő hordozókra példaként említhetjük a laktózt, dextrózt, szacharózt, szorbitot, mannitot, keményítőket, tragantmézgát, kalciumfoszfátot, alfátokat, zselatinszirupot, metilcellulózt, metil- és propilhidroxibenzoátot, talkumot, magnéziumsztearátot és ásványi olajat. A készítmények úgy is előállíthatók, hogy gyorsan, késleltetve vagy hosszantartóan szabadítsák fel a hatóanyagot az adagolás után.
Ha a készítményeket egységdózis formájában állítjuk elő, akkor előnyös, ha mindegyik egységdózis forma 5 mg - 500 mg például 25 mg - 200 mg hatóanyagot tartalmaz. Az egységdózis forma azt jelenti, hogy fizikailag különálló egységeket állítunk elő, amelyek mint egységdózisok alkalmasak az adagolásra embernek és állatnak és mindegyik egység meghatározott mennyiséget tartalmaz, amelyet a kívánt gyógyászati hatás eléréséhez szükségesnek tartunk a kívánt gyógyászati hordozókkal együtt.
A hatóanyagok széles dózishatáron belül hatásosak, pl. a napi dózis általában 0,5 — 300 mg/kg közé esik, rendszerint 5-100 mg/kg. Azonban az adagolandó adagot az orvos határozza meg a körülmények figyelembevételével, ide-tartoznak a kezelendő állapot, a kiválasztott hatóanyag, a kiválasztott adagolásmód és ezért a fent megadott dózishatárok nem korlátozzák a találmány oltalmi körét. A találmány további részleteit a következő példákkal szemléltetjük. A vegyűletek szerkezeiét ÍR és/vagy NMR és/ vagy tömegspelctrum-analizissel igazoltuk és a készítmény tisztaságát legtöbb esetben nagynyomású folyadékkromatográfiásán ellenőriztük. A nem illékony termékeket tömegspektrográfiával vizsgáltuk a gyors atombombázás technikájával. Jelentős [M-H]- ionokat és (karakterisztikus fragmens ionokat) figyeltünk meg.
Az NMR adatokat az 1. sz. táblázat tartalmazza a példákban feltüntetett ER analízis kódszámokkal jelölve.
/. példa
a) 3-Karboxifahéjsav-metilészter
16,4 g 3-Karboxibenzaldehid metilésztert 125 ml toluolban oldunk és hozzáadunk 34,4, g kristályos formilmetilén-trifenilfoszforánt keverés közben nitrogén áramban. Az elegyet 100 °C-ra melegítjük és 4-5 óra hosszat keverjük. Sötétszalmaszínü oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot dietiléterrel extraháljuk. Az oldhatatlan trifenilfoszfinoxidot szűréssel eltávolítjuk és a sötétsárga szűrletet vákuumban bepároljuk és szilikagélen extraháljuk. Eluálószerként dietiléter és n-hexán 50 :50 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet halványsárga szilárd kristályos termék formájában kapjuk, amely 86 — 87 °C-on olvad.
b) 3 - (2 - formil - 1,2 - oxido - etil) - benzoesav metilészter
400 mg 3-karboxifahéjsav metilésztert 12 ml metanolban oldunk és hozzácsepegtetünk 640 mg nátriumhidrogénkarbonát és 1,6 ml 28%-os hidrogénperoxid 24 ml vízzel készített kevert oldatához. Az adagolás befejezése után az elegyet másfél óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor a vékonyrétegkromatográfia szerint már nincs jelen a kiindulási aldehid. A ködös oldatot diklórmetánnal (3 x 10 ml) extrahál5
196 956 juk és vákuumban bepárolva 453 mg közel színtelen olajat kapunk főleg a kívánt aldehidhidrát formájában. A terméket benzolból azeotróp desztillációnak vetjük alá és így a kívánt terméket 340 mg mennyiségben, közel színtelen olaj formájában kapjuk, amely a hűtőben állás hatására kikristályosodik.
c) 3 - (4 - formil - 1,2 -oxido - bút - 3(E) - enil) benzoesav metilészter
A b) pont szerinti terméket 40 ml benzolban feloldjuk és 2 g kristályos formil - metilén - trifenilfoszforánt adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük nitrogén áramban. A benzolt vákuumban lepároljuk és a maradékot dietiléterrel extraháljuk, hogy az oldhatatlan trifenilfoszfinoxidot eltávolítsuk. Az éteres extraktumot bepároljuk és a maradékot feloldjuk egy kevés 50/50 térfogatarányú dietiléter/n-hexán elegyben szilikagélen kromatografáljuk. Előhívószerként a fenti oidószerelegyet használjuk. A cím szerinti terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük és bepároljuk és halványsárga olajat kapunk.
d) 3 - (1,2 - oxido - pentadeka - 3(E),5(Z) - dienil) - benzoesav metilészter
2,45 g n-decil-trifenilfoszfóniumbromidot feloldunk 50 mi vízmentes tetrahidrofuránban és nitrogén áramban keverjük és - 78 ’C-ra hütjük. 3,4 ml hexánban oldott 1,55 mólos butillitium oldatot adunk fokozatosan hozzá, miközben azonnal narancssárga szín jön létre. 15 perc múlva a céltermék 5 ml tetrahidrofuráanal készített oldatát adjuk hozzá és az oldatot 20 percig - 70 ’C-on tartjuk, majd lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot dietiléter és n-hexán 50/50 arányú elcgycvel extraháljuk. Az extraktumot koncentráljuk és szilikagélen kromatografáljuk. Ugyanezzel az oldószerrel hívjuk elő. A cím szerinti terméket színtelen olaj formájában kapjuk, amely hűtés hatására kristályosodik.
e) Rel(l R,2S) - 3 - (2 - S - císzteinil -1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienil) - benzoesav ER 1498 (Rel: 1R,2S és 1S,2R izomer elegy)
A d) pont szerinti vegyületet nitrogénben reagáltatjuk 0,88 g N - triflóracetil - cisztein - metilészter és 1,1 ml trietilamin 4,5 ml vízmentes metanollal készített oldatával szobahőmérsékleten 24 óra hosszat. Ezután a kiindulási epoxid eltűnik a vékonyrétegkromatográfia szerint. Az oldatot vákuumban bepároljuk, majd feloldjuk kis mennyiségű dietiléter/n-hexán 50/50 arányú elegyében és szilikagélen kromatografáljuk. ELőször ugyanazzal az oldószereleggyel hívjuk elő, hogy eltávolítsuk a kiindulási epoxid nyomait, majd trietiléterrel hívjuk elő, és így a cím szerinti vegyület teljesen védett változatát kapjuk halványsárga szalmaszín formájában. A terméket feloldjuk 7 ml tetrahidrofuránban és 20 ml 1 mólos lítiumhidroxid oldatot adunk hozzá. További víz hozzáadásával ködös oldatot kapunk. 3 nap múlva a hidrolízis még nem teljes, és így 4 ml további lítiumhidroxid oldatot adunk hozzá. Még 4 nap múlva pH = 11 körüli értéken a kapott tiszta oldatot dietiléterrel extraháljuk. A maradék vizes fázist ezután óvatosan pH = 3,5; 4-re állítjuk be sósavval, majd többször extraháljuk diklórmetán és metanol 3/1 térfogatarányú elegyével. Az összeöntött szerves fázist óvatosan vákuumban bepároljuk és a cím szerinti vegyületet először halvány szalmaszínű olaj formájában kapjuk, amely fokozatosan törékeny szilárd anyaggá alakul. (=53 mg)
1/f ... .
A következő vegyületet hasonlóan állítottuk elő: Rel - (1R,2S) - 3 - [2 - S - ciszteinilglicini) - 1 hilroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav ER 1237
A terméket halvány szalmaszínű olaj formájában kaptuk (80%).
2. példa
a) 3-Metoxíkarbonílfahéjsav g 3-karboxibenzaldehid metilésztert 250 ml vízmentes piridinben oldunk és 52 g malonsavat adunk a kevert oldathoz. Ezután 5 ml piperidint adunk hozza és az oldatot lassan refluxív melegítjük. Enyhén exoterm reakció játszódik le, amely közben széndioxid keletkezik. Az oldatot 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük és további 21,1 g malonsavat adunk hozzá. Az oldatot ezután még 30 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, mielőtt lehűtjük és jég és I liter 5 mólos sósav elegyébe öntjük. A kapott fehér szilárd anyagot leszűrjük és vízzel mossuk, mielőtt vákuumban 50 ’C-on 2 napig szárítjuk. A nyers terméket ezután jégecetből átkristályosítjuk és így színtelen lemezeket kapunk, amelyek 189—190 ’C-on olvadnak és a termék kizárólag É izomerbőll áll.
b) (E)-3-metoxikarbonil-cinnamilklorid
13.9 g oxnlilkloridol hozzáadunk 20,6 g 3 - metoxi
- karbonilfahéjsav 200 ml éterrel készített kevert -zuszpenziójához, majd 1 csepp dimetilformamidoí adunk hozzá a reakció katalizálására. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezalatt valamennyi szilárd anyag feloldódik és az oldatot szárazra pároljuk. Fehér kristályos savkloridot kapunk, amely 70-71 ’C-on olvad.
c) (E)-3-metoxíkarbonilcínnamilalkohol g 3-metoxikarbonilcinnamilkloridot feloldunk vízmentes tetrahidrofuránban, majd az oldathoz 63,5 g lítium - tri - tere - butoxialumíniumhidrid 250 ml tetrahidrofuránban készített oldatához adjuk
- 78 ’C-on. A kapott tiszta oldatot — 78 ’C-on 30 percig keverjük, majd jéghez és 750 ml sósavhoz adjuk. A két fázis elegyét négyszer extraháljuk diklórmetánban. A diklórmetánt lepároljuk és a cím szerinti vegyületet halványsárga olaj formájában kapjuk.
d) (E) - 3 - (3 - hidroxi - 1,2 - oxidopropil) - benzoesav metilészter
1,92 g 3-metoxikarbonil cinnamilalkoholt feloldunk 50 ml diklórmetánban, lehűtjük 0 ’C-ra és hozzáadunk a lehűtött oldathoz cseppenként 1,72 g metaklórperoxibenzoesavat 10 ml diklórmetánban. A reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, 2 óra múlva leszűrjük a metaklórbenzoesavat és az oldatot telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal kétszer mossuk. A diklórmetánt lepárolva a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk.
-611
196 956
e) Alternatív módszer (1S,2S) 3 - (3 - hidroxi - 1,2 - oxidopropil) - benzoesav metilészter
1,3 ml titántetra-izopropoxidot feloldunk 12 ml vízmentes diklórmetánban és a kevert oldatot — 60 ’C-ra lehűtjük. 6,0 mmól L - dietil - tartarátot adunk hozzá és az oldatot - 20 “C-ra hagyjuk melegedni és további 10 percig keverjük. 960 mg 3-metoxikarbonilcinnamílalkoholt adunk ezután hozzá. Végül 6 ml 3 mólos terc-butilhiproperoxid 1,2-diklóretánnal készített oldatát adjuk hozzá és az oldatot - 18 ’Con, 16 óra hosszat tároljuk. A reakcióelegyhez ezután 15 ml étert adunk, valamint 2 ml vizes telített nátriumszulfát oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd celiten keresztül leszűrjük. 100 ml toluolt adunk az oldathoz és bepároljuk. Színtelen olajat kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatografálunk és éterrel eluálunk. A dietil-tartarát eluálódik először, majd ezt. követi a cím szerinti vegyület, amelyet az oldószer lepárlása után kapunk színtelen olaj formájában.
3 - (2 - formil - 1,2 - oxidoetil) - benzoesav metilészter
2,5 g krómtrioxidot adunk 3,9 g piridin 100 ml diklórmetánnal készített oldatához 7 ’C-on. A kevert oldat hőmérsékletét hagyjuk 14’C-ra emelkedni és 1,04 g 3 - (3 - hidroxi - 1,2 - oxidopropil) - benzoesav metilésztert adunk hozzá 2 ml diklórmetánban. Az oldat megsötétedik és fekete olaj jön ki az oldatból. 30 perc múlva 22 ’C-on a diklórmetános réteget dekantáljuk és fluoroszilen keresztül leszűrjük. Az oldat lepárlása után a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk.
g) Rel (1 R,2S) - 3 - (2 - S - cisztein'l - 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienil) - benzoesav ER 2555
A fenti vegyületet az f) pont szerinti lépéssel kapott vegyületből az 1. példa c), d) és e) lépéseiben leírt eljárásokkal állítjuk elő.
3. példa
a) Rel (1R.2S) - 3 - [2 - (2 - karboxietiltio) - 1 hidroxipentadec - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav dimetilészter
240 mg 3-merkaptopropionsav metilésztert feloldunk 3 ml vízmentes metanolban, 250 μΐ trietilamint adunk ezután hozzá és a kapott oldatot 712 mg 3-(1,2 - oxidopentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav metilészterhez adjuk. A kapott tiszta oldatot ezután 40’C-on 16 óra hosszat tároljuk, ezután szárazra pároljuk és szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Éterrel eluáljuk. A cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk.
b) Rel (1R,2S) -3-(2-(2- karboxietiltio) - I hidroxipentadec - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav ER 2304
476 mg Rel (1R,2S) - 3(2 - (2 - karboxietiltio) - 1 hidroxipentadec - 3(E),5(Z) - dienil) - benzoesav dimetilésztert 10 ml tetrahidrofuránban oldunk és hozzáadunk 3 ml 1 mól lítiumhidroxid oldatot. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 2 napig keverjük, majd az oldat pH-ját híg sósav hozzáadásával 4-re állítjuk. Végül az oldatot kétszer extraháljuk diklórmetánnal és magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, majd a cím szerinti vegyületet fehéres színű szilárd termék formájában kapjuk, amely 87 —90’C-on olvad.
4. példa
a) (1 S,2S) -3-(1,2- oxidopentadeka - 3(E),5(Z) dienil] - benzoesav
A fenti vegyület a 2e) példa szerinti termékből állítjuk elő az ld) és c), valamint a 20 példákban leírt módszerekkel. Tömegspektrum M + 356.
b) (1 S,2R) -3-(2-(2- karboxietiltio) - 1 - hidroxi
- pentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav - dimetilészter
Az aszimmetrikus epoxidot az a) lépés szerint állítjuk elő, majd a 3a) példa szerinti módon reagáitatva a cím szerinti vegyületet halványszínü olaj formájában kapjuk. Tömegspektrum (FAB) M+477,
c) (1S,2R) -3-(2-(2- karboxietiltio) - 1 - hidroxi
- pentadeca - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav
A diésztert a 3b) példában leírt módszerrel hidrolizáljuk és a cím szerinti terméket fehér termék formájában kapjuk, amely kb. 50’C-on olvad. [α]Β+50,Γ (c = 2,3 - metanol), tömegspektrum (FAB) [M — H]~447. ER 2588
5. példa (IR.2S) -3-(2-(2- karboxietihio) - I - hidroxi pentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav ER 2667 (1R,2R) -3-(3- hidroxi - 1,2 - oxidopropil) benzoesav - metil - észtert a 2e) példában leírt módon állítunk elő de az L( + ) izomer helyett D(-) - dietiltartarátot használunk. Ezt az epoxidot ezután a 20 példa, le), ld), 3a) és 3b) példa eljárásai szerint reagáltatjuk és a cím szerinti vegyületet halvány olaj formájában kapjuk.
6. példa
a) (E)-2-metoxikarbonilcinnamilalkohol
176 ’C-on olvadó 2-metoxi karbonilfahéjsavat állítunk elő a 2a) példában leírt módszerrel, majd a savkloriddá alakítjuk, amely 75 - 80 ’C-on a 2b) példában található módszerrel. 15,5 g savklorid 250 ml éterrel készített oldatát hozzáadjuk nátriumbórhidrid 360 ml éterrel készített alumíniumoxidon levő kevert szuszpenziójához (60 g). Előállítás: 1 rész nátriumbórhidridet 2 rész vízben feloldunk és az oldatot 10 rész alumíniumhoz adjuk hűtés közben, majd vákuumban szárítjuk.) Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten szárítjuk, majd leszűrjük. A szűrletet 10%-os nátriumkarbonát oldattal, majd telített nátriumkarbonát oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk.
b) (E) - 2 - (3 - hidroxi - 1,2 - oxidopropil) - benzoesav - metilészter
A 2d) példában leírt módszerrel oxidáljuk az (E) 7
-713
196 956
- metoxikarbonilcinnamilalkoholt metaklórperoxibenzoesavval, majd a nyers terméket szilíciumoszlopon kromatografáljuk és éteres hexán 2 : l arányú clcgycvel eluáljuk. A cím szerinti vegyületet halvány olaj formájában kapjuk.
c) 3 - [1 - (2 - metoxikarboniletiltio) - tetradec 2(E),4(Z) - dienil] - 1,3 - dihidro - izobenzofurán - 1
- on
- [4 - formil - 1,2 - oxidobut - 3(E) - enil] benzoesav - metilésztert (op.: 50 ’C alatt) állítunk elő a fenti 2d), 2f) és le) példákban leírt módszerekkel, a
b) lépés szerinti vegyületből. Id) és 3a) példákban megadott módszerekkel fő termékként a cím szerinti lakton-vegyületet kapjuk.
d) Rel (IR.2S) -2-(2-(2- karboxietiltio) - 1 hidroxi - pentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav
- dinátrium sója ER 2696
115 mg 3 - [1 - (2 - metoxikarboniletiltio) - tetradeka
- 2(E),4(Z) - dienil] - 1,3 - dihidro - izobenzofurán 1 - on 1 ml tetrahidrofuránnal és 0,96 ml 0,5 mól nátriumhidroxid oldattal szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Az oldatot bepároljuk és a maradékot éterrel mossuk. A cím szerinti vegyületet viszkózus gumiszerű termék formájában kapjuk.
. 14
8. példa
a) l-bróm-9-metildekán
1,0 g 9-bróm-2-mctil-4-dckán 40 ml etanollal készített elegyét 20 percig hidrogénezzük 10 mg platinaoxid felett 4,08 atmoszféra nyomáson. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A cím szerinti vegyületet halvány olaj formájában kapjuk. , ,
b) (9-metildecil)-trifenilfoszfóniumbromid
1,0 g 1 bíóm-9-metiIdekán és 1,7 g trifenilfoszfin 50 ml ml xilollal készített oldatát 24 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtjük, a felülúszót dekantáljuk és a maradékot éterrel mossuk, majd tovább szárítjuk benzol hozzáadásával és bepárolva a cím szerinti vegyületet halvány gumiszerü termék formájában kapjuk.
c) (1 S,2R) -3-(2-(2- karboxietiltio) - 1 - hidroxi -14 - metilpentadeka - 3 - (E),5(Z) - dienil] - benzoesav
ER 3618
A fenti vegyületet a b) lépés szerinti vegyületből és a 7c) példa szerinti (1 S,2S) -3-(4- formil - 1,2 oxidobut - 3(E) - enil) - benzoesav - metilészterből állítjuk elő az 1 d), 3a) és 3b) példák szerinti eljárásokkal. Tömegspektrum (FAB) [M-HJ- 461.
7. példa
a) 9-bróm-2-metil-4-decén
6,8 ml másfél mólos n-butil-litium hexánnal készített oldatát hozzáadjuk 4,1 g (3 - metilbutil) - trifenil
- foszfónium - bromid vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert szuszpenziójához - 60 ’C-on nitrogén áramban. A sötét elegyet 40 percig — 70 ’C-on keverjük, majd 1,8 g 6-brómhexanal 6 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. Halvány elegyet még egy óra hosszat keverjük - 70 ’C-on, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel extraháljuk és az extraktumot bepároljuk, így halványszinü olajat kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatografálunk és éter és hexán 1 : 1 arányú elegyévcl eluálunk. A cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk. Tömegspektrum M+ 232/ 234.
b) (9-MetíI-6-decenil)-trifeniIfoszfóniumbromid
0,9 g 9-bróm-2-metiI-4-decén és 1,5 g trifenilfoszfin ml xilollal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt melegítjük 4 napig. Az elegyet lehűtjük, a felülúszót dekantáljuk és a maradékot éterrel mossuk. Vákuumban szárítjuk. A cím szerinti vegyületet halvány gumiszerű termék formájában kapjuk.
c) (1S,2S) -3-(4- formil - 1,2 - oxidobut - 3(E) enil] - benzoesav - metilészter
A vegyületet a 2e) példa szerinti termékből állítjuk elő a 20 és le) példák szerinti módszerrel.
d) (1S,2R) -3-(2-(2- karboxietiltio) - 1 - hidroxi
- 14 - metilpentadeka - 3(E),5(Z),11(Z) - trienil] benzoesav ER 3692
A fenti vegyületet a b) és c) lépések vegyületeiből állítjuk elő az 1 d), 3a) és 3b) példák szerinti eljárásokkal. Tömegspektrum (FAB) [M- H]~ 459 8
9. példa (1 S,2R) -3-(2-(2- aminokarbonil - etiltio) - 1 hidroxipeníadeka - 3(E),5(E) - dienil] - benzamid BR 3983 mg (1S,2R) -3-(2-(2- karboxietiltio) - 1 hidroxipeníadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav dimeíilészter 2 ml metanolos ammóniás oldatát 50 ’Con tároljuk lezárt edényben 3 hétig. A barna oldatot bepároljuk, a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítjuk és így a cím szerinti vegyületet halvány szilárd anyag formájában kapjuk, amely 83 - 84 ’C-on olvad. Tömegspektrum (FAB) (vi-HJ' 445.
70. példa
a) 3-cianofahéjsav
3-cianobenzaldehidet malonsawal reagáltatunk a 2a) példában megadott módszerrel és a cím szerinti terméket kapjuk, amely kb. 240 ’C-on olvad.
b) 3-Aminokarbonilfahéjsav .
427 g 3-karboximetilfahéjsav (2a) példa) 4,25 1 dimetilförmamiddal készített oldatát 8,5 liter 0,88 fajsúlyú vizes ammóniát szobahőmérsékleten tárolunk 4 napig, majd kb. I i literre bepároljuk és 8 kg jéggel és 1 liter koncentrált sósavval kezeljük a kivált cím szerinti terméket. Vízzel mossuk és szárítjuk. Olvadáspont 260 ’C felett.
c) 3-cianofahéjsav (alternatív módszer)
3-aminokarbonilfahéjsav (765 g) dimetilformamidos (7,65 liter) oldatát 746 ml foszforoxikloridhoz adjuk hozzá. Az elegyet 70-80’C-ra melegítjük 50 percen keresztül, majd 50 —60’C-ra hagyjuk lehűlni, majd 40 liter jégbe öntjük. A kivált cím szerinti vegyületet vízzel mossuk, majd szárítjuk. Olvadáspont 242 ’C.
-815
196 956
d) 3-cianocinnamil-alkohoI
Az a) és c) lépések szerinti savat alkohollá alakítjuk a 6a) példában leírt módszerrel és így a cím szerinti vegyületet alacsonyan olvadó fehér szilárd anyag formájában kapjuk.
e) (1S,2R) -3-(2-(2- karboxietiltio) - l - hidroxi
- pentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzonitril - metílészter
A fenti vegyületet a d) lépés szerinti vegyületből állítjuk elő a 2e), 2f), le), Id) és 3a) példákban leírt módszerekkel.
f) (1S,2R) -3-(2-(2- karboxietiltio) - 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzonitril ER 4071
950 mg e) lépés szerinti metilészter 200 m! metanollal készített oldatát és 95 ml 0,2 mólos káliumkarbonát oldatot szobahőmérsékleten keverünk 16 óra hosszat, bepároljuk 70 ml-re, 50 ml vízzel hígítjuk és 50 ml éterrel mossuk. A vizes fázist pH = 3-ra savanyítjuk meg és 3 x 50 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A cím szerinti terméket halvány gumiszerű anyag formájában kapjuk. Tömegspektrum (FAB) (Μ - H] 248.
11. példa (1S,2R) -5-(3-(2-(2- karboxietiltio) - 1 - hidroxi
- pentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - fenil} - IH - tetrazol ER 5524 g ammóniumklorid és 5 g nátriumazid kevert szuszpenzióját 780 mg 10. példa szerinti (1S,2R) - 3 -(2-(2- karboxietiltio) - 1 - hidroxi - pentadeka 3(E),5(Z) - dienil] - benzonitril 25 ml dimetilformamiddal készített oldatában melegítjük 100—105’Con 12 óra hosszat. A sötét elegyet leszűrjük, a szűrletet 250 ml 1 mólos sósavval hígítjuk, és 350 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk és így 3(E),5(Z)- és 3(E),5(E)izomereket 30 : 70 arányban tartalmazó sötét elegyet kapunk. Az izomereket a preparatív fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiával kromatográfiásan különítjük el és a cím szerinti vegyületet törékeny szilárd anyag formájában kapjuk.
12. példa
a) (1S.2R) -5-(3-(2-(2- karboxietiltio) - I hidroxipentadeka - 3(E),5(E) - dienil] - feni!} - IH tetrazol ER 5524
A fenti vegyületet all. példa szerinti módon különítjük el az elegyből. Tömegspektrum (FAB) [M-H]’ 471.
b) (1S,2R) -5-(3-(2-(2- karboxietiltio) - 1 hidroxipentadeka - 3(E),5(E) - dienil] - fenil} - IH tetrazol - nátrium só
273 mg a) pont szerinti terméket feloldunk 1,16 ml 0,5 mólos nátriumhidrogénkarbonát oldatban és az oldatot fagyasztva szárítjuk. A cím szerinti vegyületet halvány szilárd anyag formájában kapjuk.
13. példa (1S,2R) -3-(2-(2- karboxi - etilezulfinil) - 1 hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - bepzoesav ER 3226
1,8 ml 0,5 mól nátriumperjodát oldatot hozzáadunk 372 mg (1 S,2R) -3-(2-(2- karboxietiltio) - 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav 3,2 ml 0,5 mól nátriumhidrogénkarbonát oldattal és 3,2 ml metanollal készített kevert oldatához 0-5 ’C-on. Az elegyet másfél óra hosszat 0-5 ’C-on kevertetjük, majd 0,5 mólos, 0,36 ml nátriumperjodát oldatot adunk hozzá. Az elegyet további 3 óra hosszat 0-5 ’C-on keverjük, majd vízzel hígítjuk és pH - 3-ra savanyítjuk. Diklórmetán és metanol 3 : 1 arányú elegyével extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk és a cím szerinti vegyületet törékeny szilárd anyag formájában kapjuk. Ezt mutatja ki a rivers fázisú nagynyomású folyadékkromatográfia és az NMR analízis. Eszerint 2 diasztereoizomerszulfoxidot kapunk 2 : 1 arányban. Tömegspektrum (FAB) [M-H] 463.
14. példa (1 S,2R) -5-(3-(2-(2- karboxietilszulfinil) - 1 hidroxipentadeka - 3(E),5(E) - dienil] - fenil} - IH tetrazol ER 5314, ER 5315
A fenti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő (1 S,2R) -5-(3-(2-(2- karboxietiltio) - 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(E) - dienil] - fenil} - IH - tetrazolból. A két diasztereoizomert a preparatív rivers fázisú tömeg nagynyomású folyadékkromatográfiával különítjük el egymástól. Tömegspektrum (FAB) (M — H]~ 487.
75. példa ER 5304 (1 S,2R) -5-(3-(2-(2- karboxietilszulfonil) - 1 hidroxipentadeka - 3(E),5(E) - dienil] - fenil} - IH tetrazol
150 mg káliumperszulfát 0,5 ml vízzel készített oldatát hozzáadjuk 50 mg (1S,2R) -5-(3-(2-(2karboxietiltio) - 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(E) dienil] - fenil} - IH - tetrazol 2 ml 0,5 mólos nátriumhidrogénkarbonát oldattal készített kevert oldatához, valamint 1 ml metanolhoz 0-5 ’C-on. Az elegyet 4 óra hosszat keverjük 0 - 5 ’C-on, majd vízzel hígítjuk, megsavanyítjuk és diklórmetán és metanol 3 : 1 arányú elegyével extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bcpároljuk és a cím szerinti vegyületet törékeny szilárd anyag formájában kapjuk. Tömegspektrum (FAB) [M-H]’ 503.
16. és 17. példa (IS,2R) - 3 - (2 - (2 - (IH - tetrazol - 5 - il) - etiltio] - 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(E) - dienil} - benzoesav és 3(E),5(Z)-izomer ER4602, ER4601
-917
196 956
1,78 g 4a) példa szerint előállított (1 S,2S) - 3 - [1,2
- oxidopentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav metilészteret feloldunk 0,44 g 3-tiopropionitril 5 ml metanollal és 0,5 ml trietilaminnal készített oldatával nitrogénben. Ezt a tiszta oldatot hagyjuk szobahőmérsékleten 6 óra hosszat állni, majd szárazra pároljuk. A kapott halványsárga olajat szilíciumdioxid oszlopon kromatografáljuk és éter és hexán 50 : 50 arányú elegyével eluáljuk. 1,39 g kívánt (S,2R) - 3 - {2 [2 - cianoetiltio] - 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) dienil) - benzoesav - metilésztert kapunk színtelen olaj formájában.
1,25 g mennyiségben ezt az étert feloldjuk 10 ml tetrahidrofuránban és hozzáadunk 3 ml I mólos vizes lítiumhidroxid oldatot. Az oldatot éjjel szobahőmérsékleten nitrogénben keverjük. Ezután további 2 ml 1 mólos vizes lítiumhidroxid oldatot adunk hozzá és az oldatot 3 óra hosszat 30 “C-ra melegítjük. Az oldatot ezután bepároljuk, a tetrahidrofuránt eltávolítjuk és a maradék vizes oldatot pH = 3-ra állítjuk 2 mólos sósav segítségével. Az oldatot ezután háromszor extraháljuk éterrel és az összeöntött éteres extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, valamint majdnem színtelen olajjá pároljuk be, amely 0 °C-on lassan kristályosodik, így az (IS,2R) - 3 - {2 - [2 - cianoetil] -1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienil) - benzoesavat kapunk. 500 ml szabad savat feloldunk 10 ml dimetilformamidban és hozzáadunk 2 g nátriumazidot és 2 g ammóniumkloridot, majd a kevert szuszpenziót 120 °C-ra melegítjük, 5,5 óra hosszat. Az időszak lejárta után az elegyet 30 ml vízzel hígítjuk és az oldat pH-ját 3-ra állítjuk be híg sósav segítségével, majd ötször extraháljuk éterrel. Az éteres extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és barna olajjá pároljuk be. Az olajat metanol és víz 85 : Í5 arányú elegyében feloldjuk és preparatív riversz fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopon metanol és víz 85 : 15 arányú elegyével eluáljuk, amely 0,5% ecetsavat tartalmaz. A (IS,2R) - 3 - [2 - [2 - (IH
- tetrazol - 5 - il) - etiltio] - 1 - hidroxipentadeka dienil) - benzoesav 3(E),5(Z) izomerje eluál először, majd a túlnyomórészt képező 3(E),5(E) izomer.
A táblázatban felsorolt vegyületeket a 3. példában leírt módszerekkel a megfelelő tiolokból állítjuk elő.
!8~25. példák (Ib) általános képletű vegyületek
R
CH2CO2H ER 2742
CH(CH3)CO2H ER 2481
CH(CH3)CH2CO2H ER 3522
CH2CH(CH3)CO2H ER 3296
(CH2)3CO2H ER 2907
(CH2)5CO2H ER 2553
CH(CH 3)CON HCH 2CO2H ER 2733
(CH2)2CN ER 3724
26. példa
a) 3 - [1,2 - oxidopentadeka - 3(Z) - enil] - benzoesav - metilészter
3,3 ml 1,5 mólos n-butillítium hexánnal készített oldatát hozzácsepegtetjük 2,66 g dodeciltrifenil - foszfoniumbromid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához - 70 °C-on nitrogén áramban. A mélyarany színű oldatot - 70 ’C-on 10 percig keverjük, majd 1,03 g lb) példa szerinti 3 - (2 - formil - 1,2 - oxidoetil) - benzoesav - metilészter 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A halvány színű szuszpenziót hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, bepároljuk és a maradékot éter és hexán 1 : 1 arányú elegyével extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Éter és hexán I : 1 arányú elegyével eluáljuk. A cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk, amely hűtés hatására megszilárdul.
b) Rel (IR,2S) -3-(2-(2- karboxietiltio) - 1 hidroxipentadeka - 3(Z) - enil] - benzoesav ER 2694
A 3. példában leírt, módon állítjuk elő a fenti vegyületet az a) lépés szerinti termékből.
27-28. példa
Rel (1 R,2S) - 3 - [2 - (2 - karboxietiltio) - 1 hidroxi-undeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav és ER 3095
Rel (1R,2S) -3-(2-(2- karboxietiltio) -1 - hidroxi - nonadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav ER 3086
A fenti vegyületeket a megfelelő foszfóniumbromidokból állítjuk elő az ld), 3a) és 3b) példák szerinti eljárással.
29. példa
a) (8 - tetrahidropiraniloxi - oktil) - trifenilfoszfóniímbromid
9,8 g I - bróm - 8 - tetrahidropiraniloxi - oktán és
8,8 g trifenilfoszfin 50 ml acetonitrillel készített oldatát visszafolyató hűtő alatt melegítjük 8 óra hosszat. Az oldatot bepároljuk és a maradékot éterrel mossuk. A cím szerinti vegyületet higroszkópikus fehér szilárd anyag formájában kapjuk, melyet benzol hozzáadására és újrabepárlással szárítjuk.
b) 2 - (11 - Fenil - 8 - undeceniloxi) - tetrahidropirán ml 1,6 mólos n-butillítium hexánnal készített oldatát hozzáadjuk 11,0 g a) lépés szerinti termék vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához -70”C-on nitrogénben. A narancsszínű oldatot 30 percig - 70 °C-on keverjük, majd 2,75 g 3-fenilpropionaldehid 7 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A halványszínű oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd bepároljuk. A maradékot éterrel extraháljuk és az extraktumot. ismét bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk é? eluálószerként éter és hexán 1 : 1 arányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet halvány olaj formájában kapjuk.
c) 11 -fenil-8-undecenol
8,7 g b) lépés szerinti tennék 150 ml tetrahidrofur ránnal készített oldatát és 2 mól sósavat szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverünk. Az elegyet nátrium-1019
196 956 klorid oldattal mossuk és szárítjuk, valamint bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk és eluálószerként diklórmetán és hexán 1 : 1 arányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk.
c) (1S,2R) - 3 - [2 - (2 - karboxietiltio) - 1 - hidroxi - 16 - fenilhexadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav ER 3842
A fenti vegyületet a b) lépés szerinti termékből a 29e) és 3. példák szerinti állítjuk elő.
hidrogénkarbonát oldattal semlegesítjük és diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként éter és hexán 1 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon eltávolítjuk a kiindulási anyagot és az étert és a cím szerinti vegyületet halványszínű olaj formájában kapjuk.
d) 1 l-fenil-8-undecenol-tozilát
1,3 g 4-toluolszulfonilkloridot részletekben hozzáadunk 1,5 g c) lépés szerinti termék piridines kevert oldatához 0-5 ’C-on. Az elegyet 15 óra hosszat keverjük 0-5 ’C-on, majd jég és sósav elegyébe öntjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumot nátriumhidrogénkarbonát oldattal és nátriumklorid oldatokkal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A cím szerinti vegyületet halványszínű olaj formájában kapjuk.
e) (1S,2S) - 3 - [1,2 - oxido - 16 - fenilhexadeka 3(E),5(Z), 13(Z) - trienil] - benzoesav - metilészter
1,9 g d) lépés szerinti termék és 1,3 g trifenilfoszfin 20 ml acetonitrillel késztett oldatát visszafolyató hütő alatt melegítjük 48 óra hosszat. Az oldatot bepároljuk és a maradékot éterrel mossuk, majd benzol hozzáadásával és újrabepárlással szárítjuk. így nyers foszfóniumsót kapunk félig szilárd anyag formájában.
1,5 ml 1,6 mólos n-butillitium hexános oldatot hozzáadunk a fenti só 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához. A mély sárga oldatot 30 percig - 70 ’C-on keverjük majd 0,5 g 7c) példa szerinti (1 S,2S) - 3 - [4 - formil - 1,2 - oxidobut - 3(E) - enil] - benzoesav - metilészter tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, bepároljuk és a maradékot éter és diklóretán 4 : 1 arányú elegyével extraháljuk. Az extraktumot ismét bcpároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként éter és hexán 1 : 1 arányú elegyét használjuk és a cím szerinti vegyületet halványszínű olajformájában kapjuk.
f) (1S,2R) - 3 - [2 - (2 - karboxietiltio) - 1 - hidroxi -16 - fenilhexadeka - 3(E),5(Z), 13(2) - trienil] - benzoesav ER 3723
A fenti vegyületet az e) pont szerinti termékből a 3. példában leírt módszerrel állítjuk elő.
30. példa
a) 11-fenil-undekanol
2,9 g 29c) példa szerinti 11 - fenil - 8 - undecenol 300 ml etanollal készített oldatát 4,08 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük 0,6 g 10 %-os palládiumcsontszén katalizátoron I óra hosszat. A katalizátort leszűrjük és a szürletet bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában.
b) 11-fenilundekanol-tozilát
2,6 g 4-toluolszulfonilkloridot részletekben hozzáadjuk 2,9 g a) pont szerinti termék 10 ml piridinnel készített kevert oldatához 0-5 ’C-on. Az oldatot 16 óra hosszat keverjük 0-5 ’C-on keverjük, majd jég és sósav elegyébe öntjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumot nátriumhidrogénkarbonáttal és nátrium31. és 32. példa (1S,2R) - 3 - [2 - (S - glutationil) - 1 - hidroxipentadcka - 3(E),5(E) - dienil] - benzoesav és 3(E),5(Z) izomerje ER 4741
300 mg glutationt feloldunk 3 ml vízmentes meta20 nol és 1 ml trietilamin elegyében és az oldatot hozzáadjuk a 4a) példa szerint előállított (1 S,2S) - 3 - (1,2 - oxidopentadeka - 3(E),5(Z) - dienil) - benzoesav metilészterhez nitrogénben.
A kapott oldatot szobahőmérsékleten 6 óra hosszat hagyjuk állni és az oldatot ezután lepároljuk. 3 ml vizes 2 mólos Iítíumhidroxid oldatot adunk hozzá és az oldatot nitrogénben 3 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldat pH-ját ezután ecet hozzáadásával pH = 4-re állítjuk és éterrel extraháljuk, 30 hogy az apoláros szennyeződéseket eltávolítsuk. A vizes oldatot ötször extraháljuk kloroform és metanol 1 : 1 arányú elegyével. Az egyesített extraktumokat szárazra pároljuk és így a cím szerinti vegyületek nyers elegyét kapjuk, amelyet és a komponenseket 3p preparaiív riversz fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopon választjuk el egymástól és eluálószerként metanol és viz 70 : 30 arányú elegyét használjuk, amelyet ecetsavval és 0,88 ammóniával pufferezünk, 0,5-ra. A cím szerinti vegyületeket halványan sárga amorf szilárd anyagok formájában kapjuk.
33. példa ER 4663
Rel (1 R,2S) - 3 - [2 - S - ciszteinil - 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav - metilészter
0,5 g Id) példa szerinti 3 - [1,2 - oxidopentadeka 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav - metilésztert 0,4 g - N trifluoracetilcisztein - metilészter és 0,5 ml trietilamin 2,0 ml vízmentes metanollal készített oldatát szobahőmérsékleten tároljuk 3 napig, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és először éter és hexán 1 : 1 arányú elegyével, majd éterrel eluáljuk és így a cím szerinti vegyület teljesen védett változatát kapjuk halvány színű olaj formájában.
0,4 g fenti vegyület 7 ml metanollal és 4 ml 2 mólos nátriumkarbonát oldattal készített oldatát vízzel hígítjuk és így enyhén ködös oldatot kapunk, amelyet. 30 óra hosszat tárolunk szobahőmérsékleten. Az olθθ dato( 20 ml vízzel hígítjuk, pH = 4-re megsavanyítjuk és háromszor 15 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Diklórmetán és metanol 1 : 1 arányú elegyével eluáljuk, a cím szerinti vegyületet halθ5 ványszínü olaj formájában kapjuk.
-1121
19ΰ 'f ’
34. példa
a) 3 - [6 - formil -1,2 - oxidohexa - 3(E),5(E) - dienil]
- benzoesav - metilészter
0,7 g lb) példa szerinti 3 - (2 - formil - 1,2 - oxidoetil) - benzoesav - metilészter 10 ml diklórmetánnal készített oldatát 1 órán keresztül adagoljuk 1,5 g trifenilfoszforanilinprotonaldehid 10 ml diklórmetánnal készített kevert oldatához. Az oldatot további másfél óra hosszat keverjük, majd bepároljuk és a maradékot éterrel extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, éterrel eluáljuk és így halványsárga színű olajat kapunk, amely a cím szerinti vegyületet tartalmazza a 3 - (Z),5(E) izomerrel összekeverve. 230 mg fenti elegy és 10 mg jód 20 ml diklórmetánnal készített oldatát 2 óra hoszszat keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk, A maradékot hexánnal mossuk, így a jódot eltávolítjuk és a cím szerinti vegyületet halványszínű olaj formájában kapjuk.
b) 3 - [1,2 - oxidohexadeka - 3(E),5(E),7(Z),10(Z)
- tetraenil] - benzoesav - metilészter
0,65 ml 1,5 mólos n-butil-lítium hexános oldatot lassan hozzáadjuk 0,56 g 3 - (Z) - nonenil - trifenilfoszfónium - tozilát 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához - 70 °C-on. A sötét narancs-barna színű oldatot 10 percig —70 ’C-on keverjük, majd az a) lépés szerinti terméket 210 mg mennyiségben 2 ml tetrahidrofuránban feloldva adjuk hozzá. Az elegyet további 15 percig keverjük - 70 ’Con, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1 % trietilamint tartalmazó éter és hexán 1 : 1 arányú elegyével eluáljuk. További tisztítás következik nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével és így a cím szerinti vegyületet halvány színű olaj formájában kapjuk.
c) Rel (1R,2S) - 3 - [2 - (2 - karboxietiltio) - 1 hidroxi - hexadeka - 3(E),5(E),7(Z),10(Z) - tetraenil]
- benzoesav - dimetilészter mg b) lépés szerinti termék, 2,4 μ|, 3 merkaptopropionsavmetilészter és 5 μΙ trietilamint 100 μΙ vízmentes metanollal készített oldatát szobahőmérsékleten tároljuk 3 óra hosszat, majd a cím szerinti vegyületet nagynyomású folyadékkromatográfiásán izoláljuk. Tömegspektrum M+ 486
d) Rel (1 R,2S) -3-(2-(2- karboxietiltio) - 1 hidroxi - hexadeka - 3(E), 5(E),7(Z),10(Z) - tetraenil]
- benzoesav
2,2 mg c) lépés szerinti termék metanollal és 0,5 mól káliumkarbonáttal készített oldatát szobahőmérsékleten tároljuk 16 óra hosszat, majd a cím szerinti vegyületet riversz fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiásán izoláljuk.
35. példa
a) 3-merkaptopropionamid
1,2 g 3 - merkaptopropionsav - metilésztert feloldunk 75 ml 0,88 ammóniában és az oldatot 40 ’C-on keverjük nitrogén áramban 6 óra hosszat. Az oldatot ezután szárazra pároljuk, majd a kapott fehér szilárd anyagot diklórmetánban ismét feloldjuk.Ezt az oldatot 10 ml 2 mól vizes sósavval mossuk és magnéziumszLlfát felett szárítjuk. Az oldatot bepárolva a cim szerinti vegyületet halvány lemezek formájában kapjuk, melyeknek olvadáspontja 106 ’C és melyeket vízzel mostunk.
b) (1S,2R) -3-(2-(2- karbamiletiltio) - 1 hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav metilészter ? 2 mg 3-merkaptopropionamidot feloldunk 200 μΙ vízmentes metanolban nitrogén áramban és hozzáadunk 100 μΐ trietilamint. Ezt az oldatot hozzáadjuk (1S,2S) - 3 - [1,2 - oxido - pentadeka - 3(E),5(Z) dienil] - benzoesav - metilészterhez és a kapott oldatot 40 ’C-on 3 óra hosszat hagyjuk állni. Az oldatot ezután szárazra pároljuk és a maradékot szilíciumoxid oszlopon kromatografáljuk, etilacetáttal eluáljuk. Olvadáspont 65 - 67’C.
c) (1S,2R) -3-(2-(2- karbamiletiltio) - 1 - hidroxiper tadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav ER 3889 mg b) lépés szerinti termék 2 ml tetrahidrofuránnal és 0,2 ml 1 mól lítiumhidroxid oldattal készített oldatát 16 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. További 0,2 ml í mólos lítiumhidroxid oldatot adunk hoz zá és az oldatot további 24 óra hosszat keverjük, majd vízzel hígítjuk és pH = 3-ra megsavanyítjuk. Ezután diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot szá ítjuk, bepároljuk és a maradékot preparatív riversz fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
36. példa ER 2730
Rel (1R.2S) -3-(2-(2- karboxietiltio) - 1 hidi oxipentadeca - 3(E),5(E) - dienil] - benzoesav
A 3b) példa szerinti termék nagynyomású folyadékkromatográfia szerint 10% második komponenst tartalmaz. Ezt a kisebb komponenst riversz fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiásán Cje Nukleosil oszlopon izoláljuk, ecetsavval és ammóniával pH = 5,3-ra pufferezett metanol és víz 80 : 20 arányú elegyével eluáljuk. A cím szerinti vegyületet kristályos szilárd anyag formájában kapjuk.
37. példa
a) 3-cianofahéjsava!dehid g aktív mangándioxidot 4 g lOd) példa szerint 3 - cianocinnamilalkohol 100 ml diklórmetánnal készített oldatában szuszpendálunk és a szuszpenziót szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Az elegyet szűrjük és a szürletet bcpárolva a cím szerinti vegyület fehér szilárd anyag formájában kapjuk, amely 100 ’Con olvad.
b) 3-(3-dianofenil)-1,2-oxidopropanol g 3-cíanofahéjsavaldehid 20 ml metanollal készített oldatát hozzácsepegtetjük 2 g nátriumhidrogénkarbonát és 1 ml 50%-os hidrogénperoxid 10 ml vízzel készített kevert oldatához. Az oldatot 3 óra hosszat
-1223
196 956 keverjük szobahőmérsékleten, majd diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk és színtelen olajat kapunk, amely a cím szerinti aldehid hemiacetáljából áll főleg.
c) 5-(3-cianofenil)-4,5-oxido-2-pentenal
A b) pont szerinti termék és 3 g formilmetilén trifenilfoszforánt 150 ml benzollal képezett elegyét szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat, majd leszűrjük. A szürletet bepároljuk és a maradékot éterrel extranáljuk. Az extraktumot ismét bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, majd éter és hexán 3 : 1 arányú elegyével eluáljuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet halvány olaj formájában.
d) Rel (1R,2S) - 3 - [1,2 - oxido - pentadeka 3(E),5(Z) - dienil] - benzonitril
A fenti vegyületet a c) lépés szerinti termékből az ld) példa szerinti eljárással kapjuk.
e) Rel (1R,2S) - 3 - [2 - (2 - karboxietiltio) - 1 hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzonitril metilészter
A fenti vegyületet a d) lépés termékéből a 3a) példa szerinti eljárással kapjuk.
f) Rel (1R,2S) - 3 - [2 - (2 - karboxietiltio) - 1 hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzonitril
A fenti vegyületet az e) pont szerinti termékből a 3b) példa szerinti eljárással kapjuk.
g) Rel (1R,2S) - 5 - 3 - [2 - (2 - karboxietiltio) - I - hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - fenil - IH tetrazol ÉR 3353
100 mg f) pont szerinti termék, 1 g ammóniumklorid és 1 g nátriumazid 5 ml dimetilformamiddal képezett elegyét 100 °C-on melegítjük, majd leszűrjük. A szürletet 2 mól sósavval (50 mi) hígítjuk és diklórmetánnal extraháljuk. Az extralttumot bepárolva sötét színű olajat kapunk, amely a cím szerinti vegyületet és 3(E),5(E) izomerjét tartalmazza 40 : 60 arányban. Az izomereket preparatív riversz fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiásán választjuk el egymástól (LPi-ODS szilíciumoszlopon, eluálószer 85 : 15 : 0,1 arányú metanol : víz : ecetsav. A cím szerinti vegyületet kristályos szilárd anyag formájában kapjuk, amely 153- 155 °C-on olvad. Tömegspektrum (FAB) M+473.
38. példa
Rel (1R,2S) - 5 - {3 - [2 - (karboxietiltio) - 1 hidroxipentadeka - 3(E),5(E) - dienil) - fenil} - IH tetrazol ER 3354
A fenti vegyületet a 37g) példa szerint különítjük el az elegyből.
39. példa
a) (1S,2R) - 3 - [2 - (3 - metoxikarbonilfeniltio) - 1
- hidroxipentadeka - 3(E) - 5(Z) - dienil] - benzoesav
- metilészter ml metanolban oldott 0,42 g 3 - merkaptobenzoesav - metilészterhez nitrogénben hozzáadunk 0,38 ml trietilamint és halványsárga színeződés következik be. Az elegyet ezután egy másik 0,8 g (1 S,2S) - 3 - [1,2 oxido - pentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav metilésztert tartalmazó edénybe helyezzük nitrogénben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogén áramban 2 óra hosszat keverjük. Az illékony részeket nitrogén áramban eltávolítjuk és a maradék olajat szilíciumdioxid oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és 50% dietiléter elegyét használjuk. Halványsárga olajat kapunk termékként és a proton NMR szerint túlnyomórészt (E), (Z)-sztereokémia uralkodik.)
b) (1S,2R) - 3 - [2 - (3 - karboxifeniltio) - l hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav ER 4646
0,46 g a) lépés szerinti diészter 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 2,6 ml 2 mól lítiumhidroxid oldatot adunk.A kétfázisú rendszert 20 óra hosszat élénken keverjük szobahőmérsékleten. A tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk és a vizes fázist óvatosan 2 mól sósav hozzáadásával pH = 4-re savanyítjuk. Kloroformmal extraháljuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk, bepároljuk és a cím szerinti vegyületet halványsárga szilárd anyag formájában kapjuk, amely gyantásodás közben 90 °C-on olvad.
— 42. példa
A 39. példa szerinti módszerrel állítjuk elő a következő vegyületeket:
(1S,2R) -3-(2-(4- karboxifeniltio) - 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav (ragadós sárga szilárd anyag. ÉR 5295 (1S,2R) -3-(2-(2- karboxifeniltio) - 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - benzoesav (ragadós szilárd anyag). ÉR 5358 (IS,2R) - 3 - [2 - (butiltio) - 1 - hidroxipentadeka 3(É),5(Z) - dienil] - benzoesav. ER 5163
43. példa
a) (1S.2R) -3-(1-(3- cianofenil] -1 - hidroxipenta-, deka - 3(E),5(Z) - dién - 2 - iltio] - benzoesav - metilészter
0,29 g 3 - merkaptobenzoesav - metilészter 1 ml metanollal készített oldatához nitrogén áramban 0,26 ml trietilamint adunk és közben az elegy sárgán elszíneződik. Az elegyet ezután hozzáadjuk 0,5 g (1S,2S) - 3 - (1 - oxidopentadeka - 3(E),5(Z) - dienil) - benzonitrilhez nitrogén áramban és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük.
Az illékony anyagokat nitrogén áramban eltávolítjuk és a maradék olajat szilíciumdioxid oszlopon eluálva tisztítjuk. Eluálószerként hexánt és étert használunk. Sárga olajszerü terméket kapunk,
b) (lS,2R)-3-[l - (3 - cianofenil) - 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dién - 2 - iltio] - benzoesav ER 4766 mg a) lépés szerint metilészter 0,3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,15 ml 2 mólos lítium• 13
-1325
196 056 hidroxid oldatot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. A tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk, a vizes fázist 2 mól sósavval megsavanyítjuk, kétszer extraháljuk diklórmetánnal. Magnéziumszulfát felett szárítjuk és a szerves extraktumokat bepárolva a cím szerinti terméket halványsárga olaj formájában kapjuk. (Proton NMR és riversz fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiásán kimutatva 30% (E), (E) izomer van jelen.)
44. példa
a) 2,3-oxido-3-fenil-propionaldehid ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal pufferezett 50%-os hidrogénperoxid oldathoz hozzácsepegtetünk jeges hűtés közben 26,4 g fahéjsavaldehidet 100 ml metanolban oldva. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, a vizes fázist kétszer extraháljuk toluollal. A szárított extraktumokat a cím szerinti vegyület izolálása nélkül közvetlenül használjuk fel a b) lépésben.
b) 4,5-oxido-5-fenil-2-pentenal
300 ml vízmentes toluolban feloldott a) lépés szerinti 2,3 - oxid - 3 - fenilpropionaldehidet 60,8 g formil
- metilén - trifenil - foszforánnal kezelünk és az elegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük és vákuumban bepároljuk, a maradék szilárd anyagot háromszor extraháljuk éterrel, ultraszónikusfürdőt alkalmazva. Az éterextrakturnokat leszűrjük, bepároljuk, így olajat kapunk, amelyet szilíciumdioxid oszlopon kromatografálva tisztítunk és eluálószerként hexán és éter 1 : 1 arányú elegyét használjuk. Sárga o'.ajszerű terméket kapunk.
c) 1,2 - oxido - 1 - fenilpentadeka - 3(E),5(Z) - dién
20,54 g n - decil - trifenilfoszfónium - bromid 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához, melyet - 70 °C-ra hűtünk szárazjég és acetonfürdő segítségével, 26,6 ml 1,1 mólos n - butillítium - hexános oldatot adagolunk nitrogénben. Azonnal jelentkezik az iiid narancs színe. Az elegyet 10 percig keverjük, majd a b) lépés szerinti 4,5 - oxido - 5 - fenil - 2
- pentanal 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióhőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 2 óra hosszat keverjük.
A tetrahidrofuránt vákuumban bepároljuk, a viszszamaradó félig szilárd anyagot négy ízben extraháljuk dietiléterrel ultrahangos alkalmazásával és az extraktumokat leszűrjük és bepároljuk, így sárga olajat kapunk. Ezt az olajat kromatográfiásan tovább tisztítjuk (szilíciumdioxid, eluálószer hexán és viz 1 : 1 arányú elegye). Mozgékony sárga olajat kapunk termékként, amely -20’C-ra hűtés hatására kristályosodik, olvadáspont 50 ’C alatt.
d) Rel (1 R,2S) - 2 (2 - metoxikarboniletiltio) - 1
- hidroxi - 1 - fenilpentadeka - 3(E),5(Z) - dién
0,44 g 3 - merkaptopropionsav - metilészter 2 ml metanollal készített oldatához nitrogénben 0,5 ml trietilamint adunk. Az elegyet 1,00 g epoxidot tartalmazó másik edénybe helyezzük át nitrogén áramban.
A reakcióelegyet 20 óra hosszat keverjük, majd torábbi 0,44 g tiolt és 0,5 ml trietilamint adunk hozzá. További 20 óra múlva szobahőmérsékleten az illékony anyagokat nitrogén áramban eltávolítjuk és a maradékot szilíciumdioxid oszlopon kromatografáljuk. Eluálószer hexán és dietiléter 3 : 1 arányú elegye. A cím szerinti terméket színtelen olaj formájában kapjuk. ,
e) Rel (1R.2S) -2-(2- karboxietiltio) - 1 - hidroxi - 1 - fenilpenta - deka - 3(E),5(Z) - dién ER 5332
0,49 g (d) lépés szerinti metilészter, 3 ml tetrahidroI urán cs 3,5 ml I mólos litiumhidroxid oldat elegyét szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. A tetrahidrofurán t vákuumban eltávolítjuk, a vizes fázist kétszer megsavanyitjuk 2 mólos sósavval és kétszer ettraháljuk dietiléterrel. Az egyesített szerves extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában kapjuk.
45. példa (alternatív módszer)
a) 3 - [3 - (2 - trifenilmetil - 2H - tetrazol - 5 - il) fenil] - 2 - propenol
2,02 g 3 - [3 - (IH - tetrazol - 5 - il) - fenil] - 2 p openol 50 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatához 1,5 ml trietilamint, majd 2,8 g szu trifenilklórmetánt adagolunk vízmentes diklórmetánban. Az oldatot szobahőmérsékleten 90 percig keverjük, majd 50 ml vízzel és 50 ml 5 %-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Halványbarna viszkózus olajat kapunk, amely állás hatására krémszerű szilárd anyagként kristályosodik.
b) (2S,3S) - 3 - [3 - (2 - trifenilmetil - 2H - tetrazol
- 5 - il) - fenil] - 2,3 - oxidopropanol
1,85 g L - ( + ) - dimetiltartarátot adunk 10 ml vízmentes diklórmetánban cseppenként 3,1 ml titán(íV jizopropoxid 30 ml vízmentes diklórmetánnal készíte:t kevert oldatához - 25 ’C-on nitrogén áramban. Az oldatot 10 percig keverjük és hozzáadunk 4,5 g 3
- [3 - (2 - trifenilmetil - 2H - tetrazol - 5 - il) - fenil]
- 2 - propenol 20 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát, majd 6,7 ml 3,7 mólos t - butil - hidroperoxid toluolos oldatát, mindkét adagolás
- 20--25 ’C-on történik. A halvány narancsszínű oldatot állni hagyjuk jégszekrényben 3 óra hosszat. A kevert oldathoz 50 ml 10%-os vizes borkősavat adunk, az elegyet egy óra hosszat keverjük, leszűrjük és elválasztjuk. A diklórmetános réteget magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon sárga olajat kapunk. Ezt az olajat széntetrakloridban feloldjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Halványsárga olajai kapunk. Az olajat szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként dimetiléter és hexán 2 :1 arányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk és így színtelen kristályos terméket kapunk.
;) (4S,5S) -5-(3-(2- trifenilmetil - 2H - tetrazol
- 5 - il) - fenil] - 4,5 - oxido - 2 - pentenal
-1427
196 956
5,0 g szilárd krómírioxidot adunk 7,9 ml piridin 200 ml vízmentes diklórmetánnal készített kevert oldatához 5 ’C-on. Az elegyet 45 percig keverjük, majd 13 ’C-ra melegítjük és hagyjuk, hogy feloldódjon az egész krómtrioxid, majd 4,61 g b) lépés szerinti epoxialkohol, 50 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát adjuk gyorsan hozzá. A sötét elegyet 90 percig keverjük, felmelegítjük szobahőmérsékletre, majd Florisil szűrőanyagon keresztül leszűrjük, Így eltávolítjuk a krómsókat és a szűrletet bepároíjuk csökkentett nyomáson. Ily módon halványsárga olajat kapunk.
1,8 g olaj 75 ml benzollal készített oldatához, nitrogénben egyszerre hozzáadunk 1,38 g formil - metilén
- trifeniifoszforánt, a szuszpenziót szobahőmérsékleten nitrogén áramban 8 óra hosszat keverjük, az el nem reagált ilidet leszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson barna olajjá pároljuk be. A barna olajat forró éterrel extrah: !iuk, lehűtjük, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Sárga olajat kapunk, amely állás hatására kirstályosodik és sárga színű szilárd anyag keletkezik.
d) (1S,2S) - 5 - {3 - [2 - (1,2 - oxido) - pentadeka 3(E),5(Z) - dienil] - fenil} - 2 - trifenilmetil - 2H tetrazol
8,91 ml 1,5 mólos ne-butillitium hexánnal készített elegyét hozzácsepegtetjük 6,07 g n - decil - trifenilfoszfóniumbromid 130 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához, (az n - decil - trifenilfoszfóniumbromidot csökkentett nyomáson 16 óra hosszat 80 ’Con szárítottuk), az adagolás - 70 ’C-on nitrogén áramban történik. A tiszta mélyen narancsszínű oldatot 10 percig -70’C-on keverjük, majd 6,4 g 5 - [3
- (2 - trifenilmetil - 2H - tetrazol - 5 - il) - fenil] - 4,5
- oxido - 2 - pentenal 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A halványsárga oldatot —70’C-on egy óra hosszat keverjük, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és csökkentett nyomáson barna olajjá pároljuk be. Az olajat négyszer 200 ml éter és hexán 1 : 2 arányú elegyével extraháljuk és a halványzavaros extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk és így a cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában kapjuk.
e) (1S,2R) - 5 - {3 - [2 - (2 - metoxikarboniletiltio)
- 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - fenil} - 2
- trifenilmetil - 2H - tetrazol F.R 7183
4,5 g (1S,2S) - 5 - {3 - [2 - (1,2 - oxido) - pentadec
- 3(E),5(Z) - dienil] - fenil} - 2 - trifenilmetil - 2 - H tetrazol és 2,06 ml trietilamin 15 ml metanollal készített oldatát egy edénybe helyezzük. Ezt az oldatot 900 mg 3 - tiopropionsav - metilészterhez adjuk nitrogénben és az oldatot 24 óra hosszat szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg a reakció teljes nem lesz. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, így barna olajat kapunk, amelyet szilíciumdioxid oszlopon kromatografálunk éter és hexán 1 : 1 arányú elegyével eluálunk.
A kívánt frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk és a cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában kapjuk.
f) (1S,2R) - 5 - {3 - [2 - (2 - karboxietiltio) - 1 hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - fenil} - IH tetrazol - nátrium só ER 5524
2,74 g (1S.2R) - 5 - {3 - [2 - metoxikarboniletiltio)
- 1 - hidroxi - pentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - fenil}
- 2 - trifenilmetil - 2H - tetrazolt feloldunk 50 ml éterben, melyhez 20 ml 5 mólos vizes sósavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, amikor a vékonyrétegkromatográfia a trifenilmetil elfogyását jelzi, akkor a védettséget kialakítottuk. Az étert csökkentett nyomáson bepároljuk, 30 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá, majd addig adagolunk 2 mólos vizes lítiumhidroxidot, amíg az oldat lúgossá nem válik. Az elegyet éjjel szobahőmérsékleten hagyjuk kevertetni. A vizes lúgos fázist ezután elkülönítjük, 2 mólos vizes sósavval megsavanyitjuk, kétszer 50 ml éterrel extraháljuk és az éteres extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk. Barna olajat kapunk, amelyet szilíciumdioxid oszlopon kromatografálunk és étert alkalmazunk eluálószerként. A kívánt frakciót. csökkentett nyomáson bepároljuk, így halványsárga olajat kapunk. Az olajat 1 ekvivalens 0,5 mólos vizes nátriumhidrogénkarbonátban feloldjuk és fagyasztva szárítva a nátrium sót kapjuk.
A találmány szerint előállított vegyületek kikészítésénél a sóformát alkalmazzuk előnyösen. A következő készítményeket mutatjuk be példaszerűen:
46. példa
Lágy zselatin-kapszula
Mindegyik lágy zselatin-kapszula a következő komponenseket tartalmazza: hatóanyag 150 mg arachis olaj 150 mg
A komponenseket összekeverjük és a keveréket lágy zselatin-kapszulákba töltjük a megfelelő berendezés segítségével.
47. példa
Kemény zselatin-kapszula Összetétel:
hatóanyag 50mg
PEG 4000 250 mg
A PEG 4000-et megolvasztjuk és összekeverjük a hatóanyaggal, még megolvadt állapotban az elegyet a kapszula-tokokba töltjük és hagyjuk lehűlni.
48. példa r
. Aeroszol hatóanyag 10 mg etanol 50 mg diklórdifluormetán (felhajtógáz 12) 658 mg diklórtetrafluoretán (felhajtógáz 114) 282 mg
A hatóanyagot etanolban feloldjuk, a koncentrátumot extrudált alumíniumtartályokba töltjük, inhaláló aeroszolok céljára. A tartályokat 12-es gázfelhajtóval gázmentesítjük és a megfelelő mért dózisszeleppel lezárjuk. A termék térfogata, amely az egyszerre kihajtott térfogatnak felel meg, 50-100 μΐ ekvivalens 0,5- 1 mg hatóanyagra.
-151. sz. táblázat N.M.R. adatok
Analízis N.M.R.
kódszám oldószer
ER 1237 CDC13/CD3OD 0.88 (3H),t 1.25(14H),m 2.0 (2H),q 2.5-3.0 (2H0,m 3.5 (2H),s 3.5 (H),q 4.8 (H),d 5.3 - 6.5 (4H),m 7.2 - 8.0 (4H),m
ER 1498 cdci3/cd3od 0.88 (3M),t 1.25 (14H),m 2.0 (2H),q 2.5-3.5 (2H),m 3.5 (H),q 3.8 (H),m 4.8 (H),d 5.3 - 6.5 (4H),m 7.2 - 8.0 (4H),m
ER 2304 · cdci3 0.88 (3H),t 1.23 (14H),m 2.0 (2H),q 2.63 (4H),m 3.55 (H),q 4.83 (H),d 5.2-6.3 (4H),m 7.46 (2H),m 8.01 (2H),m
ER 2481 cdci3 0.88 (3H),t 0.9 .311),d 1.25 (14H), 2.0(2H),q 3.35 ;H),q 3.8 (H),q 4.8 (H),d 5.2-6 5 (4H),m 7.48 (2H),m 8.0 (2H),m
ER 2553 cdci3/cd3od 0.88 (3H),t l.25 (20H),m 2.00 (2H),q 2.3 (2H),« 2.65 (2H),t 3.5 (H),q 4.8 (H),d 5.4 —6.6 (4H) 7.5(2H),m 8.0 (2H),m
ER 2555 cd3od 0.88 (3H),t l.25(14H),m 2.0 (2H),q 2.5 —3.0 (2H),m 3.5 (H).q 3.8 (H),m 4.8 (H),d 5.3-6.5 (4H),m 7.2-8.0 (4H),m
ER 2588 CDCIj 0.85 (3H),t 1.25 (14H),m 2.1 (2H),q 2.6 (4H),m 3.6 (H),q 4.8 (H),d 5.2 —6.3 (4H),m 7.4 (2H),m 7.95 (2H),m
ER 2667 CDC13 0.88 (3H),t 1.25(I4H),m 2.0 (2H),q 2.6 (4H),m 3.5 (H),q 4.8 (H),d 5.2-6.3 (4H),m 7.2 - 8.0 (4H),m
ER 2694 cdci3 0.87 (3H),t 1.23(18H),m 2.0 (2H),q 2.70 (4H),m 3.48 (H),m 4.8 (H),d 5.2 - 5.6 (2H),m 7.2-8.2 (4H),m
ER 2696 cd3od 0.89 (3H),t 1.27(14H),m 2.1 (2H),q 2.25-2.75 (4H),m 3.65 (H),m 4.8 (H),d 5.1-6.5 (4H),m 7.2-7.75 (4H),m
ER 2730 cdci3 0.87 (3H),t l.25(14H).m 2.0 (2H),q 2.6-2.8 (4H),m 3.7 (H),m 4.8 (H),d 5.4- 5.6 (2H),m 5.9-6.I (2H),m 7.4- 7.6 (2H),m 8.0-8.1 (2H),m
ER 2733 cdci3 0.87 (3H),t 0.9 (3H),d 1.25 (14H),m 2.0 (2H),q 3.5 (2H),s 3.8 (2H),m 4.8 (H),d 5.3-6.5 (4H),m 7.2-8.2 (4H),m
ER 2742 cdci3 0.86 (3H),t 1.25(14H),m 2.0 (2H),q 3,23. (2H),s 4.0 (H),m 4.9 (H),d 5.25 - 6.5 (4H),m 7.3 - 8.0 (4H),m
ER 2907 cdci3 0.87 (3H),t 1.25(14H),m 1.75(2H),m 2.0 (2H),q 2.75 (2H),t 3.5 (H),q 4.7 (H),d 5.2-6 5 (4H),m 7.5 (2H),m 8.0 (2H),m
ER 3086 CDCIj 0.87 (3H),t 1.24 (22H),m 2.0 (2H),q 2.6 (4H),m 3.6 (H),q 4.8 (H),d 5.2-6.5 (411),m 7.5 (2H),tn 8.0 (2H),m
ER 3095 CDClj 0.87 (3H),t 1.25(6H),m 2.15(2H),q 2.68 (4H),m 3.6 (H),q 4.8 (H),d
5.2-6.6 (4H),m 7.3-7.75 (2H),m 8.05 (2H),m .
-16196 956
1. sz. táblázat N. W.R. adatok
Analízis N.M.R.
kódszám oldószer
ER 3226 CDClj 0.87 (3H),t 1.25 (14H),m 2.0 (2H),q 2.5-3.5 (4H),m 3.5 (H),q 5.45 (H),d 5.3-6.5 (4H),m 7.2-8.0 (4H),m
ER 3296 CDClj 0.87 (3H),t i.2(3H),d 1.25(14H),m· 2.0 (2H),q 2.5 3.0 (3H),m 3.8 (H),q 4.8 (H),d 5.3-6.5 (4H),m 7.2-8.0 (4H),m
ER 3353 CDCIj/CDjOD 0.87 (3H),t 1.2 (14H),m 2.03 (2H),q 2.6 (4H),m3E (H),q 4.8 (H),d 5.0- 6.5 (4H),m 7.5- 7.95 (4H),m
ER 3354 CDCIj/CDjOD 0.87 (3H),t 1.25 (14H),m 2.03 (2H),q 2.54 (4H),m 3.6 (H),q 4.83 (H),d 5.3 - 5.8 (4H),m 7.35 - 7.96 (4H),m
ER 3522 CDClj 0.88 (3H),t t.35(3H),d 2.0 (2H),q 2.5-3.0 (3H),m 3.6 (H),q 4.8 (H),d 5.2-6.5 (4H},m 7.2-8.2 (4H),m
ER 3618 CDCIj/CDjOD 0.85 (6H),d 1.5(H),m 1.25(l2H),m 2.2 (2H),q 2.6 (4H),m 3.6 (H),q 4.8 (H),d 5.25-6,3 (4H),m 7.8-8.1 (4H),m
ER 3692 CDClj 0.87 (6H),d 1.1-2.3 (1 lH),m 2.65 (4H),m 3.6 (H),q 4.35 (H),d 5.2-6.65 (6H),m 7.3-8.15 (4H),m
ER 3723 CDClj 1.25 (8H),m 2.0-3.0 (12H),m 3.6 (H),q 4.8 (H),d 5.3 - 6.5 (4H),m 7.3 - 8.0 (9H),m
ER 3724 CDClj 0.87 (3H),t 1.25 (14H),m 2.0(4H),q 2.5 (4H),m 3.8 (H),q 4.8 (H),d 5.3-6.5 (4H),m 7.2-8.0 (4H),m
ER 3842 CDClj 1.26 (16H),m 2.0 (2H),q 2.5-3.0 (6H),m 3.7 (H),q 4.3 (H),d 5.3-6.5 (4H),m 7.0 —8.1 (9H),m
ER 3889 CDjOD 0.88 (3H),t 1.26(14H),m 2.05 (2H),q 2.2- 2.7 (4H\m 3.7 (H),q 4.7 (H),d 5.3- 6.5 (4Hs,m 7.4-8.0 (4H),m
ER 3983 CDjOD 0.89 (3H),t 1.26(14H),m 2.05 (2H),q 2.3 —2.7 (4H;,m 3.6 (H),q 4.7 (H),d 5.3-6.2 (4Hi,m 7.3-8.0 (4H),m
ER 4071 CDClj 0.88 (3H),t 1.25 (14H),m 2.05 (2H),q 2.5-2.8 (4Hi,m 5.3-6.5 (4H),m 3.6 (H),q 4.81 (H),d 7.4-7.7 (4H),m
ER 4601 CDCIj/CDjOD 0.87 (3H),t 1.25 (14H),m 2.10(2H),q 2.84 (2H),t 3.I5(2H),t 3.60 (H),q 4.84 (H),d 5.52 (H),m 5.40 (H),m 5.93 (H),m 6.25 (H),m 7.40-8.00 (4H) Fromex
ER 4646 CDClj 0.87 (3H),t 1.26(14H),m 2.15 (2H),q ' 4.15 (H),q 4.88 (H),d 5.6-6.8 (4H),m 7.2-8.1 (8H),m
ER 4663 cd3od/d2o NMR adatok nincsenek. Tömeg. Spectrométer results (glycerin mátrix és xenon gáz) M/2 648 [Μ —H]
ER 4766 CDCIj/CDjOD 0.88 (3H),t 1.25 (14H),m 2.0 (2H),q 3.7 (H),q 4 8 (H),d 5.2-6.3 (4H),m
7.2-8.1 (8H),m
-1729
196 956
ER 5163 CDClj
ER 5295 CDC13/CD3OD
Cis : transizomer: 0.88 (6H),t 1.25(14H),m 1.3-1.5 (4H),m 2.10(2H),q 2.44 (2H),t 3.60 (H),q 4.85 (H)/i 5.43 (H),m 5.54 (H),m 5.97 (H),m 6.31 (H),m 7.45-8.09 (4H),m
Trans : Transizomer: 0.88 (6H),t 1.25(14H),m 1.3-1.5 (4H),m 2.05 (2H),q 2,44 (2H),t 3.55 (H),q
4.82 (H),d 5.5 (H),tn 5.65 (H),m 6.0-6.1 (2H),m 7.45-8.07 (4H),m
0.87 (3H),t 1.25 (14H),m 1.97(2H),q 4.11 (H),q 4.98 (H),d 5.35 (H),m
5.67 (H),m 5.88 (H),m 6.17 (H),m
7.35-8.03 (8H)
ER 5394 CDC13/CD3OD
ER 5314 CD3OD (egyik diasztereomer)
ER 5315 (másik diasztereomer)
ER 5332 CDC13
0.87 (3H),t 2.87 (2H).t
5.72 (H),d 6.02 (H),m
7.97 (2H),m
0.87 (3H),t 2.84 (2H),m 5.54 (H),m 5.99 (H),m
0.87 (3H),t
2.73 (2H),m 5.32 (H),d 6.22 (H),m
0.87 (3H),5 2.57 (2H),t 4.77 (H),d
5.97 (H),m
1.25 (14H),m 2.02 (2H),q 3.43-3.54 (2H),m 3.75 (H),q
5.67 (H),m 5.72 (H),m
6.12 (H),m 7.54 (2H),m
|.25(l4H),m 2.00 (2H),q
2.90-3.21 (2H),m
5.61 (H),m 5.92 (H),m
7.4-7.81 (2H),m 7.82-8.01 (2H),m
l.25(14H),m 2.07 (2H),q 2.94-3.16 (2H),m 3.46 (H),q
5.74 (2H),m 6.11 (H),m
7.55 - 7.59 (2H),m 7.89 - 8.02 (2H),m
1.25 (14H),m 2.10 (2H),q
2.68 (2H),t 3.63 (H),q
5.44 (H),m 5.57 (H),m
6.35 (H),m 7.32 (5H)
ER 5358 CDC13
0.87 (3H),t 1.25 (14H),m 2.03 (2H),q
4.1 (H),q 4.96 (H),d 5.41 (H),m 5.67 (H),m 5.91 (H),m 6.32 (H),m 7.45-8.18 (8H)
ER 5524 CDC13/CD3OD
ER 7183
0.88 (3H),t 1.25(14H),m 2.1 (2H),q
2.5- 2.8 (4H),m 3.65 (H),q 4.75 (H),d 5.55 (H),m 5.40 (H),m 5.90 (H),m 6.30 (H),m 7.4 (2H),m 7.8 - 8.0 (2H),m
0.88 (3H),t 1.25 (14H),m 2.09 (2H),q
2.5— 3.0 (4H),m 3.62 (3H),s 3.66 (H),m 4.82 (H),d 5.40 (H),m 5.58 (H),m
5.94 (H),m 6.35 (H),m 7.0-7.5 (17H),m 8.04-8.11 (H),m

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol jelentése 0, 1 vagy 2, jelentése adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 9-20 szénatomos alkenilcsoport,
    R2 jelentése karboxil- vagy 1 -4 szénatomos alkoxikarbonil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy adott esetben 1-2-szer szubsztituált 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens karboxil-, 1 - 4 szénatomos alkoxi - karbonil csoport, nitrilcsoport, tetrazolilcsoport, — CONHR6 általános képletű csoport lehet, ahol R6 jelentése karboxil csoporttal szubsztituált
    1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy hidrogénatom, vagy SR2 csoport együtt előnyösen cisztein - S - il-, N - glicinil - cisztein - S - il vagy glutationilcsoportot képezhet,
    -1831
    196 953
    R3 jelenthet hidrogénatomot, karboxil-csoportot, 2—3 szénatomos alkoxi-karbonil-, adott esetben trifenilmetilcsoporttal védett tetrazolilcsoportot, nitrilcsoportot vagy — CONH2 általános képletű csoportot — g vagy addíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése a fenti egy R2SH általános képletű tiollal reagáltatunk és kívánt esetben 2, n helyén 1 vagy 2 jelentésű vegyület előállítására a kapott vegyületet oxidáljuk, ii ; q vagy a védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy iii R2, R3, csoportok esetében a fenti jelentéseiken belül az észtercsoportot karboxil- vágy karbanil-amincsoporttá vagy a cianocsoportot tetrazolil-csoporttá átalakítjuk, és adott esetben a geometriai izomereket szétvá- 15 lasztás után izoláljuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyűletek szűkebb csoportját képező (la) általános képletű vegyűletek - ahol
    R1 jelentése adott esetben fenilcsoporttal szubsztitu- 20 ált 9 —20 szénatomos alkenilcsoport,
    R2 jelentése karboxil- vagy 1 - 4 szénatomos alkoxi
    - karbonil - csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy szubsztituált 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituensek lehetnek 1 - 4 szénatomos 25 alkoxi - karbonil - csoport, —COHNR6-csoport, ahol R6 jelentése karboxilcsoporttal szubsztituált 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen —CH2 —COOH csoport, vagy SR2 előnyösen cisztein
    - S - il -, N - glicinil - cisztein - S - il vagy 30 glutationilcsoportot képez,
    R3 hidrogénatom, karboxilcsoport, 2 — 3 szénatomos alkoxi-karbonil-, tetrazolilcsoport, nitrilcsoport előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelő reakciókomponenseket alkalmazunk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képietű vegyűletek - ahol
    R1 jelentése 10 —20 szénatomos alkenilcsoport,
    R2 jelentése —(CH2),R12, ahol X jelentése 1 - 5 és
    R12 jelentése karboxil-, nitril-,—CONH2- és tetrazolilcsoport, és
    R3 jelentése hidrogénatom, karboxil-, nitril-, — CONH2- és tetrazolilcsoport előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelő reakciókomponenseket alkalmazunk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyület — ahol
    R3 jelentése karboxil-, nitril-, —CONH2- vagy tetrazolilcsoport — előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelő reakciókomponenseket alkalmazunk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyület - ahol
    R1 helyén RllCH=CHCH=CH— csoport, ahol R11 jelentése 9-10 szénatomos alkilcsoport — előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelő reakciókomponenseket alkalmazunk.
  6. 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3 és n jelentése az 1. igénypontban megadott - a szokásosan alkalmazott hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU842937A 1983-08-03 1984-08-01 Process for producing new leukotriene-antagonistic sulfide-, sulfoxide- and sulfon derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components HU196956B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838320943A GB8320943D0 (en) 1983-08-03 1983-08-03 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT37395A HUT37395A (en) 1985-12-28
HU196956B true HU196956B (en) 1989-02-28

Family

ID=10546748

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU842937A HU196956B (en) 1983-08-03 1984-08-01 Process for producing new leukotriene-antagonistic sulfide-, sulfoxide- and sulfon derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
HU884449A HU199457B (en) 1983-08-03 1984-08-01 Process for producing intermediates of leukotriene antagonist sulfide, sulfoxide, sulfonoxirane derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU884449A HU199457B (en) 1983-08-03 1984-08-01 Process for producing intermediates of leukotriene antagonist sulfide, sulfoxide, sulfonoxirane derivatives

Country Status (28)

Country Link
US (3) US4665189A (hu)
EP (2) EP0134111B1 (hu)
JP (1) JPS6064954A (hu)
KR (1) KR920005382B1 (hu)
AR (1) AR240796A1 (hu)
AT (2) ATE58899T1 (hu)
AU (1) AU575575B2 (hu)
CA (2) CA1297632C (hu)
CY (1) CY1539A (hu)
DE (2) DE3483722D1 (hu)
DK (1) DK167008B1 (hu)
EG (1) EG16349A (hu)
ES (1) ES534825A0 (hu)
FI (1) FI81084C (hu)
GB (2) GB8320943D0 (hu)
GR (1) GR80015B (hu)
HK (1) HK51090A (hu)
HU (2) HU196956B (hu)
IE (1) IE57691B1 (hu)
IL (1) IL72539A (hu)
MY (1) MY102762A (hu)
NZ (1) NZ209050A (hu)
PH (1) PH21029A (hu)
PL (1) PL144336B1 (hu)
PT (1) PT79002B (hu)
SG (1) SG28590G (hu)
SU (1) SU1402256A3 (hu)
ZA (1) ZA845923B (hu)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5143931A (en) * 1982-06-24 1992-09-01 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists containing tetrazolyl groups
AU573774B2 (en) * 1984-02-02 1988-06-23 Vanguard, Inc. Sailboat traveler track
GB8432144D0 (en) * 1984-12-20 1985-01-30 Lilly Industries Ltd Organic compounds
GB8502258D0 (en) * 1985-01-30 1985-02-27 Lilly Industries Ltd Organic compounds
ATE90330T1 (de) * 1985-04-19 1993-06-15 Smithkline Beecham Corp Zwischenprodukte fuer die herstellung von leukotrien-antagonisten.
US4939279A (en) * 1985-04-19 1990-07-03 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
US4874792A (en) * 1985-04-19 1989-10-17 Smithkline Beckman Corporation Thiophenyl Alkanoic acids useful as leukotriene antagonists
US4937253A (en) * 1985-04-19 1990-06-26 Smithkline Beecham Corporation Ester prodrugs
GB8530222D0 (en) * 1985-12-07 1986-01-15 Lilly Industries Ltd Organic compounds
US4785004A (en) * 1985-12-23 1988-11-15 Ciba-Geigy Corporation Aromatic thioethers
GB8709547D0 (en) * 1987-04-22 1987-05-28 Lilly Industries Ltd Organic compounds
GB8709546D0 (en) * 1987-04-22 1987-05-28 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical use of organic compounds
US5314918A (en) * 1987-06-24 1994-05-24 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
PT87616B (pt) * 1987-06-24 1992-09-30 Smithkline Beecham Corp Processo de preparacao de antagonistas do leucotrieno e de composicoes farmaceuticas
GB8725260D0 (en) * 1987-10-28 1987-12-02 Lilly Industries Ltd Organic compounds
AU610528B2 (en) * 1987-10-29 1991-05-23 Smithkline Beckman Corporation Leukotriene antagonists
GB8807016D0 (en) * 1988-03-24 1988-04-27 Lilly Industries Ltd Organic compounds & their pharmaceutical use
US5149717A (en) * 1988-03-29 1992-09-22 Ciba-Geigy Corporation Alkanophenones useful for treating allergies
JPH02134375A (ja) * 1988-09-21 1990-05-23 G D Searle & Co ３―オキシラニル安息香酸およびその誘導体
US4954513A (en) * 1988-12-23 1990-09-04 Smithkline Beecham Corporation Leukotriene antagonists
US4954520A (en) * 1989-01-19 1990-09-04 G. D. Searle & Co. 1,3-dioxolane derivatives useful in the treatment of inflammation
EP0419410A3 (en) * 1989-09-19 1991-08-14 Ciba-Geigy Ag Alkanophenones
DE69113048T2 (de) * 1990-08-01 1996-02-22 Smithkline Beecham Corp Verfahren und zwischenprodukte für die herstellung von 2-hydroxy-3-sulfido-3-phenylpropansäuren.
MY118813A (en) 1997-02-12 2005-01-31 Smithkline Beecham Corp Compounds and method for preparing substituted 4-phenyl-4-cyanocyclohexanoic acids
US6369226B1 (en) * 1999-06-21 2002-04-09 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzamide inhibitors of rhinovirus 3C protease

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3649679A (en) * 1968-08-15 1972-03-14 Lilly Co Eli Substituted phenylalkanoic acid derivatives ii
GB1520812A (en) * 1975-10-02 1978-08-09 Lafon Labor Benzhydrylsulphinyl derivatives
US4513005A (en) * 1981-06-18 1985-04-23 Lilly Industries Limited SRS-A antagonists
CA1255329A (en) * 1984-10-19 1989-06-06 Mitsuru Tanemura Benzoic acid derivatives
US4755524A (en) * 1986-01-31 1988-07-05 G. D. Searle & Co. Novel phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase

Also Published As

Publication number Publication date
GR80015B (en) 1984-12-19
SG28590G (en) 1990-07-13
HU199457B (en) 1990-02-28
CA1301181C (en) 1992-05-19
ES8602641A1 (es) 1985-12-01
IE841989L (en) 1985-02-03
PT79002B (en) 1986-10-23
GB8419526D0 (en) 1984-09-05
EP0201823B1 (en) 1990-12-05
EP0134111A1 (en) 1985-03-13
ES534825A0 (es) 1985-12-01
EP0201823A2 (en) 1986-11-20
FI843043A (fi) 1985-02-04
ATE58899T1 (de) 1990-12-15
DK371384D0 (da) 1984-07-31
EG16349A (en) 1987-09-30
NZ209050A (en) 1989-03-29
HUT37395A (en) 1985-12-28
SU1402256A3 (ru) 1988-06-07
IL72539A (en) 1988-12-30
DE3475516D1 (en) 1989-01-12
CY1539A (en) 1990-11-16
FI843043A0 (fi) 1984-08-01
PL144336B1 (en) 1988-05-31
HK51090A (en) 1990-07-08
US4963578A (en) 1990-10-16
US4665189A (en) 1987-05-12
DK167008B1 (da) 1993-08-16
AR240796A2 (es) 1991-02-28
GB8320943D0 (en) 1983-09-07
GB2144422B (en) 1987-12-23
JPS6064954A (ja) 1985-04-13
ZA845923B (en) 1985-04-24
IL72539A0 (en) 1984-11-30
MY102762A (en) 1992-10-31
PL249009A1 (en) 1985-03-26
EP0134111B1 (en) 1988-12-07
EP0201823A3 (en) 1987-09-16
CA1297632C (en) 1992-03-17
DE3483722D1 (de) 1991-01-17
KR920005382B1 (ko) 1992-07-02
PH21029A (en) 1987-06-30
KR850001733A (ko) 1985-04-01
FI81084C (fi) 1990-09-10
JPH058698B2 (hu) 1993-02-02
FI81084B (fi) 1990-05-31
DK371384A (da) 1985-02-04
IE57691B1 (en) 1993-03-10
GB2144422A (en) 1985-03-06
PT79002A (en) 1984-08-01
AU3130484A (en) 1985-02-07
USRE33300E (en) 1990-08-14
AR240796A1 (es) 1991-02-28
ATE39110T1 (de) 1988-12-15
AU575575B2 (en) 1988-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU196956B (en) Process for producing new leukotriene-antagonistic sulfide-, sulfoxide- and sulfon derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
RU2127723C1 (ru) Нитроэфиры, обладающие фармакологической активностью, и способы их получения
US4861798A (en) Lipoxygenase inhibitory compounds
AU604060B2 (en) Epoxide intermediates for making leukotriene antagonists
EP0235452B1 (en) Organic compounds and their pharmaceutical use
US4886885A (en) Compound containing tetrazolyl groups and their use for treating allergies and cardiovascular disease
US4251543A (en) 2-(p-Prenylphenyl)propionic acid
HU201521B (en) Process for producing benzenethio or benzylsulfonyl derivatives with leukotriene antagonist activity and pharmaceutical compositions comprising same
GB2094301A (en) Improvements in or relating to organic compounds
US5972950A (en) 1,2-diarylmethylene derivatives, their methods of preparation and their uses in therapeutics
US5135938A (en) Leukotriene antagonists
US4968711A (en) Tetrazole compounds and use as anti-allergics
FR2580650A1 (fr) Analogues de prostaglandines a substituant 7-oxabicycloheptane, a proprietes therapeutiques
US5021441A (en) Organic compounds and their pharmaceutical use
GB2177401A (en) Novel organic compounds and their use as intermediates in the production of pharmaceuticals
AU613598B2 (en) Aromatic derivative and preparation method thereof
EP0063858B1 (en) Leukotriene analogues, their preparation and use in pharmaceutical compositions
KR920000909B1 (ko) 새로운 살레실레이트 및 그들의 염과 그들을 포함하는 약제학적 조성물 및 그들의 제법
IE57762B1 (en) Unsaturated oxyranylbenzene derivatives
JPH05507716A (ja) ロイコトリエン・アンタゴニスト

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee