PT86027B - Processo de preparacao de acidos alcanoicos com substituintes fenil e sulfinil ou sulfonil - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

ANTE CEDENTES DO INVENTO . z

V⁶—

Demonstrou-se que a Substância ae Reacção Lenta da Anafilaxia (SRS-A) era uma substância broncoconstritora muito potente que é libertada principalmente a partir de células mastro e basófilos por ataque antigénico. Propôs-se a SRS-A como mediadora primária na asma humana. A SRS-A, para além dos seus efeitos pronunciados no tecido pulmonar, também produz alterações da permeabilidade na pele e pode estar envolvida em reacções alérgicas cutâneas aguaas. Além disso, verificou-se que a SRS-A causa a depressão da contracção ventricular e potenciação dos efeitos cardiovasculares da histamina.

A descoberta dos leucotrienos de ocorrência natural e a sua relação com a SRS-A reforçou o interesse na SRS-A metabólitos de tipo araquidonato. As SRS-A derivadas ratazanas, cobaias e homem foram todas caracterizadas turas de leucotrieno-C^ (LTC₄), leucotrieno-D^ (LTD^) trieno-E^ (LTE^) cujas sentadas:

e outros de ratos, como mise leucofórmulas estruturais são a seguir apref Glu = Cys-Gly = Cys-Gly = Cys

LTG₄ R

LTD₄ R

LTE₄ R

Os leucotrienos são um grupo de eicosanóides formados pelo metabolismo do ácido araquidónico através da via da lipoxigenase. Estes derivados lípidos são originados de LTA₄ e são de qois tipos: (1) os que contêm uma cadeia lateral de sulfidopéptido (LTC₄, LTD₄, e LTE₄), e (2) os que são não-peptídicos (LTB₄). Os leucotrienos compreendem um grupo de substâncias de ocorrência natural que têm o potencial para contribuírem signifi cativamente para a patogénese de várias doenças inflamatórias e isquémicas. 0 papel patofisiológico dos leucotrienos tem merecido a atenção de estudos intensivos recentes.

Como resumido por Lefer, A.M., Biochemical Pharmacology, 2, 123-127 (1986) quer os leucotrienos de tipo péptido quer de tipo não-péptido exercem acções ffiicrocirculatórias, permitin66 88ο

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do a saída de fluido através da membrana endotelial capilar na maior parte dos tipos de leitos vasculares. 0 LTB^ tem acções quimiotáticas potentes e contribui para a escolha e aderência de células absorventes móveis na membrana endotelial. LTC^, LTD^ e LTS^ estimulam vários tipos de músculos. LTC^ e LTD^ são broncoconstritores potentes e estimuladores eficazes do mús culo macio vascular. Mostrou-se que este efeito vasoconstritor ocorria nas vasculaturas pulmonares, coronárias, cerebrais, renais, e mesentéricas.

Os leucotrienos têm sido implicados em várias doenças pulmonares. Sabe-se que os leucotrienos são broncoconstritores potentes em seres humanos. Verificou-se que LTC e LTD são agonistas das vias aéreas periféricas potentes e selectivos, sendo mais eficazes do que a histamina. FNer Drazen, J.M. et al., Proc. Nat'l. Acad. Sei. USA, 77, 7, 4354-4358 (19δθ)_7. Verificou-se que LTC^ e LTD^ aumentam a libertação de muco das vias aéreas humanas in vitro. /~Ver Marom, Z. et al., Am. Rev. Respir. Pis., 126, 449-451 (1982)-7· Os antagonistas do leucotrie no da presente invenção podem ser úteis no tratamento da asma brônquica alérgica e não alérgica ou na anafilaxia pulmonar.

Demonstrou-se a presença de leucotrienos na saliva de pacientes que possuem bronquite crónica fibrosa cística, e bronquiectase em níveis que parecem ter efeitos patofisiológicos, por Zakrzewski et al. /“Ver Zakrzewski, J. T. et al., Prostaglandins, 28, 5, 641 (19δ4)__7· 0 tratamento destas doenças constitui uma utilidade adicional possível para os antagonistas do leucotrieno.

Identificaram-se leucotrienos nas secreções nasais de pacientes alérgicos que sofreram ataque in vivo com antigénio específico. Correlacionou-se a libertação dos leucotrienos com sinais e sintomas alérgicos típicos. FVer Creticos, P.S. et al., New England J. of Med., 31θ, 25, 1626-1629 (19δ4)_7. Este facto sugere que a rinite alérgica é outra área de utilidade para os antagonistas do leucotrieno.

papel dos leucotrienos e a especificidade e a selectividade de antagonistas particulares do leucotrieno num modelo animal do síndroma da doença respiratória adulta foi investiga

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do por Snapper et al. £7er Snapper, J.R. et al., Abstracts of Int¹! Conf. on Prostaglandins and Related Comp., Florence, Italy, P· 4-95 (June 1986)-7. Encontraram-se concentrações elevadas ae LTD^ no fluido do edema pulmonar de pacientes com 0 síndroma ue doença respiratória de adultos. /Ver Matthay, M. et al. J. Clin. Immunol., 4, 479-483 (1984)_7· Encontraram-se níveis de leucotrieno bastante elevadosno fluido do edema de um paciente com edema pulmonar após bypass cardiopulmonar. /~Ver Swerdlow, B.N. , et al., Anesth Analg., 65, 306-308, (1986)-7. Verificou-se também que LTC e LTD tinham um efeito hipotensivo arterial sistémico directo e produziam vasoconstrição e superior vasopermeabilidaae./Ver Drazen et al., ibld._7. Este facto sugere que os antagonistas de leucotrieno podem também ser úteis nas áreas do síndroma da doença respiratória de adultos, edema pulmonar e hipertensão.

Cs leucotrienos têm sido directa ou indirectamente implicados em várias doenças não-pulmonares nos sistemas ocular, der matológico, cardiovascular, renal, trauma, inflamatório, carcinogénico e outras áreas.

Torna-se mais evidente que os leucotrienos actuam como mediadores de reacções alérgicas após identificação de leucotrienos em fluidos lacrimais de pacientes após o ensaio de estimulação conjuntival e em fluidos de borbulhas da pele após estimulação com alergenos em doenças alérgicas da pele e na mucosa conjuntival. /Ver Eisgaara, H., et al., Allergy, 40, 417-423 (19Ô5)_7. Verificou-se também existir imunorreactividade do leucotrieno no humor aquoso de pacientes humanos com ou sem uveíte. As concentrações de leucotrieno eram suficientemente altas para que esses mediadores pudessem contribuir de modo significativo para as respostas dos tecidos. /Ver Parker, J.A. et al., Arch Aphthalmol, 104, 722-724 (1986)-7. Demonstrou-se também que a pele psoriática tem elevados níveis de leucotrienos. /Ver Ford-Hutchinson, J. Allergy Clin. Immunol., 74, 437-440 (1984)-7. Demonstraram-se por Soter et al. os efeitos locais de injecções intracutâneas de leucotrienos sintéticos na pele huma na. (Ver Soter et al., J, Clin Invest Dermatol, 80, 115-119 (19θ3)_7. Foram induzidos a vasodilatação cutânea com a forma

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ção de edema e um infiltrado de neutrófilo. Os inibidores da síntese ue leucotrieno ou antagonistas de leucotrieno podem também ser úteis nc tratamento de doenças oculares ou dermatológicas como por exemple conjuntivite alérgica, uveíte, dermatite alérgica ou psoríase.

Outra área ue utilidade dos antagonistas do leucotrieno é o tratamento das doenças cardiovasculares. Dado que os leucotrie nos péptidos são vascconstritores potentes da coronária, eles es tão implicados em várias desordens cardíacas incluindo arritmias, bloqueios de conuuçãc e depressão cardíaca. Verificou-se que os leucotrienos sintéticos eram depressores pouerosos, do miocardio consistindo os seus efeitos numa diminuição da força contráctil, e do cauaal das coronárias. Verificou-se que os efeitos cardíacos de LTC. e LTD„ eram antagonizados por um antagonista específico ao leucotrieno, sugerindo este facto a utilidade dos antagonistas do leucotrieno em áreas de depressão do miocárdio e anafilaxia cardíaca. /“Ver Burke, J.A., et al., J, Pharmacology and Experimental Therapeutics, 221, 1, 235-241 (19δ2)_7·

Determinaram-se LTC^ e LTD^ nos fluidos do corpo de ratos em choque endotóxicc, mas eles são rapidamente eliminados do sangue para a bílis. Assim os leucotrienos formam-se na isquémia e no choque. Os inibidores específicos ua biossíntese de leucotrienos reduzem o nível de leucotrienos e reduzem portanto as manifestações de choque traumático, choque endotóxico, e isquemia miocárdioa aguua do miocárdio. Verificou-se também que os antagonistas dos receptores ae leucotrieno reduzem as manifestações de choque endotóxico e reduzem a extensão do tamanho do enfarte. Demonstrou-se que a administração de leucotrienos péptidos proauz isquémia cu choque significativo . /Ver Lefer, A.M, Biochemical Pharmacology, 35 < 2, 123-127 (1986)_7. Outras áreas de utilidade adicionais para os antagonistas de leucotrieno podem assim ser o tratamento da isquémia do miocárdio, enfarte agudo do miocárdio, salvamento de miocárdio isquémico, angina, arritmias cardíacas, choque e aterosclerose.

Os antagonistas do leucotrieno podem também ser úteis na área da isquémia renal ou na insuficiência. Badr et al. mostraram que c LTC^ proouz uma elevação significativa ua pressão ar66 88c

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.. .»>>

terial média e reuiições no aébito cardíaco e no caudal sanguíneo renal, e esses efeitos podem ser eliminados por um antagonista es pecífico dc leucotrieno. /~Ver Badr, K.F. et al., Circulation Research, $4, 5, 492-499 (19Ô4)__7. Verificou-se também que os leucotrienos têm um papel na insuficiência renal inauzida por endotoxinas e os efeitos dos leucotrienos antagonizavam selectivamente neste modelo de desordem. /Ver Badr, K.l·¹., et al., Kianey International, 30» 474-480 (1986)^7. Verificou-se que o LTD^ produzia acções constritoras glomerulares locais que são evitadas por tratamento com um antagonista ao leucotrieno.

/“Ver Badr, K.F. et al., Kianey International, 29, 1, 328 (1986/. Demonstrou-se que o LTC^ contraía células mesangiais glomerulares do rato, em culturas e efectuam assim acções intraglomerulares para reduzir a área da superfície de filtração. /“Ver Dunn, ivi.J. et al., Kidney International, 27, 1, 2^6 (19θ5)_7. Assim, outra área ue utilidade para os antagonistas do leucotrieno pode ser o tratamento da glomerulonefrite.

Cs leucotrienos foram também indicados na área da rejeição de transplantes. Foi provado um aumento na sobrevivência de enxertos cardíacos e renais na presença de antagonistas de receptores do leucotrieno por Foegh et al. /“Ver ioegh, M.L. et al. Advances in Prostaglandin, Thromboxane, and Leukotriene Research, 13, 209-217 (19θ5)_7· Demonstrou-se que a rejeição de transplantes renais do rato produzia quantidades superiores de LTC^. /“Ver Ccffman, T.M. et al., Kidney International, 29, 1, 332 (1986)^7.

Uma outra área de utilidade para os antagonistas do leucotrieno pode ser no tratamento do trauma, queimaduras ou fracturas dos tecidos. Detectou-se um aumento significativo na produção de leucotrienos de cisteínilo após um trauma mecânico ou térmico suficiente para induzir umedema dos tecidos e uma disfunção circulatória e respiratória. /Ver Denzlinger, C. et al., Science, 23C, 330-332 (1985),7.

Verificou-se também que os leucotrienos tinham um papel nas acções inflamatórias agudas. Os LTC^ e LTD^ têm efeitos potentes no calibre e na permeabilidade vasculares e o LTB^ aumenta a adesão ue leucócitos ao endotélio. A constrição arterial, perda de plasma, e adesão de leucócitos tem muita semelhan

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ça com os acontecimentos iniciais na reacções inflamatórias agudas. /~Ver Dahlen, S.E. et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 78, 6, 3887- 3891 (1981)_7. Investigou-se também a medição da homeostase e inflamação locais por leucotrienos e outros compos tos relacionados com células da mama por Lewis et al. /~Ver Lewis, R.A. et al., Nature, 293, 103-108 (1981)_7. Os antagonistas do leucotrieno podem assim ser úteis no tratamento de doenças inflamatórias incluindo artrite reumatóide e gota.

Verificou-se também que os leucotrienos de cisteínilo sofrem uma circulação enterohepática, sendo assim indicados na área da doença inflamatória do fígado. /Ver Denzlinger, C. et al., Prostaglandins Leukotrienes and Medicine, 21, 321-322 (1986)-7- Os leucotrienos podem também ser mediadores importan tes da inflamação na doença inflamatória do baço. /“Ver Peskar B.M. et al., Agents and Actions, 18, 381-383 (1986)_7. Os antagonistas do leucotrieno podem ser assim úteis no tratamento aa inflamação ao fígado e do baço.

Verificou-se também que os leucotrienos modulavam a produção de IL-1 por monócitos humanos. /Ver Rola-Pleszczynski, M. et al., J. of Immun., 135, 8, 3958-3961 (1985)_7. Este facto sugere que os antagonistas do leucotrieno podem ter um papel importante nas funções mediadas por IL-1 de monócitos em reacções de inflamação e imunização.

Verificou-se que o LTA^ era um factor na indução de tumores carcinogénicos e é considerado uma ligação entre as reacções de defesa imunológica agudas e a carcinogénese. Os antagonistas do leucotrieno podem assim posivelmente ter utilidade no tratamento de alguns tipos de tumores carcinogénicos. /~Ver Wischne wsky, G.G. et al., Antícancer Res. 5, 6, 639 (1985)_7.

Os leucotrienos têm sido implicados nas citodestruição gástrica e úlceras gástricas. 0 aanona mucosa gastrintestinal devido a vasoconstrição potente e estase da corrente sanguínea está correlacionada com níveis crescentes de LTC^. Os efeitos do antagonismo funcional do leucotrieno pode representar uma alternativa ao tratamento de danos nas mucosas. /“Ver Dreyling,

K.W. et al., Lritish J, Pharmacology, 88, 23ÓP (1986), e Peskar, B.M. et al., Prostaglandins, 31, 2, 283-293 (1986)_7.

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-10Verificou-se que um antagonista de um leucotrieno protege contra as úlceras gástricas induzidas pela tensão em ratos. /“Ver Clge, C.W. et al., IRCS Med. Sei.. 14, 114-115 (1986)_7.

Outras áreas em que os antagonistas do leucotrieno podem ter utilidade, dado que os leucotrienos são indicados como mediadores, incluem a prevenção do parto prematuro. /“Ver Clayton, J.K. et al., Proceedings of the BPS, 573P, 17-19 Dez. 19Ô4_7 tratamento de enxaquecas /“Ver Gazzaniga, P.P. et al., Abstracts Int¹! Conf. on Prostaglandins and Related Comp., 121, Florença, Itália (Junho 1986)_7; e tratamento de cálculos biliares /“Ver Dcty, J.E. et al., Amer. J. of Surgery, 145, 54-61 (1983) e iiarem, Z. et al., Amer. Rev. Respir. Pis., 126, 449-451(19827

Antagonizando os efeitos de LTC^, LTD^ e LTE^ ou de outros mediadores farmacologicamente activos no orgão final, por exemplo no músculo macio das vias respiratórias, os compostos e composições farmacêuticas da presente invenção são valiosos no tratamento ae doenças em pacientes, incluindo seres humanos e animais, em que os leucotrienos são um factor chave.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO os compostos aa presente invenção são representados pela seguinte fórmula estrutural geral (I)

(I) na qual q é 1 ou 2; R·^ é alquilo Cg a C

1-alcinilo a C₁₂,

10-undeciniloxilo alquile C^ a C-^θ, fenil alcoxilo C^ a C mente mono-substituído com bromo, cloro alcoxilo C? a C₁₂, , 11-dodecinilo, fenil com o fenilo opcional, trifluorometilo,alcoxilo C^ a C^, metiltio ou trifluorometiltio, furil alquilo a C_lc, trifluorometil-alquilo C? a C₁₂ ou cicln-hexil alquilo ^C4 ^{a C}1C’ ^R2 ® hiurogénio, bromo, cloro, metilo, trifluorometilq

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ou (CH₂).

^C1 ^a _/ ^C6’ ^R hidroxilo;

hidroxilo, alcóxilo C·^ a C^ ou nitro; ou R·^ é hidrogénio e R₂ é alquilo Cg a C^^, alcóxilo C? a C^, 1-alcinilo a C^₂, lC-undecinilóxilo, 11-dodecinilo, fenil alquilo a C^, fenil. alcoxilo C^ a C^, sendo o fenilo opcionalmente mono-substituído com bromo,cloro, trifluorometilo, alcoxilo C·^ a C^, metiltio ou trifluorometiltio, furil alquilo C^ ac_lo, trifluorometil alqui lo a C-^2 ^ou ciclo-hexil alquilo C^. a Y é COR^, CHCCH^jCOB^

X ou (CH₂)^_^-C-tetrazolilo; Rg é hidroxilo, amino, ou alcóxilo .4 é hidrogénio, metilo, alcóxilo C^ a C^, fluoro ou m é 0, 1, e 2; fi é (CH₂)_nCHC0R₆, CH(C0₂H)CH₂C0₂H, *5

CH₂CH₂Z ou

ou (^CH2^p^CC2^R12’ hidrogénio, quan e R_n é hidrogéni n é C a 6; é hidrogénio, amino, ou NHC0CH₂CH₂CH(NH₂)CC₂H;

R/ é hidroxilo. amino, NHCH_oC0_oH, ou alcoxilo C, a C/j Z é SO-.H, S0₂NH₂ ou CN; R? é hidrogénio, alquilo a ou alcenilo a C^; Rg é hiarogénio, alquilo C.^ a C^, carbóxilo ou carboxamido, em que p é 1 ou 2, R^₂ é alquilo C^ a Cg, ou .uo Rr? e R^ são hidrogénio ou alquilo C.^ a C^; o, alquilo a C^ ou CH^CC^R-^ em que R^^ é alquilo C^ a Cg, ou hidrogénio, com a condição de que quando n for C, ser hidrogénio e ainda Rr?, Rg © R^ não serem todos hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os compostos ue éster e de diéster de fórmula (I) são ainda sujeitos à condição adicional de R^ e Rg não serem ambos hidróxilo ou Rg não ser hidroxilo se ambos R·^ e R.^ forem hidrogénio.

Uma classe particular de compostos da presente invenção são os análogos do ácido alcanóico substituído de fórmula (I) representados pela fórmula estrutural (II).

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(Π) na qual q, R^, R,, e R são como acima definidos.

Membros particulares desta classe de compostos são os representados pela fórmula estrutural (II) ou

R

r₉ em que R é (CH^)

1-3^GO2^H e Rp R„, R?, Rg e R^ são como acima definidos.

Uma classe sub-genérica destes compostos são os derivados de ácido representados pela seguinte fórmula estrutural geral (III) >

na qual q, R^ e R^ são como acima definidos e em que R^ é particularmente fenilalquilo.

Uma segunaa classe subgenérica de compostos de fórmula (II) são os derivados de diácido representados pela seguinte fórmula estrutural (IV):

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(IV) na qual q, e &₂ são como acima definidos, e particularmente em que R^ θ femlal quilo ·

Uma terceira classe subgenérica de compostos de fórmula (II) são os derivados heterocíclicos representados pela seguinte fórmula estrutural geral (V)

(V) na qual q, R^, R₂, R?, Rg e são como acima definidos.

Uma classe particular adicional de compostos da presente invenção são os análogos de ácido alcanóico substituídos com hi-

droxilo com a fórmula (I) representados pela fórmula estrutural
(VI) E2	.CH2CH2C02H
	il	/ ^-CHCOHÍCOgH	(VI)
		X

na qual q, R^ e R^ são como acima definidos e em que R^ é parti cularmente fenilalquilo.

Os compostos com a fórmula (VI) são exemplificados pelos seguintes compostos:

(1) ácicio 2(S)-hidroxi-3(R)-(2-carboxietilsulfinil)-3~ -/~2-(8-feniloctil)fenil_7propiónico; e

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-14(2) ácido 2(3)-hidroxi-3(R)-(2-carboxietilsulfonil)-32-( 8-feniloctil)fenil_7propiónico.

Uma outra classe de compostos da presente invenção sãc os análogos substituídos com tetrazolilo de fórmula (I) representados pela fórmula estrutural (VII)

na qual q, R^ e L são como acima definidos.

Alguns dos compostos de fórmula (I) contêm dois centros assimétricos, como por exemplo quando R^ é metilo, metoxilo, fluoro cu hidroxilo, cu R é CHCCÍ^HjCHgCC^H. Este facto conduz à possibilidade ue existirem quatro estereoisómeros para cada composto. Na prática, estes compostos são preparados na forma de uma mistura de deis estereoisómeros. Os procedimentos de resolução utilizando, por exemplo, aminas opticamente activas fornecem cs enantiómeros separados.

Os compostos da presente invenção, dependendo da sua estrutura, são susceptíveis de formarem sais com ácidos e bases farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com procedimentos bem conhecidos da técnica. Esses ácidos aceitáveis incluem ácidos inorgânicos e orgânicos, como por exemplo o ácido clorídrico, ^{5 5} ’ p-toluenossulfónico ’ suifúricc, metanossulfónico, benzenossulfónicc/e acético. Essas bases aceitáveis incluem bases orgânicas e inorgânicas, como por exemplo, amoníaco, arginina, aminas orgânicas, bases de metais alcalinos e bases de metais alcalino-terrosos. Têm particular utilidade os sais de aipotássio, dissódio, dimagnésio, diamónio, e dicálcio dos compostos diácidos de fórmula (I).

Os compostos de fórmula (I) em que Y é CO^H são convenien temente preparados a partir de um aldeído precursor com a seguin te fórmula estrutural (VIII),‘

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(VIII) na qual e R₂ são como acima definidos. Trata-se um composto de fórmula (VIII) com cianeto ue trimetilsililo na presença de iodeto de zinco a baixas temperaturas num solvente inerte para formar a ciano-hiarina protegida com trimetilsililo. 0 tratamento deste composto com cloreto de hidrogénio gasoso em metanol conduz ao derivado 2-hiaroxiacetato de metilo que é convertido no 2-cloroacetato com cloreto de tionilo. Este intermediário valioso é feito em seguida reagir com um tiol substituído escolhido de forma a dar, após remoção dos grupos protectores de éster, um sulfureto análogo de fórmula (I).

Os compostos de fórmula (I) em que Y é CHgCOgH são preparados fazendo reagir o aldeído adequado de fórmula (VIII) com um bromoacetato esterificado, convenientemente o bromoacetato de t-butilo, cora uma mistura de cloreto de dietil alumínio, pó de zinco e uma quantidade catalítica de brometo cuproso a baixas temperaturas nun solvente inerte para se obter o derivado 3-hidroxipropicnato esterificado que se faz em seguida reagir directamente com um ciol substituído em ácido trifluoroacético.

Alternativamente, pode utilizar-se uma mistura de borato de trimetilo e zinco em tetia-hidrof urano para preparar o deri vado de 3“hidrcxipropionato. Utilizando um 2-cromopropionato esterificado na reacção acima referida com um aldeído (VIII), obtêm-se os compostos sulfuretos em que Y é CH(CH^)C0₂H.

Para preparar os compostos desejados de fórmula (I) em que q é 1 ou 2, oxida-se convenientemente o produto tio adequado com periodato de sódio ou com ácido metacloroperbenzóico para se obter o prociuto sulfóxido ou sulfona.

Os aldeídos de fórmula (VIII) são conhecidos ou são fa cilmente preparados utilizando os procedimentos gerais a seguir descritos.

Preparam-se os aldeídos precursores para os compostos de fórmula (I) em que R^ é, por exemplo, um radical alquilo com 8

-16οό 88ο

SKB CASE 14247-C2 a 13 átomos de carbono a partir da 2-metoxifenil-4,4-dimetiloxazolina auequada /ver Meyers et al. J. Org. Chem., 4j 1372 (1978)_7.

Preparam-se os aldeídos precursores dos compostos de formula (I) em que R^ é, por exemplo, um radical alcoxilo, com 7 a 12 átomos oe carbono por ϋ-alquilação do 2-hidroxibenzalueído aaequado com o agente alquilante correspondente.

Preparam-se os aldeídos precursores para os compostos de fórmula (I) em que R^ é um radical 1-alcinilo, com 10 a 12 átomos de carbono acoplando um 2-halobenzaldeído com 1-alcino adequado na presença de iodeto cuproso e de (PO^^PdClg·

Hagihara, et al. Synthesis, 627, (198θ_)7· A hidrogenação catalítica aestes precursores contendo alcinilo em condições conven cionais proauz os aldeídos precursores dos compostos de fórmula (I) em que R^ é um radical alquilo ou fenilalquilo.

Alternativamente, preparam-se os compostos de fórmula (I) em que Y é Cr^CU^H a partir de um propenoato precursor com a seguinte fórmula estrutural (IX).

		•<4%;v/C02R10
		'ri	(IX)
na qual R^ e R^ são como	acima descritos,	e Rlo é um grupo és

ter protector, como por exemplo t-butilo. Faz-se reagir um composto de fórmula (IX) com uma mistura de um alcóxido de metal alcalino, como por exemplo metóxido de sódio, e um tiol substituído, para se obter, após remoção do grupo éster protector os análogos sulfuretos de fórmula (I). Oxidam-se estes compostos como previamente descrito para se obterem os produtos desejados de fórmula (I).

Preparam-se os propenoatos precursores de fórmula (IX) a partir dos alaeídos correspondentes de fórmula (VIII) por proce dimentos gerais como por exemplo reacção com um (trifenilfosforanilideno)acetato ae alquilo ou por conversão do aldeído para o aerivado 3-hiuroxipropionato, como acima descrito, seguido por uma reacção de eliminação para formar uma dupla ligação. Adicionalmente, obtém-se o propionato precursor a partir do de66 88ο

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rivado de 3-metanossulfoniloxipropicnato por tratamento com trie tilamina.

Preparam-se cs compostos de fórmula (I) em que Y é

CH( CH)(CH₂)_mC0₂H a partir de um epóxido precursor com a seguinte fórmula estrutural (X)

(X) na qual Rp R^ e m são como acima descritos, e Rp é alquilo inferior, como por exemplo metilo ou etilo. Faz-se reagir um com posto ue formula (X) num solvente inerte com trietilamina e com um tiol substituíao, escolhido para dar, após remoção dos grupos ésteres protectores e oxidação, um proauto de fórmula (I).

Preparam-se os epóxiaos precursores de fórmula (X) em que m é 2 por reacção do derivado ae Grignard de um composto de bromobenzeno de um composto de fórmula (XI)

V/V_E1 (XI)

com acroleína para se obter o derivado de enol correspondente que é tratado com um ortoacetato de trialquilo seguido de epoxidaçãc utixizanuo ácido metacloroperbenzóico.

Preparam-se cs epóxidos precursores de fórmula (X) em que m é 0 por reacção de um aldeído de fórmula (VIII) com cloroacetato de alquilo inferior e um alcóxido de metal alcalino, tal como o metóxido ae sódio.

Alternativamente, preparam-se os compostos de fórmula I em que Y é CH(OH)COR^ a partir de um propenoato precursor de fórmula (IX) em que R^_Q é alquilo inferior.

Preparam-se os compostos de fórmula(I) em que Y é (CHgJ^CO^H a partir de um tetra-hidro-4H-piran -2-ona precursor com a seguinte fórmula estrutural (XII)*.

όδο

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(XII)

Faz-se reagir um comna qual R^ e R^ são como acima definidos.

posto de fórmula (XII) com uma mistura de iodeto de zinco e com um tiol substituído num solvente inerte ou com um tiol substituído em ácido trifluoroacético para se obter, após remoção de qualquer grupo éster protector e oxidação, um produto de fórmula ÇI).

Preparam-se os precursores de tetra-hidro-4H-piran-2-ona de fórmula (XII) por reacção do derivado de Grignard do composto de bromobenzeno de fórmula (XI) com tri-isopropóxido de cloro titanio seguiao por reacção com o éster de alquilo de $-oxovalerato.

Cs precursores de 2-tioimidazole necessários para prepa rar os derivados R-heterocíclicos de fórmula (I) são compostos conhecidos ou são convenientemente preparados utilizando reacções químicas convencionais. De preferência utilizam-se estes reagentes contendo um substituinte carboxilo ou carboximetilo

lo correspondentes em que o radical alcoxilo contem 1 a 6 átomos de carbono. Quando presente, o substituinte alcoxilo é pos teriormente hidrolisado para se obterem os produtos substituídos com carboxilo ou carboximetilo livres.

Modificações adequadas dos processos gerais referidos conduzem aos vários compostos definidos pela fórmula (I).

A actividade antagonista de leucotrieno dos compostos da presente invenção é medida pela capacidade dos compostos inibirem a ccntracção inauzida pelo leucotrieno de tecidos da traqueia de cobaias in vitro e de inibirem a broncoconstrição in duzida por leucotrieno em cobaias in vivo. Utilizaram-se as seguintes metodologias:

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3KB CASE 14247-02 /

19' in vitro: mergulharam-se tiras espirais da traqueia de cobaias (. macho adulto da estirpe albina de Hartley) ccm as dimensões aproximauas ue 2 a 3 mm de largura em secção recta e 3»5cm ue comprimento nu..· tampão de Krebs modificado num banho de teci do cie lo ml encamisaao e continuamente arejado com uma mistura a 95$ ae U₉/5$ Ct,^. Ligaram-se os tecidos através ue uma sutura de seda para colocar as sondas de deslocamento de modo a registar a tensão isométrica. Equilibraram-se os tecidos durante 1 h, pré-trataram-se durante 15 minutos com ácido meclofenâmico (1 juM) para remover as respostas intrínsecas à prostaglandina, e em seguida pré-trataram-se durante mais 36 minutos com o composto de ensaie ou com o veículo de controlo. Obteve-se uma curva de resposta à concentração cumulativa para LTD^ em tecidos em triplicado por aumentos sucessivos na concentração do banho em LTD₄· Para minimizar a variação inter-tecidos, normalizaram-se as contracções produzidas por LTD^ como percentagem da resposta máxima obtiua para um antagonista de referência, carbachol (lGpM).

Cálculos: representaram-se graficamente em papel logarítmico as médias da curva de concentração LTD^-resposta em triplicado quer na presença quer na ausência do composto de ensaio. A concentração ue LTD^ necessária para produzir 36$ da concentração prouuziua pelo carbachol foi medida e definiaa como EC^q. 0 valor ue -log Kg para o composto de ensaio foi determinado pelas seguintes equações:

1. EC36 (presença do composto de ensaio)

-.......-........... -.................. ................——..........— = fracção de dose=X

EC30 (presença do veículo do controlo)

= concentração do composto de ensaio/(X-l)

In vivo:

controlaram-se cobaias anestesiadas^com respiração es-

pontânea (macho adulto da estirpe albina de Hartley)num computador

Buxco da mecânica pulmonar. Calcularam-se pelo computador as alterações na resistência das vias aéreas (Rg) com base na respiração-a-respiração em pontos isovolúmicos a partir de sinais que mediam o caudal de ar e a pressão transpulmonar utilizando sondas de pressão diferencial. Pré-trataram-se os animais com

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-2Q mg/kg de propranolol, i.v., seguido de 100 aspirações de uma solução aquosa ao composto de ensaio ou de veículo de controlo por aerossol através do nebulizador de Monaghan. Em seguida aplicou-se em aerossol LTL-₄ na via respiratória. A broncoconstrição produzida foi traduzida em percentagens de alteração na resis tência das vias aéreas em relação aos valores de base obtidos antes da injecção do composto de ensaio ou do veículo de contrc lo. Cada cobaia recebeu o veículo de controlo ou o composto de ensaio.

Cálculos: Calculou-se a média de 3 6 animais por cada tratamento utilizando as percentagens ae alteração aos parâmetros pulmonares com os animais tratados com o composto de controlo e ae ensaio. Calculou-se a percentagem de inibição média pelo composto ae ensaio a partir da seguinte equação:

% Inibição = ^rl (veículo de controlo) ^R1 (composto de ensaio)

y.... ............................ X 10Q (veículo de controlo)

Cs compostos da presente invenção possuem actividade antagonista bio-significativa contra leucotrienos, principalmente contra o leucotrieno D^. Apresenta-se a seguir a actividade antagonista dos compostos representativos da presente invenção (os outros dados aparecem nos exemplos preparativos). Calcularam- se os valores de -log Kg e os valores de Rg a partir dos procedimentos acima estabelecidos. Quando os compostos forem ensaiados mais ae uma vez, os valores a seguir apresentados para -log Kg representam os dados médios presentes.

Compostos de Formula (VI)
		5	5	In Vitro
				zISLJb
-C8H1ó	fenilo	H	1	7,6
-c8h16	fenilo	H	2	7,7

88ο

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-21Demonstra-se a especificidade da actividade antagonista de alguns dos compostos da presente invenção pelos níveis relativamente baixos de antagonismo, em relação a agonistas como por exemplo, cloreto ae potássio, carbachol, histamina e PGF^.

As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem um veículo ou diluente farmacêutico e uma quantidade de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável como por exemplo, um seu sal de metal alcalino, suficiente para produzir a inibição dos efeitos dos leucotrienos.

Quando se utiliza a composição farmacêutica na forma de uma solução ou suspenção, os exemplos de veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem; para sistemas aquosos, água, e para sistemas não-aquosos, etanol, glicerina, propileno glicol, óleo ae milho, óleo de semente de algodão, óleo de amen doim, óleo de sésamo, parafinas liquidas e suas misturas com água e para sistemas sólidos,lactose, caulino e manitol; e para sistemas em aerossol o diclorodifluorometano, clorotrifluoroetano e dióxido de carbono comprimido. Além disso, para além ao veículo ou diluente farmacêutico, as presentes composições podem incluir outros ingredientes como por exemplo estabilizantes, anti-oxidantes, conservantes, lubrificantes, agentes de suspensão, modificadores da viscosidade e produtos semelhantes desde que os ingredientes adicionais não tenham um efeito prejudicial na acção terapêutica das composições da invenção.

A natureza da composição e do veículo ou diluente farmacêutico depenaerá ooviamente da via pretendida de administração isto é, parentericamente, topicamente, oralmente ou por inalação. Em geral, particularmente para o tratamento profiláctico da asma, as composições apresentar-se-ão numa forma adequada para administração por inalação. Assim as composições compreenderão uma suspensão ou solução do ingrediente activo em água para administração por meio de um nebulizador convencional. Alternativamente as composições compreenderão uma suspensão ou solução do ingrediente activo num propulsor liquefeito convencional cu gás comprimido a administrar a partir de um contentor de aerossol pressurizado. As composições podem também compreender um ingrediente sólido activo, diluído com um diluente só66 88ο

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lido para administração com o auxílio de um dispositivo de inalação de pó. has composições acima referidas, a quantidade de veículo ou ailuente variará mas será preferivelmente a proporção principal de uma suspensão ou solução ao ingrediente activo. Quando o diluente é um sólido pode estar presente em quantidades menores, iguais ou superiores à do ingrediente sólido activo.

Para administração parentérica a composição farmacêutica estará na forma de um líquido injectável esterilizauo, como por exemplo uma ampola ou uma suspensão líquida aquosa ou não aquosa.

Para auministração tópica a composição farmacêutica apre senta-se na forma de um creme, unguento, linimento, lcção, pasta e gotas adequaaas para administração ao olho, ouviao, ou nariz.

Para administração oral a composição farmacêutica estará na forma de um comprimido, cápsula, pó, agregado, pastilha, hóstia, xarope, líquido ou emulsão.

Geralmente aaministra-se um composto de fórmula I a um paciente numa composição compreendendo uma quantidade não toxica suficiente para produzir uma inibição dos sintomas de uma doença em que os leucotrienos constituem um factor. Quando uti lizado uesta maneira escolhe-se a aosagem da composição na gama entre 35θ mg e 1 GOC mg do ingrediente activo para cada administração. Por conveniência administrar-se-ão doses iguais, 1 a 5 vezes ao dia senão o regime de dosagem diária escolhido entre cerca de 5G mg a cerca de 5 000 mg.

Prepararam-se as composições farmacêuticas acima aescritas por processos convencionais da química farmacêutica como adequaao para o proauto final desejado. Refere-se ainda nesta descrição um processo dum tratamento de uma doença pulmonar ou não-pulmonar, em que os leucotrienos são um factor, que compreenae administrar-se a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica. Por exemplo, refere-se no âmbito desta descrição a inibição dos sintomas de uma resposta alérgica resultante duma libertação do mediador por administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I.

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Pode efectuar-se a administração em unidades de dosagem em intervalos adequados ou em doses únicas como necessário. Pratica-se geralmente este método quando se pretende especificamente o alívio dos sintomas. Contudo, o método também é utilmente efectuado ccmc tratamento contínuo ou profiláctico. Está dentro da capacidade da técnica determinar por experimentação de rotina a dosagem eficaz a administrar a partir da gama de doses acima estabelecida, tendo em consideração factores como o grau de severidade da condição ou doença a tratar etc..

Os compostos da presente invenção, isolados ou em combinação com um antagonista receptor de de histamina inibem a contracção induzias por antigénio de traqueias de cobaias isoladas sensibilizadas (um modelo da anafilaxia respiratória).

Exemplos de compostos da presente invenção são o ácido 2-(S)-hidrcxi-3(R)-(2-carboxietilsulfinil)-3-/“2-(8-feniloctil) fenil_7-propanóicc. Exemplos de antagonistas de receptores de de histamina, são a meplramina, clorfeniramina, e a 2-/”4-(5-brcmo-3-metil-pirid-2-il) butilamino__7-5-/~(6-metilpirid-3-il)metil_7-4-pirimidona e outros antagonistas de receptores de conhecidos.

As composições farmacêuticas, como acima descritas, da presente invenção compreendem também um veículo ou diluente farmacêutico e uma combinação de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e de um antagonista de receptor de da histamina em quantidades suficientes para inibir a anafilaxia respiratória induzida por antigénio. A dosagem, acima referida,;>X3^2gWexX±80Cde um composto de fórmula I é convenientemente utilizada para este fim e a dosagem eficaz conhecida para o antagonista de receptor de da histamina. Os métodos de administração acima descritos para o ingrediente activo isolado podem também de forma semelhante serem utilizados para a combinação com um antagonista de um receptor de 1¾ da histamina.

Os seguintes exemplos ilustram a preparação aos compostos da presente invenção e a sua incorporação em composições farmacêuticas e ccmo tal não devem ser considerados como limitando a invenção uefinida nas reivindicações anexas.

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SKB CASE 14247-C2	-24” EXEMPLO 1	r ✓

Preparação do Ácido 2-hidroxi-3-(2-carboxietiltio)-3-/~2-(8-feniloctil) fenil /propiónico

a) 2-(8-Feniloctil)benzaldeído

Reduziu-se uma solução do ácido 8-feniloctanóico (19,8 mmol) em tetre-hiarofurano seco peneirado (5 ml) com diborano em tetrahidrofurano (3l ml, 29,1 mmol) a 0°C durante 4 horas para se obter 8-feniloctanol. Adicionou-se a uma solução refrigerada com gelo de octanol (cerca de 19,8 mmol) e tetrabrometo de carbono (21,9θ mmol) em cloreto de metileno (5θ ml), trifenilfosfina (22,30 ml) rei cloreto de metileno (50 ml) e agitou-se a solução resultante uurante 2,5 horas. Evaporaram-se os produtos voláteis e retomou-se o resíduo em éter (100 ml), refrigerou-se em gelo e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado e destilou-se para se obter o brometo de 8-feniloctilc na forma de um óleo.

Adicionou-se a brometo de 8-fenilcctilmagnésio (obtido a partir ae 24,25 mmol de brometo de 8-feniloctilo e 21,27 de mmol de magnésio) em tetre-hidrofurano destilado (40 ml), 2-(2-metoxifenil)-4,4-aimetiloxazolina (17,10 mmol) /“A.I. Meyers et al., J.Crg Chem., 43, 1372 (1978)__t7em tetre-hidrofurano (20 ml). Após agitação durente 24 horas, processou-se a mistura reaccional para se obter 2-/”2-(8-feniloctil) fenil_7-4,4-aimetiloxazolina na forma ae um óleo. Submeteu-se a refluxo em atmosfera de árgon durante 18 horas uma solução da oxazolina (11,58 mmol) em iodeto ae metilo (20 ml). A remoção dos voláteis produziu o iodeto de 3,4,4-trimetil-oxazolínio correspondente na forma de um sólido branco (p.f. 70,5-78° C).

Adicionou-se em partes boio-hidreto de sódio (9,20 mmol) a uma solução do ioaeto refrigerada com gelo (9,46 mmol) em metanol (35 ml). Deixou-se a mistura reaccional agitar durante 30 minutos e em seguida parou-se a reacção com hidróxido de sódio a 5k (50 ml). Extraiu-se a mistura reaccional com éter dietílico (2x50 ml) e lavou-se o extracto com solução salina (50ml) e secou-se em sulfato de magnésio anidro e filtrou-se. A evaporação do filtrado produziu um óleo que foi dissolvido em acetona

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-25(50 ml) e ácido clorídrico 3N (10 ml). Borbulhou-se a solução com árgon e agitou-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Removeram-se os voláteis a pressão reduzida e repartiu-se o resíduo entre éter dietílico (50 ml) e água (5θ ml). Extraíu-se a fase aquosa com mais éter dietílico (50 ml). Lavou-se a fase orgânica combinada com solução salina (50 ml) e secou-se com sulfato de magnésio anidro. A evaporação da fase orgânica produziu um óleo que foi purificado por cromatografia flash em sílica gel com 2$ ue acetato de etilo em hexano como eluente para se obter o proauto pretendido na forma de um óleo incolor.

Análise para ^21¾ 6θ’ Calculada : C, 85,67; Η, 8,90· Determinada : C, cã,12, 85,22; H, 8,94, 8,96.

(b) Preparação alternativa do 2-(8-feniloctil)-benzaldeído

Arrefeceu-ce a 0°C uma solução do álcool 5-hexinílico (1C2 mmol) em piridina (150 ml) em atmosfera de árgon e adicionou-se cloreto de ρ-toluenossulfonilo (204 mmol). Manteve-se a mistura reaccional a cerca de 4°C durante 18 horas, deitou-se em gelo-água e em seguida retomou-se em éter. Lavou-se c extracto ae éter cor; ácido clorídrico a 10$ frio, água e solução salina. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se a pressão reduzida para se obter o p-toluenossulfonato de 5-hexinilo. Arrefeceu- se acFcuna solução de fenilacetileno (97 mmol) em tetra-hiarofurano (200 rol) contendo um traço de trifenilmetano e em seguida adicionou-se gota a gota n-butil-lítio (37,3 ml de 2,6 mol em hexano). Agitou-se a solução obtida a 0°C aurante 10 minutos e adicionou-se gota a gota hexametilfosforamída (21 ml). Após agitação uurante 10 minutos adicionou-se uma solução de p-toluenossulfonato ue 5“hexinilo (97,1 mmol) em tetrs-hidrofurana Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 horas, ailuíu-se com éter e lavou-se a fase orgânica com água e solução salina. Concentrou-se a solução orgânica seca e purificou-se o proauto por cromatografia flash para se obter o 1-fenilocta-l,7-diino. Aqueceu-se num banho de óleo (95° C) durante 1 hora uma mistura deste composto (43 mmol), 2-bromobenzalaeído (35,8 mmol), iodeto cuproso (0,5 mmol) e cloreto de bis

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SKB CASE 14247-02

(trifenilfosfina) paládio (II) (0,7 mmol) em trietilamina (100 ml). Arrefeceu-se a mistura reaccional para 0° C, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em éter lavou-se com ácido clorídrico a 10%, água e solução salina. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se para se obter um produto que foi purificado por cromatografia flash para se obter um produto que era o 2-(8-fenil-l,7-octadiinil)benzaldeído. Hiurogenou-se(276 KPa de hidrogénio) uma solução deste composto (24,1 mmol) em acetato de etilo (1G0 ml) e 10% de paládio em carvão (1 g) à temperatura ambiente durante 15 minutos. Separou-se por filtração o catalisador e concentrou-se o filtrado para se obter o 2-(ó-feniloctil) benzaldeído.

(c) Trans-3-/2-(3-feniloctil)fenil 7-2,3-^eP^Qxipropionato de metilo

Dissolveu-se em éter dietílico (25 ml) o composto do exemplo 1 (a) ou (6) (2,94 g, 10 mmol) e agitou-se a solução em árgon a 0°C. Adicionou-se cloroacetato de metilo (1,32 ml, 15 mmol) seguido ae auição ae metéxido de sódio (810 mg, 15 mmol). Agitou-se a mistura durante 2,5 horas à temperatura de banho de gelo. Adicionou-se uma pequena quantidade de água, separou-se a fase de éter, secou-se em sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se. Submeteu-se 0 resíduo a cromatografia flash em 80 g de sílica gel eluindo com uma mistura a 5-30% ae acetato de etilo/hexano.

(d) 3-(2-Carbometoxietiltio) 3-/^2-( 8-feniloctil) fenil 7-2-hidroxipropionato de metilo.

Dissolveu-se em metanol (20 ml) contendo 2% de trietilamina o composto uo exemplo 1 (c) (l,2g, 3j28 mmol) e agitou-se em árgon ã temperatura ambiente. Dissolveram-se o 2-mercaptopropionato de metilo (0,623 ml, 554-5 mmol) e trietilamina (1,45 ml, 9,84 mmol) e adicionaram-se gota a gota à mistura. Agitou-se a mistura durante 18 horas. Removeu-se o solvente e eluíu-se 0 resíduo com uma mistura a 20% de acetato de etilo/hexano para se obter uma mistura do produto desejado e do seu regioisómero, 2-(2-carbometoxietiltio)-3-/2-(8-feniloctil) fenil 7-3“ -hidroxipropionato ae metilo. Recromatografou-se a mistura em

88ο

SKB CASE 14247-C2 .'.Λ _t

-2 7- ^c *

100 g de alumina neutra para separar o produto desejado.

(e) Ácido eritro-3-(2-carboxletlltio)-3-/~2-(8-feniloc- tipfenil 7-2-hldroxi propiónico

Dissolveu-se em metanol (10 ml) o produto desejado do exemplo 1 (d) (32o mg, 0,66 mmol) e agitou-se em atmosfera de árgon à temperatura de banho de gelo. Adicionou-se gota a gota uma solução de hiuroxido de sódio IN (2,5 ml, 2,5 mmol), removeu-se c banho ae gelo, agitou-se a mistura à temperatura ambien te durante 2,5 horas e em seguida arrefeceu-se durante 18 horas. Passada mais 1 hora ae agitação à temperatura ambiente, removeu-se o metanol, diluiu-se o resíduo com água e ajustou-se o pH a

3,5 com áciao cloríarico diluído. A extracção com acetato de etilo seguiaa ae secagem em sulfato de sódio anidro, filtração e evaporação prcuuziu o produto bruto que sofreu cromatografia flash era 20 g de sílica gel eluinao com uma mistura 30:70:0,5 de acetato ae etilo:hexano : ácido fórmico para se obter c produto livre de áciao.

(f) Resalução do ácido 3~(2-carboxietiltio)-3-/~2-(8-fe- iciilc etil) fenil 7-2-hidroxipropiónico

Tratou-se o aiácido racémico do exemplo l(e) (63,5 g, 0,138 mmol) em 7UO ml de isopropanol com uma solução de (R)-4-bromo-(X-fenetilamina(57? 1 g, 0,286 mol) em 200 ml de isopropanol a 25°C. Agitcu-se a solução resultante durante 3 horas, provocando a cristalização do sal de 2S, 3R diamino. Arrefeceu-se a suspensão para 5°C, filtrou-se e recristalizou-se duas vezes o sal de etanol para se obterem 37,7 g (72%) ao sal de 2S,3R di.aniino, pf 14ó-147°C.

/“*7^{24 G} = -15,8° (c=i, ch₃oh)

Adicionou-se o sal de diamino (37,7 g, 0,0497 mol) em porções a 400 ml ae solução aquosa/^ácido clorídrico 0,5N. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo e lavou-se a solução de acetato de etilo três vezes com ácido clorídrico 0,5N. Lavou-se a solução ue acetato de etilo com solução saturada de cloreto ae sódio, secou-se e concentrou-se para se obterem 19,5g

88ο

SKB CASE 14247-02

-28(97%) αο composto pretendido ácido 2(S)-hidroxi-3(R)-(2-carboxietiltio)-3-/”2-( o-feniloctil)-fenil__7-propiónico. ^C = -40,8° (C=l, CHC1₃).

(g) Ácido 2( S)-hidroxi-3(R)-( 2-carboxietilsulfinil)-3-

-Γ2-( 8-feniloctil)fenil_7 propiónico

Tratou-se uma suspensão do composto do exemplo 1 (f) ( 870 mg, 1,9 mmol) em 15 ml de água, com NaOH (152 mg, 3,8 mmol), agitou-se até a selução estar completa, e arrefeceu-se para 0°C. Adicionou-se uma solução de NalO^ (.500 nig) em 8 ml ae água. Continuou-se a agitação a 0°C durante 45 minutos e a 23°C duran te 1 hora. Acidificou-se a mistura reaccional e extraíu-se com acetato de etilo. Secaram-se os extractos e evaporou-se o solvente. Cromatografou-se o resíduo numa coluna de sílica gel, e eluiu-se o produto com uma mistura de acetato de etilothexano: :ácido acético (òo:2u;3) para se obterem 479 g (52$). RMN: (CCCl^/Me^CO) na mistura de diastereómeros: 8,72 (larga, 3^H), 7,ó2 (d) e 7,96 (u) (juntas 1H), 7,20 (s, 8H), 5,12 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 2,40 a 2,92 (m, ÔH), 1,20 a 1,86 (m, 12 H).

Exemplo 2

Ácido 2(S)-hidroxi-3(R)-(2-carboxietilsulfonil)-3-Z~2-(8-feniloctil) fenilJ7propiónico.

Tratou-se uma solução do composto do exemplo 1 (f) (930 mg) em 75 ml de CHC1. durante 15 minutos com ácido m-cloroperbenzoico (1 g) durante 15 minutos. Passados 1,5 horas a 23 C, adicionaram-se 13 ml de solução aquosa saturada de NáHSOy Passados 5 minutes adicionou-se HC1 3^· Separou-se a fase orgânica, lavou-se con água e removeu-se 0 solvente. Cromatografou-se c resíauo numa coluna de sílica gel, e eluíu-se com uma mistura de acetato ae etilo:clorofórmio:ácido acético (50:50:1). Após um processamento inicial Contendo o ácido m-clorobenzóico recolheu-se o prouuto nas últimas fracções, e obtiveram-se 740g (75$)· RMN (CDCl.yMe₂C0) 10,0 (larga 3H), 8,10 (d,lH), 7,03 a 7,33 (m, 8h), 5,29 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 3,24 a 3,60 (m, 2H) 2,46 a 2,92 (m,6H),l,16 a 1,88 (m, 12H).

Claims (4)

1. l^ô. - Processo de preparação de compostos com a seguinte (I) ^C7 ^{a C}22

   Y na qual q é 1 ou 2:

   1 é alquilo Cg a C-^g, alcoxi C? a C^₂, 1-alcinilo a ^C12’ 1^{ύ-ιιηυΘ<3}ϊ^ηΐ¹⁽··^χΐ5 11-dodecinilo, fenil-alquilo C^ a C^, fe nil-alcoxi C, a C com o grupo fenilo opcionalmente mono-subs□ >' tituido com brcmc, cloro, trifluorometilo, alcoxi Cg a C^, metiltio ou triflucrcmetiltio, furil-alquilo a Cg₀, trifluorometil-alquilo C? a Cg₂ ^ou ciclo-hexil-alquilo a é hiarogénio, bromo, cloro, metilo, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi Cg a ou nitro; ou Rg é hidrogénio e R₂ é alquilo Cg a Cg^, alcoxi C? a 1-alcinilo Cg^ a Cg₂, 10-undeciniloxi, 11-uouecinilo, fenil-alquilo C^ a Cg₀, fenil-alcoxi Cg a Cy com o grupo fenilo opcionalmente mono-substituído com bromo, cloro, trifluorometilo, alcoxi Cg a C^, metiltio ou trifluorometiltio, furilalquilo C^ a Ο^θ, trifluorometil-alquilo ou ciclo-hexil-alquilo a Cg^;

   é CORg, CH(CH₂)_mC0Rg ou (CH^^-C-tetrazolilo;

   é hioréxilo ou amino;

   é hidrogénio, metilo, alcéxi Cg a C^, fluoro ou hidro ^R3 ^R4 xilo:

   66 88θ

   3KB CASE 14247-C2 »

   r_7/

   G a ó;

   R^ é hiurogénio, amino, ou NHC0CH₂CH₂CH(NH₂)00^-, R^ é hidroxilo, amino ou NHCHgCO H;

   Z é 30 yi, SG₂NH₂ ou GN;

   R? é hiarogénio, alquilo a Rg é hiurogénio, alquilo C-^ a mico, ou (CH^) CO^i, em que p é 1 ou drogénio ou alquilo a C^; e

   R^ é hiarogénio, alquilo a ção de que quanao n é 0, Γ ' ⁱ

   R_n nãc são todos hiurogénio; ou um seu sal

   7 aceitável:

   ou alcenilo a C^; C^, carboxilo ou carboxa2, quando R? e R^ são hiC ou

   Re é hidrogénio e

   CH^CO^H com a condiainda que H?, Rg e f armac e ut i c amente processo caracterizado por se fazer reagir um tiol substituído adequadamente protegido, RSH, em que R é aefinido como anteriormente, com:

   (a) um composto com a fórmula geral;

   na qual R^ e R₂ são definidos como anteriormente, L é um grupo deslocável escolhiuo entre cloro, bromo ou hidroxilo; Y é ^C02^R10 ^{GU γ} θ CH(R._|2)CG_Ao com a condição de R₂ não ser CFp em que R_lo é um grupo protector de éster e R^₂ é hidrogénio, metilo, metoxilo cu fluoro, para se obterem compostos em que Y é C0 H ou CH(R,_o)G0JÍ:

   d. S-d. d.

   (b) um composto com a fórmula geral:

   66 88ο

   SKB CASE 14247-02 na qual R^, R^ θ m são definidos como anteriormente, e R.^ é alquilo inferior, para se obterem compostos em que Y é CH(CH) (CH_n) COJI ^k 2 m 2 (c) um composto com a fórmula geral:

   na qual R e R^ são aefinidos como anteriormente, para se obterem compostos em que Y é (CERj^CC^H; e (u) um composto com a fórmula geral:

   IL·

   a.

   ^C02^R10 s~c aefinidos como anteriormente e éster, na qual R^ e R^ po protector de

   CH^CC^H; e em seguias. se desproteger qualquer grupo, resolvendo opcionalmente qualquer mistura diastereomérica de compostos, oxidando o grupo sulfureto e opcionalmente formar-se um sal farmaceuticamente aceitável.

   é um grupara se obterem compostos em que Y é se desproteger qualquer grupo,
2. 2^a. - Processe de preparação do ácido 3“(2-carboxietilsulfinil)-3-/-2-(8-feniloctil)fenil_7-2-hidroxiprcpiónico, caracterizado por se fazer reagir o 3“/2-(8-feniloctil)fenil 7-2,3-epoxipropionato de metilo com o 3“inercaptopropi onato de metilo, seguido pela aesprotecção dos grupos éster e oxidação ao

   66 68ο

   SKB CASE 14247-C2

   -32radical contendo enxofre.
3. 3». - Processo de preparação do ácido 2(S)-hidroxí-3(R)-(2-carboxietilsulfinil)-3-/“2-(8-feniloctil)fenil_7propiónico caracterizado por se resolver a mistura eritro de diastereómeros antes da oxiuação uo radical contendo enxofre.
4. 4^â. - Processo de preparação do ácido 3~(2-carboxietílsul· fonil)-3-/”2-( 8-feniloctil)fenil_7-2-hidroxipropiónico, caracterizado por se fazer reagir c 3-/” 2-(8-feniloctil)fenil_7-2,3-epcxipropionato se metilo com 3”^mercaP'topropionato de metilo,. seguido ua desprotecção dos grupos éster e oxidação do radical contendo enxofre.

   - Processo de preparação do ácido 2(S)-hidroxi-3(R)-(2-carboxietilsulfonil)-3-/~2-(8-feniloctil)fenil_7propiónico, caracterizado por se resolver a mistura eritro de diastereómeros antes da oxidação do radical contendo enxofre.