PT91788A - Processo de preparacao de pro-drogas antagonistas do leucotrieno - Google Patents

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Ralph Floyd Hall
Joanne Marie Smallheer
John Frederich Newton Jr
Kathleen A Phipps
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Description

-5- 69 932 SBC CASE 14247-C5 Λ MEMORIA descritiva
ANTECEDENTES DD INVENTO "Substância de reacção lenta de Anafilaxia" (SRS-A) é uma substância broncoconstrictora de alta potência que é libertada principalmente de células mastécitas e basófilos no desafio anti-génico. A SRS-A foi proposta como mediador primário da asma huma na. A SRS-A, adicionalmente aos seus efeitos pronunciados no tec_i do pulmonar, também produz modificações de permeabilidade na pele e pode estar envolvida em reacções de alergia cutânea aguda. Niais ainda, SRA-S mostrou ter efeitos de depressão da contracção ven-tricular e de potenciação dos efeitos cardiovasculares da hista-mina. A descoberta dos leucotrienos de ocorrência natural e a sua relação com SRS-A reforçou o interesse em SRS-A e outros meta bolitos araquidonatos. SRS-A derivados de ratos, ratazanas, co-baias e humanos foram todas caracterizadas como misturas de lejj cotrieno-C^ (LTC^), leucotrieno-D^ (LTD^) e leucotrieno-E^ (LTE^) cuja fórmula estrutural se representa abaixo.
LTC^ R" = (g-Glu)Cys-Gly, LTD^ R" = Cys-Gly, LTE^ R" = Cys.
Os leucotrienos são um grupo de icosanoides formados a partir do metabolismo do ácido araquidónico através da via da li-poxigenase. Estes derivados lipidicos têm origem na LTA^ e são de dois tiposi (l) os que contêm uma cadeia lateral sulfidopeptidica (LTC^, LTD^ e LTE^), e (2) os que não são peptldicos (LTB^). Os leucotrienos compreendem um grupo de substâncias que ocorrem natu ralmente que têm potencial para contribuir significativamente para a patogénese de uma série de doenças inflamatórias e isquémi- * 69 932 SNC CASE 14247-C5
-fi cas. 0 papel patofisiológico dos leucotrienos tem sido o objecto de estudos intensivos recentes.
Como sumarizou Lefer, A. M, Biochemical Pharmacoloqy, 35, 2, 123-127 (1986) ambos os leucotrienos peptidicos e não peptídi-cos exercem acçães microcirculatórias, promovendo a perda de fluj. dos através da membrana capilar endotelial na maior parte dos ca nais vasculares. 0 LTB^ tem acçães quimiotáticas potentes e contribui para a recolha e aderência de células depuradoras móveis à membrana endotelial. 0 LTC^, LTD^ e LTE^ estimulam uma série de tipos de músculos. 0 LTC^ e LTD^ são broncoconstritores potentes e estimuladores eficazes do músculo liso vascular. Este efeito vasoconstritor tem ocorrido em vasculaturas pulmonares, coronárias, cerebrais, renais e mesentéricas.
Os leucotrieno pulmonares. Os leucot conhecidos nos humanos das vias respiratórias mais activas que a his PJat'1. Acad. Sei, USA, têm mostrado aumentar humanas _in vitro. £~\Sb 126, 449-451 (l982)_7. invento podem ser útei ou não alérgica ou da s têm sido implicados numa série de doenças rienos são broncoconstritores potentes bem . 0 LTC e LTD têm mostrado ser agonistas periféricas potentes e selectivas, sendo tamina. /""ter Drazen, 3. M. et al. , Proc. 77, 7, 4354-4358 (l980)_7. 0 l_TC4 e LTD^ a libertação de muco das vias respiratórias r Marom, Z. et al., Am. Rev. Respir. Pis.,
Os antagonistas de leucotrieno do presente s no tratamento de asma bronquica alérgica anafilaxia pulmonar. A pr bronquite co trações com por Zakrzews dinas, 28, 5 tui uma poss de leucotrie ação de doentes com uiectasia em concejn foi demonstrada et al., Prostaqlan-as doenças consti-ara os antagonistas esença de leucotrienos na expectur m fibrose cística, crónica e bronq possíveis efeitos patofisiológicos ki et al. /""ter Zakrzeu/ski, 3. T. , 641 (1984).7. Q t ratamento dest ibilidade de utilidade adicional p no.
Cs leucotrienos têm sido identificados nas secreções nasais de indivíduos alérgicos que tenham sido submetidos jLn vivo ao antigene específico. A libertação de leucotrienos foi correla cionada com sinais e sintomas alérgicos típicos. £~\1βτ Creticos, -7- 69 932 SBC CASE 14247-C5 P.S. et al., Nem Enoland 3. of Med.. 310, 25, 1626-1629 (1984)^7. Isto sugere que a rinite alérgica é uma outra érea de utilidade para os antagonistas de leucotrieno. 0 papel dos leucotrienos e a especificidade e selectivid.a de de um antagonista de leucotrieno particular num modelo animal do síndroma da insuficiência respiratória dos adultos foi investi gada por Snapper et al. /”l/er Snapper, d. R. et al., Abstracts of Int1! Conf. on Prostaplandins and Related Como., Florence, Italy, p. 495 (Cunho 1986)__7. Concentrações elevadas de LTD^ foram de-tectadas no fluido do edema pulmonar de doentes com o síndroma da insuficiência respiratória dos adultos. £~\Ser Matthay, M et al. 3. Clin. Immunol., _4, 479-483 (1984)_7. Concentrações marcadameri te elevadas de leucotrieno foram detectadas no fluido do edema de um doente com edema pulmonar depois de um "bypass" cardiopulmonar. l/er Smerdlom, B.N., et al. , flnesth. Analq. , 65, 306-308 , (l986_7· 0 LTC e LTD também mostraram ter um efeito hipotensivo arterial sistémico directo e produzir vasoconstrição e um aumento de vaso-permeabilidade. l/er Drazen et al., ibid._7· Isto sugere que os antagonistas de leucotrieno podem também ser úteis em áreas do síndroma da insuficiência respiratória de adultos, edema pulmonar e hipertensão.
Os 1eucotrienos também foram directa ou indirectamente im plicados numa variedade de doenças não-pulmonares nas áreas ocular, dermatológica, cardiovascular, renal, traumática, inflamatória, carcinogénica e outras.
Kais provas de leucotrienos como mediadores de reacções alérgicas é obtida pela identificação de leucotrienos no fluido la, crimal de indivíduos após um teste de irritação da conjuntiva e nos fluidos de vesículas da pele após desafio alergeno em doenças de pele e mucosa conjuntiva alérgicas. /~\ler Bisgaard, H. , et al., Allerov, 40, 417-423 (l985)_7. A imunoreactividade do leucotrieno foi também detectada no humor aquoso de pacientes humanos com e sem uveite. As concentrações de leucotrienos eram suficientemente altas para que estes mediadores contribuíssem de umamanei-ra significativa para as respostas dos tecidos. /~"Ver Parker, 0. 69 932 SBC CASE 14247-C5 -ΘΑ. et a!. , Arch Qphthalmol, 104, 722-724 (l986)_J7. Foi também d_e monstrado que a pele com psoríase tem níveis elevados de leucotri_e nos. /~Ver Ford-Hutchinson, 0. Allerov Clin. Immunol., 74, 437--440 (l984)_7. Os efeitos locais de injecções intracutâneas de leucotrienos sintéticos em pele humana foram demonstrados por Soter et al. (l/er Soter et al. , 0. Clin Invest Dermatol, 80, 115--119 (1983)_7· A vasodilatação cutânea com formação de edema e um infiltrado neutrofílico foram induzidos. Os inibidores da sín tese de leucotrienos ou antagonistas de leucotrieno podem ser tam bém úteis no tratamento de doenças oculares ou dermatológicas tais como a conjuntivite alérgica, uveite, dermatite, alérgica ou psoríase.
Outra área de utilidade dos antagonistas de leucotrieno é o tratamento de doenças cardiovasculares. Uma vez que os leucc-trienos peptídicos são vasoconstritores coronários potentes, eles estão implicados numa variedade de distúrbios cardíacos incluindo arritmias, bloqueia da condução e depressão cardíaca. 0s leucotrie nos sintéticos mostraram ser depressivos miocárdicos potentes, co_n sistindo os seus efeitos num decréscimo da força contráctil e do fluxo coronário. 0s efeitos cardíacos do LTCy e LTD. mostraram ser antagonizados por um antagonista de leucotrieno específico, s_u gerindo assim a utilidade dos antagonistas de leucotrieno nas áreas de depressão miocardíaca e anafilaxia cardíaca. /~l/er Burke, 0. A., et al., 3. Pharmacoloqy and Experimental Therapeuticsf 221, 1, 235-241 (1982)_7· 0 LTC^ e LTD^ foram medidos nos fluidos corporais de ratos, em choque endotóxico, mas são rapidamente expelidos do sangue para a bílis. Como tal os leucotrienos são formados em isqué. mia e choque. 0s inibidores específicos da biosíntese dos leucotrienos reduzem α nível de leucotrienos e como tal reduzem as manifestações de choque traumático, choque endotóxico e isquémia mijo cardíaca aguda. Os antagonistas dos receptores de leucotrieno também mostraram reduzir as manifestações do choque endotóxico e reduzir a extensão do enfarto. A administração de leucotrienos peptídicos mostrou produzir isquémia significativa ou choque. -9- 69 932 SBC CASE 14247-C5 /^\lev Lefer, A.R. , Biochemical PharfnacoloQvi 35, 2, 123-127 (1986)_7. C omo tal outras áreas de utilidade para os antagonistas de leucotrieno podem ser o tratamento de isquémia do miocár-dio, enfarto agudo do miocárdio, recuperação do miocárdio isquérni co, angina, arritmias cardíacas, choque e aterosclerose.
Os antagonistas de leucotrieno podem também ser úteis na área da isquémia renal ou insuficiência renal. Bard et al. mostrou que o LTC^ produz uma elevação significativa da pressão arte rial média e reduçães do débito cardíaco e do fluxo sanguíneo renal, e que tais efeitos podem ser abolidos por um antagonista de leucotrieno específico. /""Ver Badr, K.F. et al. , Circulation Research, 54, 5, 492-499 (1984). Os leucotri enos também mostraram ter um papel na insuficiência renal induzida por endotoxinas e nos efeitos dos leucotrienos antagonizados selectivamente neste modelo de ferimento renal. /~l/er Badr, K. F., et al., Kidney International, 30, 474-480 (1986)_7· 0 TLD^ mostrou produzir acçães de cons trição glomerular local que são evitadas por tratamento com um a_n tagonista de leucotrieno. £~\1bt Badr, K. F. et al., Kidney International , 29, 1, 328 (1986). 0 LTC^ demonstrou contrair células me- sangiais glomerulares de ratos em cultura e como tal produzir ac-çães intraglomerulares para reduzir a área superficial de filtração. /"«· r Dunn, M.3. et al., Kidney International, 27, 1, 256 (l985_)7· Como tal outra área de utilidade para os antagonistas de leucotrie no pode ser o tratamento de glomerulonefrite.
Os leucotrienos têm também sido indicados na área de rejeição de transplantes. Um aumento na sobrevivência em haloenxej: tos cardíacos e renais na presença de antagonistas dos receptores de leucotrieno foi documentada por Foegh et al. /"~Wer Foegh, M. L. et al., Advances in Prostaolandin, Thromboxane and Leukotriene Research, 13, 209-217 (1985)_7· A rejeição de aloenxertos renais em ratos mostrou produzi* quantidades aumentadas de LTC^. /"""l/er Coffman, T.M. et al., Kidney International, 29, 1, 332 (1986).
Uma outra área de utilidade para os antagonistas de leuco trieno pode ser no tratamento do trauma dos tecidos, queimaduras ou fracturas. Um aumento significativo da produção de leucotrie- -10- 69 932 SBC CASE 14247-C5 nos de cisteinilo· foi detectado após um trauma mecânico ou térmico suficiente para induzir o edema dos tecidos e disfunção respiratória e circulatória. /" 1/er Danzlinger, C. et al. , Science, 230, 330-332 (l985)_7.
Os leucotrienos mostraram também ter um papel nas acçães inflamatórias agudas. 0 LTC^ e LTD^ têm efeitos potentes no cali. bre v/ascular e permeabilidade e o LTB^ aumenta a adesão dos leuco eitos ao endotélio. A constrição arteriolar, perda de plasma e a adesão dos leucócitos tem uma semelhança estreita com os prime_i ros sintomas das reacçães inflamatórias agudas. Ver Dahlen, S. E. et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 78, 6, 3887-3891 (l98l)_7· A mediação de homeoestase local e inflamação pelos leucotrienos e outros compostos dependentes de mastócitos foi também investigada por Leiuis et al. £~\ler Leiuis, R.A., et al. , IMature, 293, 103-108 (1981). 0s antagonistas de leucotrieno podem como tal ser usados no tratamento de doenças inflamatórias incluindo a artrite remato_i de e gota. 0s leucotrienos de cisteinilo também mostraram sofrer cir culação entero-hepática e como tal são indicados na área de doenças inflamatórias do figado. r Denzlinger, C. et al., Pros- taqlandins Leucotrienes and Medicine, 21, 321-322 (l986)_7. 0s leucotrienos podem também ser mediadores importantes da inflamação em doenças inflamatórias do intestino. /~l/er Peskar, B.K. et al., Aqents and Actions, 18, 381-383 (1986)__7· 0s antagonistas de leucotrieno podem como tal ser úteis no tratamento das doenças inflamatórias do fígado ou intestino. 0s leucotrienos mostraram modular a produção de IL-1 por monócitos humanos. £~\Jer Rola-Pleszczynski, M. et al. , 3. of Im-mun., 135, 6, 3958-3961 (1985). Isto sugere que os antagonistos de leucotrieno possam ter um papel nas funçães dos monócitos mediadas por IL — 1 nas inflamaçães e reacçães imunes. 0 LTA^ mostrou ser um factor de indução de tumores carci-nogénicos e é considerado uma ligação entre as reacçães de defesa imu nológica agudas e a carcinogánese. 0s antagonistas de leucotrieno p_o dem como tal ter possivelmente utilidade no tratamento de certos -11- 69 932 SBC CASE 14247-C5 tipos de tumores carcinogénicos. r Wischnetusky, G.G. et al. ,
Anticancer Res. 5« 6, 639 (l985)_J7.
Os leucotrienos têm sido implicados na citodestruição gás. trica e nas úlceras- gástricas. Os danos da mucosa gastrintestinal devidos a vasoconstrição e estase potentes do fluxo sanguíneo estão correlacionados com níveis elevados de LTC^. Os efeitos do antagonismo funcional do leucotrieno podem representar um alterna tiva no tratamento de ferimento da mucosa. / Ver Dreyling, K.W. et al., 3ritish 3. Pharmacoloqy, 88, 236P (1986), e Peskar, B.K. et al. Prostaqlandins, 31, 2, 283-293 (l986)_7. Um antagonista de leucotrieno mostrou ter efeito protector contra úlceras gástricas induzidas por "stress" em ratos. /""Ver Pgle, C.W. et al., IRCS Me d. Sei. , 14, H4-115 (1986)_7·
Outras áreas em que os antagonistas de leucotrieno podem ter utilidade uma vez que os leucotrienos têm indicação como mediadores incluem a prevenção do parto prematuro Ver Clayton, 0. K. et al., Proceedinqs of the BPS, 573P, 17-19 Dec. 1984)_7; tra tamento de cefaleia tipo enxaqueca /” 1/er Gazzaniga, P.P. et al., fibstraets Int'l Conf. on Prostaqlanfins and Related Comp., 121, Florence, Italy (June 1986)_7; e tratamento de cálculos biliares /~Uer Doty, O.E. et al., Amer. 0. of Surqery, 143, 54-61 (1983) e Marom, Z et al., Amer. Rev. Respi. Pios,, 126, 449-451 (l982)_7.
Antagonizando os efeitos do LTC^, LTD^ e LTE^ ou outros mediadores farmacológicos activos no órgão final, por exemplo mus. culo liso das vias áereas,os compostos e composiçães farmacêuticas que actuam como antagonistas de leucotrieno são úteis no tratamejg to de doenças em indivíduos, incluindo humanos ou animais, em que os leucotrienos são um factor chave. Este invento refere-se a pro drogas ester de compostos químicos e composiçães farmacêuticas se. leccionadas contendo tais prodrogas as quais são úteis no tratamento de doenças em que os leucotrienos são um factor. -12- 69 932 SBC CASE 14247-C5
DESCRIÇflO DETALHADA DO INVENTO
Os ésteres deste invento são representados pela seguinte fórmula (i) estrutural geral:
em que (a) R^ é um alquilo em Cg a C^, alcoxi em Cy a C^2, al-quiltio em C7 a C12, 1-alquinilo em ClQ a C12, 10-undeciniloxi, 11--dodecinilo, fenil-alquilo em C^ a C^g, fenil-alcoxi em C^ a C^, feniltio-alquilo em C^ a C^ com o fenilo opcionalmente mono substituído com bromo, cloro, trifluorometilo, alcoxi em C^ a C^, me-tiltio au trifluorametiltio, furil-alquil em C^ a C^g, trifluoro-metilo-alquilo em Cy a C^2 ou ciclo-hexilo-alquilo em C4 a C10; e R2 á hidrogénio, bromo, cloro, metilo, trifluormetil, hi-droxi, alcoxi em a C^ ou nitro» ou (b) R^ é hidrogénio e Ry é alquilo em Cg a C^» alcoxi em C? a C^, alquiltio em C? a c12> 1-alquinilo em C^g a c^2> 1°--undeciniloxi, 11-dodecinilo, fenil-alquilo em C^ a C^g fenil--alcoxi em C^ a C^, feniltio-alquilo em C^ a C^ com o fenilo opci. onalmente mono substituído com bromo, cloro, trifluormetilo, alco. xi em C^ a C^, metiltio ou trifluorometiltio, furil-alquilo, em C4 a C1Q* trifluorometil-alquilo em Cy a C^2 ou ciclo-hexilo-al-quilo em a C^gj q é 0, 1 ou 2 j Y é COR , CH(CH_) COR, ou CH(CH0) tetrazol-5-il 3 2 m 3 2 m R, R, 4 ”4 em que o tetrazol-5-il é não substituído ou substituído por A; -13- SBC CASE 14247-C5 A ê (C)j-R18 R17 R,, e R,., são independentemente hidrogénio ou alquilo em 16 1 r
Cl-4» J' é 0 a 6i R^g é hidrogénio» alquilo em C^ CQR^, SO^H, S02H, S02NH C0CH20H ou CH0HCH20H;
Rj é amino, (CH2)nC02CH2C0NR^6R^y, ou QR^;
R^ é hidrogénio, alquilo em C^ a C^, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, alquilarilalquil, amino alquil substituída ou alquilamino, indanilo, piv/aloiloximetilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo ou tie-nilgliciloximetilo J R4 é hidrogénio, metilo, alcoxi em C^ a C^, flúor ou hi- droxi; m é 0 ou li R é (CH2)nCHC0R6, CH(C02H)CH2C02R6, (CH2)nC02CH2C0NR^gR^^, ou uma imidazole de fórmula
n é 0 a 6| R5 é hidrogénio, amino ou NHC0CH2CH2CH(l\IH2)C02H; R6 é amino, NH(CH2)nC02H, SO^H, S02NH2, CN, tetrazol-5-il 15
não substituído ou substituído com A como se definiu acima ou OR C4!
Ry é hidrogénio, alquilo em C^ a C^ ou àlcenilo em Cj
Rg é hidrogénio, alquilo em C^ a C^, carboxiJo ou carboxa— mido ou quando Ry e Rg são hidrogénio ou alquilo em C^ a C^, -14- >, 69 932 SBC CASE 14247-C5 (CH2)mC00R15; Rç é hidrogénio, alquilo em C^ a C^ ou (£N2)mC00R^,-; R·^^ é hidrogénio, alquilo em a C^, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, alquilarilalquilo, amino alquil substituído ou alquilamino, indanilo, pivaloiloximetilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetil ou tie-nilgliciloximetilo» desde que l) quando n ô 0, R^ é hidrogénio, 2) Ry, Rg e R^ não sejam todos hidrogénio, 3) qualquer de R^ e R2 não sejam al-quiltio ou feniltioalquilo quando q é 1 ou 2j 4) Rj b não sejam ambos hidroxi, 5) OR.^ e 0R15 não sejam simultaneamente hidro xi ou 6) se R^ for hidroxi e m for 0, R^ é hidrogénio, ou um sal farmaceuticamente aceitável daí derivado. Q termo feniltioalquilo é usado aqui significando
V // S — alquilo
Os compostos deste invento compreendem ambos os mono e di, ésteres. Estão dentro deste invento especificamente os monoéste-res em que o grupo éster está situado na posição R ou Y, ou com- / j postos diester em que os grupos ester estão em ambas as posiçães R e Y de fórmula (i). Contudo, se a cadeia Y contiver um grupo hidroxi na posição R^ e m for 0, apenas os monoésteres ou diéste-res em que o grupo éster está localizado na posição R estão no âm bito do invento.
Uma classe particular de compostos deste invento são os compostos mono e^ter hidroxi substituídos possuindo um grupo ester na posição R representados pelas fórmulas estruturais (IIA) e (11B) -15- 69 932 SBC CASE 14247-C5
em que R·^» R2» Rçj» m e n são descritos acima; é amino ou OH; ê hidroxi; e R^,_ é outro que não 0 hidrogé nio.
Os compostos de fórmula II(A) e (IIB) são exemplificados pelos seguintes compostos: (1) ácido 2-hidroxi-3-T~(2-carboisopropoxietil)tio__7-3-2-(8-feniloctil)_7propanóico» (2) ácido 2-hidroxi-3-/"*(2-carbociclopentoxietil)tio J- -3-/~ 2-(B-feniloctil)fenil_7propanóico; (3) ácido 2-hidroxi-3-/""(2-carboetoxietil)tio_7-3-(8-fe-niloctil) f enil__7propanóico; (4) ácido 2-hidroxi-3-/~(2-carbometoxietil)tio_7-3-/~2--(8-feniloctil)fenil_7propanóico; (5) ácido 2(S)-hidroxi-3(R)-4/~(2-carboisopropoxietil)-tio_7-3-/”2-(8-feniloctil)fenil_7propanóico 5 (6) ácido 2(S)-hidroxi-3(R)-/_(2-carboetoxietil)tio_7-3--/"*2- (8-f eniloctil) f enil_7propanóico } ou (7) 5l(R,S)-hidroxi-2(S , R)-(2-carbometoxietiltio)__7-“2-7”2-(8-f eniloctil)fenil__7etil tetrazolo; (8) ácido 2-hidroxi-3-/”(dietilaminocarbonil)metoxi(2-ca_r bonil-etiltio)_7-3-/~2-(8-feniloctil) fenil__7propanóico ; ou (9) ácido 3-J/7*2-(2-d imetilaminoetoxicarboniletil)tio_7-2--hidroxi-3-/~" 2-(8-feniloctil)fenil_7propanóico.
Uma segunda classe de compostos deste invento são os mono t y esteres possuindo um grupo ester na posição R representado pela fórmula estrutural (III) -16- 69 932 SBC CASE 14247-C5
em que R^, R£, R^ e n s^° como se descreveu acima na fórmula (l)j Y é como se descreveu acima desde que R^ seja outro que não hidro xi e Rj_4 seja hidrogénio; e R15 seja outro que não o hidrogénio como se descreveu acima.
Os compostos de fórmula (111) são exemplificados pelos sei guintes compostos: (1) 4-tia-5-(2-dodecilfenil-5-(tetrazol-5-il)pentanoato de metilo; (2) ácido 3-(2-carbometoxietiltio)-3-^""2-(8-feniloctil)-fenil_7propanóico; (3) 4-tia-5-(2-dodecilfenil)-5-carboxamidopentanoato de metilo; ou (4) 4-tia-5-(2-dodecilfenil)-6-(tetrazol-5-il)hexanoato de metilo.
Uma terceira classe particular de compostos deste invento são os compostos monoester com o grupo ester na posição Y representados pela fórmula estrutural (IV/A) e (I\yB):
S—R 5^R
na Fórmula (I); R & 4 quando m é 0 ou R 6 4 ou hidroxi quando m é em que R^, R^ s m são descritos acima como hidrogénio, metil, flúor e alcoxi em C^a C^ hidrogénio, metil, flúor, alcoxi em C^ a C^ -17- 69 932 SBC CASE 14247-C5 lj Ré como se descreveu acima desde que R^^ seja hidrogénio; e é outro que não o hidrogénio como se definiu acima.
Os compostos da fórmula IV são exemplificados pelos seguintes compostos: (l) 3-(2-carboxietiltio)-3-(2-dodecilfenil)propionato de t-butilo; (2) 2-metil-3-(2-carboxietiltil)-3-(2-(dodecilfenil)pro-panoato de metilo; (3) 3-(2-carboxietiltio)-3-/~2-(8-feniloctil)-5-trifluo-rometilfeni^/propanoato de t-butilo; (4) 2-(2-carboxipropiltio)-2-(2-dodecilfenil)acetato de metilo; (5) 2-(2-carboxamidoetiltio)-2-(2-dodecilfenil-acetato de metilo; (6) lo; (7) de metilo; (8) 2-(2-dodecilfenil)-5-sulfo-3-tiapentanoato de meti-2-(2-sulfonamidoetiltio)-2-(2-dodecilfenil)acetato 2-(2-cianoetiltio)-2-(2-dadecilfenil)acetato de meti lo J ou (9) ácido 5-carbometoxi-5-(2-dodecilfenil)-3-carboxi-4--tiapentanoico.
Uma outra classe de compostos deste invento são os compos. tos diester representados pelas fórmulas estruturais (VA), (VB) e (VC) seguintes:
-18- 69 932 SBC CASE 14247-C5
em que R^, R^, R^., R^, Rg, R^, nem são como descritos acima na fórmula (l)> R^ é hidrogénio, metil, fluoro, ou alcoxi em C^ a C^ quando m é 0, ou R^ é hidrogénio, metil, flúor, alcoxi em C^ a C. ou hidroxi quando m ê 1} um de R0 ou R„ é (CH0) CDOR.,.; e 4 o g 2. m Lo ^14 e ^15 s^° ou^ros Pue n^° 0 hidrogénio como se descreve acima.
Os compostos de fórmula (l/A), (VB) e (VC) são exemplifica dos pelos seguintes compostos? (l) metil-3-/~(2-carbometoxietil) tia__7-3-/""2-(8-fenil-octil)fenil_7propanoato ; (2) metil-3(S(2-carbometoxietil)tio_7-3-/~ 2-(8-fe-niloctil)fenil_7propanoato j (3) di-(t-butil)-3-aza-4-oxo-7~tia-8-(2-dodecilfenil)-decanodioato; (4) 2-(2-dodecilfenil)-2-(l,4-dimetil-5-carbetoxi-2-imi~ dazoliltio)acetato de metilo; (5) 2-(2-dodecilfenil)-2-(l-metil-4-propil-5-carbetoxi--2-imidazoliltio)acetato de metilo; (ó) 2-(carbometoximetiltio)-2-(2-dodecilfenil)acetato de metilo; (7) 2-(2-carbometoxietiltio)-2-(2-dodecilfenil)acetato de metilo 5 (θ) éster dimetilico de ácido 3-aza-4-oxo-8-tia-8-(2-do-decilfenil)nonanodióico; ou (9) 2-(2-carbometoxietiltio)-2-/-2-(8-feniloctil) fenil__7-acetato de metilo. -19- 69 932 SBC CASE 14247-C5
Alguns dos compostos de fórmula I contêm dois centros assimétricos. Isto leva à possibilidade de quatro esterioisómeros para cada um destes compostos. Na prática, estes compostas são preparados como uma mistura de dois esterioisómeros. Os procedimentos de resolução empregando, por exemplo, aminas opticamente activas permitem obter os enantiómeros separados. Os compostos do presente invento incluem todos os esterioisómeros ou enantióme ros da fórmula (I).
Os compostos do presente invento, dependendo da sua estru tura, são capazes de formar sais com ácidos e bases farmaceutica-mente aceitáveis, de acordo com procedimentos bem conhecidos no ramo. Estes ácidos aceitáveis incluem ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como clorídrico, sulfúrico, metanosulfónico, benzeno-sulfónico, p-tolueno-sulfónico e ácido acético. Estas bases acei. táveis incluem bases orgânicas e inorgânicas, tais como a amónia, arginina, aminas orgânicas, bases de metais alcalinos, bases de metais alcalino terrosos e bases de metais de transição. São de utilidade particular a etilenodiamina de potássio, zinco, sódio, magnésio, amónio, cálcio ou sais de piperazina dos compostos e“s-ter ou die^ter ds fórmula (i).
Os compostos de fórmula (i) em que Y é COR-j são convenie.n temente preparados a partir de um precursor aldeldico com a seguinte fórmula estrutural (V111)
VIII em que R^ e R2 são descritos acima. Um composto d8 fórmula (VIII) é tratado com cianeto de trimetilsililo na presença de io-deto de zinco a baixas temperaturas num solvente inerte de modo a formar uma ciano-hidrina protegida por trimetilsililo. 0 tratamento desta com cloreto de hidrogénio gasoso em metanol dá um derivado de 2-hidroxiacetato de metilo que é convertido ao 2-cloro-acetato com cloreto de tionilo. Este útil intermediário reage eji -20- 69 932 SBC CASE 14247-C5 tão com um tiol substituído seleccionado de forma a dar um produto de fórmula I.
Os compostos de fórmula I em que Y é Ch^COR^ são preparados por reacção do aldeído apropriado de fórmula VIII e um bromo-acetato esterifiçado, convenientemente o bromoacetato de t-butilo, com uma mistura de cloreto de dietil alumínio, pó de zinco e com a quantidade catalítica de brometo cuproso a baixas temperaturas num solvente inerte de modo a dar o derivado esterificado 3-hidro xipropionato. 0 derivado 3-hidroxipropionato pode também ser prje parado por reacção de um e“ster enolato adequado com o aldeído apropriado de fórmula VIII· Este derivado reage directamente com um tiol substituído em ácido trifluoroacético. Alternativamente, uma mistura de borato de trimetilo e zinco em tetra-hidrofurano pode ser usada para preparar o derivado 3-hidroxipropionato. Empregando um 2-bromopropionato esterificado na reacção acima com um aldeído VIII, obtêm-se os compostos de sulfureto em que Y é ch(ch3)cor3.
Para preparar os compostos de fórmula (I) desejados em que q é 1 ou 2, o produto tio apropriado é convenientemente oxidja do com periodato de sódio ou ácido metacloroperbenzoico de modo a obter como produto um sulfóxido ou uma sulfona.
Os aldeídos de fórmula VIII são conhecidos ou são facilmente preparáveis utilizando os processos gerais descritos como se segue.
Ds precursores aldeídicos dos compostos de fórmula (i) em que R^ é, por exemplo, um radical alquilo contendo 8 a 13 átomos de carbono são preparados a partir da 2-metoxifenil-4,4-dimetil-oxazolina apropriada /~ver Meyers et al., 3. Oro. Chem.« 43, 1372 (1978 )_7.
Os precursores aldeídicos dos compostos de fórmula (i) em que R^ é, por exemplo, um radical alcoxi contendo 7 a 12 átomos de carbono são preparados pela 0-alquilação do 2-hidroxibenzaldeí. do apropriado com o agente alquilante correspondente.
Os precursores aldeídicos dos compostos de fórmula (i) em -21- 69 932 SBC CASE 14247-C5 que R·^ é um radical 1-alcinilo contendo 10 a 12 átomos de carbono são preparados por reacção de 2-halobenzaldeído como o 1-alci-no apropriado na presença de iodeto cúprico e (P-5)2PdCl2. /~l/er Hagihara, et al., Synthesis, 627, (198Q)_7· A hidrogenação catalítica destes precursores contendo alcinilos sob condições Standard dá os precursores aldeídicos dos compostos de fórmula (I) em que R^ é um radical alquilo ou fenilalquilo.
Os precursores aldeídicos contendo o alquiltio dos compos. tos de fórmula (i) são preparados pela reacção do halo alquiltio benzeno apropriadamente substituído com magnésio e dimetilformami da.
Os precursores aldeídicos contendo o feniltioalquilo dos compostos de fórmula (I) são preparados pela reacção do haloalqui lo benzaldeído com um tiofenol e trietilamina.
Alternativamente, os compostos de fórmula (i) possuindo um grupo ester na posição R em que Y é Ch^COR^ ou CH2C02H são pre parados a partir de um precursor propenoato com a fórmula estrutu ral (IX) seguinte
em que R·^ e R2 são descritos acima, e R^g é hidrogénio ou um ácido carboxílico ou grupo ester protector, Os compostos de fórmula IX possuindo R^g como grupo éster protector são usados para prepa, rar compostos de fórmula I possuindo um grupo e'ster na posição Y ou nas posições Y e R simultaneamente. Faz-se reagir um composto de fórmula (IX) com uma mistura de alcoxido metálico alcalino, tal como metoxido de sódio, e tiol substituído de modo a dar, após remoção opcional do grupo protector, produtos de fórmula (i).
Os precursores propenoato de fórmula (IX) são preparados a partir dos aldeídos correspondentes de fórmula l/III pelos processos gerais tais como reacção com um (trifenilfosforanilideno) acetato de alquilo ou por conversão do aldeído a um derivado 3-hi- -22- 69 932 SBC CASE 14247-C5 droxipropionato, como se descreveu acima, seguida de uma reacção de eliminação para formar a ligação dupla. Adicionalmente o precursor propionato á obtido a partir de um derivado 3-metanosulfo-niloxipropionato por tratamento com trietilamina.
Os compostos diéster ou os monoesteres com o grupo éster na posição Y de fórmula (i) em que Y ê CH(QH) (Ct^^COR-j são prepa rados a partir de um precursor eprixido com a seguinte fórmula estrutural (x) R 2
(CH2>mC02R3
X em que R·^ R2 e m são descritos acima, e R^ é um alquilo de mais baixo peso molecular, tal como metilo ou etilo. Os compostos mo-noe^ter de fórmula (i) com o grupo éster na posição R são prepara dos a partir de um composto de fórmula (X) em que Rj^ ê hidrogénio ou um grupo protector de ácido carboxílico. Um composto de fórmula (X) reage como num solvente inerte com trietilamina e um tiol substituído seleccionado para dar, depois de uma remoção dos grupos protectores opcional, um produto de fórmula (I).
Alternativamente para monoesteres com o grupo éster na po sição R de fórmula (i) um composto de fórmula (X) á feito reagir num solvente inerte com um tiol substituído para dar um composto diácido de fórmula (XI) representado pela seguinte fórmula estrutural.
(CH2)nC00H
(CH„) COOH 2 m
XI em que R^, R2» m e n são definidos como para a fórmula (i). Um grupo protector é então adicionado ao substituinte ácido carboxílico que termina a cadeia contendo o grupo hidróxi. Por exemplo, -23- 69 932 SBC CASE 14247-C5 o composto de fórmula (XI) pode ser tratado com um diazometano num solvente orgânico inerte tal como o tolueno. 0 grupo ácido carboxílico na cadeia que contém enxofre é então esterificado através de uma reacção de esterificação apropriada v/ulgarmente co nhecida no ramo, tal como tratando com um haloacetamida ou agente de alquilaçâo. 0 grupo protector é então removido por reacçBes vulgarmente conhecidas, tal como por reacção com ácido trifluoro-acético de modo a dar o monoester desejado.
Os monoesteres de fórmula (i) em que o grupo ester está nas posiçSes Y ou R podem também ser preparados a partir de compostos diácido de fórmula (XI) por tratamento do diácido com um álcool apropriado na presença de um ácido. Os diesteres de fórmu la (i) podem ser preparados usando este processo e levando a cabo a reacção sob condiçães mais rigorosas tais como uma temperatura mais elevada ou durante um período de tempo maior.
Os precursores epóxido de fórmula (X) em que m é 0 são preparados por reacção de um aldeído de fórmula (l/III) com um cljg roacetato de um alquilo de baixo peso molecular e um alcoxido de um metal alcalino tal como metóxido de sódio.
Alternativamente, os compostos de fórmula (i) em que Y é CH(0H)C0Rj são preparados a partir de um precursor propenoato de fórmula (IX) em que R^g é um alquilo de baixo peso molecular.
Os compostos de Fórmula (l) de quiralidade conhecida podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula XII/ com uma base forte para gerar um tiol que é depois feito reagir com um agente alquilante ou um receptor de Michael de modo a dar o composto desejado.
Um composto de Fórmula XIV é representado pela seguinte estrutura: -24- 69 932 SBC CASE 14247-C5 ‘16
em que d é 2} é OH, pi é 0 ou 1; um de ou R^ adjacente ao grupo ester á H e o outro é H ou alquilo em Cj^; e R^ e R2 são como se definiu na Fórmula (i) e Rj e R^ são seleccionados independentemente de entre o hidrogénio ou alquilo em C^_g. As bases fortes adequadas incluem bases tais como o me-toxido de sódio, hidreto de sódio, amida de sódio, amida de diis.0 propil lítio ou outras. A reacção é conduzida num solvente apró-tico tal como o tetra-hidrofurano, dimetilsulfóxido ou l\l,l\l-dimetil formamida a temperatura e pressão ambientes. 0 tiol intermediário resultante de quiralidade conhecida é representado pela fórmu la (XV)
em que R^, R2, R^» R^ e m são como se definiu na Fórmula (XIV). 0 tiol da Fórmula (XV) reage com um agente alquilante ou receptor de Michael de modo a dar um composto de fórmula (l). Os agentes alquilantes adequados incluem os halogenetos de alquilo tais como um halogeneto de alquilo apropriadamente substituído, por exempla brometo ou iodeto. A reacção é conduzida num solvente aprótico à temperatura e pressão ambiente. Os receptores de Michael adequados incluem compostos que são submetidos a adição -25- 69 932 SBC CASE 14247-C5 nucleófila.
Os exemplos incluem compostos contendo carbonilo, carbo-alcoxi, ou grupos ciano conjugados com uma ligação dupla ou tripla Os compostos de carbonilo ou alcinos representados pelas fórmulas estruturais seguintes são especialmente adequados R19 \ C00Rol _/ R20 R22 hc=ccoor23 β R22 são independentemente seleccionados de en tre o hidrogénio ou alquilo em a e ^3 s^° indspendente-mente seleccionados de entre H, arilo ou alquilo em A reajç ção é conduzida num solvente aprótico à temperatura e pressão ambiente.
As modificações apropriadas dos processos gerais revelados e como se descreverá nos exemplos apresentados à frente, permitem obter os vários compostos definidos pela fórmula (i). A velocidade de hidrólise das prodrogas reivindicadas aos compostos derivados foi determinada em 50;ò de plasma de cobaia usando o seguinte método. Plasma de cobaia, fresco, foi obtido em cada dia antes da experiência. Incubações em duplicado foram preparadas contendo 1,5 ml de plasma de cobaia, 1,5 ml de tampão tris, pH 7,4 e concentrações de 100 ou 500 mM de um dos compostos teste. Os tubos foram incubados a 37QC juntamente com os "blanks" apropriados. Aliquotas de cem ml foram removidas das incubações a 1,2,4,6,8,10,15,30,60 e 420 minutos para a incubação. Prepararam-se aliquotas para análise por cromato-grafia liquida de alta pressão (HPLC) da seguinte forma. Adicionou-se o padrão interno, ácido /"~3(S)-/"~(2-carboxietil)tio_J7-3-2-(8-feniloctil)fenil_7-2(S) -metoxipropionico, a cada alíquota juntamente com 400 ml de formato de metilo contendo 0,5% de TFA.
As aliquotas foram agitadas num vortex durante 2 minutos a 2500 rpm. A fase orgânica foi removida e transferida para outro tubo. A extracção foi repetida e os extractos foram combinados e evapo- -26- 69 932 SBC CASE 14247-C5 rados sobra azoto. As amostras evaporadas foram radissolvidas em 100 ml de fase móvel para análise e 25 ml de cada amostra foram injectados no cromatógrafo de líquidos. Foram quantificadas con-centraçães de metabolito hidrolisado, ácido 3-/~"(2-carboxietil)-tio_7-3-/""3-(8-feniloctil) fenil_7-2-hidroxipropanoico por HPLC a partir de curvas Standard do sal de sódio sintético deste composto dissolvido em plasma de cobaia. 0 meio-tempo de hidrólise destes compostos testados em re lação ao Standard referido acima foram determinados por elaboração de um gráfico de formação de produto ou então em mg/ml Standard vs. tempo em minutos. 0 meio-tempo foi determinado graficamente como sendo o tempo da formação de metade da quantidade máx_i ma de produto formado no ensaio. Os meios-tempos a hidrólise foram sumarizados na seguinte tabela:
TABELA I
R _Y_t l/2(minutos)* (CH2)2C02CH3 ch(oh)co2h 11 (ch2)2co2ch2ch3 ch(oh)co2h 7 (ch2)2co2ch(ch3)2 CH(GH)C02H 5 (CH2)2C02Ciclopentil ch(oh)co2h 6 (ch2)2co2ch2cq[\i(ch2ch3)2 ch(oh)co2h 7 (CH2)2C02CH2C0N(CH2CH3)2 CH(0H)C02CH2N(CH2CH3)2 >420 (ch2)2co2h CH(0H)C02CH3 >420 (ch2)2co2ch3 CH(0H)C02CH3 >420 V Meio-tempo de conversão do éster a ácido em soro de cobaia. -27- 69 932 SBC CASE 14247-C5
Os compostos de fórmula (I) do presente invento actuam cjo mo prodrogas dos seus derivados ácidos que são activos como anta gonistas de leucotrieno. Nestes compostos prodrogas de fórmula (I) em que é hidróxi e m ê 0 e um grupo ester está presente na posição R tal como na fórmula (11A) e (11B), o e'ster hidrolis_a rá rapidamente em plasma de cobaia, de modo a formar o áci do. Todos os compostos desta classe hidrolisaram a velocidades semelhantes com meios tempos de hidrólise de 5 a 11 minutos. Se o grupo e^ter estiver presente na posição Y da fórmula (i) e R^ for hidróxi, os ácidos não se formam imediatamente no período experimental (7 horas). Para compostos di-^ster de fórmula (i) em que R^ é hidróxi com grupos e^ter em ambas as posições R e Y» forma-se o monoéster com o grupo éster na posição Y e os ácidos não são consequentemente imediatamente formados. Para compostos prodrogas de fórmula (I) em que R^ não é hidróxi, os esteres clivam em ambas as posiçães Y e R de modo a formar os compostos áci dos activos. Como tal os monoesteres nas posiçães Y, monoesteres na posição R e diésteres destes compostos prodrogas não-hidroxi resultam em derivados ácidos activos.
As composições farmacêuticas do presente invento compree_n dem um veículo farmacêutico ou diluente e uma quantidade do composto prodroga de fórmula (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tal como um sal de um metal alcalino dal derivado, suficiente para produzir a inibição dos efeitos dos leucotrienos.
Quando a composição farmacêutica for empregue na forma de uma solução ou suspensão, os exemplos de veículos ou diluentes farmacêuticos apropriados incluem: para sistemas aquosos, água; sistemas não aquosos, etanol, glicerina, propileno glicol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, parafinas liquidas e misturas dal derivadas com água; para sistemas sólidos, lactose, caulino e manitol; e para sistemas aerosol, diclorodifluormetano, clorotrifluoretano, dioxidc de car bono comprimido e outros propulsores adequados. Adicionalmente aos veículos e diluentes farmacêuticos, as composições instantâneas podem incluir outros ingredientes tais como estabilizantes, antioxidantes, preservantes, lubrificantes, agentes de suspensão, -28- 69 932 SBC CASE 14247-C5 modificadores de viscosidade e similares desde que os ingredientes adicionais não tenham um efeito nocivo na acção terapêutica das composições instantâneas. A natureza da composição e do veículo farmacêutico ou diluente, dependerá como é evidente, da via de administração preteji dida, isto é, parentericamente, topicamente, oralmente ou por ino culação.
Em geral, particularmente no tratamento profilático da as_ ma, a composição estará numa forma adequada para a administração por inalação. Como tal as composições compreenderão uma suspensão ou solução do ingrediente activo em água para administração por meio de um nebulizador convencional. Alternativamente as com posições compreenderão uma suspensão ou solução do ingrediente ac tivo num propulsor liquefeito convencional ou gás comprimido pa ra ser administrado a partir de um recipiente de aerosol pressuri. zado. As composições podem também compreender o ingrediente acti^ vo sólido diluído com um diluente sólido para administração a pajr tir de um dispositivo de inalação de pó. Nas composições acima, a quantidade de veículo ou diluente variará mas será preferivelmente a maior proporção de uma suspensão ou solução de ingrediente activo. Quando o diluente ê um sólido ele pode estar presente em quantidades menores, iguais ou maiores que o ingrediente sólido activo.
Para administração parenteral as composições farmacêuticas estarão na forma de um líquido esteril injectável tal como uma a_m pola ou uma suspensão líquida aquosa ou não aquosa.
Para administração tópica a composição farmacêutica estará na forma de um creme, unguento, linimento, loção, pasta e gotas adequadas para administração aos olhos, ouvidos ou nariz.
Para administração oral a composição farmacêutica estará na forma de um comprimido, cápsula, pó, pelota, trocisco, pastilhas , xarope, líquido ou emulsão.
Normalmente um composto de fórmula I é administrado a um doente numa composição compreendendo uma quantidade não tóxica slj ficiente para produzir a inibição dos sintomas da doença em que -29- 69 932 SBC CASE 14247-C5 os leucotrianos são um factor. Quando empregue desta maneira a dosagem desta composição é seleccionada de entre a gama de 1 mg a 1000 mg de ingrediente activo para cada administração. Convenien temente, administrar-se-ão doses iguais 1 a 5 vezes diárias com um regime de doseamento diário de cerca de 1 mg a cerca de 5000 mg.
As preparaçães farmacêuticas assim descritas são feitas de acordo com técnicas convencionais do químico farmacêutico como for apropriado para o produto final desejado.
Está incluído no âmbito desta revelação o método de trata mento de uma doença pulmonar ou não pulmonar, em que os leucotrie. nos sejam um factor que compreenda a administração a um indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto prodroga de fármula (i), de preferência na forma de uma composição farmacêutica. Por exemplo, a inibição dos sintomas da resposta alérgi. ca resultante da libertação de um mediador por administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I está incluída no âmbito desta revelação. A administração pode ser levada a cabo em unidades de doseamento em intervalos adequados ou em doses individuais como for necessário. Normalmente este método será praticado quando se pretender especificamente o alívio dos sintomas. Contudo o método também é útil no tratamento contínuo ou profiláctico. A dose eficaz a ser administrada deve ser determinada por experimentação de rotina como é hábito no ramo entre a gama de doseamento apresentada acima, tomando em consideração factores como o grau de severidade da doença a ser tratada e assim sucessivamente. 0s compostos deste invento, isoladamente ou em combinação com um antagonista dos receptores de histamina , agem como pro-drogas para gerar compostos que inibem a contracçãa induzida por antigenes da traqueia de cobaia isolada e sensibilizada (um modelo de anafilase respiratória). São exemplos de antagonistas dos receptores de histamina , mepiramina, clorofeniramina e 2-^4-(5- bromo-3-metilpirid-2-il)butil-amino__7-5-/- (6-metil-pirid--3-il)metil_7-4-pirimidona e outros antagonistas de receptores H^. -30- 69 932 SBC CASE 14247-05
As composições farmacêuticas do presente invento, como des. critas acima, também compreendem um veículo ou diluente farmacêutico e uma combinação de um composto de fórmula (I) ou um sal fa_r maceuticamente aceitável dele derivado, e um antagonista dos re-ceptores de histamina em quantidades suficientes para inibir a anafilase respiratória induzida por antigenos. A dose acima defi nida de um composto de fórmula I é convenientemente empregue para este efeito e a dose eficaz conhecida para o antagonista dos re-ceptores de histamina H^. 0 método de administração acima descri to para o ingrediente activo único pode, similarmente, ser empregue para a combinação com o antagonista receptor de histamina H^.
Os seguintes exemplos ilustram a preparação de compostos deste invento e a sua incorporação em composições farmacêuticas e como tal não devem ser considerados limitativos do invento apresentado nas reivindicações que o acompanham. EXEMPLO 1
Preparação de 2-(carbometoximetiltio)-2-(2-dodecilfenil)acetato de metilo (a) 2-(2-dodecilfenil)-4,4-dimetiloxazolina
Adicionou-se o brometo de dodecilmagnésio preparado de novo (a partir de 30,13 mmoles de brometo de dodecilo e 26,20 mmo les de magnésio) em tetra-hidrofurano destilado (50 ml) 2-(2-metj3 xifenil)-4,4-dimetiloxazolina j/~A.I. Meyers et al., 3. Oro. Chem.« 43, 1372 (1978)__7 (17,88 mmoles) em tetra-hidrofurano (30 ml). A solução amarela resultante foi agitada sob árgon à temperatura ambiente durante 20 horas. A solução foi arrefecida em água gelji da e a reacção interrompida com cloreto de amónio aquoso (100 ml). 0 produto da reacção foi extraído em éter dietílico (100 ml) e a fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de só, dio (50 ml), e depois seca sobre sulfato de magnésio anidro. A evaporação da fase orgânica deu um óleo incolor que foi purificado por cromatografia flash em sílica gel com 5 por cento de acetja to de etilo em hexano como eluente para dar o produto desejado na forma de um óleo amarelo pálido.
Análise de 02-58-5^0: valores calculados: C, 80,41; H, 10,85; N, 4,08. Valores encontrados: C, 80,22 ; H, 10,56; l\l, 3,87. -31- 69 932 SBC CASE 14247-C5 (b) Iodeto de 2-(2-Dodecilfenil)-3,4,4-trimetiloxazolinilo
Uma solução do composto do Exemplo l(a) (17,2 mmoles) em iodeto de metilo (20 ml) foi levada ao refluxo sob argon durante 1B horas. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo sólido foi triturado com acetato de etilo (25 ml) de modo a dar o produto desejado na forma de cristais brancos (p.f. 78-842C). (c) 2-Dodecilbenzaldeldo A uma solução gelada do composto do Exemplo l(b) (1C,0 mmoles) em metanol (50 ml) adicionou-se durante 15 minutos boro--hidreto de sódio em pequenas porções (10,0 mmoles).' A mistura reaccional foi deixada a agitar durante 30 minutos e a reacção foi depois interrompida com hidróxido de sódio 5 por cento (50 ml). A mistura reaccional foi extraída com éter dietílico (2 x 50 ml) e o extracto lavado com salmoura (50 ml) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A evaporação do extracto deu um óleo que foi dissolvido em acetona (50 ml) e ao qual se adicionou ácido clorídrico (10 ml). A mistura foi tratada com árgon e agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. 0s voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo repartido entre éter dietílico (50 ml) e água (50 ml). A fase aquosa foi extraída com mais éter dietílico (50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml) e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A evaporação de fase orgânica deu um óleo que foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel com acetato de etilo a 2% em hexano como eluente de modo a dar o produto desejado na forma de um óleo incorlor.
Análise para C^gH^gO: Valor calculado C, 83,15; H, 11,02. Valor encontrado: C, 82,59; H, 10,65.
Alternativamente, 2-(l-dodecin-l-il)benzaldeído é hidroge nado na presença de lG/o de paládio sobre carvão (ver Exemplo 7b) de modo a dar 2-dodecilbenzaldeído. (d) 2-(2-dodecilfenil)-2-hidroxi acetato de metilo 0 composto do Exemplo l(c) (17,2 mmoles) foi dissolvido em cloreto de metileno (20 ml) e agitado a 02C sob argon. Adicio -32- 69 932 SBC CASE 14247-C5 nou-se iodeto de zinco (l,87 mmolBs), ao que se seguiu a adição gota a gota de cianeto de trimetilsililo (2,45 ml, 18,3 mmoles) dissolvido em cloreto de metileno (30 ml). Após 1 hora a 02C o banho de gelo foi removida e a mistura agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado e adicionou-se me tanol (100 ml) após o arrefecimento do resíduo num banho de gelo. Borbulhou-se cloreto de hidrogénio em excesso na solução enquanto a mistura foi agitada à temperatura de um banho de gelo. 0 banho de gelo foi então removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se água (20 ml) e a mistura foi agitada durante 2 horas. 0 solvente foi evaporado e o resíduo aquoso extraído com acetato de etilo. As fases orgânicas coni binadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas. 0 produto cru foi sujeito a cromatografia flash em sílica gel, eluído com 20^ acetato de etilo/hexano, de modo a dar o produto na forma de um líquido incolor claro. (e) 2-Cloro-2-(2-dodecilfenil)acetato de metilo 0 composto do Exempla l(d) (12 mmoles) foi agitado sob ajr gon num banho de gelo e adicionou-se cloreto de tionilo (20 ml) numa porção individual. 0 banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada sob argon durante 18 horas. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido a cromatografia flash em 200 gramas de sílica gel eluída com 20% de cloreto de metileno/tetracloreto de carbono de modo a dar o produto na forma de um líquida incolor claro. (f) 2-(CarbQmetoximetiltio)-2-(2-dodecilfenil)acetato de metilo 0 composto do Exemplo l(e) (l»42 mmoles) foi dissolvido em cloreto de metileno (5 ml) e a mistura agitada a 02C sob argon. Adicionou-se metil tioglicolato (4,26 mmoles) seguido de trietil-amina (1,56 mmoles). 0 banho de gelo foi removido e a mistura agi tada h temperatura ambiente durante 2,5 horas. 0 solvente foi eva, porado e o resídua foi submetido a cromatografia flash em 50 gramas de sílica gel eluída com 5-10/ de acetato de etilo/hexano de -33- 69 932 SBC CASE 14247-C5 modo a dar o produto na forma de um líquido incolor claro. RMN (90 MHZ, CC14) ui 0,9 (t,3H), 1,1-1,6 (m,20H), 2,9-3,5 (m,2H), 3,65 (s,6H), 5,1 (s,lH), 7,1-7,2 (m,3H), 7,3-7,5 (m,lH).
De forma semelhante, preparam-se os seguintes compostos de acordo com os métodos gerais do Exemplo 1 a partir de 2-(2-me-toxifenil)-4,4-dimetiloxazolina e do halogeneto de alquilo apropriado: 2-(Carbometoximetiltio)-2-(2-decilfenil)acetato de metiloj 2-(Carbometoximetiltio)-2-(2-octilfenil)acetato de metilo. EXEMPLO 2
Preparação de 2-(2-carbometoxietiltio)-2-(2-dodecilfenil)acetato de metilo 0 composto do Exemplo l(e) (3,04 mmoles) foi dissolvido em cloreto de metileno (10 ml) e agitado sob argon a 02C. Adicio nou-se gota a gota 3-mercaptopropionato de metilo (3,3 mmoles) e trietilamina (3,3 mmoles) em cloreto de metileno (5 ml) durante 5 minutos. 0 banho de gelo foi removido e a mistura agitada sob argon à temperatura ambiente durante 2,5 dias. A cromatografia flash em 100 gramas de sílica gel eluída com 10'% de acetato de etila/hexano deu o produto na forma de um líquido incolor claro. 2H RMN (90 MHZ, CC14) uí 0,9 (t,3H), 1,1-1,6 (m,20H), 2,3-2-8 (m, 6H), 3,6 (s,3H), 3,7 (s,3H), 4,7 (s,lH), 7-7,l(m,3H), 7,3-7,5(m, 1H). EXEMPLO 3
Preparação de 2-(2-dodecilfenil)-2-(l,4-dimetil-5-carbetoxi-2-imi-dazoliltio)acetato de metilo 0 composto do Exemplo l(e) (l mmole), trietilamina (l,5 mmoles) e 1,4-dimetil-2-mercapto-5-carbetoxiimidazole (l,33 mmoles) foram dissolvidos em cloreto de metileno (25 ml) e agitados durante 18 horas sob árgon. 0 solvente foi evaporado e o resíduo sujeito a cromatografia flash em 50 gramas de sílica gel eluída com 15% de acetato de etilo/hexano de modo a dar o produto. -34- 69 932 SBC CASE 14247-C5 1H RMN (90 MHZ, CCX4) ui 0,9 (t,3H), 1,1-1,8 (m,23H), 2,4 (s,3H), 2,8 (t,2H), 3,7 (s,3H), 3,8 (s,3H), 4,25 (q,2H), 5,8 (s,lH), 7,1-7,3 (m,3H), 7,3-7,5 (m,lH).
Preparam-se os seguintes compostos utilizando os processos gerais do exemplo 3 partindo dos materiais de partida apropriados: 2-(2-Dodecilfenil)-2-(1-meti1-2-imidazoliltio)acetato de metilo; 2-(2-Dodecilfenil)-2-(1-metil-5-carboxamido-2-imidazolil-tio)acetato de metilo; 2-(2-Dodecilfenil)-2-(l-eti1-2-imidazoliltio)acetato de metilo; 2-(2-Dodecilfenil)-2-(l-alil-2-imidazoliltio)acetato de metilo; 2-(2-Dodecilfenil)-2-(1,4,5-trimeti1-2-imidazoliltio)ace tato de metilo. EXEMPLO 4
Preparação de ester dimetilico de ácido 3-Aza-4-oxo-7-tia-8-(2--dodecilfenil)nonanodioico
Dissolveu-se o composto do Exemplo l(e) (l,5 mmoles), 3--aza-4-oxo-6-mercaptohexanoato de metilo (2,0 mmoles) e trietil-amina (2,0 mmoles) em cloreto de metileno (25 ml) e agitou-se sob árgon à temperatura ambiente durante 5 dias. Os solventes foram evaporados e o resíduo submetido a cromatografia flash em 50 gramas de sílica gel eluída com 50% de acetato de etilo/hexano de mo do a dar o produto. RMIM (90 MHZ, CCL^) ω 0,9 (t,3H), 1,1-1,7 (m,20H), 2,2-2,9(m,6H), 3,7(s,6H), 3,9(d,2H), 4,8 (s,lH), 6,1-6,5 (br dlH), 7-7,2(m,3H), 7,3-7,5(m,lH). EXEMPLO 5
Preparação de 2-(2-dodecilfenil)-2-(l-metil-4-propil-5-carhetoxi--2-imidazoliltio)acetato de metilo -35- 69 932 SBC CASE 14247-C5
0 composto do Exemplo l(e) (l mmole), l-metil-2-mercapto--4-propil-5-carbetoxiimidazole (1*33 mmoles) e trietilamina (l,5 mmoles) foram dissolvidos em cloreto de metileno (25 ml) e agitados sob árgon à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional foi aquecida ao refluxo durante 8 horas e depois agita da à temperatura ambiente durante 18 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi sujeito a cromatografia flash em 50 gramas de sílica gel eluída com lOjí de acetato de etilo/hexano de modo a dar o produto na forma de um óleo incolor claro. RMN (90 MHZ, CC1 ) ui 0,7-1 (m,6H), 1,1-1,9(m,27H), 2,8(t,2H), 2,6(s, 3H), 3,7(s,3H), 4,25 (q,2H), 5,8(s, 1H), 7,l-7,2(m,3H), 7,3-7,5 (m,lH). EXEMPLO 6
Preparação de 2-(3-carboxipropiltio)-2-(2-dodecilfenil)acetato de metilo 0 composto do Exemplo l(e) (l mmole), ácido 4-mercaptobutl rico (1,33 mmoles) e trietilamina (3 mmoles) foi dissolvido em cloreto de metileno (25 ml) e agitado à temperatura ambiente sob árgon durante 5 dias. Os solventes foram bombados e o resíduo foi sujeito a cromatografia flash em 50 gramas de sílica gel eluí da com cloreto de metileno:etanol:hidróxido de amónio 6:3:1. 0 eluente foi concentrado, acidificado com ácido clorídrico, extrajt do com acetato de etilo, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e evaporado de forma a dar o produto. RMI\I (90 MHZ, CDC13) uj 0,9 (t, 3H) , 1,1-2,8 ( m, 28H) , 3,6(s,3H), 4,8(s,lH), 7-7,2 (m,3H), 7,4-7,5 (m,lH). EXEMPLO 7
Preparação de 2-(2-carbometoxietiltio)-2-J/~"2-(8-feniloctil) fe-nil__7acetato de metilo (a) 2-(8-Feniloctil)benzaldeído
Reduziu-se uma solução de ácido 6-fenil-hexanoico (19,8 mmoles) em tetra-hidrofurano seco (5 ml) com diborano em tetra-hi drofurano (30 ml, 29,1 mmoles) a 09C durante 4 horas de modo a -36- 69 932 SBC CASE 14247-C5 dar 6-fenil-hexanol. A uma solução gelada de hexanol (ca. 19,8 mmoles) sm cloreto de metileno (50 ml) adicionou-se trifenilfosfi na (22,30 mmoles) em cloreto de metileno (50 ml) e a solução resultante foi agitada durante 2,5 horas. Os voláteis foram evaporados e o resíduo dissolvido em éter (100 ml), arrefecido em gelo e filtrado. 0 filtrado foi evaporado e destilado de modo a dar brometo de 6-fenil-hexilo na forma de um óleo.
Seguindo os procedimentos do Exemplo l(a), (b) e (c), adi, cionaram-se a brometo de 8-feniloctilmagnésio (a partir de 24,25 mmoles de brometo de 8-feniloctilo e 21,27 mmoles de magnésio) em tetra-hidrofurano destilado (40 ml), 2-(2-metoxifenil)-4,4-dimeti loxazolina (17,10 mmoles) em tetra-hidrofurano (20 ml). Após ag_i tação durante 24 horas, a mistura reaccional foi tratada de forma idêntica para dar 2-^f"2-(8-feniloctil) fenil_7-4,4-dimetil-oxazoli na na forma de um óleo. A solução de oxazolina (11,58 mmoles) em iodeto de metilo (20 ml) foi levada ao refluxo sob árgon durante 18 horas. A remoção dos voláteis deu o iodeto de 3,4,4-trimetil-oxazolinio correspondente na forma de um sólido branco p.f. (76,5--789C). A uma solução gelada do iodeto (9,46 mmoles) em metanol (35 ml) adicionou-se boro-hidreto de sódio em porções (9,20 mmoles). 0 tratamento da mistura reaccional tal como no Exemplo l(c) resulta no isolamento do produto desejado na forma de um óleo.
Análise para C H 0: valores calculados: C, 85,67; H, Z1 Zo 8,90. Valores encontrados: C, 85,12, 85,22; H, 8,94, 8,96. (b) Preparação alternativa de 2-(8-feniloctil)benzaldei-do
Arrefeceu-se uma solução de álcool 5-hexinílico (10,2 mmo les) em piridina (150 ml) sob árgon, a 02C e adicionou-se cloreto de p-toluenosulfonilo (204 mmoles). A mistura reaccional foi maji tida a cerca de 43C durante 18 horas, vertida sobre água gelada e depois dissolvida em éter. 0 extracto etéreo foi lavado com ácido clorídrico 10$ frio, água e salmoura. A camada orgânica foi seca e concentrada sob vácuo de modo a dar p-toluenosulfonato de 5-hexinilo. Uma solução de fenilacetileno (97 mmoles) em tetra--hidrofurano (200 ml) contenda um traço de trifenilmetano foi ar- -37- 69 932 SBC CASE 14247-C5 refecida a O0C apôs o qua se adicionou gota a gota n-butil litio (37,3 ml de 2,6 moles em hexano). A solução resultante foi agita, da a DSC durante 10 minutos e adicionou-se gota a gota (21 ml) de hexametilfosforamida. Apôs agitação durante 10 minutos adicionojj -se uma solução de p-toluenosulfonato de 5-hexinilo (97,1 mmoles) em tetra-hidrofurano (200 ml). A mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas, diluída com éter e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura. A solução orgânica seca foi concentrada e o produto purificado por cromatografia flash de modo a dar 1-fenilocta-1,7-diino. Aqueceu-se uma mistura deste composto (43 mmoles), 2-bromobenzaldeído (35,8 mmoles), iodeto cú prico (0,5 mmoles) e cloreto de bis (trifenilfosfina) paládio (II) (0,7 mmoles) em trietilamina (108 ml) num banho de óleo (95SC) dju rante uma hora. A mistura reaccional foi arrefecida a 09C, filtrada e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo foi dissolvido em éter, lavado com ácido clorídrico 10?°, água e salmoura. A fase orgânica foi seca e concentrada de modo a dar um produto que foi purificado por cromatografia flash de modo a dar 2-(8-fenil-1,7--octadiinil)benzaldeído. Uma solução deste composto (24,1 mmoles) em acetato de etilo (100 ml) e paládio 10;£ sobre carvão (l g) foi hidrogenada (40 psi de hidrogénio) a temperatura ambiente durante 15 minutos. 0 catalisador foi filtrado e o filtrado concentrado de modo a dar 2-(8-feniloctil)benzaldeido. (c) 2-/”"2-(8-feniloctil)fenil_7-2-hidroxiacetato de me- tilo 0 composto do Exemplo 7(a) ou 7(b) (10 mmoles) foi disso.1 vido em cloreto de metileno (10 ml) e agitado a 0QC sob árgon. Adicionou-se iodeto de zinco (1,1 mmoles) seguindo-se a adição gçj ta a gota de cianeto de trimetilsililo (l,47 ml, 11 mmoles) dissolvido em cloreto de metileno (20 ml). Após 1 hora a 0SC o banho de gelo foi removido e a mistura agitada durante 1 hora à tem peratura ambiente. 0 solvente foi evaporado e adicionou-se metanol (60 ml) a temperatura do banho de gelo. Borbulhou-se cloreto de hidrogénio em excesso na solução com agitação. 0 banho de gelo foi removido e a mistura agitada a temperatura ambiente durante -38- 69 932 SBC CASE 14247-C5 18 horas. Adicionou-se água (12 ml) e a mistura foi agitada durante 2 horas. 0 solvente foi evaporado e o residuo foi extraído com acetato de etilo, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e evaporado. 0 produto não refinado foi submetido a croma-tografia flash em 200 gramas de sílica gel eluída com 20/o de acetato de etilo/hexano de modo a dar o produto na forma de um líqu_i do incolor claro. (d) 2-cloro-2-/~2-(8-feniloctil)fenil_7acetato de metilo 0 composto do Exemplo 7(c) (6,8 mmoles) foi agitado sob árgon num banho de gelo e adicionou-se cloreto de tionilo (15 ml) numa única porção. 0 banho de gelo foi removido e a mistura reaccional foi agitada durante 18 horas. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido a cromatografia flash em 100 gramas de sílica gel eluído com 20% de cloreto de metileno/tetracloreto de carbono de modo a dar o produto como um líquido incolor claro. (e) 2-(2-carbometoxietiltio)-2-/~ 2-(8-feniloctil)fenil_7 acetato de metilo 0 composto do exemplo 7(d) (5,4 mmoles), 3-mercaptopropijg nato de metilo (5,9 mmoles), e trietilamina (5,9 mmoles) foram dissolvidos em cloreto de metileno (30 ml) e agitado sob árgon à temperatura ambiente durante 5 dias. 0s solventes foram evaporados e o resíduo foi submetido a cromatografia flash em 100 gramas de sílica gel eluída com 101¾ de acetato de etilo/hexano de modo a dar o produto na forma de um líquido incolor claro. 1H RMN (90 MHZ, CC14) uj l,2-l,9(m,12H), 2,4-2,9(m,8H), 3,6(s,3H), 3,7(s,3H), 4,8(2,1H), 7-7,3(m,8H), 7,4-7,6(m,lH). EXEMPLO 8
Preparação de 2-(2-carboxiamidoetiltio)-2-(2-dodecilfenil)acetato de metilo (a) 3-Mercaptopropionamida
Adicionou-se a uma suspensão de ácido 3,3'-ditiopropioni-co (0,04 mmole) em clorofórmio (250 ml), cloreto de tionilo (21 -39- · 69 932 SBC CASE 14247-C5 ml) e 4 gotas de dimetilformamida. A mistura foi aquecida sob refluxo durante uma hora e deixada em repouso à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo e formou-se um azeotropo com tolueno. 0 óleo residual (cl£ reto ácido) foi dissolvido numa pequena quantidade de áter e adicionado a hidroxido de amónio concentrado frio (25 ml) gota a gota» com agitação. A agitação foi continuada durante 15 minutos. A mistura foi filtrada e lavada com um grande volume de água fria. Obteve-se um sólido branco que foi seco num forno de modo a dar 3'3-ditiodipropionamida, p.f. 178-1809C. A uma solução desta ami. da (28,8 mmoles) em acetona (200 ml) adicionou-se tri-n-butilfos-fina (63,5 mmoles) seguindo-se água (200 ml). Esta mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reac— cional foi concentrada j^n vacuo. formou-se um azeotropo com tolue no em excesso e o óleo residual foi tratado com éter. 0 sólido separado foi filtrado, redissolvido em cloreto de metileno, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado de modo a dar um produto sólido, p.f. 10Q-1Q1°C. (b) 2-(2-Carboxamidoetil tio )-2-(2-dodecilfenil)acetato de metilo A uma solução de composto do Exemplo l(e) (l mmole) e de composto do Exemplo 8(a) (l,33 mmoles) em cloreto de metileno (10 ml) foi adicionada triatilamina (l,5 mmoles) agitando-se a mistura à temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura reaccional foi lavada com água, solução de carbonato de potássio 5}ζ e água, seca e concentrada. 0 óleo residual solidificado no arrefecimento e trituração com éter de modo a dar o produto, p.f. 119-1209C. EXEMPLO 9
Preparação de 3-(2-Carboxietiltio)-3-(2-dodecilfenil)proDionato de t-butilo (a) 3-(2-Dodecilfenil)Dropenoato de t-butilo 0 composto do Exemplo l(c) (32 mmoles) foi dissolvido em tolueno (50 ml) e arrefecido a QSC num banho de gelo com agitaçSo -40- 69 932 SBC CASE 14247-C5 sob árgon. Adicionou-se (trifenilfosforanilidene)acetato de t--butilo (32 mmoles) numa porção. A mistura foi aquecida a 110SC durante 24 horas. 0 tolueno foi evaporado e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia flash usando um sistema de 6/o de acetato de etilo em hexano de modo a dar o produto. (b) 3-(2-carboxietiltio)-3-(2-dodecilfenil)propionato de t-butilo
Adicionaram-se 155,5 moles de sódio lentamente a metanol (200 ml) sob uma atmosfera de árgon. A mistura foi arrefecida a OSC num banho de gelo e adicionou-se gota a gota ácido 3-mercaptjg propionico (78 mmoles). Esta mistura foi agitada durante 30 minutos e o composto do Exemplo 9(a) (7,8 mmoles) foi adicionado go ta a gota. A mistura reaccional foi agitada durante 24 horas. 0 solvente foi evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em água gelada e acidificado com ácido fosfórico a 10/¾ até um pH de 6,5. 0 pro duto foi extraído com acetato de etilo. 0s extractos orgânicos combinados foram secos sob sulfato de magnésio, filtrados e evap_o rados. 0 resíduo resultante foi submetido a cromatografia flash com 1,0/ϋ de metanol e l/° de ácido fórmico em cloreto de metileno. Isto deu o produto na forma de um óleo. RMN lu: 7,4(m), 7,l(d), 4»á(t), 2,7(m), 1,4(s). EXEMPLO 10
Preparação de di-(t-Butil)-3-aza-4-oxo-7-tia-8-(2-dodecilfenil)-decanodioato
Uma mistura do composto do Exemplo 9(b) (1,3 mmoles) e cloreto de metileno (4 ml) foi arrefecida a Q^C num banho de geljo -metanol sob árgon. A esta mistura adicionou-se éster t-butllico de glicina (l,3 mmoles) em cloreto de metileno (4 ml) e 1,3-di-ciclo-hexilcarbodiimida. 0 banho de gelo foi removido e a reac-çlo foi agitada durante 24 horas. A mistura reaccional foi filtrada e depois concentrada. 0 resíduo resultante foi submetido a cromatografia flash em sílica elulda com 20/¾ de acetato de etilo em hexano dando como resultado o produto. RMN ui: 7,3(m), 7,1 (d), 6,2(m), 4,6(t), 3,8(d), 2,7(m), l,5(s), l,3(d). -41- 69 932 SBC CASE 14247-C5 EXEMPLQ 11
Preoaraçao de 2-metil-3-(2-carboxietiltio)-3-(2-dodecilfenil)pro-panoato de metilo (a) 2-metil-3-hidroxi-3-(2-dodecilfenil)propanoato de metilo A uma suspensão de pá de zinco (15 mmoles) e brometo de cobre(I)(5mmoles) em tetra-hidrofurano destilado (10 ml) a 259C adicionou-se cloreto de dietilalumlnio (10 mmoles). A mistura foi agitada durante 5 minutos e depois arrefecida a 09C num banho de gelo-metanol. Adicicnou-se gota a gota uma solução do composto do Exemplo l(c) (10 mmoles) e d,l-2-bromopropionato (10 mmoles) em tetra-hidrofurano (10 ml) à suspensão fria. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas a 259C. A mistura reaccicnal foi filtrada e o filtrado foi lavado com água» seco sobre sulfato de magnésio e evaporado de forma a dar o produto. (b) 2-metil-3-(2-carboxietiltio )-3-(2-dodecilfenil)pro-panoato de metilo A uma solução de ácido trifluoroacético (15 ml) e ácido mercaptopropiónico (2,4 ml) a 09C adicionou-se o composto do Exejn pio ll(a). A mistura reaccional foi agitada durante 3 horas e evaporada. 0 resíduo resultante foi sujeito a cromatografia flash em sílica, eluída com acetato de etilo 20/j em hexano, de modo a dar uma mistura de isámeros eritro e treo do produto. RM1\! (CDC13) ui : 0,9 (t, 0 = 6,5Hz,3H), 1,35(m, 23H) , 2,5(m,6H), 3,0(t, 3=6,5.1H), 3,5(s,3H), 4,5(d,3=6,5.1H), 7,2(m,3H), 7,5(m,lH), 10(bs, 1H). 1H RMN (CDC13) ui s 0,9 (t, 3=6Hz, 3H), l,3(m,23H), 2,5(m,6H), 3,0(dd, 3=6Hz, HHg, 1H), 3,75(s,3H), 4,3(d, J=llHz,lH), 7,2(m,4H), 9,2(bs,lH). EXEMPLO 12
Preparação de 3-(2-carboxietiltio)-3-/~"2-(8-feniloctil)-5-trifluo-rometilfenil__7propanoato de t-butilo -42- 69 932 SBC CASE 14247-C5 (a) 2-(8-Feniloctil)-5-trifluorometil benzaldeído A uma solução de 2-bromo-5-trifluorometil benzonitrilo (20,16 mmoles) em cloreto de metileno (50 ml), sob árgon à temperatura ambiente, adicionou-se hidreto de diisobutil-aluminio (25 mmoles, 25 ml em hexano) gota a gota e a solução resultante Foi agitada durante 30 minutos. A mistura reaccional foi diluída com éter (50 ml), arrefecida em gelo e a reacção terminada por adição cu idadosa de ácido clorídrico (50 ml, 3l\l). 0 banho de ge lo foi removida e a mistura foi agitada vigorosamente durante 15 minutos. A fase orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), tratada com sulfato de magnésio-carvão e evaporada. 0 óleo resultante foi purificado por destilação de modo a dar 2-bromo-5-trifluorome tilbenzaldeído, p.e. 50-55SC a 0,05 mm Hg. Uma mistura deste cojn posto (16,24 mmoles), 1-fenilocta-1,7-diino (19,54 mmoles) preparada como no Exemplo 7b), iodeto cúprico (0,19 mmole) e cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II) (0,34 mmole) em trietilamina (50 ml) foi levada ao refluxo sob árgon durante 30 minutos. A mistura reaccional foi arrefecida e filtrada. 0 filtrado foi eva, porado, dissolvido em éter (100 ml), lavado com ácido clorídrico (50 ml, 3l\l) e cloreto de sódio e tratado com sulfato de magnésio--carvão. A filtração e evaporação deram um óleo que foi purifica, do por cromatografia flash (5% éter/hexano) de modo a dar 2-(8--feniloctadiin-l,7-il)-5-trifluorometil benzaldeído como um óleo. A solução deste composto (13,26 mmoles) em acetato de etilo (100 ml) foi tratada com carvão durante 30 minutos e depois filtrada. A solução foi depois agitada sob 50 psi de hidrogénio com 10$ de paládio sobre carvão (502 mg) durante cerca de 90 minutos. A cro matografia em camada fina da mistura reaccional indicou uma redução de cerca de 50$ do aldeído para o álcool. Para re-oxidar o álcool, o catalisador de paládio foi filtrado e adicionou-se dió-xido de manganês (20 g). A mistura foi então agitada a temperatu ra ambiente sob árgon durante 18 horas. A filtração e evaporação deram um óleo que foi purificado por cromatografia flash (2$ éter/ /hexano) de modo a dar o produto na forma de um óleo. 69 932 SBC CASE 14247-C5 -43- - 4. ' ✓ (b) 3-/~" 2-(8-feniloctil)-5-trifluorometilfenil_7-3-hi-droxipropanoato de t-butilo 0 composto do Exemplo 12(a) (5,1 mmoles) em tetra-hidrjD furano (7 ml) e trimetil borato (7 ml) foram adicionados gota a gota com agitação a zinco metílico (8,8 mmoles) a 252C. Após 5 minutos, adicionou-se bromoacetato de t-butilo (6,79 mmoles) de uma vez e a mistura foi agitada durante 24 horas. Adicionaram-se 2 ml adicionais de bromoacetato de t-butilo e a mistura foi agita, tada à temperatura ambiente durante 36 horas. A mistura reaccio-nal foi diluída com éter, arrefecida a 02C e adicionou-se hidróx_i do de amónio/égua/glicerina gelada gota a gota com agitação. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. 0 resíduo foi submetido a cromatogra-fia flash em sílica, eluida com 5% de acetato de metilo/hexano, de modo a dar o produto na forma de um óleo incolor claro. (c) 3-/”2-(8-feniloctil)-5-trifluoro-metilfenilJ7-3--metanosulfoniloxipropanoato de t-butilo 0 composto do Exemplo 12(b) (2,0 mmoles) foi dissolvido em cloreto de metileno (10 ml) sob árgon e a solução arrefecida a -109C. Adicionou-se trietilamina (6,6 mmoles) e depois cloreto de metanosulfonilo (2,2 mmoles) em cloreto de metileno (3 ml) fo ram adicionados gota a gota. A mistura foi agitada no frio durari te 30 minutos e vertida sobre gelo/água/cloreto de metileno. A fa se orgânica separada foi lavada com uma solução de cloreto de a mó nio fria, água e salmoura e depois seca e concentrada de modo a dar o produto na forma de um óleo. (d) 3-/” 2-(8-feniloctil)-5-trifluorometilfenil_7propenoa-to de t-butilo 0 composto do Exemplo 12(c) (l,97 mmoles) foi dissolvido em cloreto de metileno (10 ml) sob árgon e a solução arrefecida a 02C. Adicionou-se gota a gota trietilamina (6,3 mmoles) em clore to de metileno (5 ml) e a mistura foi deixada a aquecer até à tem peratura ambiente durante 18 horas e vertida sobre gelo/água/cloreto de metileno. A fase orgânica separada foi lavada com uma s.o -44- 69 932 SBC CASE 14247-C5 lução de cloreto de amónio fria, água e salmoura e depois seca e concentrada de modo a dar o produto na forma de um óleo.
Alternativamente, o composto do Exemplo 12(a) reage com (trifenilfosforanilideno)acetato de t-butilo para dar o produto da Exemplo 12(d). (e) 3-(2-carboxietiltio)-/~ 2-(8-feniloctil)-5-triflúoro-metilfenilJ7propanoato de t-butilo
Seguindo o procedimento do Exemplo 9(b) o composto do Exemplo 12(d) (l,86 mmoles) foi convertido ao produto referido. XH RMM (CDC13) 90 MHz, ui: 1,2-1,85 (m,21H), 2 ,45-2,9 ( m,l OH) , 4,5-4,75 (t,lH), 7,1-7,7(m,8H), 9,75-10,15 (largo s,lH). EXEMPLO 13
Preparação de 4-tia-5-(2-dodecilfenil)-5-(tetrazol-5-il)pentanoa-to de metilo (a) Acido 2-dodecilbenzóico
Preparou-se uma solução contendo diisopropilamida de li-tio (0,1 mole) por tratamento de uma solução de diisopropilamina (14,1 ml, 0,1 mole) em tetra-hidrofurano (200 ml) a 09C com n-bu-til lítio (41,2 ml de uma solução 2,43 M, 0,1 mole), e agitação durante 5 minutos. A esta solução adicionou-se uma solução de ácido o-toluico (6,8 g, 0,05 mole) em tetra-hidrofurano (50 ml). 0 banho de gelo foi removida e a solução vermelha intensa foi agi tada durante 30 minutos. Esta solução foi lentamente pipetada pa. ra uma solução de undecilbrometo (ll,8 g, 0,05 mole) em tetra-hidrofurano (30 ml) a -20QC. Após a adição, o banho arrefecedor foi removido e a solução agitada durante 30 minutos. Uma pequena quantidade de água foi adicionada e a maior parte do tetra-hidrofurano foi removida sob pressão reduzida. 0 resíduo foi vertido sobre água, acidificado com ácido clorídrico 3N e extraído com éter. 0 áter foi seco, evaporado e o resíduo foi recristalizado a partir de acetonitrilo e depois de hexano, de modo a dar o produto. -45- 69 932 SBC CASE 14247-C5 * (b) Álcool 2-dodecilbenzílico
Uma solução do composto do Exemplo 13(a) (19,0 g, 66 mmo-les) em éter (200 ml) foi lentamente adicionada a uma lama agitada de hidreto de lítio alumínio (2,5 g, 66 mmoles), em éter (50 ml), a 09C. 0 banho de gelo foi remov/ido e a agitação continuou durante 2 horas. Adicionou-se cautelosamente água (2,5 ml), seguida por uma solução 10)¾ de hidróxido de sódio (3,74 ml) e água (6,25 ml). Os sólidos foram filtrados, o filtrado foi evaporado e o resíduo bruto foi recristalizado a partir de acetonitrilo de modo a dar o produto. (c) 2-Dodecilbenzil nitrilo
Tratou-se uma solução do composto do Exemplo 13(b) (ll,7 g, 42 mmoles) numa mistura de cloreto de metileno (300 ml) e piri. dina (5,1 ml, 63 mmoles) a QQC lentamente com cloreto de tionilo (7,5 g, 63 mmoles). 0 banho de gelo foi removido e agitação continuou durante 4 horas. 0s solventes foram evaporados e o resíduo foi recolhido em éter. 0 éter foi lavado com água, seco e evaporado de modo a dar cloreto de 2-dodecilbenzilo.
Este cloreto bruto foi dissolvido em dimetilformamida (20 ml) e adicionado a uma suspensão fria (se) de cianeto de potássio (4,13 g, 63 mmoles) em dimetilformamida (50 ml). 0 banho de gelo foi removido e a agitação continuou durante 18 horas a 232C e 30 minutos a 952C. A, mistura reaccional foi vertida sobre gelo e ex traída com éter. 0 extracto foi lavado com água, seco e evaporado. 0 resíduo foi recristalizado a partir de metanol de forma a dar o produto. (d) 5-(2-Dodecilb enzil)tetrazole
Uma mistura do composto do Exemplo 13(c) (4,0 g, 14 mmoles), azida de sódio (5,48 g, 84 mmoles) e cloreto de amónio (4,5 g, 83 mmoles) em dimetilformamida (50 ml), sob árgon, foi aquecida a 1352C durante 30 horas. A mistura foi arrefecida, wertida sobre água (100 ml), acidificada com ácido clorídrico concentrado e extraída completamente com éter. 0s extractos foram lavados \i& 69 932 SBC CASE 14247-C5 rias vezes com água, secos e evaporados. 0 produto bruto foi re-cristalizado a partir de acetonitrilo de modo a dar o produto. (e) 4-tia-3~(2-dedecilfenil)-5-(tetrazol~5-il)pentanoβίο de metilo
Uma solução de diisopropilamida (0,85 ml, 6,1 mmoles) em tetra-hidrofurano (10 ml) a 09C foi tratada com n-butil lltio (6,1 mmoles). Após 5 minutos adicionou-se uma solução do composto do Exemplo 13(d) (l,0 g, 3,05 mmoles) em tetra-hidrofurano. A solução amarelo escura foi agitada durante 30 minutos e depois arrefecida a -78SC. Adicionou-se uma solução de 2-carbometoxi-etil-p-toluenotiosulfonato (0,84 g, 3,05 mmoles) em tetra-hidrofu rano (5 ml). Aqueceu-se a solução a 232C, agitou-se durante 30 minutos e verteu-se sobre água (100 ml). A mistura foi acidifica, da com ácido clorídrico 3N e extraída com acetato de etilo. 0 ex tracto foi lavado com água e ácido clorídrico IN, seco e evaporado. 0 produto foi sujeito a cromatografia em sílica gel, eluída com hexano-acetato de etilo, 7:3, de modo a dar o produto.
0 2-carbometoxietil-p-toluenotiosulfonato usado acima foi obtido por reacção com uma solução de disulfureto de di-2-carbome toxietilo (6,66 gj 28 mmoles) em acetona (200 ml) com uma solução de nitrato de prata (4,76 g, 28 mmoles) em água (20 ml), seguida por uma solução de p-toluenosulfonato de sódio (6,0 g, 28 mmoles) em água quente (60 ml). Após agitação durante 1 hora, a mistura reaccional foi filtrada. 0 filtrado foi concentrado e e.x traído com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água, seco e evaporado de modo a dar o tiosulfonato desejado. RMN (CDC13) uj: 7,03-7,37 (m,4H), 5,77(s,lH), 3,77(s,3H), 2,47-3,00 (m,6H), l,07-l,83(m,20H), 0,87(t,3H). EXEMPLO 14
Preparação de 4-tia-5-(2-dodecilfenil)-5-carboxamidooentanoato de metilo (a) Acido 2-(2-Dodecilfenil)acótico
Uma solução do composto do Exemplo 13(c) (5,4 g, 19 mmoles) -47- ..... ^ 69 932 SBC CASE 14247-C5 e hidróxido de sódio (4,0 g; 0,1 mole) em água (20 ml) e etanol (60 ml) foi levada ao refluxo durante 8 horas. Adicionou-se água (100 ml) e a mistura foi filtrada. 0 filtrado foi acidificado com ácido clorídrico 3N e o sólido resultante foi extraído com acetato de etilo, 0 extracto foi seco e evaporado para dar o pro duto. (b) Acido 2-(2-Carbometoxietiltio)-2-(2-dodecilfenil)acético
Tratou-se uma solução de diisopropilamida (4,6 ml, 33 mmo les) em tetra-hidrofurano (40 ml) a -2Q2C com n-butil litio (36 mmoles). Após 5 minutos a temperatura foi elevada a 02C e adicio nou-se uma solução do composto do Exemplo 14(a) (5,0 g, 16,4 mmoles) numa mistura de tetra-hidrofurano (10 ml) e hexametilfosfora mida (5 ml). Após agitação durante 1 hora, esta solução foi lentamente adicionada a uma solução de 2-carbometoxietil-p-tolueno-tiosulfonato (5,98 g, 16,4 mmoles) em tetra-hidrofurano (30 ml) a -782C. Após 30 minutos, adicionou-se água (200 ml) à mistura reaccional fria. Foi aquecida a 232C, acidificada com ácido clorídrico 3N e extraída com acetato de etilo. Os extractos foram lavados com água, ácido clorídrico IN, secos e evaporados. 0 resíduo bruto foi submetido a cromatografia sobre sílica gel, eluí-da com uma mistura de hexano:acetato de etilo* ácido acático, 80:19,5:0,5, de modo a dar o produto na forma de um óleo. (c) Cloreto 2-(2-Carbometoxietil tio )-2-(2-dodecilfenil)-acetilo A solução do composto do Exemplo 14(b) (500 mg, 1,18 mmoles) em cloreto de metileno (15 ml) foi agitada sob árgan h tempe. ratura ambiente e adicionou-se cloreto de oxalilo (0,115 ml, 1,3 mmoles) seguido por piridina (0,01 ml, 0,12 mmole). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e o solvente foi removido para dar o produto. -48- 69 932 SBC CASE 14247-C5 (d) 4-tia-5-(2-dodecilfenil)-5-carboxamido pentanoato de metilo
Aq composto do Exemplo 14(c) (300 mg, 0,75 mmole), agitado num banho de gelo sob árgon, adicionou-se hidróxido de amónio co,n centrado (2 ml) e a mistura foi agitada durante 15 minutos. A mis tura reaccional foi diluída com água, extraída com acetato de etilo, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada de modo a dar o produto. XH RMN (90 MHZ, CC1 ) uj 0,9 (t,3H), 1,1--1,8 (m,20H), 2,5-3(m,6H), 3,6(s,3H), 4,65(s,lH, 6,6-7,7(m,6H). EXEMPLO 15
Preparação de 2-(2-dodecilfenil)-5-sulfo-3-tiapentanoato de meti-lo 0 composto do Exemplo l(e) (0,75 g, 2,13 mmoles) foi dissolvido em cloreto de metileno (5 ml) sob árgon e adicionou-se trietilamina (0,41 ml, 2,98 mmoles), seguido por tioetilsulfonato de sódio (0,49 g, 2,98 mmoles). Adicionou-se dimetilformamida (7 ml) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura reaccional foi vertida sobre ácido clorídrico 3l\l/acetato de etilo gelado. A fase orgânica separada foi lavada com água, até pH neutro e uma solução de cloreto de sódio, seca e concentrada de modo a dar o produto. RMN (CDCl^) 90 mHz, tu: 0,75-1,0 (m,3H), 1,15-1,45(m,20H), 2,5-2,85(m,2H), 3,0-3,3(m,4H), 3,65(s,3H), 4,95(s,lH), 7,05-7,25(m,3H), 7,35-7,55(m,lH). EXEMPLO 16
Preparação de ácido 5-Carbometoxi-5-(2-dodecilfenil)-3-carboxi-4-tiapentanoico 0 composto do Exemplo l(e) (0,99 g, 2β mmoles) foi dissolvido em dimetilformamida (10 ml) e adicionou-se trietilamina (2,2 ml, 15,8 mmoles) seguida de ácido 2-tiobutanodioico (0,59 g, 3,94 mmoles). Depois de cerca de 10 minutos, adicionou-se mais trietilamina (l ml) e dimetilformamida (10 ml) e a agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 12 horas, sob árgon. A mistura reaccional foi vertida sobre 10/o de ácido clorídrico/ace- -49- 69 932 SBC CASE 14247-C5 tato da etilo gelado e as camadas foram separadas. A fase orgâni. ca foi lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e depois seca sobre sulfato de magnésio de modo a dar após evaporação o produto numa mistura de 2 esterioisómeros. RMN (CDC13) 90MHz, uis 0,8-l,0(m,3H), 1,2-1,5(m,20H), 2,6-3,05(m,5H), 3,75(s,3H), 5,3(s,lH), 7,1-7,3(m,4H), 9,8-10,0 (largo s,2H). EXEMPLO 17
Preparação de 2-(2-sulfonamidoetiltio)-2-(2-dodecilfenil)acetato de metilo (a ) 2-(2-clorosulfoniletiltio)-2-(2-dodecilfenil)acetato de metilo 0 composto do Exemplo 15(a) (l g, 2,18 mmoles foi dissolvido em dimetilformamida (5 ml) e adicionou-se gota a gota cloreto de tionilo (0,19 ml, 2,62 mmoles) em dimetilformamida (l ml). A mistura foi mantida a QSC durante 1 hora e depois arrefecida a -15SC durante 18 horas. A mistura reaccional foi aquecida a 09C, adicionou-se mais cloreto de tionilo (0,1 ml) e a agitação continuou a 09C durante 1 hora. A mistura foi vertida sobre água gelei da/acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com água e uma solução de cloreto de sódio, seca e concentrada. 0 resíduo foi sujeito a cromatografia flash numa coluna de sílica, eluída com l,2/ó de acetato de etilo/hexano/0,5'$ ácido fórmico, de modo a dar o produto na forma de um óleo. (b) 2-(2-sulfonamidoetiltio)-2-(2-dodecilfenil)acetato de metilo
Ao composto do Exemplo 17(a) (0,29 g, 0,609 mmole), arrefecido em gelo/metanol, adicionou-se hidróxido de amónio gelado (3 ml). A mistura foi agitada durante 1 minuto, diluída com acetato de etilo e adicionou-se em seguida água . A camada orgânica foi lavada com água e uma solução de cloreto de sódio e depois s.e ca sobre sulfato de magnésio e concentrada de modo a dar um óleo. 0 óleo foi submetido a cromatografia flash numa coluna de sílica, elulda com 25/o de acetato de etilo/hexano/0,5>o de ácido fórmico de modo a dar o produto na forma de um óleo. RMN (CDCl^) 90 -50- 69 932 SBC CASE 14247-C5 MHz, iu: 0,75-l,0(m,3H), l,2-l,5(m, 20H), 2,6-2,85 (t,2H), 2,9-3,15 (m,2H), 3,2-3,45(m,2H), 3,75(s,3H), 4,95(s,1H), 5,0-5,l(largo s, 2H), 7,15-7,25(m,3H), 7,4-7,6(m,lH). EXEMPLO 18
Preparação ds 4-tia-5-(2-dodecilfenil)-6-tetrazol-5-il)hexanoato de mstilo (a) 2-(tetrazol-5-il)-2-(2-dodecilbanzoil)acetato de etilo
Tratou-se uma solução de i-propilciclo-hexilamina (4,6 ml, 28 mmoles) em tatra-hidrofurano (25 ml) a -209C com uma solução 2,12M de n-butil lítio em hexano (13,2 ml, 28 mmoles). Após agitação durante 30 minutos, a solução foi arrefecida a 789C e adici^ onou-se uma solução de 2-(tetrazol-5-il)acetato de etilo (2,17 g, 14 mmoles) em tetra-hidrofurano (5 ml) e hexametilfosforamida (5 ml). A temperatura foi elevada a -209C e a solução agitada durajn te 1 hora.
Preparou-se cloreto de 2-dodecilbenzoílo a partir de ácido 2-dodecilbenzoico (4,06 g, 14 mmoles) e cloreto de tionilo em excesso em cloreto de metileno a 239C durante 1 hora, A seguir à evaporação dos solventes, o cloreto ácido foi usado sem purificação. Adicionou-se uma solução deste cloreto ácido em tetra-hidro furano (15 ml) à solução fria do dianião preparado acima, seguido de uma quantidade adicional de 2,12 M n-butil lítio (6,6 ml). A solução foi aquecida a -209C, agitada durante 1 hora e vertida s_o bre ácido clorídrico 1 l\l. A mistura foi extraída com éter dietí-lico. Os extractos foram lavados com água, secos e evaporados. 0 produto bruto foi recristalizado a partir de acetonitrilo. (b) a-(Tetrazol-5-il)-2-dodecilacetofenona
Uma solução do composto do Exemplo 18(a) (3,5 g, 8,2 mmoles) em ácido acético (12 ml) e ácido clorídrico concentrado (12 ml) foi levada ao refluxo durante 4 horas. Após arrefecimento e diluição com água (50 ml), o sólido foi filtrado e lavado com água. 0 sólido foi dissolvido em clorofórmio lavado com água, se, co e evaporado para dar o produto. -51- 69 932 SBC CASE 14247-C5 (c) Álcool a-(5-Tetrazolilmetil)-2-dodecilbenzílico
Uma solução do composto do Exemplo 18(b) (2,24 g, 6,3 mmo les) em etanol (20 ml) foi tratada com um excesso de boro-hidreto de sódio e agitada a 232C durante 4 horas. A mistura reaccional foi vertida sobre água, acidificada e extraída com uma mistura de éter e acetato de etilo. Os extractos foram lavados com água, se, cos e evaporados. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em sílica gel. A eluição com clorofórmio eliminou as impurezas, após o que a eluição com uma mistura de acetato de etilo em clorofórmio, 4:6, deu o produto. (d) 4-Tia-5-(2-dQdecilfenil)-6-(tetrazol-5-il)hexanoato de metilo
Aqueceu-se uma solução do composto do Exemplo 18(c) (0,3 g; 0,84 mmole) em ácido trifluoroacético (5 ml) e mercaptopropio nato de metilo (0,5 ml) a 7QSC durante 20 minutos e depois evaporou-se completamente. 0 resíduo foi sujeito a cromatografia em sílica gel, eluindo primeiro com clorofórmio para remover as impu, rezas. A eluição com uma mistura de acetato de etilo e clorofórmio, 1:1, deu o produto. RMN (CDCl^) ur. 7,00-7,43 (m,4H), 4,52(t,lH), 3,63(s,3H), 3,52(d,2H), 2,32-2,82(m,6H), l,05-l,65(m, 2DH), 0,80(t,3H). EXEMPLO 19
Preparação de 2-(2-cianoetiltio)-2-(2-dodecilfenil)acetato de metilo A uma solução do composto do Exemplo l(e) (704 mg, 2 mmo-les) e 3-mercaptopropionitrilo (232 mg, 2,66 mmoles) em cloreto de metileno (5 ml) adicionou-se trietilamina (3 mmoles) e a mis tu ra foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura reaccional foi lavada com água, em solução 5% de carbonato de potássio, água, seca, filtrada e concentrada de modo a dar o produto na forma de um óleo. -52- 69 932 SBC CASE 14247-C5 EXEMPLO 20
Preparação de ácido 2-hidroxi-3-J/~(2-carboisopropoxietil) tio_7--3-/~ 2-(8-feniloctilfenilJ£)ropanoico (a) 3-/~2-(8-feniloctil)fenil_7-2,3-epoxipropionato de metilo 0 composto do Exemplo 7(a) (2,94 g, 10 mmoles) foi dissol_ vido em éter dietílico (25 ml) e a solução foi agitada sob árgon a OSC. Adicionou-se cloroacetato de metilo (l,32 ml, 15 mmoles), seguindo-se a adição de metóxido de sódio (810 g, 15 mmoles), seguindo-se a adição de metóxido de sódio (810 mg, 15 mmoles). A mistura foi agitada durante 2,5 horas à temperatura de um banho de gelo. Adicionou-se uma pequena quantidade de água, a fase eté rea foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi submetido a cromatografia flash em 80 gramas de sílica gel eluído com 5-30/ de acetato de etilo/hexano de modo a dar o produto. (b) 3-(2-carbometoxietiltio)-3-7”2-(8-feniloctil)fenil_7~ -2-hidroxipropionato de metilo 0 composto do Exemplo 20(a) (l,2 g, 3,28 mmoles) foi dissolvido em metanol (20 ml) contendo 2% de trietilamina e agitado sob árgon à^^tjemperatura ambiente. Dissolveram-se 3-marcaptopro-pionato/(Q,623 ml, 5,45 mmoles) e trietilamina (l,45 ml, 9,84 mmo les) em metanol (15 ml) s foram adicionados gota a gota. A mistura foi agitada durante 18 horas. 0 solvente foi evaporado e o re síduo eluído com 20% de acetato de etilo/hexano de modo a dar uma mistura do produto desejado e ' seu regioisómero, 2-(2-carbome-toxie til tio )-3-^7 2-(8-feniloctil) fenil_7-3-hidroxipropionato de metilo. A mistura foi novamente sujeita a cromatografia em 100 gramas de alumina neutra de modo a separar o produto desejado. (c) Acido Eritro-3-(2-carboxietiltio)-3-/"~2-(8-fenil-octil)fenil_7“2-hidroxipropanoico 0 produto desejado do Exemplo 20(b) (320 mg, 0,66 mmole) -53- 69 932 SBC CASE 14247-C5 foi dissolvido em metanol (10 ml) e agitado sob árgon à temperatu ra de um banho de gelo. Adicionou-se gota a gota uma solução IN de hidroxido de sódio (2,5 ml, 2,5 mmoles) o banho de gelo foi re mov/ido, a mistura agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas e depois arrefecida durante 1B horas. Após uma hora adicional de agitação à temperatura ambiente, o metanol foi evaporado, o resíduo diluído com água e o pH ajustado a 3,5 com ácido clorídrico diluído. Por extracção com acetato de etilo seguido por sei cagem sobre sulfato de sódio anidro, filtração e evaporação obte-ue-se o produto bruto que foi submetido a cromatografia flash em 20 gramas de sílica gel eluída com 30:70:0,5 de acetato de etilo: :hexano:ácido fórmico de modo a dar o produto ácido livre.
Este ácido (230 mg, 0,5 mmole), foi tratado sob árgon com uma solução de carbonato de potássio (276 mg, 2,0 mmoles) em água (5 ml), com agitação num banho de gelo. A mistura foi agitada d.u rante 10 minutas a 0BC e depois dessalinizada numa coluna C^g usa_n do cerca de 6 volumes de coluna de água para remover o sal e o ex. cesso de carbonato de potássio. 0 produto foi então eluído com acetonitrilo:água 1:1, os solventes foram evaporados e o resíduo aquoso liofilizado de modo a dar o sal de dipotássio, hidratado.
Análise de ^26^34^5^ 2K HgO: valores calculados: C, 56,49 H, 6,20; S, 5,80. l/alores encontrados: C, 56,12; H, 6,47; S, 5,51. ✓ _ (d) Acido 2-hidroxi- 3-/~(2-carboisopropoxietil)tioJ7-3-2-(8-feniloctilfenil^b ropanóico
Tratou-se uma solução de 1 g de ácido 2-hidroxi-3-/~(2--carboxietil)-tio__7-3-^~2-(8-feniloctil) fenil_7propanóico em 10 ml de isopropanol com cloreto de hidrogénio gasoso durante 5 minu tos. A solução resultante foi agitada durante 5 minutos adicionais; o solvente foi removido num evaporador rotativo; e o res_í duo foi dissolvido em cloreto de metileno. Esta solução foi lava. da sucessivamente com água e uma solução aquosa saturada de clore to de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada. Por cromatografia em sílica gel usando hexano-acetato -54- 69 932 SBC CASE 14247-C5 de etil-ácido fórmico (65/35/0,5) obteve-se α composto do título. ANAL: valores calculados ^29^40^5^! Valores encontrados: C, 68,76 ;
C, 69,875 H, 8,08; S, 6,40, H, 7,79; S, 6,42. 250 MHz RMN (CDClj) uj 1,22 (6H,d) 1,28-1,68 (l2H,m) 2,50-2,90 (8H,m) 4,62 (lH, d) 4,72 (1H,d) 5,06 (lH, septet) 7,10-7,62 (9H,m). EXEMPLO 21
Preparação de ácido 2-Hidroxi-3-/~(2-carbociclopentoxietil)tio_7--3-/~ 2-(8-feniloctil)fenil_7propanóico
Seguindo o procedimento do Exemplo 20 mas substituindo um volume igual de isopropanol por ciclopentanol obteve-se o composto do título. Anal.: valor calculado 70,69; H, 8,045 S, 6,09. Valor encontrado: C, 70,71; H, 7,67; S, 6,17. 250 MHz RMN (CDClj) ui 1,28-1,90 (20H,m) 2,49-2,91 (8H,m) 4,62 (lH,d) 4,70 (1H,d) 5,20 (lH,m) 7,10-7,63 (9H,m). EXEMPLO 22
Preparação de ácido 2-hidroxi-3-j/~(2-carboetoxietil)tio_7-3-/~2-- (8-f eniloctil) fenil__7propanáico
Seguindo o processo do Exemplo 20(d) acima mas substituir} do um volume igual de isopropanol por etanol obteve-se o composto do título. Anal.: valor calculado ^28^38^5^ 0,25 H20: C, 68,47; H, 7,90. Valor encontrado C, 68,37; H, 7,78. EXEMPLO 23
Preparação de ácido 2-hidroxi-3-/~(2-carbometoxietil)tio_7-3-/”"2--(8-feniloctil)fsnil_7propanáico
Adicionou-se gota a gota uma solução de metil-3-mercapto-propionato (0,8 ml, 7,2 mmole em tetra-hidrofurana (3 ml) a -10SC a uma solução de n-butil-lítio (3,2 ml, 2,5 M em hexano) em tetra -hidrofurano (10 ml) sob uma atmosfera inerte. Num segundo frasco, suspendeu-se ácido 2,3-ep6xi-3-/~2-(8-f eniloctil) fenil_7p ropja nóico (l g, 2,84 mmole) em tetra-hidrofurano (4 ml) e agitou-se a -10SC sob uma atmosfera inerte enquanto se adicionou gota a gota -55- -55- .»·=*> 69 932 SBC CASE 14247-C5 uma solução de isopropóxido de titânio (2,2 ml, 7,5 mmole) em te-tra-hidrofurano (6 ml) mantendo a temperatura interna abaixo de OSC. A solução resultante foi mais uma uez arrefecida a -1QSC e foi adicionada por intermédio de uma seringa à solução de merca-ptido acima referida, sendo o conjunto subsequentemente agitado durante 1 hora a 09C. A mistura reaccional foi diluída com água, tratada com 10/ e extraída 3 ι/ezes com acetato de etilo. Os
extractos de acetato de etilo combinados foram lavados com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados. Por cromato-grafia do resíduo em sílica gel usando hexano-acetato de etilo--ácido fórmico (65/35/0,5) obteve-se o composto do título. Anal.: valor calculado ^27^36^5^ 0,5 h^O: C, 67,33; H, 7,74. Valores encontrados: C, 67,33; H, 7,46. 250 MHz RMI\I (CDCl^) ω 1,28-1,6B (l2H,m) 2,50-2,92 (8H,m) 3,70 (3H,s) 4,62 (1H,d) 4,68 (lH,d) 7,10--7,60 (9H,m). EXEMPLO 24
Preparação de ácido 2(S)-Hidroxi-3(R)-/"~(2-carboisopropoxietil)-tio/-3-/"" 2-(8-feniloctil)fenil_/propanóico
Usando o procedimento delineado no Exemplo 20 acima e usando 1 g do enantiómero 2(S),3(R) do ácido 2-hidroxi-3-/"’(2-ca.r boxietil) tio_7-3-_/~2-(8-f eniloctil) fenil_7propanóico em vez da mistura racémica obteve-se o composto do título. £~a_7D-28,38 (c 1,05, CHC13) 250 MNz RMI\I (CDClj) uj 1,27 (6H,d) 1,34-1,60 (12H, m) 2,50-2,92 (8H,m) 4,64 (lH,d) 4,72 (lH,d) 5,03 (lH, septet) 7,0--7,61 (9H,m). Espectro de massas (DCljNH^) 518 (M+ + NH^). EXEMPLO 25
Preparação de ácido 2(S)-hidroxi-3(R)-/~(2-carboetoxietil)tio_7--3-/~ 2-(8-feniloctil)fenil_7propanóico
Usando 1 g do enantiómero 2(S),3(R) do ácido 2-hidroxi-3--j/-(2-carboxietil) tio_7-3-//"2-(8-feniloctil) fenil_7propanóico em vez da mistura racémica no Exemplo 22 2cima obteve-se o composto do título. a_7q -30,98 (c 1,26, CHCl^). Anal.: valor cal- -56- 69 932 SBC CASE 14247-C5 culado C28H38°5S: C, 69,10? H, 7,87? S, 6,59. V alor encontrado C, 68,72 ? H, 7,54? S, 6,70. 250 MHz RMN (CDClj) uj 1,24 (3H, t) 1,32-1,70 (l2H,m), 2,50-2,90 (8H,m) 4,14 (2H,q) 4,61 (lH,d) 4,71 (lH,d) 7,10-7,60 (9H,m). EXEMPLO 26
Preparação de Metil-3(5)-/~(2-carbometoxietil)tio_7-3-/~2-(8-fe-niloctil)fenil_7propanoato
Tratou-se uma solução de 0,8 gm de ácido 3(S)-/~(2-carbo-xietil)tio_7-3-/~2-(8-feniloctil)fenil_7propanóico em 10 ml de me tanol com cloreto de hidrogénio gasoso durante 2-3 minutos. A s.o lução resultante foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambi, ente, o solvente foi removido num evaporador rotativo? e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno. Esta solução foi lav_a da sucessivamente com água e uma solução aquosa saturada de clore to de sódio, seca sobre sulfata de magnésio anidro, filtrada e evaporada. 0 óleo assim obtido foi seco à temperatura ambiente sob um vácuo de 2 mm durante uma noite de modo a dar o composto do titulo. Z~a_7D“24,3 (c 1,0, CHCl^) Anal.: valor calculado ^28^38^4^ 71>61; H, 7,94? S, 6,83. Valor encontrado: C, 71,41? H, 7,77? S, 7,14 250 MHz RMN (CDCl^) ui 1,24-1,68 (l2H,m) 2,48 (2H,t) 2,58-2,74 (6H,m) 2,91 (2H,dd) 3,62 (3H,s) 3,66 (3H,s) 4,62 (lH,t) 7,12-7,40 (9H,m). EXEMPLO 27
Preparação de ácido 3-/~(2-carbometoxietil) tio_7-3-J/~2-(8-f enil-octil)fenil_7propanóico (a) 3-hidroxi-3-/~2-(8-feniloctil)fenil_7propanoato de t-butilo
Arrefeceu-se uma solução de diisopropilamina (4,8 ml, 0,03 mole) em tetra-hidrofurano/hexano (100 ml, l/l) a -60QC e adicionou-se n-butillítio (solução 2,5 M em hexano, 13,6 ml, 0,03 mole). Esta solução foi agitada durante 10 minutos seguindo-se a adição de acetato de t-butilo (4,6 ml? 0,03 mole). A mistura foi agita, da durante mais 10 minutos antes da adição gota a gota de uma so- -57- 69 932 SBC CASE 14247-C5 lução de 2-(8-feniloctil)benzaldeído (10 gm, 0,03 mole) em tetra--hidrofurano (25 ml). 0 conjunto foi agitado inicialmente durante 30 minutos a -505C e depois por 30 minutos a -202C. A mistura reaccional foi vertida sobre ácido aquoso e extraída duas vezes com éter dietílico. Os extractos combinados foram lavados com uma solução aquosa 5% de bicarbonato de sódio uma solução saturada aquosa de cloreto de sódio e depois seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada. Por cromatografia em sílica gel usando hexano-acetato de etilo (85/5) como eluente obteve-se o produto na forma de um óleo. 9D MHz RMN (CDCl^) w 1,29-1,52 (l2H,m) 2,52-2,78 (6H,m) 5,39 (lH,dd) 7,10-7,60 (9H,m). * _ _ (b) Acido 3-/~(2-carbometoxietil)tio_7-3-/""2-(8-fenil- octil)fenil_7propanóico
Agitou-se uma solução de 3-hidroxi-3-/~2-(8-feniloctil)fe nil_7propanoato de t-butilo (4,0 gm, 9,7 mmole) em cloreto de me-tileno (40 ml) sob uma atmosfera inerte a -102C. A esta solução fria adicionou-se 3-mercaptopropionato de metilo (6,2 ml, 56 mmole) numa porção, seguida da adição gota a gota de ácido trifluoro acético (80 ml). A mistura reaccional foi então agitada durante 5 horas a 0SC. 0 solvente e o excesso de ácido acético foram removidos num evaporador rotativo. 0 resíduo foi redissolvido em cloreto de metileno e lavado duas vezes com água e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfa to de magnésio anidro, filtrada e evaporada. Por cromatografia em sílica gel eluída com hexano-acetato de etilo-ácido fórmico (85/15/0,5) obteve-se 0 composto do título. Anal. ; valores calculados ^27^36^4^ C, 71,17; H, 7,74. Valores encontrados: C, 70,46; H, 7,72.250 MHz RMN (CDClj) tu 1,28-1,68 (l2H,m) 2,48 (2H, t) 2,56-2,72 (6H,m) 2,93 (2H,d) 3,66 (3H,s) 4,60 (lH,t) 7,18-7,39 (9H,m). EXEMPLO 28
Preparação de ácido 2-hidroxi-3-/”(dietilaminocarbonil)metoxi(2--carboniletiltio)_7-3-/~~2-(8-feniloctil) f enil_7propanóico -58- 69 932 SBC CASE 14247-C5 (2-Hidroxi-3-/~ (2-carboxietil) tio_7-3-/~* 2-(B-fenii-octil) f enil__7propanoato de benzidrilo
Aqueceu-se uma mistura parcialmente dissolvida de ácido 2-hidroxi-3-/~ 2-carboxietil)tio_7-3-/~"2-(8-feniloctil)fenil_7-propanóíco preparada como no Exemplo 20(c) (2,3 g, 5 mmole) em 25 ml de tolueno numa banho de áleo a 452C e agitou-se sobre ár-gon enquanto se adicionava gota a gota uma solução de difenildia-zometano (l,02 g, 5,26 mmole) em 25 ml de tolueno durante um período de 20 minutos. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido a cromatografia flash em sílica gel (30/ de EtOAc/hexja no, l/o HCO^H) de modo a dar o produto. (b) 2-hidroxi-3-/~(dietilaminocarbonil)metoxi-(2-carbo-niletiltio)_7-3-/~"2-(8-feniloctil) fenil_7propanoato de benzidrilo 0 composto do Exemplo 28(a) (l,25 g, 2 mmole), 2-cloro--Ν,,,Ν-dietilacetamida (373 mg; 2,5 mmole) e K^C.0^ (553 mg, 4 mmol) foram combinados e agitados sob árgon em 6 ml de DMF, durante 24 horas. 0 solvente foi evaporado e o resíduo submetido a cromatografia flash em sílica gel (30-50/ EtOAc/hexano) de modo a dar o produto. (c) Acido 2-hidroxi-3-/~(dietilaminocarbonil)metoxi-(2--carboniletiltio)_7-3-/‘"2-(8-feniloctil) fenil_7pro-panáico 0 composto do exemplo 28(b) (600 mg, 0,8 mmol) foi disso_l vido em 5 ml de CH^C^ e agitada sob árgon a 0SC. Adicionou-se anisole (0,5 ml) seguindo-se a adição de 5 ml de ácido trifluoro-acático. A mistura reaccional foi agitada durante 10 minutos, o solvente foi evaporado e o resíduo sujeito a cromatografia flash em sílica gel (50/ EtOAc/hexano, 1% HCO2H) de modo a dar 0 compos. to do título. ANAL: valores calculados C^H^O^SN: C, 66,04; H 8,05; N, 2,22. Valores encontrados: C, 65,68; H, 7,67; N, 2,64. 2Η RMN (250 MHZ, CDClj) iu 1,2-1,7 (m, 18H, 2,5-3,0 (m,9H), 3,3(q,2H), 3,4(q,2H), 4,5-4,9(m, 4H), 7,1-7,3(m,8H), 7,5-7,6(m, 1H). 69 932 SBC CASE 14247-C5
^- tj'· EXEMPLO 29
Preparação de ácido 3-/~2-(2-dimetilaminoetoxicarboniletil)tio_7--2-hidroxi-3-/""2-(B-feniloctil) f enil__7propanóico (a) Acido benzidril 3-/2-(2-dimetilaminoetoxicarbonil-etil)tio_7-2-hidroxi-3-/~2-(8-feniloctil)fenil_7- o rooanóico
Os compostos do exemplo 28(a) (0,5 g, 0,8 mmol) foi dissolvido em 15 ml de tetra-hidrofurano seco e adicionou-se 4-me-tilmorfolina (0,88 ml, 8 mmole). A solução foi arrefecida a -15SC e adicionou-se cloroformato de isobutilo (l,G4 ml, 8 mmole). Após agitação durante 1 minuto adicionou-se 2-dimetilaminoetanol (0,8 ml, 8 mmole). Após agitação durante mais 5 minutos, o banho de arrefecimento foi removido e a mistura reaccional agitada à temp£ ratura ambiente durante 16 horas. A mistura reaccional foi filtrada e o sólido lavado com tetra-hidrofurano. Os filtrados combinados foram evaporados e o residuo sujeito a cromatografia em silica gel (5/o MeOH/CH^Cl^) de modo a dar o produto. * (b) Acido 3-/""*2-dimetilaminoetoxicarboniletil) tio_7-2--hidroxi-3-/-2-(8-feniloctil)fenil_7propanóico 0 composto do exemplo 29(a) foi dissolvido em 5 ml de CF^C^ a 09C com agitação sob árgon. Adicionou-se anisole (0,15 ml) à mistura reaccional após 0 que se adicionaram 5 ml de ácido trifluoroacético. Após agitação durante mais 10 minutos, a solução foi evaporada, 0 residuo foi dissolvido em Ch^Clg, lavado com água, a fase orgânica foi seca sobre MgSO^ anidro, filtrada e eva, parada. 0 resíduo foi purificada por cromatografia em camada fina de silica gel (l5/o MeOH/CI^C^, 0,5^ HCO2H) de modo a dar 0 composto do título. ΧΗ RMN (250 MHZ, C0C13) ui 1,2-1,7 (m,12H), 2,5-3,4 (m,16H), 4,l-4,5(m,2H), 7,l-7,5(m,9H). EXEMPLO 30
Como concretização especifica de uma composição deste invento, dissolve-se um precursor, tal como 0 composto do Exempla 69 932 SBC CASE 14247-C5 -60-20, 21, 22 ou 23 em carbonato de sódio 25 mM numa concentração de 0,4 por cento e coloca-se na forma de aerosol a partir de um nebulizador operando com um fluxo de ar ajustado para fornecer o peso de droga pretendido como aerosol. EXEMPLO 31
Como concretização específica adicional de uma composição deste inv/ento, o composto do Exemplo 25 ou 2Θ é misturado com um propelante (98,9/0 e um surfactante (l;0 a uma concentração de 0,r/o e administrado a partir de um dispositivo de inalação de pó ajustado para fornecer 0 peso de droga desejado.

Claims (15)

  1. 69 932 SBC CASE 14247-C5 -61- R E I V I i D I C ft Ç ”0 E S 1 - Processo de preparação de um composto de fórmula (i) R. S(0)q R
    Y
    R 1 em que (a) R^ é alquilo em Cg a C^» alcoxi em a C^2, alquil tio em Cj a C^2, 1-alcinilo em C^g a C^2, 10-undeciniloxi, ll-do-decinilo, fenil(alquilo em C^ a C^g), fenil(alcoxi em C^ a Cg), feniltio(alquilo em C^ a C^) com o fenilo opcionalmente monossubs tituldo por bromo, cloro, trifluorometilo, alcoxi em C^ a C^, me-tiltio ou trifluorometiltio, tienil(alquilo em C^ a c10)» furil-(alquilo em C^ a C-^g), trifluorometil(alquilo em C^ a C^2) ou ciclo-hexil(alquilo em C^ a C^Q); e ?2 ê hidrogénio, bromo, cloro, metilo, trifluorometi. lo, hidroxi, alcoxi em C^ a C^ ou nitro; (b) ou R^ ê hidrogénio e R2 é alquilo em C0 a C , alcoxi em C1Q a C12, 10-), fenil- em C? a C^2> alquiltio em C^ a C^2, 1-alcinilo 10 -undeciniloxi, 11-dodecinilo, fenil(alquilo em C. a C (alcoxi em C^ a Cg), feniltio(alquil em C^ a Cg) com o fenilo opcionalmente monossubstituido por bromo, cloro, trifluorometilo, alcoxi em C^ a C^, metiltio ou trifluorometiltio, furil(alquilo em C4 a C^g), trifluorometil(alquilo em C^ a C^2) ou ciclo-hexil(alquilo em C4 a C^g); q ê 0, 1, ou 2; Y é COR,, CH(CHj COR, ou CH(CH„) -C-tetrazol-5-ilo; em 3’ ' 2'm 3 2'm que 0 tetrazol-5-ilo ê não substituído ou substituído por A; -62- 69 932 SBC CASE 14247-C5 R s R.,, são, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquila em C^_^> j é 0 a 6J R-^g é hidrogénio, alquilo em C^_^, COR^, SO^H, SC^Nl·^, C0CH20H ou CH0HCH2DH; R^ é amino, (CH2) nC02CH2CQNR.^R17 ou OR.^; Rw é hidrogénio, alquilo em C a C , cicloalquilo, arilo, 14 lo arilalquilo, alquilarilo, alquilarilalquilo, amino ou alquilamino, substituído por alquilo, -0CH2C0[\IR7Rg, indanilo, pivaloiloximetilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloxj^ metilo ou tienilgliciloximetilo> R^ é hidrogénio, metilo, alcoxi em C^ a C^, fluoro ou hi- droxi; m ê 0 ou 1} R 6 (CH2)nCHC0R6, CH(C02H)CH2C0R6, (CH2)nC02CH2C0NR16R17; R5 ou um imidazolo de fórmula
    n é 0 a 6 j R5 é hidrogénio, amino ou NHC0CH2CH2CH(NH2)C09H; Rg é amino, NH(CH2)nC02H, SQ^H, S02NH2> CN, tetrazol-5--ilo não substituído ou substituído por A como se definiu acima, ou qR]_5> R7 é hidrogénio, alquilo em C^ a C^ ou alcenilo em C^ a V Rg é hidrogénio, alquilo em a C^, carboxilo ou carboxa^ mido, ou, quando Ry e R^ são hidrogénio ou alquilo em C·^ a C^, -63- 69 932 SBC CASE 14247-C5 (CH_) COOR ; l m i-> R„ é hidrogénio, alquilo em C. a C. ou (C H_) C00R._; 9 ^ 14 2 m 15 R^j é hidrogénio, alquilo em C^ a C^, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, alquilarilalquilo, amino ou alquilamino substituído por alaílo, -OCI^CONR^Rg, indanilo, pivaloiloximetilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, gliciloximetilo, f enilgl iciloxi. metilo ou tienilgliciloximetilo5 desde que l) quando n é 0, R,_ seja hidrogénio, 2) R^, R0 e Rg não sejam todos hidrogénio, 3) qualquer de R·^ e R2 acima não sejam alquiltio ou feniltioalquilo quando q é 1 ou 2, 4) R^ e R^ não sejam ambos hidroxi, 5) 0R^ e OR^ na0 seJam simultaneamente hidroxi; 6) se for hidroxi e m for 0, R^ seja hidrogénio; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, processo caracterizado por compreender; A. a preparação de um composto de fórmula I em que q é 0, por tratamento de qualquer um dos seguintes compostos com um tiol substituído de fórmula SH-R em que R é definido acima: i) em que Y é -CDR^ e R^ e R^ não são -OH, por reacção com um composto 2-cloroacetato com a seguinte fórmula Cl
    com 0 referido tiol; ou ii) em que Y é CH2CORJ ou (CH^COOR^ e R-^ e R^ não são -OH, por reacção de um composto 3-hidroxipropionato ou 4-hi-droxibutirato com as seguintes fórmulas 69 932 SBC CASE 14247-C5
    com o referido tiolj ou iii) em que Y é CH(OH) )m^0R-j b em que R^ e R,. não são -OH, por tratamento de um apóxido de fórmula
    <CH2>«CD2R3 em que m, R^ , R2 e R^ são definidos acima, com o referido tiol, na presença de uma trialquilamina num solvente inerte; ou iv) em que Y é CHoC0R^ ou CHoC00H e R, e R, não são -OH, ^ 2 3 2 3 o por tratamento de um composto de fórmula co2r3
    R 1 em que R^ e são descritos acima, com uma mistura de um alcóxi-do de metal alcalino e o referido tiol, e opcionalmente hidroli-sando selectivamente o grupo OR^ no grupo R de modo a dar 0 ácido livre ou sal ácido; ou v) em que 0 monoéster está no grupo R, hidrolisando sele_c tivamente 0 grupo P de um composto com a seguinte fórmula (CH2)nCOR6 S
    (CHj COOP 2' m -65- 69 932 SBC CASE 14247-C5 em que P é um grupD protector e R·^ e são definidos acima; ou vi) em que o monoéster está no grupo Y ou R, tratando o diácido com um álcool apropriado na presença de um ácido» ou B. em que q é 1 ou 2, oxidando um composto de fórmula I em que q é 0, desde que R^ e não sejam alquiltio ou feniltioal. quilo.
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriz.a do por se prepararem os seguintes compostos de fórmula IIA
    (I IA) em que R^ é hidroxij m ê 0; é amino ou OH; e R^^ não é hi drogénio.
  3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracteriza. do por se preparar: ácido 2-hÍdroxi-3-/""2-carboisopropoxietil) tio__7-3-/~2— (B — -feniloctil) f enil_J7propandico j ácido 2-hidroxi-3-/""(2-carbociclopentoxietil) tio_7-3-/"”2- -(B-feniloctil) fenil__7propanóico; ácido 2-hidroxi-3-/~2-carboetoxietil) tio_7-3-/~*2-(S-fenil octil)fenil_7propanóico; ácido 2(S)-hidroxi-3(R)-/"*(2-carboisopropoxietil)tio_7-3-2-(8-feniloctil) fenil_J7propanóico» ácido 2(S)-hicroxi-3(R)-/~(2-carboetoxietil)tio_7-3-/~2--(8-feniloctil) fenil__7propanóico > ácido 2-hidroxi-3-/~"(2-carbometoxietil)tio_7-3-/"~2-(8-fe-niloctil) fenil_7propanóico; -66- 69 932 SBC CASE 14247-C5 ácido 2-hidroxi-3-/*~(dietilaminocarbonil)metoxi(2-carbonil-etil tio)_7“3-/~2-(8-feniloctil) fenil_7propanóico ; ou ácido 3-/~2-(2-dimetilaminoetoxicsrboniletil)tio_7~2-hi-droxi-3-/~2-(8-feniloctil)fenil_7propanóico ; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza, do por se prepararem compostos representados pela fórmula III
    R 1 em que não á hidroxi; R^ á hidrogénio; e R^^ á diferente de hidrogénio.
  5. 5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizja do por se preparar: 4-tia-5-(2-dodecilfenil)-5-(tetrazol-5-il)pentanoato de metilo; 4-tia-5-(2-dodecilfenil)-5-carboxamidopentanoato de metilo 5 4-tia-5~(2-dodecilfenil)-6-(tetrazol-5-il)hexanoato de me tilo; ou ácido 3-/~(2-carbometoxietil) tio_7-3-/-2-(8-feniloctil)fe nil__7propanóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  6. 6 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza, do por se prepararem compostos representados pela fórmula (11/A)
    IUA -67- 69 932 SBC CASE 14247-C5 0ΓΠ que R^ é hidrogénio; e R^ ê diferente de hidrogénio.
  7. 7 - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracteri-zado por se preparar: 2-(3-carboxipropiltio)-2-(2-dodecilfenil)acetato de tr.etilo i 2-(2-carboxamidoetiltio)-2-(2-dodecilfenil)acetato de me-tilo; 2-(2-dodecilfenil)-5-sulfo-3-tia-pentanaato de metilo; ácido 5-carbometoxi-5-(2-dodecilfenil)-3-carboxi-4-tiapejn tanoico 5 2-(2-su.lfonamidoetiltio)-2-(2-dodecilfenil)acetato de metilo; ou 2-(2-cianoetiltio)-2-(2-dodecilfenil)acetato de metilo. B - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza. do por se prepararem compostos representados pela fórmula (IVB)
    IV B em que R^ não é hidroxi quando m é 0; R^ ê hidrogénio, e R^ não ê hidrogénio.
  8. 9 - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracteriza. do por se preparar: 3-(2-carboxietiltio)-3-(2-dodecilfenil)propionato de t-bu tilo; 2- metil-3-(2-carboxietiltio)-3-(2-dodecilfenil)propanoato de metilo; ou 3- (2-carboxietiltio)-3-/~ 2-(8-feniloctil)-5-trifluorome-tilfenil_7propanoato de t-butilo. -68- 69 932 SBC CASE 14247-C5
  9. 10 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado por se prepararem compostos representados pela fórmula (VA) R1500C (CH2)n
    VA em que e R^5 são diferentes de hidrogénio.
  10. 11 - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracteri zado por se preparar: 2-(carbometoximetiltio)-2-(2-dodecilfenil)acetato de meti lo; 2-(2-carbometoxietiltio)-2-(2-dadecilfenil)acetato de me- tilo: ester dimetllico de ácida 3-aza-4-oxo-7-tia-8-(2-dodecil-fenil)nonanodioico j 2-(2-carbometoxietiltio)-2-/~2-(8-feniloctil)-fenil_7ace-tato de metilo» ou di-(5-butil)-3-aza-4-oxo-7-tia-8-(2-dodecilfenil)decano- dioato.
  11. 12 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado por se prepararem compostos representados pela fórmula (VB)
    -69- 69 932 SBC CASE 14247-C5 em que R^ não é hidroxi quando m é 0, e R^ e R^ são diferentes de hidrogénio.
  12. 13 - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracteri zado por se preparar: 3(S)-/“(2-carbometoxietil) tio_7-3-/""2-(8-feniloctil)fe-nil_7propanoato de metilo; di-(t-butil)-3~aza-4-oxo-7-tia-8-(2-dodecilfenil)decano-dioatoj ou 3-/"~(2-carbometoxietil)tio_7-3-/~2-(8-f eniloctil) fenil_7-propanoato de metilo.
  13. 14 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zada por se preparar um composto imidazolo substituído com a fórmula
    em que um de Rg ou Rg é (Cl^)mCOOR^,- e R^ não é hidrogénio.
  14. 15 - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracteri zado por se preparar: 2-(2-dodecilfenil)-2-(1,4-dimetil-5-carbetoxi-2-imidazo-liltio)acetato de metiloi ou 2-(2-dodecilfenil)-2-(l-metil-4-propil-5-carbetoxi-2-imi-dazoliltio)acetato de metilo. 69 932 SBC CASE 14247-C5 -70- Lisboa,
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