CZ396991A3

CZ396991A3 - Deriváty alifatických kyselin a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Info

Publication number: CZ396991A3
Application number: CS913969A
Authority: CZ
Inventors: John G Gleason; Ralph F Hall; Thomas Wen-Fu Ku; Carl D Perchonock
Original assignee: Smithkline Beckman Corp
Priority date: 1988-05-16
Filing date: 1991-12-20
Publication date: 1993-08-11

Abstract

Řešení se vztahuje na sloučeniny alifatických kyselin majících fenylové a thio-substituenty, které jsou užitečné jako antagonisté leukotrienů a na farmaceutické prostředky obsahující takové sloučeniny. Tyto látky je možno užít k léčení chorob, u kterých jsou leukotrieny vyvolávajícím faktorem, aplikací účinného množství uvedených sloučenin nebo prostředků s jejich obsahem.

Description

Deriváty alifatických kyselin a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Oblast technikv

Deriváty alifatických kyselin a farmaceutických prostředků s jejich obsahem jako prostředky antagonizující leukotrien.

Dosavadní stav technikv „Slow reacting substance of anaphylaxis (SRS-A), která se uvolňuje hlavně z antigénně stimulovaných žírných buněk a bazofilů, je velmi účinnou broncho- konstrikční látkou. Předpokládá se, že SRS-A je hlavním mediátorem bronchiálního astmatu. Kromě svého výrazného účinku na plíce, působí SRS-A také změnu perraeability kůže a podílí se na akutních alergických kožních reakcích. Dále, SRS-»A má účinek na depresi ventrikulární kontrakce a potenciaci kardiovaskulárního účinku histaminu.

Objev přirozených leukotrienú a jejich vztahu k SRS-A posílil· zájem o SRS-A a další arachidonátové metabolity. Pro myší, krysí, morčecí a lidskou SRS-A je typické, že jsou směsí leukotrienu-C (LTC£), leukotrienu-D^ (LTD4) a leukotrienu-E^. (LTE^), jejichž strukturální vzorec je uveden níže.

	LTC,	R	cys-gly
-	LTD;	R'·	cys-gly
<	LTE/	R“	cys

Leukotrieny jsou skupinou ikosanoidú, jenž se tvoří při metabolismu arachidonové kyseliny lipogenázovou cestou. Tyto lipidové deriváty se tvoří z LTA4 a jsou dvojího druhu:

1. obsahující sulfidopeptidový řetězec (LTC/,, LTD^ a LTE^ ) a 2. nepeptidické (LTB^). Leuko- tríeny představují skupinu přirozeně se vyskytujících látek, které se významné podílí na patogeneze různých zánětlívých a ischeraických onemocnění. V poslední době se patofyziologická úloha leukotrienů stala předmětem intenzivního studia.

Podle shrnutí A. M. Lefera, které bylo zveřejněno v Biochemicat Pfiarmacoiogy, 35, 2, 123-127, 1386, jak peptidické, tak nepeptidické leukotrieny mají účinek na mikrocirkulaci, protože zvyšují prostupnost endoteliální membrány všech typů kapilárního řečiště. LTB^ má vv^azný cheraotaktický účinek a přispívá k aktivaci a adherenci záchytných buněk, které se podílí na čištění endo- teliální membrány. LTC^, LTDz; a LTE/^ stimulují různé typy svalů. LTC4 a LTD^ jsou velmi účinnými broncho- konstrikčními látkami

- 3 a výrazně stimulují hladké svalstvo cév. Tento vazokonstrikční efekt byl pozorován v piicním, koronárních, mozkových ledvinových a me2enteriálních cévách.

Předpokládá se, Že leukotrieny se podílí na radě plicních nemocí. U člověka jsou leukotrieny velmi účinnými bronchokonstríkčními látkami. LTC^ a LTD^ jsou silnými a selektivními agonisty periferních dýchacích cest a jsou ještě účinnější než histamin. (Viz J. M. Dražen a spol., Proč. Nati. Acad. Sci.

USA, 77, 7, 4354-4353, 1980.) LTCR a LTD^ zvyšovaly uvolňování hlenu z lidských dýchacích cest in vitro. (Viz Z, iMatrom a spol., Amos Pev. Pespir. Dis., 126, 449-451, 1931.)

Antagonisty leukotrienu popsané v tomto vynálezu lze použít k léčbě alergického a nealergického bronchiálního astmatu nebo plicní anafylaxce.

Zakrzewski a spol. (Viz J. T. Zakrzewski apol.,

Prostaglandins, 28, 5, 641, 1984.) prokázal pato- fyziologické hodnoty leukotrienu ve sputu pacientů s chronickou cystickou bronchíální fibrózou a bronchiektaziemi. U těchto nemocí by léčba mohla spočívat v použití antagonistú leukotrienu.

Leukotrieny byly prokázány v nosním sekretu alergických jedinců po in vivo provedené stimulaci specifickým antigenem. Typické alergické projevy a symptomy korelovaly s uvolněním leukotrienu. (Viz p. 5. Creticos a spol., New Engl. J, of Medicine, 310, 25, 1626-1629, 1984.) To ukazuje, že alergická rhinitis je další oblastí použití antagonistú leukotrienu.

Snapper a spol. (Viz J. R. Snapper a spol., Abstracts of Int. Conf. on Prostaglandins and Pelated Comp., Florence,

Italy, p. 435 Červen 1386.) Zvýšená koncentrace LTD/, byla pozorována v tekutině u plicního edému u dospělých pacientů s respirátory distress syndromem. (Viz M. Matthay a spol.,

Clin. Immunol., 4, 479-483 1984.) Pacienti s piicním edemem po kardio- pulraonálním bypass měli výrazně zvýšenou hladinu leukotrienu v edémové tekutině. (Viz B.N. Swerdlow a spol., Anesffh. Analg. 65, 306-308, 1986.) U LTCi a LTD byl rovněž prokázán přímý systémový hypotenzivní účinek na artérie s následnou vazokonstrikcí a vzestupem permeability cév. (Viz

Dražen a spol., ibid.) To ukazuje, že antagonisté leukotrienu jsou užitečné v oblasti respirátory distress syndromu u dospělých, s piicním edéraem a s hypertenzí.

Další důkaz pro to, že leukotrieny jsou mediátory alergických reakcí byl získán stanovením leukotrienů v slzách u jednotlivců, kterým byly provedeny konjunktivální provokačrú testy a stanovením leukotrienů v tekutině puchýřů po podání provokujícího alergenu. (Viz H. Bisgaard a spoř, Allergy, 40, 417-423, 1985.) Imunoreaktivita na leukotrieny byla prokázána v komorové tekutině lidí, kteří trpěli uveitidou. Koncentrace leukotrienů byla dostatečně vysoká na to, aby bylo možné předpokládat, že se závažnou měrou podílí na tkáňové odpovědi. (Viz J. A. Parker a spol., Arch. Ophthalmol. 104, 722-724,

1986.) V psoriatické kůži byla rovněž prokázána zvýšená hladina leukotrienů (Vi2 Ford-Hutchinson, J. AUergy Clm Immunol. 74, 437-440, 1984.) Soter a spol. (Viz Soter a spol.,

J. Clin. tnvest. Dermatol., 80, 115-119, 1983.) prokázal místní účinek intrakutánní injekce syntetického leukotrienu u lidí. Objevila se kožní vazodilatace s tvorbou otoku a neutrofilního infiltrátu. Inhibitory syntézy leukotrienů nebo antagonisty leukotrienu lze použít při léčbě očních a kožních chorob jako jsou konjunktivitida, uveitida, alergická dermatitida nebo psoriáza,

Další oblastí pro použití antagonistů leukotrienu je léčba kardiovaskulárních chorob jako jsou arytmie, blokáda vedení a pokles srdeční činnosti. Ukázalo se, že syntetické leukotrieny velmi účinně tlumí srdeční činnost tím, že snižují silu kontrakce a koronární průtok. Tyto účinky leukotrienů na srdce bylo možné antagonizovat pomocí specifického antagonisty leukotrienu, což naznačuje možné použití v oblasti deprese srdeční činností a srdeční anafylaxe. (Viz J. A. Burke a spol.

J, Pharmacology and Experimental Therapeutica, 221, 1,

235-241, 1982.)

V tkáňových tekutinách krys v endotoxickém šoku byl prokázán LTC^ a LTD^ , který byl rychle odstraněn z krve do žluče. To znamená, že leukotrieny se tvoří při ischémii a šoku. Podání specifických inhibitorů syntézy leukotrienů

- 5 snižovalo hladinu leukotrienů a tím také manifestaci traumatického šoku, endotoxického šoku a akutní ischémie myokardu. Antagonista leukotrienových receptorů také snižoval manifestaci endotoxického šoku a rozsah infarktu. Podání peptidických leukotrienů vedlo ke vzniku závažného íschemického šoku. (Viz A. M. Lefer, BiochemicaL Pharmacology, 35, 2, 123-127, 1986.) Další oblastí použitelnosti antagonistů leukotrienů tedy může být léčba ischémie myokardu, angíny, srdečních arymií, šoku a atherosklerózy.

Antagonisty leukotrienů lze použít také v oblasti renální ischémie a selhání ledvin. Badr a spol. (Viz K. F. Badr a spol., Circuiation Research, 54, 3, 492-499, 1984.) prokázali, že LTC4 signifikantně zvyšuje střední arteriální tlak a snižuje výkon srdce a průtok krve ledvinami; účinky, které lze potlačit apecifickým antagonistou leukotrienů. Leukotrieny rovněž hrají roli v endotoxickém renálním selhání a lze je selektivně antagnizovat. (Viz K. F. Badr a spol., Kidney International, 30, 474—480, 1986.) U LTD^ byl prokázán místní glomerulární konstrikční účinek, kterému je možné zabránit podáním antagonisty leukotrienů. (Viz K. F. Badr a spol., Kidney Internationl, 29, 1, 328, 1986.) U LTC^ bylo prokázáno, že ovlivňuje krysí mezangiální cévy v kultuře, snižuje filtrační plochu a tak ovlivňuje íntraglomerulární činnost. (Viz M. J. Dunn a spol., Kidney International, 27, 1,

256, 1985.) Proto další oblastí použití antagonistů leukotrienů může být léčba glomerulonefritidy.

Použití leukotrienů může bvt indikováno také v oblasti v

rejekce transplantátu. Velmi dobře doložil Foegh a spol. (M,

L. Foegh a spol., Advances in Prost aglandin, Thrombozcane and Leukotriene Research, 13, 209-217, 1985.) prodloužené přežívání u srdečního a ledvinového alograftu za přítomnosti antagonisty leukotrienových receptorů. Při rejekci renálních alograftů bylo prokázáno zvýšené množství LTC^. (Viz Τ. M. Coffman a spol., Kidney International, 29, 1, 332, 1986.)

- 6 Další oblastí použití antagonistů leukotrienu muže být léčba tkáňového poranění, popálenin nebo zlomenin. Významný vzestup tvorby cysteinových teukotrienů byl pozorován po takovém mechanickém a tepelném poranění, které vedlo k edému tkání a cirkulační a respirační dysfunkci. (Viz C. Denzlinger a spol., Science, 230, 330-332, 1985.)

Leukotríeny také hrají roli u akutního zánětJivého procesu. LTQ a LTD/ mají výrazný účinek na vnitřní průměr cév a na permeabilitu a LTB4 zvyšuje adhezi leukocytů k endotelu. Arterálni konstrikce, prosakování plasmy a adheze leukocytů, to všechno se podobá projevům časné zánětlívé reakce. (Viz S.

E. Dahlen a spol., Proč. NatL. Acad. Sci. USA, 78, 6,

3887-3891, 1981.) Rovněž Lewis a spol. (Viz R. A. Lewis a spol., Nátuře, 293, 103-108, 1981.) studoval zprostředkování lokální homeo- stázy a zánětu pomocí leukotrienu nebo jiných látek, které pochází 2 žírných buněk. Antagonisty leukotrienu lze tedy použít při léčbě zánětlivých chorob jako je revmatoidní artritida a dna.

Cysteinylové leukotríeny se dostávají do enterohepatální cirkulace a mohou se proto podílet na zánětlivých onemocněních jater. (Viz C. Denzlinger a spol., Pro&taglandins Leu&otrienes and Medicine, 21, 321-322, 1986.) Leukotríeny mohou být důležitými mediátory zánětu u zánětlivých střevních onemocnění. (Víz Β. M. Peskar a spol., Agents and Actions, 18, 381-383, 1986.) Antagonisté leukotrienu proto mohou být užitečné při léčbě zánětu jater a střev.

Leukotríeny modulují tvorbu IL-1 v lidských monocytech.

(Viz M. Rola-Pleczynski a spol., J. of Immun., 135, 6,

3958-3961, 1985.) To ukazuje, že antagonisté leukotrienu mohou hrát rolí v těch funkcích monocytů, které jsou mediovány IL-1 a v imunitních reakcích.

Prokázalo se, že LTA^ je faktor, který podmiňuje karcínogenitu nádorů a předpokládá se, že je vztah mezi akutní imunologickou obrannou reakcí a karcinogenezí. Proto by antagonisté leukotrienu mohly mít své použití v léčbě některých druhů karcinogenních nádorů. (Viz G. G. Wischnewski a spol., Anticancer Res. 5, 5, 639, 1985.)

Leukotrieny se podílí na destrukci buněk žaludku a na žaludečních vředech. Poškození gastrointestinální sliznice v důsledku silné vazokonstrikce a stázy v krev- ní cirkulací se dává do vztahu se zvýšenou hladinou LTC^ Funkční antagonizmus jednotlivých účinků leukotrienu by mohl být alternativním přístupem při léčbě poškození sliznic. (Viz K.

W. Dreyling a spol., Brit. J. Pbarma- coiogy, 88, 236P, 1986; a Β. M. Peskar a spol., Prostagiandins, 31, 2, 283-293, 1986.) Ukázalo se, že antagonista leukotrienu chrání krysy před žaludečními vředy navozenými stresem. (Viz C. W. Ogle a spol., IRCS Med. Sci. 14, 114-115, 1986.)

Další oblastí použití antagonistů leukotrienu je jejch účinek na předčasný porod (Viz J. K. Clayton a spol.,

Proceedings of the BPS, 573P, 17,-19. prosince 1984.); léčba migrény (Viz Ρ. P. Gazzaniga a spol., Abstracts Int. Conf. on Prostagiandins and ReLated Comp. 121, Florencie, Itálie, červen 1986.); léčba žlučníkových kamenů (Viz J. E. Doty a spol., Amer. J. of Surgery, 145, 54-61, 1983 a Z. Marom a spol., Amer. Rev. Respir. Dis. 126, 449-451, 1982.)

Je žádoucí, aby pro léčbu onemocnění, ve kterých leukotrieny hrají klíčovou roli, ať už se jedná o lidi, či o zvířata, existoval rozpustný přípravek, který by antagonizoval účinky LTC^, LTD4 a LTE/ a jiných farmakologicky aktivních mediátorů na cílových orgánech, jako jsou například hladké svaly dýchacích cest.

Podstata wnálezu

- 8 Látky v tomto vynálezu jsou charakterizovány následujícím obecným vzorcem ¢1) (0 )q S

kde

Rj je Cg až Cp alkyl, Cy až Cp alkoxyl, Cy až Cp alkylthio, Cp až Cp 1-alkylnyl, 10-undecynyloxy,

11-dodecynyl, fenyl-C^ až Cjg alkyl, fenyl-Cg až Cg akloxy, fenylthio-Cg až Cg alkyl s fenyl po případě mono substituován bromo, chloro, trifluorometyl, C-j až C/ alkoxy, methylthio nebo trif luormethy lthio, furyl-C/ až Cp alkyl, trifluoromethyl-Cy až Cp alkyl nebo cyklohexyl-O až CjQ alkyl;

Ry je vodík, bromo chloro, methyl, trifluoromethyl, hydroxy, Cj až Οζ alkoxy nebo nitro; nebo R| je vodík a Ry je Cg až Cp alkyl, Cy až Cp alkoxy, Cy až Cp alkylthio, C+q až

Cp 1-alkynyl, 10-undecynyloxy, 11-dodecynyl, fenyl-C/, až Cpg alkvl. fenvl-Cc až Cn alkoxv. fenvithin-c-i až Co alky! s feny! po případě mono suDstituován bromo, cnioro, trifluoromethyl, C-j až C^ alkoxy, methylthio nebo trifluoromethylthio, furyl-C/ až C-jq alkyl, trifluoromethyl-Cy až Cp nebo cyklohexyl-C/* až C ρ alkyl;

q je 0, 1 nebo 2 s podmínkou, že žádný ze shora uvedených Rl a Ry není alkylthio nebo fenylthioalkyl když q je 1 nebo 2;

Y je COR3 ch (c:~₂)_mco nebo (CHoJq^ -tetrazol-5-yl;

R3 je hydroxy, amino nebo až Cg alkoxy;

R4 je vodík, methyl, C-j až C/. alkoxy, fluoro nebo hydroxy;

m je 0, 1 nebo 2;

R je fCH₂)_njHCOR_{6 ;}

Re

CRfCO-jHlCr^CO·? Η , CH2CK7Z nebo

n je O až 5;

- 1 ΰ

Rg J^e vodík, amino nebo NHCOCH7CH7CHCNHg-jCOg H;

Eg je hydroxy, amino, NHCHgCOgH nebo C. až Cg alkoxy;

je SO3 H, SOy NHy nebo CN;

Ry je hydrogen, Cj až C/ alkyl nebo Cg až C/ alkenyl;

Rq je vodík, C-j Ž alkyl, karboxyl nebo karboxamido nebo (CHg^p COg R-jg > kde p je 1 nebo 2, Rig je Cí až Cg alkyl, nebo vodík, když R7 a Rq jsou vodík nebo C< až Cz alkyl; a

Rg je vodík, C-j až alkyl nebo CHgCOp R^ > kde Rjg je

Cl až Cg alkyl nebo vodík s podmínkou, že když n je 0, Rg j_g vodík a dále že Ry, Rg a Rg nepředstavují všechny vodík; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Označení fenylthioalkyi představuje

nebo Rg není hydroxyl jestliže oba R^g

Estery a diestery sloučeniny se vzorcem (I) jsou závislé na další podmínce, že totiž Rg a Rg nepředstavují oba hydroxy!

a R-jg jsou vodík.

Zvláštní skupinu sloučenin v tomto vynálezu představují substituované analogy aikanoidníchkyselin o vzorci (I), představované strukturálním vzorcem (II)

kde

Rg a R jsou popsány shora.

Sloučeniny se strukturálním vzorcem (II) jsou zvláštními představiteli této skupiny v případě, že R je CO H nebo *8 a R-j , Rg, Rg, Rq a Rg jsou popsány shora.

Subgenerickou třídou těchto látek jsou dvojsytné deriváty představované obecným strukturálním vzorcem (III) ,c:^j7Cr!?co?r·

CrgCOgH kde Rt a Rg jsou popsány shora a zvlášr Ri je feny laiky l.

Součeniny o vzorci (III) jsou doloženy příklady následujících sloučenin:

(1) 3- (2 -karboxyethy Ithio) - 3 -(2 -dodecy lf enyl) - propanová kyselina;

(2)

3*(2-karboxyethylthio)-3-[2-(8-fenyloktyl)-feny!3propanO'Vá kyselina; a (3)

- (2 - karboxy ethy Ithio) - 3 [2 - (8 - feny lokty 1) - 3 - trif 1 uoromethy lf en ylípropanová kyselina.

Druhou subgenerickou třídou sloučenin o vzorci (11) jsou dvojsytné deriváty představované následujícím strukturálním vzorcem (IV) ^C^CHgCOgH

kde R-j a R^ J^sou popsány shora a zvlášť R^ je fenylalkyl.

Sloučeniny o strukturálním vzorci (IV) jsou doloženy následujícími příklady:

(1) n s r\ _i _ _---1 -* - , x <

G - j i i Cl IV IJULi tu V Λ kyselina; a (2)

2-(2-karboxyethylthio)-2-[2-(8-fenyloktyl)-fenyl]octová kyselina.

Třetí subgenerickou třídou sloučenin o vzorci (II) jsou heterocyklické deriváty představované následným obecným

J vzorcem (V)

kde Rt , R7, R? , Rq a Rg jsou popsány shora.

Sloučeniny o vzorci (V) jsou doloženy následujícími následujícími sloučeninami:

(1)

2-(2-dodecylfenyl)-2-(l-methyl-4-propyl-5-karoxy-2-imida zolylthiojoctová kyselina; a (2)

2-(2-dodecylfenyl)-2-(l,4-dimethyI-5-karboxy-2-imidazol thio)octová kyselina.

Další zvláštní třídou látek v tomto vynálezu jsou hydroxy substituovaná alkanoidní analogy podle vzorce (I) představované strukturálním vzorcem (VI)

CH7CH7CO7H z

Ch(OH) CO7H kde R-| a jsou popsány shora a zvlášť R-j je fenylalkyl

Sloučeniny podle vzorce (VI) jsou doloženy následujícími sloučeninami;

(1) 3 - (2-karboxyethylthio) -3 - (2-dodecylf enyl) -2 -hydroxy propanová kyselina; a (2)

3- (2-karboxyethylthio)-3 -[2-(8 - feny lokty l)-f eny l]-2-hydroxyprop anová kyselina.

Další třídou sloučenin v tomto vynálezu jsou substituované analogy tetrazolylu o vzorci (1) představované strukturálním vzorcem (Vil)

S—CH₂CH₂CO₂H (^cH₂) o-; — tetrazol-5-y| kde R-j a Jsou popsány shora.

Sloučeniny podle vzorce (Vil) jsou doloženy následujícími sloučeninami:

(1) 4-thia-5-(2-dodecylfenyl)-5-(tetrazol-5-yi)pentanová kyselina: a (2) 4-thia-5-(2-dodecylfenyl)-6-tetrazol-5-yljhexanová kyselina.

Některé ze sloučenin podle vzorce (I) obsahují dvě asymetrická centra, jako například, když je methyl, methoxy, fluoro nebo hydroxy, či R je CH(CO·? Tak vzniká možnost čtyř stereoizomérů u každé takové sloučeniny.

Ve skutečnosti jsou sloučeniny připravovány jako směs dvou

- 15 stereoizomérů. Použitý postup rezoluce používá, například, opticky aktivní aminy poskytující oddělené enantiomery.

Sloučeniny v tomto vynálezu jsou schopny tvořit s farmaceuticky přijatelnými kyselinami soli, za použití běžných postupů. Takové přijatelné kyseliny představují anorgnické a organické kyseliny, jako je chlorovodíková, sírová, raethansulfonová, benzensulfonová, p-toluen- sulfonové a octová. Mezi vhodné organické a anorganické baze patří čpavek, arginin, organické aminy, baze alka- lických kovů a ba2e kovů alkalických zemin, draslíkové, natriové, magnéziové a kalciové soli dvojsytných slou- cenin o vzorci (1).

Sloučeniny o vzorci (D, kde Y je CO^H jsou obvykle připravovány z aldehydového prekurzoru s následujícím strukturálním vzorcem (Vin):

kde Rl a R2 jsou popsány shora. Na sloučeninu o vzorci (Vlil) se nechá působit trimethylsilyl kyanid za přítomnosti iodidu zinečnatého při nízké teplotě v inertním rozpouštědle až vznikne trimethylsilylera chráněný kyanohydrin. Na tuto látku se nechá působit plynný chlorovodík v methanolu a vznikne derivát methyl 2-hydroxyacetátu, který je převeden na 2-chloroacetát pomocí thionyl chloridu. Tento hodnotný meziprodukt se nechá pak reagovat se substituovaným thiolem, který po odstranění esterických chránících skupin dá produkt o vzorci (I).

Sloučeniny o vzorci (1), kde Y je CI-^CC^H jsou připraveny reakcí odpovídajícího aldehydu o vzorci (Vlil) a esterifikovaného bromoacetátu, obvykle t-butyl bromoacetátu se směsí diethyl chloridu hlinitého, zinkového prachu a katalytického množství bromidu měďného při nízké teplotě a v inertním rozpouštědle, čímž vznikne esterifikovaný

3-hydroxy-propionátový derivát, který se nechá reagovat přímo se substituovaným thiolem v trifluorooctové kyselině. Střídavě lze použít směs trimethylborátu a zinku v tetrahydrofuranu k přípravě derivátu 3-hydroxypropionátu. Za použití esterifikovaného 2-hydroxypropionátu ze shora uvedené reakce s aldehydem (Vl-il) se získá sloučenina o vzorci (I), kde Y je CHťCH-pCQ^H.

Aby se získala sloučenina o vzorci (I), kde q je 1 nebo 2, odpovídající thio produkt je obvykle oxidovaný jodistanem sodným nebo metachloroperbenzoovou kyselinou, aby vznikl sulf oxid nebo sulf ono vý produkt.

Aldehydy o vzorci (Vlil) jsou známy jako snadno přepravitelné k použití v obecných postupech popsaných shora.

Aldehyde vé prekursory sloučenin o vzorci (I), kde R-j je například alkylový radikál obsahující 8 až 13 uhlíkových atomů jaou připraveny z odpovídajícího

2-methoxyphenyl-4-4-dimethyloxazolidinu (viz Meyers a spol. J.

Org. Chem; 43, 1372, 1978).

Aldehydové prekursory sloučenin (I), kde R-, je příklad alkoxyradikál obsahující 7 až 12 uhlíkových atomů jsou připraveny O-alkylací vhodného 2-hydroxy- benzaldehydu s odpovídajícím alkylačním činidlem.

Aldehydové prekurzory sloučenin o vzorci (1), kde Rl je

1-alkynylový radikál obsahující 10 až 12 uhlí- kových atomů jsou připraveny spojením 2-halobenzaldehydu s vhodným

Hagihara a spol., Synthesis 627, 1980.) Katalytickou hydrogenací těchto prkurzorů s alkynylera za standardních podmínek poskytne aldehydový prekurzor sloučeniny o vzorci (I), kde Rl je alky lovy nebo fenylalkylový radikál.

Alkylthio aldehydové prekurzory sloučenin o vzorci (I) jsou připraveny reakcí vhodně substituovaného halo alkylthio benzenu s magnéziem a dimethylformamidem.

Fenythioalkyl aldehydové prekurzory sloučenin o vzorci (I) jsou připraveny reakcí vhodně substi- tuovaného haloaikyl benzaldehydu s thiopentolem a triethylaminera.

Je také možno připravit sloučeniny se vzorcem (I), kde Y je CH 2 COp H připraveny z propenoátového prekurzoru s následujícím strukturálním vzorcem (IX), kde R-j a R- jsou popsány shora a R^q ^{je esterov}^ vhránicí skupina jako je t-butyl. Sloučenina se vzorcem (IX) se nechá reagovat se směsí alkoxidu alkalických kovů, jako je methoxid sodný a substituovaný thiol, čímž vznikne po odstranění esterové chránící skupiny produkt o vzorci (I).

Propenoátové prekurzory se vzorcem (IX) jsou připravovány z odpovídajících aldehydů se vzorcem (VIII) obecným postupem jako je reakce s alkyl(trifenyl fosforanyliden)acetát nebo konverzí aldehydu na 3-hydroxypropionátový derivát, jak bylo popsáno shora s následnou eliminační reakcí aby vznikla dvojná vazba. Nakonec se získá působením triethy laminu na 3-methanesulfonylpropionátový derivát, propenoátový prekurzor.

Sloučeniny o vzorci (1), kde Y je CHÍOHXCl^JmCOg H jsou připraveny z epoxidového prekurzoru s následujícím strukturálním vzorcem (X)

kde Ri , R2 a m jsou popsány shora a R^ je nižší alkyl, jako je methyl nebo ethyl. Sloučenina o vzorci (X) se nechá reagovat v inertním rozpouštědle s tri- ethylaminem a oddělí se substituovaný thiol, který po sejmutí esterových chránících skupin vede ke vzniku sloučeniny se vzorcem (I).

Epoxidové prekurzory se vzorcem (X), kde m je 2 jsou připraveny reakcí Gringardova derivátu a bromo- benzenové sloučeniny o vzorci (XI) .P_ 'V s akroleinem dají odpovídající enolový derivát, který je zpracován působením trialkylorthoacetátu s následnou epoxidací za použití metachloroperbenzoové kyseliny.

Epoxidové prekurzory o vzorci (X), kde m je Θ jsou připravovány reakcí aldehydu se vzorcem (VIII) s nižším alkyl chloroacetátem a alkoxidem alkalických kovů, jako je natrium raethoxid.

Je možné také z propionátového prekurzoru o vzorci (IX), kde R^q je nižší alkyl jak bylo popsáno shora, připravit sloučeninu se vzorcem (I), kde Y je CH(OH)COR^.

Sloučeniny se vzorcem (I), kde Y je (Cí^^CC^H jsou připraveny z prekurzoru tetrahydro-4H-pyran-2'onu, který má následující strukturální vzorec X] {

kde a jsou popsány shora. Sloučeninu o vzorci (Xll) lze získat reakcí směsi iodidu zinečnatého a substituovaného thiolu v inertním rozpouštědle nebo ze substituovaného thiolu v trifluoroaoctové kyselině po odstranění Chrániči skupiny, kdy vznikne produkt o vzorci (I).

Prekurzory tetrahydtro-4H-pyran-2-onu se vzorcem (XII) jsou připraveny reakcí Gringardova derivátu bromobenzenové sloučeniny o vzorci (XI) s chloro titan tri-isopropoxidem s následnou reakcí s alkylesterera 5-oxovalerátu.

Prekurzory 2-thioimidazolu, které jsou nezbytné pro přípravu R-heterocyklických derivátů se vzorcem (1) jsou známé látky, nebo je snadné je připravit za použití standardních chemických reakcí. Je nejlepší, jestliže tyto reaktanty s karboxyi nebo karboxylmethyl substi- tuentem, jak bylo shora uvedeno u Rg a Rg , lze použít jako odpovídající karboalkoxy deriváty, kde alkoxy radikál má od jednoho do šesti uhlíkových atomů. Pokud je alkoxy substituent přítomen, je následně hydrolyzován a vznikne tak produkt, který není substituován karbo- xylovými a karboxymethylovými substituenty.

Vhodné modifikace obecného postupu jsou zveřejněny s dále popsány v příkladech uvedených níže, které dávají vznik různým sloučeninám, jež jsou definovány vzorcem (I).

Schopnost sloučenin v tomto vynálezu antagonizovat leukotrienovou aktivitu byla měřena schopností sloučenin inhibovat leukotríenem navozenou kontrakci morčecí tracheální tkáně in vitro a inhibovat leukotríenem navozenou bronchokonstrikci u morčat in vivo. Byly použity následující metody: In vitro: Morčecí (dospělá bílá morčata kmene Hartley) tracheální spirálové proužky o přibližných rozměrech 2 až 3 mm průměrné šířky a 3,5 cm délky byly uchovávány v modifikovaném Krebsově roztoku v 10 ml tkáňovém roztoku, s průběžným okysličováním 95?tf 02/ 5% CO2. Tkáně byly připojeny hedvábnou suturou k převodníku, který zaznamenával izometrickou tenzi. Rovnováha ve tkáních byla ustavena po jedné hodině a patnáct minut předem byla aplikována meclofenamová kyselina (ΙμΜ) aby odstranila vnitřní prostaglandinovou odpověď a pak na dalších 30 minut, ahv hurf testovala sloučeninu nebo kontrolní roztok Kumulativní koncentrační křivka pro LTD^ na třech tkáňových vzorcích byla provedena tak, že koncentrace LTD^ postupně stoupala v jednotlivých roztocích. Aby se snížila variabilita tkáně na minimum, byly kontrakce vyvolané LTD^ standardizovány v procentech maxmální odpovědi získané po aplikaci referečního agonisty karbacholu (10 μΜ).

Výpočet: Průměry z třech křivek koncentračních odpovědí na LTD^ jak, za přítomnosti, tak v nepřítomnosti testované látky byty vyneseny na logaritmický grafický papír, Jako ECgg byla definována taková koncentrace LTD^ , která vyvolá 30 X kontrakční odpověď na karbachol. Log K₉ testované látky byl stanoven následující rovnicí:

EC (za přítomnosti testované látky)

------ — poměrná čáv4a= X

EC (za přítomnosti kontrolního roztoku)

K_s— koncentrace testované Iátky/(X—1)

In vivo: Spontáně dýchající morčata v narkóze (dospělá bílá morčata kmene Hartley) byla monitorována na mechanickém plicním počítači Buxco. Změny rezistence dýchacích cest (R^) byly vypočteny pomocí počítače z naměřených hodnot vdechovaného a transpulraonálního tlaku na základě stejných dechových objemů. Zvířata byla předléčena intravenozním podáním 1 mg/kg propranololu s následným podáním vodního roztoku testované látky podané v aerosolu Monaghanovým zmlžovačem. LT1> pak bylo tímto způsoben zavedeno do dýchacích cest. Broncho- konstrikce, která vznikla pak byla vyjádřena v X změn rezistence dýchacích cest ve vztahu k základním hodnotám, naměřeným před podáním testovaných látek nebo kontrolního roztoku. Každé pokusné zvíře dostalo buď kontrolní roztok nebo testovanou látku.

Výpočet: V průměru 3-6 zvířat se použilo k vypočtení procentuálních změn v plicních parametrech pro kontrolní nebo testovanou látku. Průměrné procento inhibice testovanou látkou bylo vypočteno pomocí následjícího vzorce:

Xinhibice = ^RL - ^RL /kontr. látka/ /test. látka/

Kt /kontr. látka/

Sloučeniny uvedené v tomto vynálezu mají biosignifikantní antagonistickou aktivitu proti Ieukotrienúm, především však proti leukotrienu D/ . V tabulce dole je uvedena antagonistická aktivita jednotlivých látek z tohoto vynálezu (další údaje jsou uvedeny u příkladů přípravy). Log hodnot Ka a R_z je vypočten ze shora uvedených pokusných prookolů. Pokud byla nějaká látka testována opakovaně, hodnoty log které byiy použity, přestavují průměr.

TABULKA

In vitro

In vitro Končen- Předlsčení Inhib.

-LogK- trace. Čas /min/ 3_ O 1Sloučeniny podle vzorcelll

R ~ L,	l2_	7,3	0,4%	30	93%
-CgH_{1 g} phe nyl·	^C?3	7,1	0,4%	30	81 %
-C_gH₁ gphenyl	H	6,7	0,4%	30	63%
”°1	fl
Sloučeniny podle	vzorce ΓΖ
ÍL	L·,
—C R nhe wT	T-T K	λ λ
'« b‘ ’···^		- > —
2^5	H	6,3	0,4%	30	0%

Sloučeniny uudle vzorce V ^l_ % ^a7 ^a3 ú “^12^25 ^H ^3’ ^c02^5, 6 ,3

-C₁₂H₂₅ H CPlp C0₇H, CH₃ 6,7 1¾

61¾

Pokračování tabulky

	In vitro -L_Jg	In vitro
Končen- Přediéčeni Inňib. trace čas /din/ R_T jj
Sloučeniny	oodle vzorce VI
^B1

-Cl ^Hg^/erythro/ H	7,8
-C_qHi g/erythro/ H.	7,5
Sloučeniny	oodle vzorce VII
	^R2

^<Ί2¾5	E tetrazol-5-yl	6,0
°1 2¾	E -CH^-tetrazol-^-yl 7,4

Specifita antagonistické aktivity mnoha látek v tomto vynálezu se prokázala realativně nízkou antagonistickou hladinou proti agonistúm, jako jsou chlorid draselný, karbachol, histamin a PGF2

Farmaceutické přípravky v tomto vynálezu sestávají z farmaceutického nosiče nebo rozpouštědla a určitého množství látky se vzorcem (1) nebo její farmaceutický přijatelné soli, jako jsou soli alkalických kovů, v míre ve které jsou schopny inhibovat účinek leukotrienú.

Pokud má použitý farmaceutický přípravek podobu roztoku nebo suspenze, pak mezi vhodné farmaceutické nosiče nebo rozpouštědla patří: pro vodní soustavu voda; pro bezvodou soustavu etanol, glycerin, propylenglykol, kukuřičný olej, bavlníkový olej, arašídový olej, sezamový olej, tekuté parafíny a jejich vodní směsi; pro pevnou soustavu laktosa, kaolin a manitol; a pro aerosol dichlorodifluoromethan a stlačený oxid uhličitý. Kromě farmaceutického nosiče nebo rozpouštědla okamžitě rozpustné přípravky mohou také obsahovat další ingredienty jako jsou stabilizační činidla, prostředky proti usazování, látky upravující viskozitu a podobné, za předpokladu, že tyto přídatné složky nemají nežádoucí vliv na terapeutickou účinnost okamžitě rozpustného přípravku.

Charakter přípravku a farmaceutického nosiče nebo rozpouštědla bude, samozřejmě, záviset na způsobu podání, např. parenteráině, místně, peroráině nebo inhaiační cestou.

Obecně vzato, zvláště pro profyiaktické používání u astmatu, by bylo vhodné, aby byl přípravek ve formě vhodné pro inhaiační podání. Proto bude přípravek sestávat ze suspenze nebo roztoku aktivní složky ve vodě, aby byl vhodný pro podání konvenčním zmlžovačem. Nebo může přípravek sestávat ze suspenze nebo roztoku aktivní složky v konvenční tekuté hnací látce nebo ve stlačeném plynu, aby mohla být podávána stlačená z malého aerosolového zásobníku. Přípravek se také může skládat pevné aktivní složky rozmíchané s pevným ředidlem pro podání přístrojem pro inhalaci prášku. Ve shora uvedených přípravcích bude množství nosiče nebo ředidla kolísat, ale hlavní složkou suspenze nebo roztoku je aktivní látka. Když je rozpoštědlo pevné, může představovat menší, stejný nebo větší podíl ve srovnání s aktivní složkou.

Pro parenterální podání farmaceutického prostředku je vhodná forma sterilního injekčního roztoku jako jsou suspenze v ampulích nebo vodní či bezvodé suspenze.

Pro místili podání farmaceutického přípravku je vhodná forma krému, masti, linimenta, pleťové vody, pasty nebo kapek vhodné pro podání do oka, ucha a nosu.

Pro peroráiní podání farmaceutického přípravku je vhodná forma tablet, kapslí, prášku, pelet, tablet kosočtvercového tvaru, sirupu, roztoku anebo emulze.

Obvykle se podává v prostředku sloučenina se vzorcem (1) v netoxickém množství, které je dostatečné na to, aby vedlo k inhibici symptomů nemoci, ve které hrají roli leukotrieny.

Za těchto okolností se pohybuje dávka účinné látky v prostředku od 350 mg do 1 000 mg pro jednotlivé podání. Obvyklý způsob podávání je jednou až pětkrát denně, což představuje denní dávku celkem 350 až 5 000 mg.

Farmaceutické postupy takto popsané odpovídají konvenčním technikám farmaceutické chemie potřebným, aby vznikl žádaný konečný produkt.

Součástí popisu vynálezu je postup léčby plicních a mimoplicních chorob, ve kterých leukotrieny hrají roli a kde se podávají terapeuticky účinné dávky sloučeny o vzorci I, především ve formě farmaceutických přípravků. Například je zde popis inhibice symptomů u alergické odpovědi způsobené uvolněním mediátorů. Podávání musí probíhat v odpovídajících dávkách a intervalech, nebo jen v jednotlivých dávkách, podle potřeby.Tento postup se obyčejně používá, když je zapotřebí specifické potlačení symptomů. Tento postup však lze použít pro nepřetržité nebo profylakické podávání. Je záležitostí odborníků, aby určili při běžném používání účinné dávkování na základě takových faktorů, jako je závažnost choroby nebo druh choroby, jak dále postupovat.

Sloučeniny popsané v tomto vynálezu, buď samotné, nebo v kombinaci s antagonistou H-j -receptorů inhibují antigenem navozenou kontrakci izolované, senzitizované morčecí trachey (model respirační anafylaxe). Příklady látek v tomto vynálezu jsou 2(S)-hydroxy'3(R)-(2-karboxyethyl thio)-3-[2-(8-fenyloktyljfenyllpropanová kyselina (SLOUČENINA A) nebo její racemát. Příkladem antagonisty Hl receptorů jsou mepyramin a 2-[4-(5-bromo-3-methyl—pyrid-2-yl) butylaraino]-5-[(6-raethylpyrid-3-y!)methyl]-4-pyrimidon (SLOUČENINA B). Použité postupy a výsledky jsou popsány následovně:

A. In vitro studie

1. Izolovaná morčecí trachea. Postup, který jsme použili popsali Weichman B.M., Wasserman M.A., Holden D,A.,Osborn R.R., Woodward D.F., Ku T.W. a Gleason J.G. v J. Pharmacol.

Exp. Ther. 227, 700-705, 1983. Dospělá bílá morčata kmene Hartley o váze 400 až 600 gramů byla aktivně sensitizcvána pomocí intramuskulární injekce 0,7 ml 5.X roztoku ovalbuminu (OA). Zvířata, která reagovala pozitivně na podání antigenu v aerosolu byla vybrána pro opakované použití za dva týdny. Neiéčená 2dravá morčata byla použita při sledování K^.j u SLOUČENINY B a mepyraminu. Byla vyjmuta trachea, přebytek tkáně byl odstaněn, byia zastřižena do spirálových proužků a umístěna do 10 ml nádoby s vodním pláštěm, která byla naplněna modifikovaným ' roztokem Krebs-Henseleitovým a udržována při teplotě 37 ^QC a průběžně okysličována SSJíOg a 5% CO?. Tracheální proužky byly zatíženy 2,0 g po dobu 60 minut a pak byl přidán UM roztok meclofenamové kyseliny, která je inhibitorem cyklooxygenázy, aby došlo k vyloučení tvorby prostanoidů. Schopnost SLOUČENINY B inhibovat histaminem navozenou kontrakci byla stanovena po inkubaci tkáně s 1, 10 nebo 100 nM roztokem SLOUČENINY B po dobu 30 minut před začátkem kumulativní studie histaminové koncentrační odpovědi, v korespondující studii s mepyraminera byla tkáň inkubována s 10, 100 a 1000 nM roztokem mepyraminu. Kumulativní křivka koncentrační odpovědi byla vytvořena pro každou tkáň tak, že se postupně zvyšovala koncentrace histaminu desetinásobně, když dosáhla reakce na předchozí koncentraci svého vrcholu. Všechny odpovědi na histamin byly standardizovány přidáním 10M karbacnoiu ao lázně na konci studie. DisociaČní konstanta (K^s ) pro SLOUČENINU B a mepyramin byla stanovena z těchto údajů pomocí metody Arunlakshana Schilda (Brit. J. Pharmacol.

14, 48, 1959). V jedné sadě pokusů, kde se stanovovala kontrakční odpověď na antigen (OA), byla tkáň předléčena nebo neléčena 1 μΜ roztokem SLOUČENINY Ba ΙμΜ roztokem SLOUČENINY A (samotné nebo v kombinaci) 30 minut před přidáním 0,01 pg/ml O A. V jiné sadě pokusů byl místo SLOUČENINY B a SLOUČENINY A použit racemát SLOUČENINY A (1 pM). Kontrakční

- 27 odpověď na OA byla zaznamenávána 15 minut, pak byl přidán muskarinový agonista karbachol (10 μΜ), aby došlo k maximální kontrakci, Kontrakční odpověď naOA byla počítána jako procento odpovědí na standardní karbacholovou reakci.

2. Izolovaný lidský bronchus. Vzorky lidských plic byly vyjmuty z těla obětí úrazu současně s vyjmutím dárcovských orgánů pro transplantaci. Z extrapulmonálních dýchacích cest byla opatrně odstraněna parenchymatózní tkáň. Z bronchú byl odstraněn přebytek tkáně, longitudinálně rozříznuty, aby tvořily proužky, které byly udržovány ve tkáňové lázničce.

Lidské bronchy byly pasivně sensitizovány pomocí lidského IgE séra (2,8 g/ral) po dobu 30 minut. Pak byla tkáň opatrně promyta a vystavena účinku roztoku nebo účinku vhodného antagonisty po dobu 30 minut před tím, než došlo k podání beraních anti-huraan IgE. V těchto studiích byl použit racemát SLOUČENINY A (10 μΜ) jako antagonista leukotrienu a mepyramin (10 μΜ) byl použit jako antagonista Hl-receptorú. Odpověď na antigenní podnět byla stanovena podle popisu uvedeného výše pro morčecí izolovanou tracheu.

In vivo studie.

1. Nenarkotizované morče. Testování SLOUČENINY B a racemátu SLOUČENINY A probíhalo na nenarkotizovaném zvířeti. Sensibilizace morčat OA je modifikací techniky Herxheimera, který umístil zvířata do obrácené 9 litrové skleněné nádoby, jež sloužila jako aerosolová komůrka, podle popisu Wasserman

M.A., Griffin R.L. a Málo P.E. v „Proceedings of the Symposium on Inhalation Toxicology and Technology“, B.Leong ed., Ann Ar bor Science Publisher, lne, Ann Arbor, MI, pp. 247-263,

1981. Komůrka je vybavena skleněným zmlžovačem od De vilbiss Č. 40, který rozprašuje aerosol podle vypočtené intenzity 340 I/min. pod tlakem 34,5 kPa. Aby bylo možné testovat účinek různých antagonistů, byly OA senzibilizovaná zvířata umístěna do aerosolové komůrky a vystavena rozprašování 0,1% roztoku sledované látky po dobu 1 minuty. Zvířata pak byla vyjmuta z komůrky na dobu 59 minut (studie 1) nebo na 4 minuty (studie

- 28 2), před tím, než se daly zpět do komůrky a stimulovaly 0,1% aerosolem OA. Morčata, která dostávala aerosol s antigenem dokud se u nich neprojevily příznaky astmatické bronchokonstrikce (např. kašel, dyspnoe) nebo dokud neuplynulo 6 minut, doba, kdy měl být pokus ukončen. Zaznamenával se čas do začátku dyspnoe (sekundy) před předléčeníra ohraničí látkou. Prodloužení tohoto času představovalo účinnost antagonisty.

Zvířata byla po skončení studie co nejrychleji vyjmuta z komůrky a pokud to bylo nutné, resuscitována.

Shora uvedené in vitro studie s morčecí tracheou ukázaly, že LÁTKA B (1 μΜ) a mepyramin (10 μΜ) vedly ke zpomalení nástupu kontrakce navozené OA, ale neovlivnily výslednou maximální odpověď. V protikladu k tomu, ani LÁTKA A (1 μΜ) ani její racemát (1 μΜ) neměl vliv na časnou fázi (0—5 minut) kontrakce navozené OA. Obě sloučeniny však snižovaly kontrakční sílu pozdní fáze (5—15 minut) z 50-60 % na 30-36% ve srovnání s karbacholem. v případě, že tkáně byly předléčeny s následnými kombinacemi látek: LÁTKA A (1 μΜ) a LÁTKA B (1 μΜ) nebo racemát LÁTKY A (ΙμΜ) spolu s mepyraminem (10 μ), byla odpověď na OA téměř potlačena (zůstalo pouze 10% karbacholem navozené odpovědi). Podobně v případě izolovaného lidského bronchu vedla kombinace mepyraminu (10 μΜ) s racemátem LÁTKY A (10μΜ) téměř potlačila odpověď na anti-lgE (zůstalo pouze 15% karbacholem navozené kontrakce).

V jedné ze shora uvedených in vitro studii, kde byl racemát LÁTKY 3 (0,1% roztok po dobu 1 minuty) aplikován 59 minut před podáním OA v aerosolu (0,1 %) se prodloužila doba nástupu dyspnoe navozeného OA z 55 sekund (kontrola) na 180 sekund (předléčené tkáně), LÁTKA B v aerosolu (0,1% roztok po dobu 1 minuty), podaná 60 minut před podáním OA v aerosolu vedla k prodloužení doby nástupu dyspnoe po OA z 55 sekund (u kontrol) na 230 sekund (předléčené); mepyramin (0,1%) vedl k prodloužení doby nástupu dyspnoe na 105 sekund. V jiné sérii pokusů byla morčata, která byla sensitizovaná OA, exponována po dobu jedné minuty dvěma kombinacím látek: racemát LÁTKY A (0,1%) spolu s mepyraminem (0,1%), nebo racemát LÁTKY A (0,1%) spolu s LÁTKOU B (0,1%). Za čtyři minuty po předléčení, byla zvířata vystavena OA v aerosolu (0,1%). V těchto pokusech vedla první kombinace k prodloužení doby nástupu dyspnoe po OA z 60 sekund (u kontrol) na 190 sekund (u předléčených zvířat); druhá kombinace byla mnohem účinnější a vedla k prodloužení doby nástupu dyspnoe na 340 sekund.

Shora popsaná farmaceutická směs v tomto vynálezu sestává dále z farmaceutického nosiče nebo rozpouštědlla a kombinace látky o vzorci (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli a antagonisty histaminových H-j receptářů v množství dostatečném k inhibici respírační anafylaxe, Shora popsané dávky látky o vzorci I jsou obvykle dostatečné k těmto účelům a byly použity také účinné dávky antagonisty receptářů. Způsoby podání uvedené shora pro jeden aktivní ingredient lze podobně použít i při kombinaci s antagonistou H-j receptorů.

V následujících příkladech jsou uvedeny způsoby přípravy sloučenin v tomto vynálezu a jejich použití ve farmaceutických směsích a předpokládá se, že jako takové nebudou mít vliv na vynález.

Příklady provedení vynálezu

Příprava 2-(karboxymethylthio)-2-(2-dodecylphenyl)octová kyselina (a) 2-(2-dodecylphenyl)-4,4-dimethyloxazolidin

K čerstvě připravenému dodecylmagnezium bromidu (z 30,13 mmolárního dodecyl bromidu a 26,20 mmolárního magnézia) v destilovaném tetrahydrofuranu (50 ml) byl přidán

- 30 2-(2-methoxyphenyl)-4,4-dimethoxyazolin (AJ. Meyers a spol.,

J. Qrg. Chem., 43, 1372, 1378) (17,88 mmolů) v tetrahydrofuranu (30 ml). Výsledný žlutý roztok se míchal v argonu při pokojové teplotě po dobu 20 hodin. Pak byl roztok ochlazen v ledové vodní lázni a amonium chloridem (100 ml). Reakční produkt byl extrahován do diethyl etheru (100 ml) a organická fáze byla promyta nasyceným roztokem (50 mDchloridu sodného a pak vysušena pomocí bezvodého síranu horečnatého. Odpařením organické fáze vznikl bezbarvý olej, který byl čištěn rychlou chromatografií na silikagelu s 5 procentním ethyl acetátem v hexanu a vyluhoval se žádaný produkt jako světležlutý olej.

Analýza Cp Hg? NO;

Vypočteno; C, 80,41; H, 10,35; N, 4,08

Nalezeno: C, 80,22; H, 10,56; N, 3,87.

(b) 2-(2-dodecylphenyl)-3,4,4-trimethyloxa2olinium jodid

Roztok látky z příkladu l(a) (17,2 mmolů) v methy Ijodidu (20 ml) byl refluxován v argonu po dobu 18 hodin. Ve vakuu byly odstraněny těkavé látky a pevná látka byla rozetřena s ethyl acetátem (25 ml) a tak se získal žádaný produkt v podobě bílých krystalků (teplota tavení 78-84 ⁹C) (c) 2-dodecyIbenzaldehyd

K ledovému roztoku sloučeniny z příkladu l(b) (10,0 mmolu) v methanolu (50 ml) se po dobu 15 minut přidávalo male množství borohydridu sodného (10,0 mmolů). Reakční směs se

- 31 nechala míchat po dobu 30 minut a byla pak zchlazena 5 procentním roztokem hydroxidu sodného (50 ml). Pak byla reakční směs extrahována pomocí diethyl etheru (2x50 mi) a extrakt byl promyt solankou (50 ml) a vysušen pomocí bezvodého síranu horečnatého. Odpařením extraktu vznikl olej, který byl rozpuštěn v acetonu (50 ml) a byla přidána 3N kyselina chlorovodíková (10 ml). Směs pak byla propláchnuta argonem a míchána po dobu 15 hodin za pokojové teploty. Těkavé látky se odstranily ve vakuu a reziduum bylo rozděleno mezi diethyl ether (50 ml) a vodu (50 ml). Složená organická fáze byla promyta solankou (50 ml) a vysušena bezvodým síranem horečnatým. Odpařením organické fáze se získal olej, který byl čištěn rychlou chromatografií na silikagelu, kde eluční činidlo byl 2 procentní ethyl acetát v hexanu a vznikl tak žádaný produkt v podobě bezbarvého oleje.

Analýza Cjg H	30
Vypočteno: C,	83,15; H,	11,02
Nalezeno: C,	82,59; H,	10,65

Sloučenina z příkladu 21 (a) může být případně hydrogenována za přítomnosti 10% paladiového aktivního uhlí (viz příklad 7b) a vznikne 2-dodecyibenzaldehyd.

(d) Methyl 2-(2-dodecylphenyl)-2-hydroxyacetát

Látka z příkladu l(c) (17,2 mmolů) byla rozpuštěna v methylen chloridu (20 ml) a míchána při teplotě O v argonu. Po přidání jodidu zinečnatého (1,87 mmolů) byl po kapkách přidán triraethylsilyl kyanid (2,45 ml, 18,3 mmolů), který byl rozpuštěn v methylen chloridu (30 ml). Po hodinové expozici v ledové lázni se vše míchalo po dobu jedné hodiny při pokojové teplotě. Rozpouštědlo bylo vymyto a methanol (100 ml) byl přidán po zchlazení rezidua v ledové lázni. Roztok byl probublán přebytkem chlorovodíku, zatímco se směs míchala v lázničce s ledovou vodou. Dále byla směs míchána po dobu 18 hodin při pokojové teplotě. Po přidáni vody (20 ml) se směs míchala 2 hodiny. Po odpaření rozpouštědla bylo vodní reziduum extrahováno za pomoci ethyl acetátu. Spojená organická fáze pak byla vysušena bezvodým síranem sodným, odfiltrována a odpařena. Hrubý produkt byl pak čištěn pomocí rychlé chromatografie na silikagelu, který byl eluován 20x etnyl acetát/ hexanem a vznikl produkt v podobě čiré bezbarvé tekutiny.

(e) Methyl 2-chJoro-2-(2-dodecylphenyl)acetát

Sloučenina podle příkladu l(d) (12 mmolů) se míchala v argonou v ledové lázni a thionyl chlorid (20 ml) byl přidán v jedné dávce. Dále byla směs míchána v argonu při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo bylo vymyto a reziduum se čistilo rychlou chromatografií na 200 gramech silikagelu, který byl eluován 20% methylen chloridXkarbon tetrachloridem a vznikl produkt v podobě čiré bezbarvé tekutiny.

(f) Methyl 2-(karbomethoxymethylthio)-2(2-dodecylphenyl) acetát

Sloučenina podle příkladu l(e) (1,42 mmolů) byla rozpuštěna v methylen chloridu (5 ml) a směs se míchala při 0 °C v argonu. Po přidání methyl thioglykolátu (4,25 mmolů) následoval tríethylamin (1,56 mmolů). Dále se směs míchala 2,5 hodiny při pokojové teplotě. Po odpaření rozpouštědla se reziduum čistilo pomocí rychlé chromatografie na 50 gramech silikagéiu, který byl eluován 5-1ΘΧ ethyl acetat/hexan a vznikl produkt v podobě Čiré bezbarvé tekutiny.

(g) 2-(karboxymethylthio)-2-(2-dodecylphenyl)octová kyselina

Sloučenina z příkladu l (f) (0,9 mmolu) byla rozpuštěna v methanolu (7,2 ml) a míchána v argonu v ledové lázni. Po kapkách byl přidáván IN roztok hydroxidu sodného. Dále byla směs udržována při pokojové teplotě po dobu 2 hodiny, methanol byl vymyt, přidána voda (15 ml) a směs byla zahráta na 45 °C. Po dalších 2 hodinách při pokojové teplotě, byl přidán methanol (15 ml).Směs se míchala 18 hodin a pak byla promyta. Reziduum se zchladilo v ledové lázni, okyselilo kyselinou chlorovodíkovou, dále bylo extrahováno pomocí ethyl acetátu, vysušeno pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrováno a odpařeno. Hrubý produkt byl dvakrát rekrystali2ován z hexanethyl acetátu, konečná rekrystalizace proběhla z hexanu a vznikl žádaný produkt v podobě bílých krystalů o teplotě tavení 65-66 °C, —log hodnota 3,4.

Vypočteno: C, 66,97; H, 8,59; S, 8,13

Nalezeno: C, 67,01; H, 8,58; S, 8,32

Podobným postupem podle všeobecného postupu v příkladu 1, byly připraveny z 2-(2-raethoxyphenyl)-4-4-dimethyloxazolidinu a vhodných alkyl halidů následující sloučeniny:

2-(karboxymethylthio)-2-(2-decylphenyl)octová kyselina

- 34 2-(karboxymethy!thio)-2-(2-octylphenyl)octová kyselina.

Příklad. 2

Příprava

2-(2-karboxyethyltio)-2-(2-dodecylphenyl)octová kyselina (a) Methyl 2-(2 =karbomethoxyethylthio)-2-(2-dodecylphenyl)octan

Sloučenina podle příkladu l(e) (3,04 mmolú) byla rozpuštěna v methylen chloridu (10 mí) a míchána při teplotě G°C. Po kapkách byly přidány v průběhu 5 minut methyl

3-merkaptopropionát (3,3 mmolú) a triethylamin (3,3 mmolú) v methylen chloridu (5 ml). Dále se směs míchala při pokojové teplotě v argonu po dobu 2,5 dnů. Pomocí rychlé chromatografie na 100 gramech silikagelu, který byl eluován 10% ethylacetát/ hexanem se získal produkt v podobě čirého bezbarvého roztoku (b) 2-(2-karboxyethylthio)-2-(2-dodecylphenyl)octová kyselina

Sloučenina podle příkladu 2(a) (1,95 mmolú) byla rozpuštěna v methanolu (16 ml) a ochlazena na O ^eC při současném máchání v argonu. V průběhu jedné minuty byl po kapkách přidáván IN roztok hydroxydu sodného (8 ml, 8 mmolú) Dále byla směs po dobu 18 hodin míchána při pokojové teplotě. Po vymytí methanolu bylo reziduum ochlazeno v ledové lázni a okyseleno kyselinou chlorovodíkovou. Hrubý produkt byl extrahován pomocí ethyl acetátu, vysušen bezvodým síranem sodným, odfiltrován a odpařován.Nejdříve byl produkt rekrystalizován z hexanu, který obsahoval stopu ethyl acetátu a znovu rekrystalizován z hexanu, čímž vznikl žádaný produkt v podobě bílých krystalku o teplotě tavení 44-46 °C.

Analýza Cpg 0^ S:

Vypočteno: C, 67,51; H, 8,88; S, 7,85

Nalezeno: C, 67,51; H, 8,94; S, 7,75

Příklad 3

Příprava 2-(2-dodecylphenyl)-2-(l,4-dimethyl-5-karboxy-2-imidazolylthio)octová kyselina (a) Methyl 2-(2-dodecylphenyl)-2-(l,4-dimethyl-5-karboethoxy 2-imidazolyithio)octan

Sloučenina podle příkladu l(e) (1 mmol), trietylamin (1,5 mmolu) a l,4-dimthyl-2-merkapto-5-karbethoxyimidazol (1,33 mmolu) byly rozpuštěny v methylen chloridu (25 ml) a míchány po dobu 18 hodin v argonu. Rozpouštědlo bylo vymyto a reziduum se čistilo rychlou chromatografií na 50 gramech silikagelu, který byl eluován 15% ethyl acetát/hexanem, aby vznikl produkt.

- 36 (b)

2-(2-dodecylphenyl)-2-(l,4-dimethyl-5-karbaxy-2-imidazolthio) octová kyselina

Sloučenina podle příkladu 3(a) (0,87 mmolu) byla rozpuštěna v methanolu (10,5 ml) a míchána v argonu při 0 ^aC Po kapkách byl přidán IN roztok hydroxydu sodného a směs se míchala v argonu při pokojové teplotě po dobu 4-1 hodin. Po vymytí ethanolu bylo reziduum rozpuštěno ve vodě, ochlazeno v ledové vodní lázni a pH se upravilo na 4,0 pomocí kyseliny chlorovodíkové. Pomocí ethyl acetátu byl produkt extrahován, vysušen bezvodým síranem sodným, odfiltrován a odpařen. Hrubý produkt se nechal rekrystalizovat z ethyl acetát/hexanu a vznikl žádaný produkt v podobě bílých krystalů o teplotě tavení 104-106 °C.

Analýza C2g ^S:

Vypočteno: C, 65,79; H, 8,07; N, 5,90; S, 5,75

Nalezeno: C, 55,44; H, 8,13; N, 5,75; S, 6,68

Podobně byly připraveny obecným postupem podle příkladu 3 (a) a 3 (ta) z vhodného výchozího materiálu následující sloučeniny:

2-(2-dodecylpheny 1)-2-(1-methy KŽ-imidazolylthifůoctnvá kyselina;

2-~2-dodecylphenyl)—2—(l-methyl-5-karboxamido-2-imidazoIthio)octová kyselina;

2-(2-dodecylphenyl)-2-(l-ethyl-2-imidazolylthio)octová kyselina;

- 37 2-(2-dodecylpheny 1)-2-( l-allyl-2-Íraidazolylthio)octová kyselina; a

2-(2-dodecyIphenyI-2-(l,4,5-trimethyl-2-imidazolylthio) octová kyselina.

Příklad 4

Příprava

3-aza-4-oxo-?-thio-8-(2-dodecyiphenyI)nonandiové kyseliny (a) dimethyl ester 3-aza-4-oxo-?-thio-8-(2-dodecylphenyl) nonadiové kyseliny

Sloučenina podle příkladu l(e) ¢1,5 mmolu), methyl

3-a2a-4-oxo-6-merkaptohexanoát (2,0 mmoly) a triethylamin (2,0 mmoly) byly rozpuštěny v methylen chloridu (25 mi) a míchány v argonu při pokojové teplotě po dobu 5 dnů. Po vymytí rozpouštědla bylo reziduum čištěno rychlou chromatografií na 30 gramech silikagelu, který byl eluován 50% ethyl acetát/ hexanem a vznikl produkt.

(b) 3-aza-4-oxo-?-thio-8-(2-dodecylphenyl)nonandiová kyselina

Sloučenina podle příkladu 4(a) (0,81 mmolu) byla rozpuštěna v methanolu (5,5ml) a míchána v argonu při 0 °C. Po kapkách byl přidán IN roztok hydroxidu sodného (3,25 ml, 3,25 mmolu) a směs se dále míchala při pokojové teplotě v argonu po dobu 21 hodin. Po vymytí methanolu bylo reziduum rozpuštěno ve vodě, ochlazeno v ledové lázni a okyseleno kyselinou chlorovodíkovou. Po extrakci ethyl acetátem, byl produkt vysušen bezvodým síranem sodným, odfiltrován a odpařen. Hrubý produkt

- 38 se nechal rekrystalizovat z ethyl acetátZhexanu a vznikl žádaný produkt o teplotě tavení 105,5-107 ^aC, hodnota —log K₃

6,4.

Analýza ^25^39

Vypočteno: C, 63,56; H, 8,48; N, 2,97;

Nalezeno; C, 63,50; H, 8,32; N, 2,89;

5, 5,79

S, 6,51

Příklad 5

Příprava

2-(2-dodecy lpheny 1)-2-(1-methyl-4-propyl-5-karboxy-2-imidazolyl thio)octové kyseliny (a) iMethyl 2-(2-dodecylphenyl)-2-(l-methyI-4-propyI-5-karbethoxy-2-imidazolylthio)acetát

Sloučenina podle příkladu Ke) (1 mmol), 1-raethy 1-2-raerkapto-4-Propyl-5-karbethoxyimidazol (1,33 mmolu) a triethylaroin (1,5 mmolu) byly rozpuštěny v methylen chloridu (25 ml) a míchány v argonu pří pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dubu 8 hodin a pak se míchala při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Po odstranění rozpouštědla bylo reziduum podrobeno rychlé chromatografii na 50 gramech silikagelu, který byl eluován ethyl acetát/hexanem a vznikl produkt v podobě čirého bezbarvého oleje.

(b) 2-(2-dodecylphenyl)-2-(l-methyl-4-propyl-5-karboxy-2-imi- 39 dazolylthio)octová kyselina

Sloučenina podle příkladu 5(a) (0,36 mmolu) byla rozpuštěna v methanolu (11,2 ml) a míchána v argonu při 0 °C. Po kapkách byl přidán IN roztok hydroxidu (5,5 ml, 5,5 mmolu) a směs se míchala po dobu 18 hodin při pokojové teplotě. Pak byla směs zahřívána po dobu 7 hodin na 45 °C a míchána v argonu, pak se míchala při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové bylo pH upraveno na 3,97 a produkt byl extrahován pomocí ethyl acetátu, vysušen pomocí bezvodého síranu sodného, zfiltrován a odpařován. Hrubý produkt se nechal rekrystalizovat z ethyl acetát/hexanu, čímž vznikl žádaný produkt v podobě bílých krystalů o teplotě tavení 124-125 °C.

Analýza C-^ ^S:

Vypočteno; C, 56,90; H, 8,42; N, 5,57; S,

Nalezeno: C, 66,82; H, 8,40; N, 5,52; S,

6,38

6,68.

Příklad 6

Příprava

2-(3-karboxypropyltnio)-2-(2-dodecylphenyl)octové kyseliny (a) Methyl 2-(3-karboxypropyIthio)-2-(2-dodecylphenyi)octan

Sloučenina podle příkladu l(e) (1 mmol), 4-merkaptomáselná kyselina (1,33 mmolu) triethylamin (3 mmoly) byly rozpuštěny v methylen chloridu (25 ml) a míchány při pokojové teplotě v argonu po dobu 5 dnů. Po odsátí rozpouštědla bylo reziduum čištěno rychlou chromatografií na 50 gramech silikagelu, který byl eluován methylen chlorid ethano amonium hydroxidem v poměru 6:3:1. Eluát byl koncentrován, okyselen pomocí kyseliny chlorovodíkové, dále extrahován ethyl acetátera, vysušen bezvodým síranem sodným, odfiltrován a odpařován až vznikl výsledný produkt.

(b) 2-(3-karboxypropylthio)-2-(dodecylphenyl)octová kyseliny

Sloučenina podle příkladu 5(a) (0,34 mmolu) byla rozpuštěna v methanólu (3 ml) a míchána v argonu při teplotě 0 ^C. Po kapkách byl přidán IN roztok hydroxidu sodného (l ml, lmraol) a směs se dále míchal při pokojové teplotě po dobu 1S hodin. Po odstranění rozpouštědla se reziduum ochladilo v ledové lázni a okyselilo kyselinou chlorovodíkovou. Hrubý produkt byl extrahován pomocí ethyl acetátu, vysušen bezvodým síranem sodným, odfiltrován a odpařen. Rekrystalizací z hexanu se zbytky ethyl acetátu byl dosažen žádaný produkt v podobě bílých krystalů o teplotě tavení 58-59 °C, hodota —log 6,8,

Vypočteno: C, 67,77; H, 9,08

Nalezeno; C, 67,80; H, 9,37

Příklad 7

Příprava

2-(2-karboxyethylthio)-2-(2-(8-phenyloktyl)phenyl]octové kyseliny (a) 2-(8-phenoktyl)benzaldehyd

Podle postupu v příkladu l(a), (b) a (c) byl k 8-phenyloktylraagneziura bromidu (ze 24,25 mmolu 8-phenoktyl bromidu a 21,27 mmolu magnézia) v destilovaném tetrahydrofuranu (40 ml) přidán 2-(2-methoxyphenyl)-4,4-dimethoxyazolin (17,10 mmolu) v tetrahdrof uranu (20 ml). (8-phenoktyl bromid byl připraven z 8-phenyloktanolu, karbon tetrabromidu a triphenylfosfanu v methylen chloridu podobně jako v postupu popsaném v příkladu 22(a). Poté, co byla reakční směs míchána 24 hodin, zpracovávala se stejně, aby se získal 2-[2-(8phenoktyl)phenyl](4,4-dimethyloxazolin v podobě oleje. Roztok oxazolinu (11,58 mmolu) v methyl jodidu (20 ml) byl refluxován v argonu po dobu 18 hodin. Po odstranění prchavých látek vznikl odpovídající 3,4,4-triraethyloxazoIin jodid v podobě pevné bílé látky o teplotě tavení 75,5-78 °C. Do ledového roztoku jodidu (0,45 mmolu) v methanolu (35 ml) byl postupně přidáván borohydrid sodný (9,20 mmolu). Reakční směs byla zpracována postupem popsaným v příkladu l(c) a to vedlo k izolaci žádaného prodktu v podobě oleje.

Analýza ^C21 ^h26 ^0:

Vypočteno: C, 35,57; H, 8,90;

Nalezeno: C, 85,12, 85,22; H, 8,94, 8,96.

(b) Náhradní způsob přípravy 2-(8-phenyloktyl)benzaldehydu

Roztok 5-hexynyl alkoholu (102 mmolů) v pyridinu (150 ml) v argonu bylo zchlazen na 0 °C a byl přidán p-toluensulfonyl chlorid (204 mmolů). Reakční směs se udržov?'- v ledové lázni na teplotě kolem 4 °C po dobu 18 hodin za přidání etheru. Etherový extrakt byl promyt studeným 10% roztokem kyseliny chlorovodíkové, vody a solanky. Organická vrstva byla vysušena a koncentrována ve vakuu a vznikl tak 5-hexynyl toluensulfnát.

Roztok, phenylacetylenu (97 mmolů) v tetrahydrofuranu (200 mi) se zbytky triphenylmethanu byl ochlazen ma 0 °C a po kapkách se přidalo n-butyl lithium (37,3 ml, ve 2,6 molech hexanu), Výsledný roztok se 10 minut míchal při teplotě 0 °C a po kapkách se přidal hexamethylfosforamid (21 ml). Po 10 minutách míchání se přidal roztok 5-hex.ynyl p-toluensulfonátu (97,1 mmolu) v tetrahydrofuranu (200 ml). Reakční směs se míchala 18 hodin při pokojové teplotě, pak byla zředěna etherem a organická vrstva byla promyta vodou a solankou. Organický roztok byl koncentrován sušením, výsledný produkt byl čištěn rychlou chromatografií a vznikl l-pheny!okta-l,7diin. Směs tvořená touto látkou (43 ramolů), 2-bromobenzaldehydera (35,8 mmolu), jodidem měďným (0,5 mmolu) a bis(triphenylfosfon)paladium (II) chloridem (0,7 mmolu) v triethylarainu (100 ml) se zahřívala v olejové lázni (95 °C) po dobu hodiny. Reakční směs pak byla ochlazena na 0 °C, zfiltrována a filtrát byl koncentrován. Reziduum bylo rozpuštěno v etheru, promyto 10% kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou. Organická vrstva se vysušila, koncentrovala a vr.niklý produkt byl vyčištěn rychlou chromatografií, čímž vznikl 2-(8-phenyll,7-oktadiinyl)benzaldehyd. Roztok této látky (24,1 mmolu) v ethyl acetátu (100 ml) a 10% paladia na aktivním uhlí (lg) byl hydrogenován (276 kPa vodíku) při pokojové teplotě po dobu 15 minut. Katalyzátor se odfiltroval a filtrát byl koncentrován, čímž vznikl 2-(8-phenyloktyDbenzaldehyd.

(c) Methyl 2-(2-(8-phenyloktyi)phenyl]-2-hydroxyacetát

Sloučenina podle příkladu 7 (a) nebo 7(b) byla rozpuštěna v methylen chloridu (10 ml) a míchána při teplotě (10 mmolu) byla rozpuštěna v methylen chloridu (10 ml) a míchána při 0 v argonu. Přidal se jodid zinečnatý (1,1 mmolu) a po kapkách dále trimethylsilyl kyanid (1,47 ml, 11 mraolů) rozpuštěný v methylen chloridu (20 ml). Po jedné hodině při 0 °C se směs vyjmula z ledové lázně a dále byla míchána po dobu jedné hodiny při pokojové teplotě. Po odstranění rozpouštědla byl přidán methanol (60 ml) při teplotě v ledové lázni. Přebytek chlorovodíku se nechal vybublat do roztoku při míchání. Dále se směs míchala za pokojové teploty po dobu 18 hodin. Ke směsi byla přidána voda (12 ml) a směs se míchala další 2 hodiny. Rozpouštědlo se nechalo odpařit a reziduum bylo extrahováno ethyl acetátera, vysušeno bezvodým síranem sodným, odfiltrováno a odpařeno. Hrubý produkt byl podroben rychlé chromatografii na 200 gramech silikagelu, který byl eluován 20% ethyl acetát/ hexanem a vznikl produkt v podobě čiré bezbarvé kapaliny.

(d) Methyl 2-chloro-2-[2-8-phenyIoktyI)phenyl] octan

Sloučenina podle příkladu 7(c) (5,8 mmolu) byla míchána v argonu a v ledové lázni. V jedné dávce byl přidán thionyl chlorid (15 ml). Dále byla reakční směs míchána po dobu 18 hodin při pokojové teplotě. Po odstranění rozpouštědla bylo reziduum čištěno rychlou chromatografií na 100 gramech silikagelu, který byl eluován 20% methylen chlorid/karbon tetrachloridem a vznikl produkt v podobě bezbarvé tekutiny.

(e) Methyl 2-(2-karbomethoxyethyIthio)-2-[2-(3-phenyloktyl) phenylj octan

Sloučenina podle příkladu 7(d) (5,4 mmolu), methyl

3-merkaptopropionát (5,9 mmolu) a triethylamin (5,9 mmolu) byly rozpuštěny v methylen chloridu (30 mi) a míchány pr^ pokojové teplotě po dobu 5 dnů. Po odstranění rozpouštědla bylo reziduum podrobeno rychlé chromatografii na 100 gramech silikagelu, který byl eluován 10% ethyl acetát/hexanem a vznikl produkt v podobě čiré bezbarvé tekutiny.

(f) 2-(2-karboxyethylthio)-2-[2-(8-phenylokty[)phenyl]octová kyselina.

Sloučenina podle příkladu 7(e) (3,3 mmolu) byla rozpuštěna v methanolu (25 ml) a míchána v argonu při 0 ^QC. Přidal se IN roztok hydroxidu sodného (13,2 ml, 13,2 mmolu). Dále se směs míchala po dobu 18 hodin při pokojové teplotě. Po odstranění methanolu bylo reziduum okyseleno kyselinou chlorovodíkovou při 0 °C. Hrubý produkt byl extrahován ethyl acetátem, vysušen bezvodým síranem sodným, odfiltrován a odaren. Produkt se nechal dvakrát rekrystalizovat v hexanu se zbytky ethyl acetátu až vznikl Žádaný produkt v podobě bílých krystalků o teplotě tavení 86-87 °C.

Analýza C2^ H32 O4S:

Vypočteno: C, 70,06; H, 7,53

Nalezeno: C, 63,72; H, 7,47

Příklad 8

Příprava 2-(2-karboxamidoethylthia)-2-(2-dodecyiphenyi) octové Kyseliny

K suspenzi 3,3-dithiodipropionové kyseliny (0.04 molu) v chloroformu (250 ml) se přidal thionyl chlorid (21 ml) a 4 kapky dimethylformamidu. Směs se zahřívala pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny a pak se nechala stát po dobu 18 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se pak koncentrovala ve vakuu a a2eotropovala v toluenu. Reziduální olej (chlorid kyseliny) se rozpustil v malém množství etheru a byl po kapkách za míchání přidán k chlazenému koncentrovanému ammonium hydroxidu (25 ml). Míchání pokračovalo dalších 15 minut. Pak byla směs zfiltrována a promyta velkým objemem studené vody. Bílá pevná látka, která vznikla byla vysušena v sušárně a vznikl 3,3'-dithiodipropionamid o teplotě tavení 178-180 °C. K roztoku tohoto amidu (28,8 mmolu) v acetonu (200 ml) se přidal tri-n-butylphosophin (63,5mmolu) a následně voda (200 ml). Tato směs se míchala při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu, azeeotropovala v přebytku toluenu a zbytkový olej se zpracoval v etheru. Oddělená pevná látka byla odfiltrována a znovu rozpuštěna v methylen chloridu, vysušena síranem horečnatým, zfiltrována a koncentrována, takže vznikla pevná látka o teplotě tavení 100-101 °C.

(b) Methyl 2-(2-karboxamidoethylthio)-2-(2-dodecylphenyl) octan

K roztoku sloučeniny podle příkladu l(e) (lmraol) a sloučeniny podle příkladu 8 (a) (1,33 mmolu) v methylen chloridu (10 ml) se přidal triethylamin (1,45 mmplu) a směs se míchala při pokojové teplotě po dobu 48 hodin. Reakční směs se prorayla vodou, 5% roztokem uhličitanu draselného ve vodě, vysušila a koncentrovala. Zbytkový olej chlazením ztuhnul a rozmělněním v etheru vznikl produkt o teplotě tavení 119-120 °G.

(c) 2-(2-karboxamidoethylthio)-2-(2-dodecylphenyl) octová kyselina

K roztoku sloučeniny podle příkladu 8(b) (0,446 mmolu) v methanolu (5 ml) se přidal 3M uhličitan draselný (5 ml) a směs se míchala 48 hodin. Reakční směs pak byla koncentrována ve vakuu a reziduum v podobě pevné látky bylo znovu rozpuštěno ve vodě Pomocí zředěné kyseliny fosforečné se upravilo pH. Pevná látka pak byla extrahována v ethyl acetátu, promyta vodou, vysušena a koncentrována. Rozmělněním v petroietheru vznikl žádaný produkt o teplotě tavení 117-119 °C, hodnota —log 5,3

Analýza C-^ NO^S:

Vypočteno: C, 67,77; H, 9,15; N, 3,44

Nalezeno: C, 67,89; H, 9,09; N,3,51

Příklad 9

Příprava 3-(2-karboxyethyIthio)-3-(2-dodecylphenyl) propionové kyseliny (a) t-butyl 3-hydroxy-3-(2-dodecylphenyl)propionát

Roztok diethylaluminium chloridu (54,7 mmolu) v hexanu byl přidán k suspenzi práškového zinku (74,5 mmolu) a katalytického množství bromidu měďného (2,5 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (300 ml) za stálého míchání v argonu při 20 °C

Výsledná směs se ochladila na 0 °C v ledové methanolové

- 47 lázni. Roztok t-broraoacetátu (49,8 mmolu) a sloučeniny z příkladu 1 (c) (54,7 mmolu) v bezvodém tetrahydrof uranu se pomalu přidával v průběhu 60 minut při 0 °C. Směs se míchala 24 hodin a pak se nechala oteplit na pokojovou teplotu. Směs se pak odfiltrovala, aby se odstranil zinek, zkoncentrovala, okyselila 3N kyselinou chlorovodíkovou a ether byl extrahován. Organický extrakt se usušil v síranu horečnatém, profíltroval a odpařil, aby se získal surový produkt. Tento materiál se podorobil rychlé chromatografii za použití 8X ethyl acetátu a vznikl produkt.

(b) 3—2-karboxyethylthio)-3-(2-dodecylphenyl)propanová kyselina

K trifuorooctové kyselině (80 ml) ochlazené na 0 °C v methanolové ledové koupeli byla přidána 3-merkaptopropionová kyselina (25,6 mmolu) s následným přidání součeniny podle příkladu 9 (a) (12.,8 mmolu) v methylen chloridu (20 ml). Směs se míchala při 0 °C v argonu po dobu 24 hodin. Reakční směs se koncentrovala a reziduum bylo rozpuštěno v karbon tetrachloridu a promyta vodou. Organická fáze se usušila na síranu horečnatém, zfiltrovala a odpařila a tak vznikl hrubý produkt. Ten byl rekrystalizován v hexanu a vznikl žádaný produkt o teplotě tavení 55-56 °C.

Analýza 02^ Vypočteno: C, ^h38 °4 ^S:

68,21; H, 9,06;

S, 7,59

Nalezeno: C, 68,01; H, 9;03; S, 7,35.

Náhradní příprava 3-(2-karboxyethylthio)-3-(2-dodecylphenyl) propanová kyselina (a) t-butyl 3-(2-dodecyiphenyl) propenoát

Příklad 10

Sloučenina podle příkladu l(cj (32 mmolú) byla rozpuštěna v toluenu (50 ml) a ochlazena na 0 °C v ledové vodní lázni při míchání v argonu, t-butyl (triphenylfosforanylliden) acetát (32 mmolu) se přidal v jedné dávce. Směs se zahřívala na 110 ⁹C po dobu 24 hodin. Toluen se odpařil a výsledné reziduum se podrobilo rychlé chromatografii za použití 6% ethyl acetátu v hexanovém systému a vznikl produkt.

(b) t-butyl 3-(2-karboxyethylthio)-3-(2-dodecylpheny) propionát

K methanolu (200 mi) se pomalu přidával sodík (155,5 mmolu) v argonové atmosféře. Směs se ochladila na 0 °C v ledové lázni a po kapkách se přidala 3-merkaptopropionová kyselina (73 mmolú). Tato směs se míchala 30 minut a sloučenina podle příkladu 1Θ (a) (7,3 mmolu) se přidávala po kapkách. Reakční směs se míchala 24 hnriirr Rnzpnijštědln se nechalo odpařit. Reziduum se vyjmuio v leoové vodě a okyseiiio 10% Kyselinou fosforečnou na pH 6,5. Produkt se extrahoval v ethyl acetátu. Kombinovaný organický extrakt se sušil na síranu horečnatém, odfiltroval se a odpařil. Výsledné reziduum se podrobilo rychlé chromatograf ii v 0,1% methanolu a 0,1% kyselině mravenčí v methylen chloridu. To vedlo ke vzniku produktu v podobě oleje.

- 49 (c) 3-(2-karboxyethylthio)-3-(2-dodecyphenyi)propanová kyselina

Ke sloučenině podle příkladu 10 (b) (5,6 mmolu), ochlazené na -10 °C v ledové methanolové lázni se přidávala chlazená trifluoroctová kyselina (10-15 ml). Směs se míchala v argonu po dobu 7,5 hodiny. Odpařením vznikla pevná látka, která byla rekrystalizovaná z diethyl ether hexanu a vznikl žádaný produkt o teplotě tavení 55-56 ^aC, stejný jako byl produkt podle příkladu 9.

Příklad 11 (a) di(t-butyl)3-aza-4-oxo-7-thia-8-(2-dodecylphenyl) dekandoát

Směs sloučeniny podle příkladu 10 (b) (1,3 mmolu) a methylen chloridu (4 ml) se ochladila na O °C v ledové ethanolové lázni v argonu. K této směsi se přidal glycin t-butyl ester (1,3 mmolu) v methylen chloridu (4 ml) a 1,3-dicyclohexyIkarbodiimid. Dále reakce probíhala při pokojové teplotě za míchání po dobu 24 hodin. Reakční směs se odfiltrovala a koncentrovala. Výsledné reziduum se podrobilo rychlé chromatografií na silice eluované s 20 X ethyl acetátem v hexanu a vznikl žádaný produkt.

(b) 3-aza-4-oxo-7-thia-8-(2-dodecylphenyl) dekanová kyselina

Směs sloučeniny podle příkladu 11 (a) (0,609 mmolu) a methylen chloridu (2,0 ml) se ochladila na 0 ^eC v ledové

- 50 raethanolové lázni. Trifluoroctová kyselina (70 ml)se přidala ke směsi a míchala se po dobu 6 hodin v argonu. Směs se ohřívala na 15^Ů C po dobu 30 minut a pak se nechala odpařit. Reziduum bylo podrobeno rychlé chroraatografii na silikagelu eluovaném 20%ethyl acetátem v hexanu a 2nikl žádaný produkt o teplotě tavení 64-o5^c C; hodnota-log 6,4.

Analýza CL_rZo	NO_ S: -ti b
Vypočteno: C,	55,10; .4,	8,52; N. 2.92:	S, 6,58
Nalezeno: C,	64,86; H,	8,71; N, 2,84;	S, 6.80

Příklad 12

Příprava 2-methyl-3-(2-karboxyethylthio)-3-(2-dodecylphenyl) propanové kyseliny (a) Methyl 2-raethyl-3-hydroxy-3-(2-dodecylphenyl) propanoát

K suspenzí zinečnatého prachu (15 mmolu) a bromidu měďnatého (I) (3 mmolů) v destilovaném tetrahydrof uranu (10 ml) při 25^ů C se přidal diethylamonium chlorid (10 mmolů).

Směs se míchala 5 minut a pak byla ochlazena na 3^e C v ledové ethanoiové lázni. Roztok sloučeniny podle příkladu l(c) (10 mmolů) a methyl d,l-2-broraopropionátu (10 mmolů) v tetrahydrofuranu (10 ml) se po kapkách přidal k ochlazené suspenzi. Výsledná směs se míchala po dobu 3 hodin při 25^e C. Reakční směs se odfiltrovala a filtrát se prorayl vodou, vysušil síranem horečnatým a odpařil, aby vznikl produkt.

(b) Methyl 2-methyl-3-(2-karboxyethylthio)-3-(2-dodecyl phenyl) propanoát

K roztoku trifluoroctové kyseliny (15 ml) a 3-merkapto propionové kyseliny (2,4 ml) při 0° C se přidala sloučenina podle příkladu 12(a). Reakční směs se míchala 3 hodiny a nechala se odpařit. Výsledné reziduum se podrobilo rychlé chromatografií na silice, eluované 20% ethyl acetátem v hexanu a vznikla směs erythro a threo izomérů produktu.

(c) Methyl-3-(2-karboxyethylthio)-3’(2-dodecylphenyl) propionová kyselina

K. roztoku 10% hydroxidu sodného (50 ml), methanolu (12 ml) a ethylen glykol dimethyl etheru byla přidána směs sloučenin podle příkladu 12(b) (93,9 mmolu). Směs se míchala 24 hodin při teplotě 25^ C. Reakční směs se pak ochladila v methanolové ledové lázni na 0° C a okyselila kyselinou chlorovodíkovou na pH 3,5. Dále byla extrahována pomocí dimethyl etheru, sušena síranem horečnatým, odfiltrována a odpařena. Výsledná směs izomérů byla podrobena rychlé chromatografií na silice, eluována 30% ethyl acetátem v hexanu až vznikla směs threo a erythro izomérů v poměru 4:1.

Analýza C->- H, O_z S:

Vypočteno: C, 68,77; H, 9,23;

Nalezeno u izomeru A (erythro?? C, 68,59; H, 9,29;

Nalezeno u izomeru B (threoýT C, 68,30; H, 9,23.

I2omer A hodnota —log K4 6,4; izoraer B hodnota —log K^5,5

Stanoveno podle publikace J. Canceil, J.-J. Basseller

- 52 a J. Jacques, Bull. Soc. Chim., 1967, 1024.

Příklad 13

Příprava 3-(2-karboxyethylthio)-3-t2-(8-dodecyIoctyl)phenyI] propanové kyseliny (a) t-butyl 3-(2-(8“phenyioctyl)phenyiJ-3-hydroxypropanoát

Sloučenina podle příklaadu7(a) nebo 7(b) (6,79 mmolu) v tetrahydrofuránu (7 ml) a trimethyl borát (7 ml) byl přidán po kapkách za míchání k zinku (8,8 mmolu) při 25® C. Po 5 minutách, t-butyl bromoacetát byl jednorázově přidán a směs se míchala 24 hodin. Pak se přidaly zbylé 2 ml t-butyl bromoacetátu a směs se míchala při pokojové teplotě po dobu 36 hodin. Pak byla reakční směs rozpuštěna v etheru, ochlazena na 0⁰ C v ledovém ammonium hydroxid/voda/glycerin a po kapkách přidána k míchané směsi. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou, vysušena na síranu horečnatém a koncentrována. Reziduum bylo podrobeno rychlé chromatografií na silice eluované 5% ethyl acetát/hexanem a vznikl produkt v podobě bezbarvého oleje.

Analýza Gg-y 0

Vypočteno: C, 78,98; H, 9,33;

Nalezeno: C, 79,09; H, 9,33.

(b) 3-(2-karboxyethylthio)-2-[-(8-phenyloctyl)phenyl] propanová kyselina

Sloučenina podlá příkladu 12(a) (5,5 mmolu) se nechala rozpustit v methylen chloridu (25 ml) v argonu, roztok se zchladil na —15° Ca přidala se 3-merkaptopropíonová kyselina (16,6 mmolu). Kyselina trifluoroctová se přidávala po kapkách po dobu 30 minut. Reakční směs se udržovla při —15C po dobu 30 minut a pak se teplota zvýšila na 0 C po dobu 5 hodin.

Směs se míchala 2 hodiny a pak se koncentrovala ve vakuu při 0⁰ C. Reziduum se znovu rozpustilo v methylen chloridu, promývalo se vodou až se stalo neutrální, pak se usušilo a koncentrovalo. Výsledný olej byl podroben rychlé chromatografií na silice, eluované 20% ethyl acetát/hexan/0,5% kyselina mravenčí. Vhodné frakce se sloučily, koncentrovaly, sebraly se v methylen chloridu, proraývaly .vodou dokud nebyly neutrální, usušily a koncentrovaly. Tento olej byl podroben rychlé chromatografií na silice eluované 15% ethyl acetát/ hexan/0,5% kyselina mravenčí a vznikl žádaný produkt v podobě oleje. Tento olej (1,1477 mmolu) se míchal s vodným uhličitanem draselným (9,6 ml, 2,869 mmolu) po dobu 20 minut. Roztok se míchal po dobu jedné hodiny při pokojové teplotě a pak se podrobil rychlé chromatografií za pomoci obrácené fáze, eluováno 50:50 acetonitril/voda až vznila po lyofili2aci dvojmocná draselná sůl o teplotě tavení 270° C (při rozpadu).

Analýza C-- SO, K_ 4-H-O:

Zb x 4 Z 4 Z

Vypočteno: C, 58,67; H, 6,34; S, 6,02;

Nalezeno : C, 58,73; H, 6,13; S, 6,25.

Dvojmocné soli sodíkové, hořčíkové a vápníkové shora uvedených sloučenin byly připraveny běžnými postupy.

Příklad 14

Příprava 3-(2-korboxyethyxlthio)-3-(2-(8~phenyIoctyl)-5-tri fluoromethyl phenyl] propanová kyselina (a) 2-(8-phenyloctyt)-5-trifluoromethyI benzaidehyd

K. roztoku 2-bromo-3-trifuoromet.hyl benzonitril (20,16 mmolu) v methylen chloridu (50 ml) v argonu při pokojové teplotě byl přidán po kapkách diizobutyl-aluminium hydrid (25 mmolu, 25 ml hexanu) a výsledný roztok se míchal 30 minut. Reakční směs se rozpustila v eteru (50 ml), ochladila v ledu a hasila opatrným přidáním kyseliny chlorovodíkové (50 ml,

3N). Pak se vyjmula z ledové lázně a intenzívně míchala po dobu 15 minut. Organická vrstva se prorayla solankou (50 ml), upravila aktivním uhlím se síranem hořečnatým a nechala se odpařit, výsledný olej se čistil destilaci a vznikl

2-bromo-5-trifuormethyl benzaidehyd o teplotě varu 50-55° C při 0,05 mm Hg. Směs této látky (15,24 mmolu), l-phenylocta-l,7-diyn (19,54 mmolu, připraven jako v příkladu 7b), jodid meďný (0,10 mmolu) a bis(triphenylfosfin) palladium (11) chlorid (0,34 mmolu) v triethylaminu (50 ml) byl refluxován v argonu po dobu 30 minut. Reakční směs byla ochlazena a odfiltrována. Filtrát se nechal odpařit, sebral se v etheru (100 ml), promyl kyselinou chlorovodíkovou (50 ml, 3N) a chloridem sodným a upravil se na aktivním uhlí se síranem hořečnatým. Filtrací a odpařením vznikl olej, který byl čištěn rychlou chromatogreafií (5%ether/hexan) a vznikl

2-(8-pheny!octadiyn-l_í7-yi)-5-trifuoromethyl benzaidehyd jeko olej. Na roztok této sloučeniny (13,23 mmolu) thyl .natítn (100 ml) se nechalo působit aktivní uhlí po dobu 30 minut a pak se vše odfiltrovalo. Roztok se pak třepal pod tlakem 304 kPa vodíku s 10% palladiem na aktivním uhií. (502 mg) po dobu asi 90 minut. Chromatografie na tenké vrstvě ukázala asi 50íí redukci aldehydu na alkohol. Aby došlo ke zpětné oxidaci alkoholu, paladiový katalyzátor se odfiltroval a přidal se oxid manganičitý (20g). Tato směs se míchala po dobu 18 hodin v argonu při pokojové teplotě. Filtrací a odpařením se získal olej, který se čistil rychlou chromatografií (2% ether/hexan) a získal se produkt v podobě oleje.

(b) t-butyl 3-[2-(8-phenyloctyl)-5-trifuoromethylphenyt]-3hydroxylpropanoát

Podle postupu v příkladu 13(a) byla sloučenina podle příkladu 14(a) (5,1 mmolu) přeměněna na jmenovaný produkt.

(c) t-butyl 3-[2-(8-phenyloctyl)-5-trifuoromethylphenyl]-3methanesulfonyloxypropanoát

Sloučenina podle příkladu 14(b) (2,0 mmolu) se nechala rozpustit v methylen chloridu (10 ml) v argonu a roztok se zchladil na —10° C. Přidal se triethylamin (5,6 mmolu) a po kapkách methansulfonyl chlorid (2,2 mmolu) v methylen chloridu (3 ml). Směs se míchala 30 minut v chladu a nalila se do led/voda/methylen chloridu. Oddělená organická vrstva se promyla chlazeným roztokem ammonium chloridu a solanky, vysušila se a koncentrovala a vznikl tak produkt v podobě oleje.

(d) t-butyl 3-(2-(8-phenoctyl)-5-trifluororaethylphenyl] propenoát

Sloučenina podle příkladu I4(c) (1,97 raraolu) se nechala rozpustit v methylen chloridu (10 ml) v argonu a roztok byl ochlazen na 0° C. Triethylamin (6,3 mmolu) v methylen chloridu ¢5 ml) se přidal po kapkách a směs se nechala zahrát na pokojovou teplotu po dobu 18 hodin a nalila se do led/voda/ methylen chloridu. Oddělená organická vrstva se promyla roztokem chlazeného ammonium chloridu, vody a solanky, usušila a koncentrovala a vznikl produkt v podobě oleje.

Náhradním způsobem lze látku podle příkladu 14(a) se nechat reagovat s t-butyl (triphenylfosforanyliden)acetátem aby vznikl produkt podle příkladu 14(d).

(e) t-butyl 3-(2-karboxyethylthio)-(2-(8-phenoctyl)-5-trilfluoromethylphenyljpropanoát

Sloučenina podle příkladu 14(d) (1,86 mmolu) se podle postupu v příkladu 10(b) přeměnila na jmenovaný produkt.

(f) 3-(2-karboxyethylthio)-3-[2-(S-phenyloctyl)-3-trifluoramethylphenyllpropanová kyselina

Sloučenina podle příkladu I4(e) (1,65 mmolu) se podle postupu ve příkladu 10(c) hydroiyzovala trifuorooctovou kyselinou (6 ml) a pak zpracovala podle postupu popsaném v příkladu 13(b), aby se získal žádaný produkt v podobě oleje. Tento olej (1,16 mmolu) se podobným způsobem upravil pomocí vodního uhličitanu draselného (2,9 mmolu) a po lyofilizaci vznikla dvojmocná draselná sůl.

Analýza F, 0, SK^ ýH O:

Vypočteno: C, 54,84; H, 5,37;

- 57 Nalezeno: C, 55,06; H, 5,79.

Příklad 15

Příprava 5-(2-karboxyethytthio)-3-(2-dodecylphenyl)-4-hydroxy pentanové kyseliny (a) 2-dodecylbromobenzen

K roztoku l-bromoundekanu (0,34 molu) v acetonitrilu (800 ml) se přidal v argonu triphenylfosfin (0,37 molu) a směs byla ref luxována po dobu 24 hodin. Reakční směs se nechala zchladnout na pokojovou teplotu, rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Výsledný olej se znovu rozpustil v acetonitrilu (100 ml) a pak byl přidán ether (1,2 1). Ether byl dekantován a proces se 4 krát opakoval, kdy z etheru vypadla tuhá látka. Tato látka byla promyta etherem a vysušena na vzduchu a vznikla fosfoniová sůl. Tato sůl (16,2 mmolu) se rozpustila v tetrahydrofuranu (66 ml) v argonu, ochladila na 0° Ca po kapkách se přidávalo po dobu 10 minut n-butyl lithium (7,4 ml, 2,2M v hexanu, 16,2 mmolu). Tento roztok se míchal 15 minut při 0® Ca pak se po dobu 10 minut přidával roztok 2-bromoben2aldehydu (13,5 mmolu) v tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs se míchala 15 minut a pak se rozpouštědlo odstranilo ve vakuu. Ether se pak nechal působit na reziduum pa dobu 18 hodin. Etherová vrstva byla odfiltrována z lepkavého rezidua a tento proces se opakoval 3 krát. Kombinovaný etherový extrakt se koncentroval rychlou chromatografií na silice, eluoval v hexanu a vznikla směs cis a trans 2-(l-dodecenyl) bromobenzenů. Tato směs (5,57 mmolu) se rozpustila v toluer” (75 ml) a přidal se tris(triphenylfosfin) rhodium chlorid jako katalyzátor. Suspenze se odplynovávala v argonu po dobu 30 minut a promývala vodíkem v argonu po dobu 1 hodiny.Směs se hydrogenovala při 304 kPa po dobu 6 hodin a pak se nechala

- 58 stát pod tlakem vodíku po dobu 60 hodin. Pak se reakční směs třepala 2 hodiny, probublala se argonem a pevná látka se odfiltrovala. Filtrát se koncentroval a reziduum se triturovalo s etherem a odfiltrovalo. Na filtrát se nechalo působit aktivní uhlí, silika a filtrovalo se. Koncentrování filtrátu dalo produkt v podobě pevné látky.

_h\rHmW-9 j¹ * J-ři *J ‘1 * * “ J nrnrdd Í-- -i---Sloučenina podle příkladu 15(a) (6,15 mmolu) rozpuštěná v tetrahydrofuranu (5 ml) se po kapkách přidala k hořčíku (5,63 mmolu) a tetrahydrofuranu (2 mi) v argonu a směs refluxovala po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se ochladila a po kapkách se přidal čerstvě destilovaný akrolein (5,12 mmolu) v tetrahydrofuranu (5 ml). Směs se refluxovala po dobu 2 hodin, ochladila se a přidala se ledová 10% kyselina chlorovodíková. Po hodinovém míchání se oddělily vrstvy a vodní vrstva se extrahovala. Kombinovaný extrakt se usušil, koncentroval a hrubý produkt byl podroben rychlé chromatografii na silice, eluován 10% ethyl acetát/hexan a vznikl produkt.

(c) Ethyl 5-(2~dodecylphenyl)-E-4-pentanoát

Sloučenina podle příkladu 15(b) (2,7 mmolu) se rozpustila v tríethylorthoacetátu (18,3 mmolu) a propanová kyselina (0,15 mmolu) se přidala. Směs se promyla argonem a zahrála se v olejové lázni (140° C) po dobu 1,5 hodiny. Ethanol, který vznikl při reakci se odstranil destilací. Reakční směs se koncentrovala a reziduum se podrobilo rychlé chromatografii na silice, eluováno 4% ethyl acetát/hexanein a vznikl produkt.

- 59 (d) Ethyl 5-(2-dodecylphenyl)-E-4,5-epoxypentanoát

Sloučenina podle příkladu 15(c) (1,28 mmolu) se nechala rozpustit v methylen chloridu, ochladila se na 10° C v argonu a po kapkách se přidávala za míchání meta-chloroperbenzoová kyselina (1,50 mmolu) v methylen chloridu (7 mi). Směs se nechala míchat při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Diethyl ether se přidal do reakční směsi a organická vrstva byla promyta 5% roztokem bikarbonátu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vysušený organický extrakt (na síranu sodném) se nechal koncentrovat ve vakuu a vznikl hrubý produkt, který se podrobil rychlé chroraatografii na silice, eluováno 2% ethyl acetát hexanem a vznikl produkt.

(e) Ethyl 5-(2-dodecylphenyl)-5-(2-karboxyethylthio)-hydroxy pentanoát a jeho lakton

K roztoku sloučeniny podle příkladu 15(d) (0,695 mmolu) v methanolu (10 ml) se přidal methyl merkaptopropionát (2,0 ml). Po 15 minutách byl po kapkách přidán roztok triethylaminu (2,75 mmolu) v methanolu a směs se míchala ve tmě a v argonu po dobu 60 hodin. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu a azeotropovala s methylen chloridem. Hrubý produkt se podrobil rychlé chroraatografii na silice, eluováno nejdříve 8% ethyl acetát/hexan a vznikla směs laktonu a produktu s nerozvětveným řetězcem v poměru 2:1.

(f) 5-(2-karboxyethylthio)-5-(2-dodecy!phenyl)-4-hydroxypentanová kyselina

Směs získaná podle příkladu 15(e) (0,5 mmolu) se rozpustila v methanolu (4 ml) a přidal se hydroxid sodný (3,0 ramolu) ve vodě (1 ml). Směs se nechala míchat při pokojové teplotě po dobu 18 hodin, pak byla koncentrována a pH se upravilo na 4 pomocí kyseliny ortof osf orečné. Produkt se extrahoval etherem, vysušil a koncentroval. Reziduální olej se sebral z etheru, prorayl se vodou a pak usušil na síranu sodném. Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu a vznikl žádaný produkt v podobě oleje, hodnota —log Kj, 5,2 (aktivní jednorázově, inaktivní dvakrát, průměrná hodnota 2,07).

Analýza G H OS::

Vypočteno: C, 69,29; H, 9,39

Nalezeno: C, 69,25; H, 9,00

Příklad 16

Příprava 5-(2-dodecylphenyl)-4-hydroxy-5-(l-raethyl-5-karboxy2-imídazolylthio)pentanové kyseliny (a) Ethyl 5-(2-dodecyIphenyl)-5-(l-methyl-5-karboraethoxy2-imidazoIylthio)-4-hydroxypentanoát a jeho lakton

Roztok l-methyl-5-karboxymethoxy-2-thioimidazolu (1,71 mmolu) v trimethy laminu (0,32 ml) a methanolu (25 ml) se po kapkách přidával za míchání ke sloučenině podle příkladu 15(d) (0,9 mmolu) v argonu při pokojové teplotě. Směs se nechala míchat po dobu 60 hodin, kncentrovala se ve vakuu a azeotropovala s methylen chloridem. Hrubý produkt se podrobil rychlé chromatografii na silice, eluován 10% ethyl acetát/ hexan, upravený 25% ethyl acetát/hexanem dal směs laktonu

- 61 a produktu s nerozvětveným řetězcem.

(b) 5-(2-dodecylphenyl)-4-hydroxy-5-(I-methyI-5-karboxy-2imidazalylthio)pentanová kyselina

Směs podle příkladu 16(a) (0,7 mmolu) se rozpustila

v methanolu (8 ml)	a po kapkách	se	za míchání přidal	roztok
hydroxidu	sodného	(0,143 g v 1,5	ml	vody). Směs se m	íchala
hodin při	pokojové	teplotě a pak	se	koncentrovala ve	vakuu.

Pomocí 10% kyseliny ortofosforečné se upravilo pH na 4 a produkt byl extrahován v ether/ethys acetátu. Organický extrakt se promyl vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a pak vysušen síranem sodným. Organické látky byly odstraněny ve vakuu a reziduum bylo azeotropo.váno etherem a vznikl žádaný produkt v podobě pevné látky o teplotě tavení 79-80 C a hodnotě —log K3 5,9.

Analýza C_.~ 40	H,, N,	0- S 0	2^H	,^0:
Vypočteno: C,	53,73;	H,	8,21;	N, 5,31
Nalezeno: C,	63,38;	H,	7,95;	N, 5,30

Příklad 17

Příprava 5-(2-karboxyethylthio)-5-(2-dodecylphenyI)pentanové kyseliny

Příklad 17

Výroba kyseliny 5-(2-karboxyethylthio)-5-(2-dodecylfenyl)valerové

a) 6-(2-dodecylfenyl)tetrahydro-4H-pyran-2-on

K 6,15 mmol Grignardova činidla vytvořeného ze sloučeniny z příkladu 15a) a 5,7 mmol hořčíku v tetrahydrofuranu, chlazeném na -78 °C, se přidá 5,6 mmol chlortitaniumtriisopropoxidu v hexanu po kapkách (titaniové reakční činidlo se připraví z titaniumtetra-isopropoxidu a titaniumtetrachloridu). Reakční směs se ponechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a titanový meziprodukt se 10 minut při této teplotě míchá. Směs se pak zchladí na -15 °G a po kapkách se přidá 5,1 mmol methyl 5-oxovalerátu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se dvě hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se produkce zchladí ledem a 10% kyselinou chlorovodíkovou. Přidá se ether a organická vrstva se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Sušený organický extrakt se koncentruje a surový produkt se rychle chromatografuje na oxidu křemičitém, elucí s 10% ethylacetá tam/hexanem a potom 1% acetonem/methylenchloridem nebo samot ným methylenchloridem, k oddělení laktonového produktu.

b) Kyselina 5-(2-karboxyathylthio)-5-(2-dodecylfenyl)valarová

Směs sloučeniny z příkladu 17a) (0,5 mmol), 0,5 ml kyseliny merkaptopropionové a 0,5 mmol jodidu zinečnatého v 15 ml 1,2-dichlorethanu se 3 dny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se rychle chladí ledovou vodou a zředí se 85 ml tetrachlormethanu, suší nad síranem hořečnatým a odpaří se, čímž vznikne žádaný produkt jako olej, -log hodnota 5,5.

- 63 Analýza pro vypočteno C 69,29, H 9,39 % nalezeno C 59,06, H 9,29 %

Příklad 18

Výroba kyseliny 5-(2-dodecylfenyl)-5-(lmethyl-5-karboxy-2-imidazoylthio)valerové

Směs 0,51 mmol sloučeniny z příkladu 17a) a 0,55 mmol 1 -methyl-5-kerbomethoxy-2-thioimidazolu v 15 ml kyseliny trifluoroctové se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a ledovou vodu. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se methylenchloridem. Smíšené extrakty se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se, čímž poskythnou kyselinu 5-(2-dodecylf enyl )-5-(l-methyl-5-karboxymethoxy-2-imidazolthio)valerovou.

Tento methylesterový meziprodukt po přečištění rychlou chromatografií na sloupci oxidu křemičitého s 30% ethyl acetátem v hexanu a 0,4% kyselinou mravenčí se hydrolyzuje 2 ml 10% hydroxidu sodného a 5 kapkami 40% hydroxidu sodného v 15 ml methanolu 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se okyselí 3N kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se methy lenchloridem, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se, Čfm? tr-yn i !.--<« Ťáí^anv nrnrflllft ΊΑ^Π olei. -Ιοσ K_ hodnota 5,2.

- - - - - o

Analýza pro ^C28^fl24^N2°4^{S a}2° vypočteno C 55,72, H 8,47, N 5,47 % nalezeno C 65,62, H 8,21, N 4,92 %.

-64 Příklad 19

Výroba kyseliny 2-(karboxymathylthia)-2-( 2-udecyioxyf eny i ) octové

a) 2-undecyloxybanzalde'nyd

K míchaná suspenzi 10,0 mmol hydridu sodného, ktarý byl předem promyt petroletherem, v 10 ml sítem sušeného dimethylformamidu se po kapkách přidá 1 ml, 10,1 mmol roztok dimethylformamidu. X reakční směsi se pak přidá 10,0 mmol undecylhromidu a směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti pod dusíkem. Reakční směs se pak rozpustí v 50 ml hexanu a prámyje se 2 x 50 ml 10% hydroxidu sodného a 50 ml nasyceného chloridu sodného. Organická fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a aktivním uhlím. Odpaření těkavých látek vede k bezbarvé kapalině, která se přečistí rychlou chromatografii na silikagelu s 2% ethylacetátem v hexanu jako eluentem, což poskytne žádaný produkt jako olej.

Analýza pro ^3.3^28^2 vypočteno C 73,21, H 10,21 % nalezeno C 77,92, H 9,95 %.

b) Kyselina 2-(karboxymethylthio)-2-{2-undecyloxyfenyl)octová

S použitím obecných metod z příkladu ld) - If), sloučenina z příkladu 19a) se přemění na žádaný produkt. Následující sloučeniny se vyrobí podle svrchu popsaných obecných metod z vhodně substituovaného hydroxybenzaldehydu a vhodného alkylhalogenidu:

kyselina 2-(karboxymethylthio)-2-(2-nonyloxyfenyl)octová,

-65kyselina 2-(karboxymethylthio)-2-(5-methoxy-2-undecyloxyíenyl)octová, kyselina 2-(karboxymethylthio)-2-(5-brom-2-undecyloxyfenyl)octová, kyselina 2-{karboxymethylthio)-2-( 5-nitrc-2-undecylthiofenyl)octová.

Kyselina 2-(karboxymethylthio)-2-( 2-undecylthiofsnyl) octová se vyrobí z 2-undecylthicbenzaldehydu.

Příklad 20

Alternativní výroba alkoxybenzaldehydových meziproduktů

a) 2-undecyloxybenzaldahyd

Směs 10,15 mmol salicylaldehydu, 10,3 mmol undecylbromidu a 11,7 mmol uhličitanu draselného v 10 ml dimethylformamidu se zahřeje na 100 °C po 1 hodinu a pak se chladíReakční směs se rozpustí v hexanu a promyje se 5% hydroxidem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po působení bezvodým síranem horečnatým a aktivním uhlím, se těkavé látky odstraní ve vakuu a zbytek se čistí rychlou ohromatografií, čímž vznikne, žádaný produkt.

Příklad 21

Výroba kyseliny 3-(2-karboxyethylthio)-3-/2-(1-dodecin-1-yl)fenyl/propionové

a) 2-(1-dodecin-l-yl)benzaldehyd

Směs 10,05 mmol 2-brombenzaldehydu, 12,03 mmol

1-dodecinu, 0,11 mmol hodidu mědného a 0,20 mmol bis- 66(trifenylfosfin)paladiumchloridu ve- 30. ml čerstvě destilovaného triethylantinu se na. 1. hodinu zahřívá, pod. zpětným chladičem při. produkci bílého precipitátu.. Reakční směs sa zchladí a filtruje se. Filtrát se. odpaří do sucha, za sníženého, tlaku, a pak. se¹ rozpustí, v 50 ml. diethyletheru a promyje se. 50 ml nasyceného roztoku, chloridu sodného·.. Po r .

působení' bezvodým· síranem hořečnatým. a aktivním uhlím, se . roztok odpaří, za vzniku tmavého oleje,.· který se. přečistí rychlou, chromatografií.. (2% diethylether/hexan) k získání žádaného produktu..

b) Kyselina.. 3-(2-karboxyethylthio)-3-/2.-( 1-dodacin-1-yl) f enyl/propionovái

S. použitím· obecných, metod. z. příkladu· 13, sloučenina z: příkladu. 21a) se přemění na·, žádaný produkt...

Přiklaď 22.

Výroba kyseliny 3*( 2-karboxyethyl.thio.) -3-/2- ( S-fenylhexyloxy)fenyl/propionové

a) 2- (S-f.enylhexyloxy) benzaldehyd

Roztok 19,3 mmol kyseliny 6-fenylhexanové v 5'ml sítem sušeného tetrahydrofuránu a redukovaný diboranem v 30 ml, 29,1- mmol tetrahydrofuránu. při 0 °C po 4 hodiny k poskytnutí 6-fenylhexanolu. K ledově chladnému ca. 19,8 mmol hexanolu a 21,98 mmol tetrabrommethanu v 50 ml methylenchloridu. se přidá 22,30 mmol trifenylfosfinu v 50 ml methylenchloridu a výsledný roztok, se 2,5. hodiny míchá. Těkavé, látky se. odpaří a zbytek, se. rozpustí ve 100 ml etheru, chladí, se v ledu a filtruje se. Filtrát, se odpaří, a destiluje sem; čímž poskytne S-fenylhexylbromid jako olej. Směs

- 66-θ'

8/00 mmol bromidu/ 3/19 mmol. salicylaldehydu a 9/93 mmol uhličitanu draselného v 10 ml dimethylforraantidu se zahřeje na. 100 °C a udržuje se na této teplotě jednu hodinu. Zchlazená reakční směs se rozpustí v 50 ml hexanu a promyje se s 50 ml 5% hydroxidu sodného a 50 ml nasyceného chloridu sodného. Organická fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a aktivním uhlím. Odpařením se· získá bezbarvý olej, který se čistí rychlou chromatografií přes silikagel s 5¾ ethylacetátem s hexanem ..jako eluentem,- čímž vznikne žádaný produkt jako olej.

Analýza pro ^cig^S22°2 vypočteno C 80,82., H 7,85 % nalezeno C 30,62, H 7,72 %.

b) Kyselina 3-(2-karboxyethylthio)-3-/2-(6-fenylhaxyloxy)feny1/propionová

S použitím obecných metod z příkladu 13, se sloučenina z příkladu 22a) přemění na žádaný produkt.

Příklad 23

Výroba kyseliny 3-(2-karboxyethylthio)-3-/2-(12,12,12-trif1uordodecy1)feny1/propionové

a) 2-(12,12,12-trifluordodecyl)faenzaldehyd

Podievpestupů z příkladu la),·. b) a c) 12,12,12-trifluordodecylmagnesiumbromid, z 29,19 mmol, 12,12,12-trifluordodecylbromidu a 25,71 mmol hořčíku, se uvede do reakce s 20,17 mmol 2-(2-methoxyfenyl)-4,4—dimethyloxazolinu. 14,39 mmol oxazolinu se přemění na methojodidovou sůl a pak se redukuje s 13,43 mmol borohydridu sodného k získání žádaného produktu jako oleje.

- 67Analýza oro vypočteno C 69,49, H 8,29 % nalezeno C 69,14, H 8,31 %.

(12,12,12-trifluordodecylbromid byl získán reakcí kyseliny 12-bromdodekanové s přebytkem fluoridu siřičitého pod tlakem za 125 °C po 10 hodin.)

b) Kyselina 3-(2-karboxyethylthio)-3-/2-{12,12,12-trifluordodecyl)fenyl/propionová

S užitím obecných metod z přikladu 13, sloučenina z příkladu 23a) se přemění na žádaný produkt.

Příklad 24

Výroba kyseliny 3-{2-karboxyethylthio)-3-/2-(8-cyklohexyloktyl)fenyl/propionové

a) 2- (8-cyklohexylokty1)benzaldahyd

K ledově chladnému roztoku 49,5 mmol 1-hexanu v čerstvě destilovaných 50 ml tatrahydrofuranu obsahujících stopy trifenylmetftanu se po kapkách přidá 49,5 mmol n-butyllitftia v hexanu. Po 10 minutách co bylo přidávání zastaveno,

57,5 mmol sítem sušeného hexamethylfosforoamidu se přidá a ro2tok se míchá 10 minut. Roztok 51,3 mmol 2-cyklohexylbromidu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá a reakční směs se míchá asi 3 hodiny jak teplota stoupá na teplotu místnosti. Směs se aak rozpustí ve 100 ml etheru a promyje se 3 x 100 ml vody a 100 ml roztoku chloridu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se na olej, který se přečistí rychlou chromatografií, čímž vznikne 1-cyklohexylokt-3-yn. Na 20,3 mmol této sloučeniny se působí 36,3 mmol hydridu sodného v propylendiaminu, aby se získal isomerní

-683-cyklohexylokt-l-yn jako olej. Směs 12,59 mmol 2-bromben2aldenydu, 1487 mmol 3-cykíohaxylokt-l-ynu, 0,17 mmol jóčfidu módného a 0,26 mmol bis(trifenvlfosfin)paladium(II)chloridu v 35 ml triethylaminu se zahřívá pod zpětným chladičem pod argonem po 1,5 hodiny. Reakční směs sa chladí, filtruje sa a filtrát se odpaří. Výsledný zbytek sa rozpustí ve 100 ml etheru', promvje se 50 ml 3N kyseliny chlorovodíkové a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a pak se suší nad bezvodým síranem horečnatým a aktivním uhlím. Roztok se odpaří, čímž poskytne olej, který se čistí rychlou chromatografií (2¾ ether/hexan), čímž vznikne

2-(8-cyklohexyl-l-oktynyl)benzaldehyd jako olej. 10,22 mmol tohoto benzaldehydu se nydroganuje s 10% paladiam na aktivním uhlí v ethylacetátu, čímž vznikne žádaný produkt jako olej po chromatografií (3% ether/hexan).

Analýza pro Rjl^ž⁰ vypočteno C 83,34, H 10,73 % nalezeno C 82,70, H 10,49, 10,58 %

b) Kyselina 3-{2-karboxyethylthio)-3-/2-(8-cyklonexyloktyl) fenyl/propionová

S použitím obecných metod z příkladu 13, sloučenina z příkladu 24a) se přemění na žádaný produkt.

Příklad 25

Výroba kyseliny 3-(2-karboxvethylthio)-3-/2-(11-dodecynyl)fenyl/propionové

a) 2-(ll-dodecynvl)benzaldahyd

X roztoku 66,6 mmol trimethvlsilylacetylenu ve 25 ml tetrahydrofuranu chlazeného na -15 °C pod argonem se přidá

-69 po kapkách 25,6 ml n-butyllithia (2,5 M v hexanu). Výsledný roztok sa míchá 15 minut a přidá se 25 ml hexamethylfosforamidu. Po 15 minutovém míchání se roztok dále zchladí na -73 °G a přidá sa najednou 66,6 mmol 1,10-decyldibromidu va 150 mi betrahydrofuranu. Reakční směs sa nechá zahřát na teplotu místnosti a pak se vlije do ledové vody a etheru. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší sa a koncentruje. Výsledný produkt se čistí rychlou chromatografií (sloupec oxidu křemičitého, eluovaný hexanem), čímž vznikne 12-trimethylsilyl 11-dodecynyl bromid. 25,15 mmol této sloučeniny v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá k hořčíkovým třískám (22,35 mmol) a k výslednému Grignardovu činidlu se přidá 14,9 mmol 2-{2-methoxyfenyl)-4,4-dimethyloxazolinu ve 30 ml tetrahydrofuranu. Roztok se při teplotě místnosti míchá pod argonem po 13 hodin, chladí se a přidá se po kapkách vodný chlorid amonný. Reakční směs se zředí vodou a etherem a organická vrstva se suší a odpaří se na produkt, který se přečistí rychlou chromatografií, čímž vznikne 2.{12-trimethylsilyl 11-dodecinylfenyl)-4,4-dimethyloxazolin. Roztok 7,36 mmol této sloučeniny ve 25 ml methyljodidu se zahřívá pod zpětným chladičem 15 hodin. Těkavé látky se odstraní pod vakuem k poskytnutí polopevného 2-(12-trimethylsily! 11-dodecinylfenyl)-3,4,4-trimethyloxazoliniumjodidu. K roztoku zchlazenému na 0 °C 5,96 mmol táto sloučeniny ve 30 ml methanolu se přidá po dílech 7,30 mmol borohydridu sodného. Reakční směs sa 30 minut míchá a pak se rychle zchladí roztokem 5¾ hydroxidu sodného. Produkt se extrahuje do etheru a sušený extrakt se koncentruje, čímž vznikne olej, který se rozpustí v 50 ml acetonu. 10 ml 3N kyseliny chlorovodíkové se přidá a 13 hodin sa míchá při teplotě místnosti. Aceton se ve vakuu odstraní a zbytek se rozdělí mezi vodu a ether. Organická vrstva se suší a koncentruje, čímž vznikne produkt, který se přečistí rychlou chromatografií, čímž vznikne olej, 2-(12-trimethylsilyl-ll-dodecinyl)benzaldahydu. 2,86 mmol této sloučeniny se rozpustí v 10 ml methanólu pod argonem a přidá se 100 mg uhličitanu draselného. Směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Zhvtek se rozpustí v methylenchloridu a roztok se promvje 5¾ hydrogenuhličitanem sodným, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Sušený roztok se koncentruje, čímž vznikne žádaný 2-(li-dodacinyl)benzaldehyd jako olej.

b) Kyselina 3-(2-karboxyetnylthio)-3-/2-(li-dodecinyl)fenyl/propionová

S použitím obecné metody z příkladu 13, sloučenina z příkladu 2Sa) se přemění na žádaný produkt.

I

Příklad 26

Výroba kyseliny 4-thia-5-(2-dodecinylfeny1)-5-(tatrazol-5-yl)valerové

a) Kyselina 2-dodecylbenzoová

Roztok obsahující 0,1 mol lithiumdiisopropylamidu se připraví působením roztoku 14,1 ml, 0,1 mol diisopropylamidu ve 200 ml tetrahydrořuranu při 0 °C s 41,2 ml (z 2,43 řl roztoku, 0,1 mol) n-butyllithia a 5 minutovým mícháním. K tomuto roztoku se přidá roztok 5,8 g, 0,05 mmol kyseliny o-toluyiové v 50 mi tetrahydrořuranu. Ledová lázeň se odstraní a intensivně červený roztok se 30 minut míchá. Tento roztok se pomalu pipetuje do roztoku 11,3 g, 0,05 mol undecylbromidu v 50 ml tetrahydrořuranu při -20 °C. Po přidání se odstraní chladicí lázeň a roztok se ju minut míchá. Přidá se malé množství vody a většina tetrahydrořuranu se za sníženého tlaku odstraní. Zbytek se vlije do vody, okyselí se 3N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se etherem. Ether sa suší, odpaří a zbytek se rekrystalizuje z acetonitrilu, čímž .vznikne produkt„

b) 2-dodecylbenzylalkohol

Roztok 19/0 g, 66 mmol sloučeniny z příkladu 26a) ve 200 ml etheru se pomalu přidá k míchané suspenzi 2/5 , mmol hydridu lithnohlinitého v 500 ml etheru při 0 °C. Ledová lázeň se odstraní a míchaní pokračuje dvě hodiny. Opatrně se přidá 2/5 ml vody, potom se přidají 3/75 mí 10¾ hydroxidu sodného a 6/25 ml vody. Pevné látky se odfiltrují a filtrát se odpaří a surový zbytek se rekrystalizuje z acetonitrilu/ čímž vznikne produkt.

o) 2-dodecylbenzylnitril

Roztok 11/7 g, 42 mmol sloučeniny z příkladu 26b) ve směsi 300 ml methylenchloridu a 5,1 ml/ 63 mmol pyridinu při O °C byl pomalu zpracován se 7/5 g, 63 mmol thionylchloridu. Ledová lázeň se odstraní a míchání pokračuje 4 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v etheru. Ether se promyje vodou, suší a odpaří, čímž vznikne surový 2-dodacylbenzylchlorid.

Tento surový chlorid se rozpustí ve 20 ml dimethylformamidu a přidá se k chladnému O °C suspenzi kyanidu drasel ného, 4,13 g, 63 mmol) v 50 ml dimethylformamidu. Lázeň sa odstraní a míchání pokračuje 18 hodin při 23 °C a 30 minut při 95 ^aC. Reakční směs se vlije do ledu a extrahuje se etherem. Extrakt se promyje vodou, suší se a odpaří. Zbytek se rekrystalizuje z methanolu, čímž vznikne produkt.

d) 5-(2-dodecylbenzyi)tetrazol

Směs 4z O g, 14 mmol sloučeniny z příkladu 26c),

5,43 g, 34 mmol azidu sodného, 4,5 g, 33 mmol amoníumchloridu v 50 ml dimethylformamidu pod argonem se zahřívá na 135 C 30 hodin. Směs se zchladí, vlije se do 100 ml vody, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a několikrát se pečlivě promyje vodou, suší se a odpaří. Surový produkt sa rakrystalizuje z acetonitrilu , čímž vznikne nrnnničř .

e) Hethyl-4-thia-5-(2-dodacinylfenyl)-5-tetrazol-5-yl)pentanoát

Na roztok 0,35 ml, 6,1 mmol diisopropylaminu v 10 ml tetrahydrofuranu při O °C se působí s 6,1 mmol n-butyllithia. Po 5 minutách se přidá roztok 1,0 g, 3,05 mmol sloučeniny z příkladu 26d) v 5 ml tetrahydrofuranu. Tmavě žlutý roztok se míchá 30 minut a pak se chladí na -73 °C. Přidá sa roztok 2-karboxymethoxyethyl-p-toluenthiosulfonátu (0,34 g,

3,05 mmol) v 5 ml tetrahydrofuranu. Roztok se zahřeje na 23 °C, 30 minut se míchá a vlije se do 100 ml vody. Směs se okyselí 3N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátsm. Extrakt se promyje vodou a IN kyselinou chlorovodíkovou, suší. se a odpaří. Surový produkt se chromatografuje přes silikagel, s alucí hexanem : ethylacetátem 7:3, čímž vznikne produkt.

z-karbomethcxyethyl-p-toiusnthiosulfonát užitý jako svrchu, se získá reakcí roztoku 6,66 g, 23 mmol di-2-karboxvmethoxyethyldisulfidu ve 200 ml acetonu s roztokem 4,75 g, 28 mmol dusičnanu stříbrného ve 20 ml vody, následovaným roztokem 6,0 g, 23 mmol p-toluen-onátu sodného v 60 ml teplé vody. Po jednohodinovém míchání se reakční směs filtruje. Filtrát se koncentruje a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, suší se a odpaří, čímž vznikne žádaný thiosulfonát.

f) Kyselina 4-thia-5-(2-dodecylfenyl)-5-tetrazol-5-yl)valarová

Roztok 120 mg, 0,27 mmol esteru připraveného v příkladu 2Se) va 3 mi matnanoiu sa zradí 6 ml vody, K výsledné suspenzi sa přidá 0,5 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a čirý roztok sa míchá při 23 °C 11 hodin. Přidá sa 5 ml vody a roztok sa okysslí 3N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuj sa ethylacetátam. Extrakt sa suší a odpaří. Surový produkt se chromatografuje přes silikagal a eluuje se s ethylacetátam:hexanem:kyselinou octovou, 50 : 50 : 0,5, čímž poskytne produkt. Struktura hýla potvrzena nukleární magnetickou resonancí a údaji hmotového spektra.

Příklad 27

Výroba kyseliny 4-thia-5-{2-dodecylfenyl)-5-karboxamidoval erové

a) Kyselina 2-(2-dodecylfenyl)octová

Rozrok 5,4 g, 19 mmol sloučeniny z příkladu 26c) a 4,0 g, 0,1 mol hydroxidu sodného ve 20 ml vody a 60 ml etha nolu sa 8 hodin zahřívá pod zpětným chladičem. Přidá se 100 ml vody a směs se filtruje, filtrát sa okyselí 3N kyselinou chlorovodíkovou a výsledná pevná látka se extrahuje do ethy acetátu. Extrakt se suší a odpaří, čímž vznikne produkt.

h) Kyselina 2-(2-karbomethoxyethylthio)-2-(2-dodecylfenyl) octová t

Roztok 4,6 ml, 33 mmol diisopropylaminu ve 40 ml tatrahydrofuranu při -20 °c _se zpracuje 36 mmol n-butyllithia. Po 5 minutách se teplota zvedne na O °C a přidá se roztok 5/0 g, 16,4 mmol sloučeniny z příkladu 27a) ve směsi 10 ml tetrahydrofuranu a 5 ml hexamethylfosforamidu. ?o i hodinovém míchání se tento roztok pomalu přidá k roztoku 5,98 g, 16,4 mmol 2-karbcmethoxyethyl-p-toluenfehiosulfonátu ve 30 ml tetranydrofuranu při -73 C. ?o 30 minutách se ke studené raaxční směsi přidá 200 ml vody. Směs _w o se zahřeje na 23 C, okyselí se 3N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se promyjí vodou, IN kyselinou chlorovodíkovou, suší se a odpaří. Surový zbytek se r· rt *r* ;

atografuje praš silikagel, eluuje sa směsí hexanu a ethylacetátu a kyseliny octové, 30 : 19,5 : 0,5, čímž vznikne produkt jako olej.

c) 2-(2-karbomethoxyethylthio)-2-(2-dodecylfenyl)acetyichlorid

Roztok 500 mg, 1,18 mmol sloučeniny z příkladu 27b) v 15 ml methylenchloridu se pod argonem míchá při teplotě místnosti a přidá se 0,114 ml, 1,3 mmol axalylchloridu a potom se přidá 0,01 ml, 0,12 mmol pyridinu. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a rozpouštědlo sa odstraní, čímž vznikne produkt.

d) Methyl 4-thia-5-(2-dodecylfenyl)-5-karboxamidopentanoát ke 330 mg, 0,75 mmol sloučeniny z příkladu 27c) míchané v ledové lázni pod argonem, se přicají 2 mi koncentrovaaého hydroxidu amonného a směs se míchá 15 minut. Reakční směs se zředí vodou, extrahuje sa ethylacetátem, suší se na bezvodým síranem sodným, filtruje se a odpaří, čímž vznikne produkt.

75e) Kyselina 4-thia-5-(2-dodacylfenyl)-5-karboxamidovalerová

255 mg, 0,51 mmol sloučeniny z příkladu 27d) se rozpustí v methanolu a míchá se pod argonem při O °C. 1,3 ml,

1,3 mmol IN roztoku hydroxidu sodného se přidá po kapkách, ledová lázeň se odstraní a směs se míchá 13 hodin při teplotě místnosti. Methanol se odpaří a zbytek se chladí na ledové lázni, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se ethylacatátem, filtruje se a odpaří.Surový produkt se rekrystaluje z athylacetátu/haxanu, čímž vznikne produkt, teploty tání 99 až 100,5 °C.

- log X hodnota 5,1.

O

Analýza pro C22H27NO3S vypočteno C 9,15, H 9,15, N 3,44 % nalezeno G 67,83, H 9,17, N 3,04 %

Příklad 23

Výroba kyseliny 2-(2-dodecylfenyl)-5-sulfo-3-thiavalerové

a) Methyl 2-{2-dodecylfenyl)-5-sulfo-3-thiapentanoát

0,75 g, 2,15 mmol sloučeniny z příkladu le) se rozpustí v 5 ml methylenchloridu pod argonem a přidá se 0,41 ml

2,98 mmol triethylaminu a potom se přidá 0,49 g, 2,98 mmol thioethylsulfonátu sodného. Přidá se 7 ml dimethylformamidu a směs se míchá 72 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do ledově chladné 3N kyseliny chlorovodíkové/ethylacetátu. Oddělené organické vrstvy se promyjí vodou, dokud se nedosáhne neutrálního pH a dále roztokem chloridu sodného, suší se a koncentrují, čímž vznikne produkt.

b) Kyselina 2-{2-dodecylfenyl)-5-sulfo-3-thiavalerová

0,37 g, 0,8 mmol sloučeniny z příkladu 28a) sa rozpustí ve 4 ml methanolu a přidá se po kapkách roztok 0,123 g hydroxidu sodného v 1,5 ml vody. Směs sa 13 hodin míchá při teplotě místnosti. Methanol se ve vakuu odstraní a vodný zbytek je rychlou chromatografii eluován. s 50 : 50 acetonitrilu/vody. Acetonitril se odstraní ve vakuu a voda se lyofioizuje k ponechání bílé pevné látky, která je žádaným produktem jako hydrát disodné soli, - log hodnota 5,3

Analýza pro £22^34^5^2^2 ^/4 ^2^ vypočteno £ 52,52, Ξ 7,13 % nalezeno £ 52,41, H 7,09 %.

Příklad 29

Výroba kyseliny 2-(2-dodecylfenyl)-4-karboxy-3-hexandíkarboxylové

a) Kyselina 5-karhoxymethoxy-5-(2-dodecylfenyl)-3-karboxy-4-thiavalerová

0,99 g, 2,3 mmol sloučeniny z příkladu le) se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu a přidá se 2,2 ml, 15,8 mmol triathylaminu následované 0,59 g, 3,94 mmol kyseliny 2-thiobutandikarboxylové. Po asi 10 minutách se přidá dal* ' Ί _i 1 j_j_i i j _ .. _ 5 η _ 1 λ 2 _ _ i_ i 1 r -_____j j .. - Z _ i_ Z

JJ. X Mi Li iít UUj¹ GL X U kklJ. UXUC LU y i i Li.iiQlh-.U i <3. LUXXiiGi O při pokojové teplotě, které pokračuje 12 hodin pod argonem. Reakční směs se vlije do ledové chladné 10% kyseliny cniorovodíkové/ethylacetátu a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se suší nad síranem hořečnatým, čímž po odpaření vznikne produkt jako směs dvou stereoisomerů.

b) Kyselina 2-(2-dodecylfenyl)-4-karboxy-3-thiahexandikarboxylová

1,3 g, 2,995 mmol sloučeniny z příkladu 29a) se rozoustí v 15 mi matnanolu a roztoku 0,72 g hydroxidu sodného va 3 ml vody se přidá pc kapkách 2a míchání, směs se míchá po 48 hodin, zahřeje se na 3 hodiny na 35 °C a pak se míchá 24 hodin. Methanol se ve vakuu odstraní a zbytek sa rozpustí v ethylacetátu/zřaděné kyselině chlorovodíkové. Organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, pak se suší nad síranem horečnatým, čímž po koncentraci vznikne zbytkový olej. Ten rychlou chromatografii na sloupci oxidu křemičitého eíuovaném ethylacetátem/hexanera/0,5% kyselinou mravenčí, poskytne produkt teploty tání 85 až 39 °C, - log K_ hodnota 5,8.

Analýza pro ^C24^H36^6^ vypočteno C 63,69, H 3,02 % nalezeno C 63,54, H 3,02 %.

Příklad 30

Výroba kyseliny 2-(2-sulfonamidoethylthio)-2-(2-dodecylfenyl)octové

a) Methyl 2-(2-chlorsulfonylethylthio)-2-{2-dodecylfenyl)acatát

1,0 g, 2,18 mmol sloučeniny z příkladu 28a) sa rozpustí v 5 ml dimethylformamidu a přidá se po kapkách 0,19 ml,

2,62 mmol thionylchloridu v 1 ml dimethylformamidu. Směs se udržuje 1 hodinu na 0°C a pak se chladí na -15 °C 13 hodin. Reakční směs se zahřeje na O °C, přidá se dalších 0,1 ml thionylchloridu a míchání při 0 °c pokračuje další 1 hodinu. Směs se vluje do ledové vody/ethylacatátu a organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, pak se suší a koncentruje se. Zbytek rychlou chromatografii na sloupci oxidu křemičitého eluovaném s 1 - 2% sthyiacetátsm/hexanem/ /0,5% kyselinou mravenčí poskytne produkt jako olej.

b) Methyl 2-(2-sulfonamidoethylthio) sestát (2-dodecylfenyl)K 0,29 g, 0,S09 mmol sloučeniny z příkladu 30a), chlazenév ledu/methanolu se přidá 3 ml ledově chladného hydroxidu amonného. Směs se 1 minutu míchá, zředí se ethylacetátam a pak se přidá voda. Organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, pak se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se, čímž poskytne olej. Olej se rychle chromatograíuje na sloupci oxidu křemičitého eluováním 25% ethylacetátsm/hexanem/Q,5% kyselinou mravenčí, čímž vznikne produkt jako olej.

Kyselina 2-(2-sulfonamidoethylthic)-2-(2-dodecylfenyl)octová

154,5 mg, 0,3375 mmol sloučeniny 2 příkladu 30b) se rozpustí v 1 ml methanolu, chladí sa na 0 °C a po kapkách se přidá 4,1 mg, 1,0125 mmol vodného hydroxidu sodného ve 4 ml vody. Směs se 15 minut udržuje při 0 Ca potom se při teplotě místnosti míchá 72 hodin. Methanol se ve vakuu odstraní a zbytek vychytá vc zředěné kyselině chlorovodíkové/ethylacetátu. Organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se. Zbytek se trituruje hexanem za vzniku pevného produktu, teploty tání 56 až 58 °C, - log K_ hodnota 5,1.

Analýza pro Ο₂₂Η,₇ΝΟ₄3₂ vypočteno C 59,56, H 3,41, N 3,16 % nalezeno C 59,66, H 3,38, N 3,02 %.

Příklad 31

Výroba kyseliny 3-(S-glutathionyl)-3-/2-(8-fenyloktyl)fanyl/propionové mg, 0,24 mmol kyseliny 3-/2-(3-fenyloktyl)fanyl/-3-hydroxypropionové, získané za sloučeniny z příkladu 13a) hydrolýzou, se rozpustí v 7 ml methylenchloridu pod argonem a roztok se zchladí na 0 °C. Přidá se 38 mg, 0,233 mmol glutathionu a pak 14 ml kyseliny trifluoroctové se přidá po kapkách k ledově chladné suspenzi. Směs se při 0 ?C míchá po,'2 hodiny a koncentruje se při 0 °C ve vakuu. Zbytek se znovu rozpustí v 10 ml kyseliny trifluoroctové a 18 hodin se- míchá při teplotě místností. Kyselina se ve vakuu odstraní a zbytek se azeotropujs s methylenchloridem. Surový produkt se rozpustí v 0,3 M roztoku uhličitanu draselného a chromatografuja se na podložce v reversní fázi, eluováním 30% acetonitrilem/vodou. Acetonitril se odstraní ve vakuu a voda se odliofilizuje, čímž vznikne pevná látka, která je žádoucím produktem jako hydrát tridraselné soli,

- log hodnota 5,4.

Analýza pro 1,5 H^O vypočteno C 50,49, H 5,73, N 5,35 % nalezeno C 50,40, H 5,92, N 5,27 %.

Příklad 32

Výroba kyseliny 3-(2-karboxyethylthio)-3-(2-dodacylfenyl)-2-hydroxypropionové a 3-(2-karboxyethylthio)-3-(2-dodecvl)-2-hydroxypropionamidu

a) Ethyl 3-(2-dodecylfenylJpropenoát

3,3 g, 12 mmol sloučeniny z příkladu lc) a 4,£> g,

13,2 mmol (karbathoxymethylen) trif enylf osf inoranu se roz- 80 pustí v 50 ml toluenu, míchá se pod argonem a zahřívá se pod zpětným chladičem po 75 minut. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rychle ohromatografuje na 200 g silikagelu eluováním 4¾ ethylacetátem/hexanem, čímž vznikne produkt jako čirý bezbarvý olej.

3-(2-dodecylfenyl)prop-2-en-i-ol

4,-0 g, 11,6 mmol sloučeniny z příkladu 32a) se rozpustí v 50 ml toluenu a míchá se pod argonem. 15,7 ml roztoku diisobatylalumíniumhydridu (z 1,51-1 roztoku v toluenu, mmol} sa přidá po kapkách v průběhu 15 minut. Maximální teplota je 41 °C. Po dalších 15 minutách míchání, reakční směs se zpracuje pečlivým přidáním po kapkách 2,9 ml, 70 mmol methanolu následovaných 1,35 ml, 75 mmol vody. Po tom co přidání se dokončí, přidá se 100 ml ethylacetátu a směs se míchá 15 minut, v průběhu této doby se vytvoří precipitát. Filtrace a odpaření filtrátu poskytne surový produkt, který sa rychle chromátograíuje na 200 g silikagelu, eluováním s 15¾ ethylacetátem/hexanem, čímž vznikne produkt.

c) 3- {2-dodecylfenyl)-2,3-epoxypropan-l-ol

3,3 g, 10,9 mmol sloučeniny z příkladu 32b) se rozpustí va 100 ml methylenchloridu a míchá se při teplote místnosti pod argonem. Přidá se 30 ml 0,5N vadného roztoku hydrogeriuhličilanu sodného a potom 2,21 g, 10,9 mmol 85¾ kyseliny m-chlorperbenzoové se přidá po dílech v průběhu období 45 minut. Po míchání po dalších 30 minut se fáze oddělí a vodná vrstva se extrahuje s methylenchloridam. Smíšené organické fáze se suší nad bezvodým síranem sodným, filtrují se a odpaří. Zbytek rychlou chromatografií na 200 g silikagelu sluovaném s 15% ethylacetátem/hexanem poskytne produkt jako čirý bezbarvý olej.

-Sici ) 3-( 2-karbomathoxyethylthio )-3-( 2-dodecylfanyl) propan-1,2-diol

2,94 g, 9,24 mmol sloučeniny z příkladu 3zc) se rozpustí v 15 ml methanolu obsahujícího 2¾ tríethylaminu a míchá se při teplotě místnosti pod argonem. 1,72 ml, 15,2 mmol methylmarkaptopropionátu a 3,32 ml, 27,5 mmol tríethylaminu se rozpustí v 15 ml methanolu a přidá se ke svrchu uvedenému roztoku po kapkách během období 10 minut. Směs se míchá při teplotě místnosti 13 hodin, po této době se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rychlou chromatografií na silikagelu eluováním 20¾ ethylacetátem/hexanem poskytne produkt.

a) 2-(2-karbomethoxysthylthio)-2-(2-dodecylfenyl)acetaldehyd g, 6,84 mmol sloučeniny z příkladu 32d) se rozpustí ve 13 ml diethyletheru a míchá sa při teplotě místnosti na vodní lázni. 138 ml nasyceného roztoku kyseliny jodisté v diethyletheru se přidá v jedné porci a směs se 2 minuty míchá. Reakční směs se bezprostředně rychle chromatografuja na 250 g silikagelu, eluováním s 3% ethylacatátam/hexanem, čímž vznikne produkt.

f) Methyl 3-(2-karbomethoxyethylthio)-3-(2-dodecylfenyl)-2-hydroxypropionát a 3-(2-karbomethoxyethvlthio)-3-(2-dodecylfanyl)-2-hydroxypropionát

2,5 g, S,1S mmol sloučaniny z příkladu 32e) se rozpustí ve 25 ml methylenchloridu a míchá sa při 0 °G pod argonem. 200 mg, 0,63 mmol jodidu zinečnatého sa přidá a potom sa přidá 0,39 ml, 6,45 mmol trimethylsilylk^nidu. Ledová lázeň se odstraní a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Rozpouštědla se odpaří a přidá se 25 ml methanolu. Směs se opět zchladí v ladové lázni a skrze roz82 tok sa probublává přebytek chlorovodíku. Ledová lázeň se odstraní a směs se 13 hodin míchá při teplotě místnosti.

Přidá se voda a směs se míchá 2 hodiny. Rozpouštědla se oddestilují a zbytek se rychle chromatografuje na silikagelu eluovaném s 15 až 50¾ athylacatátem/hexanem k poskytxv * nutí erythro-methyl 3-(2-karbomethoxyethylthio)-3-(2-dodscylfenyl)-2-hydroxypropionátu, threo-methyl 3-(2-karbomethoyethylLhio)-3-í 2-dodecylfenyl) - 2-hydroxypropionátuerythro-2-(2-karoomethoxyethylthio)-3-(2-dodacylfenyl)-2-hydroxypropionamidu, a threo-3-(2-karbomethoxyethylthio)-3-í2-dodecylfenyl)-2-hydroxypropionamidu.

g) Kyselina threo-3-(2-karboxyethylthio)-3-(2-dodecylf enyl)hydroxypropionová

550 mg, 1/18 mmol thraopropionátu z příkladu 32f) se rozpustí v 15 ml methanolu a míchá se pod argonem při 0 °C. Po kapkách se přidá 4,5 ml, 4,5 mmol IN roztoku hydroxidu sodného. Ledová lázeň se odstraní a směs se 3 hodin míchá. Rozpouštědlo se oddestiluje a vodný zbytek se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou při 0 °C. Extrakce ethylacetátem následovaná sušením, nad bezvodým síranem sodným, filtrací a odpařením poskytne surový produkt. Rekrystalizace z ethylacetátu/hexanu poskytne čistý produkt, teploty tání 73,5 až 75 °C, - log X hodnota 6,1.

Analýza pro C^H^O-S i- H —* U -* vypočteno C 55,72, H 8,73 % nalezeno C 55,33, H 8,68 %.

h) Kyselina erythro-3-(2-karboxyethylthio)-3-(2-dodecyx · fenyl)-2-hydroxypropionová

205 mg, 0,44 mmol erythropropionátu z příkladu 32f) sa rozpustí v 7 ml methanolu a míchá se pod argonem v ledové

- 33. lázni. Po kapkách se přidá 1,75 ml, 1,75 mmol IN roztoku hydroxidu sodného. Ledová lázeň se odstraní a směs se 18 hodin míchá. Methanol se oddestiluje, zbytek se chladí na ledové lázni, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se ethylacetátam, suší se nad bezvodým síranem sodným, filtruje se a odpaří. Surový produkt se rekrystaluje z ethylacatátu/hexanu, čímž vznikne čistý produkt, teploty tání 67,5 až 69 °C.

Analýza pro C^^HggOgS vypočteno C 65,72, H 3,73,¾ nalezeno C 65,71, H 3,83 S.

i) Threo-3-(2-karboxyethyIthio)-3-(2-dodecylfenyl)-2-hydroxypropionamid

230 mg, 0,51 mmol threopropionamidu z příkladu 32f) se rozpustí v 5 ml methanolu a pod argonem se míchá na ledové lázni. Po kapkách se přidá 0,6 ml, 0,6 mmol IN roztoku hydroxidu sodného, ledová lázeň se odstraní a směs se při teplotě místnosti 18 hodin míchá. Methanol se oddestiluje a zbytek se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou při 0 °C, extrahuje se ethylacetátam, suší se nad bezvodým síra nem sodným, filtruje sa a odpaří, čímž vznikne surový produkt, který se rekrystalizuje z ethylacetátu/hexanu, čímž vznikne produkt, teplota tání 97,5 až 102 °C.

- log K hodnota 5,3.

Analýza pro ^C24^a39^NO4³ vypočteno C 65,37, H 8,93, N 3,20 % nalezeno C 65,55, H 8,66, N 3,11 %.

j) Srythro-3-(2-karboxyethylthio)-3-(2-dodecylfenyl)-2-hydroxypropionamid

210 mg, 9,47 mmol erythroprooionamidu z příkladu 32f) se rozpustí v 5 ml methanólu a míchá se pod argonem na ledové lázni. ?o kapkách se přidá 0,5 ml, 0,5 mmol lh roztoku hydroxidu sodného, ledová lázeň se odstraní a směs se míchá při teplote místnosti 13 hodin. Methanoi se oddestiluje, zbytek se chladí v ledová lázni, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se athylacatátem, suší se nad bezvodým síranem sodným, filtruje se a odpaří, čímž vznikne surový produkt. Rekrystalizací z ethylacetátu/hexanu vznikne produkt teploty tání 99 až

100,5 °C, -log K_ hodnota 5,5.

O

Analýza pro ^C2₄ ^H39^NO4^S vypočteno C 65,87, H 3,98, ϊΐ 3,20 % nalezeno C 66,01, H 9,02, N 3,25 %.

V tomto příkladu erythro=2S,3R a 2R,3S racemát a threo=2R,3R a 2R,3S racemát.

Příklad 33

Výroba kyseliny 4-thia-5-(2-dodecylfenyl)-6-(tetrazo-5-yl)hexanové

a) Ethyl 2-(tetrazol-5-yl)-2-(2-dodecylbenzoyl)acetát

Na roztok 4,6 ml, 23 mmol iso-propylcyklonexylaminu v 25 ml t?tr?b'zHrnfnran,i oři -20 se ousobí 13,2 ml, 28 mmol 2,1224 roztoku n-butyllithia v hexanu. Po 30 minutovém míchání se roztok zchladí na -78 °C a přidá se roztok 2,17 g, 14 mmol ethyl 2-(tetrazol-5-yl)acetátu v 5 ml tatrahydrofuranu. a 5 ml hexamethylfosforamidu. Teplota sa zvýší na -20 °C a roztok se 1 hodinu míchá.

2-dodeoylbenzoylchlorid se připraví z 4,06 g, 14 mmol kyseliny 2-dodecylbenzoové a přebytku thionylchioridu v methylenchloridu při 23 °C po 1 hodinu. Po odpaření rozpouštědel, chlorid kyseliny se užije bez přečištění. Roztok tohoto chloridu kyseliny v 15 ml tetrahydrofuranu se přidá ke studenému roztoku svrchu připraveného dianiontu, následovaný dodatečným množstvím 6,6 ml 2,12 M n-butyllithia. Roztok se zahřeje na -20 °C, 1 hodinu se míchá a vlije se do studené IN kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje diethvletherem. Extrakty se promyjí vodou, suší se a odpaří. Surový produkt se rakrystalizuje z acetonitrilu

b) alfa-(tetrazol-5-yl)-2-dodecylacetofenon

Roztok 3,5 g, 8,2 mmol sloučeniny z příkladu 33a) ve 12 ml kyseliny octové a 12 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se 4 hodiny zahřívá pod zpětným chladičem.

Po zchlazení a zředění 5Q ml vody se pevná látka odfiltruje a promyje se vodou. Pevná látka se rozpustí v chloroformu, promyje se vodou, suší se a odpaří, čímž vznikne produkt.

c) alfa-(5-tetrazolylmethyl)-2-dodecylbenzylalkohol

Na roztok 2,24 g, 6,3 mmol sloučeniny z příkladu 33b) ve 20 ml ethanolu se působí přebytkem borhydridu sodného a míchá se při 23 °C 4 hodiny. Reakční směs sa vlije do vody, okyselí se a extrahuje se směsí etheru a ethylacetátu. Extrakty se promyjí vodou, suší se a odpaří. Zbytek sa chromatografuje přes silikagel. Eluce s chloroformem vymyje nečistoty, potom eluce směsí ethylacetátu v chloroformu v poměru 4 : 6 poskytne produkt.

d) Methyl 4-thia-5-(2-dodecylfenyl)-6-(tetrazol-5-yl-)hexanoát

Roztok 0,3 g, 0,84 mmol sloučeniny z příkladu 33c) v 5 ml kyseliny trifluoroctové a 0,5 ml methylmerkaptopro86 pionátu sa zahřívá na 70 °C po 20 minut a pak se pečlivě odpaří. Zbytek se chromatografuje přes silikagel, eluováním nejprve chloroformem k odstranění nečistot. Elucí se směsí 1 : 1 ethylacetátu a chloroformu vznikne produkt.

a} kyselina 4-thia-5-(2-dodecylfenyl)-6-(tetrazol-5-yl)haxanová

Na míchanou směs 200 mg, 0,44 mmol sloučeniny z příkladu 33d) v 5 ml methanolu a 10 ml vody se působí

1,5 ml 10¾ roztoku hydroxidu sodného a zahřívá se 9,5 minuty aa 55 ^QC. Roztok se chladí, okyselí se a extrahuje ethylacetátem. Extrakty se-suší, odpaří a zbytek se cnromatografuje přes silikagel, eluce směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 3:1, čímž vznikne produkt. Struktura se potvrdí nukleární magnetickou resonancí a údaji hmotnostního spektra.

Příklad 34

Výroba kyseliny 2-(2-kyanoethylthio)-2-(2-dodecylfenyl)octové

a) Methyl 2-(2-kyanoethylthio)-2-(2-dodecylfenyl)acetát

X roztoku 704 mg, 2 mmol sloučeniny z přikladu ie) d 232 mg, 2,GG mmol 3=msrkc.ptopropíonitriiu v 5 ml methylenchloridu se přidají 3 mmol triethylaminu a směs se 43 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje vodou, roztokem 5% uhličitanu draselného, vodou, suší se, filtruje a koncentruje, čímž vznikne produkt jako olej.

b) Kyselina 2-(2-kyanoethylthio)-2-(2-dodecylfenyl)octová

Roztok 0,3 g, 0,81 mmol sloučeniny z příkladu 34a) v 5 ml methanolu a 3 mi, 3M vodného uhličitanu draselného se máchá 13 hodin při teplote místnosti. Reakční směs se ve vakuu koncentruje a znovu se rozpustí ve vodě. Vodný roztok se.extrahuje s ethylacetátem, okyselí se, extrahuje s ethylacetátem, promyje se, suší a koncentruje se, čímž vznikne produkt, - log K_ hodnota 5,4.

O

Analýza pro Cg^H^NO^S vypočteno C 70,90, H 9,05, N 3,59 % nalezeno C 70,15, H 9,08, N 3,9Q %.

Příklad 35

Výroba kyseliny 3-(2-karboxyethylthio)-3-/2-(3-fenyloxy)fenyl/-2-hydroxypropionové

a) Methyl 3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/-2,3-epoxypropionát

2,94 g, 10 mmol sloučeniny z příkladu 7a) se rozpustí ve 25 ml diethyletheru a roztok se míchá pod argonem při 0 °C. Přidá se 1,32 ml, 15 mmol methylchloracetátu, následovaný přidáním 810 mg, 15 mmol methoxidů sodného. Směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě ledové lázně. Přidá se malé množství vody, etherová fáze se oddělí, suší nad bezvodým síranem sodným, filtruje se a odpaří. Zbytek se rychle chromatografuje na 80 g silikagelu eluovaném s 5 až 30% ethylacetátem/hexanem, čímž vznikne produkt.

b) Methyl 3-{2-karbomethoxyethylthio)-3-/2-(8-fenyloktyl )fenyl/-2-hydroxypropionát

1,2 g, 3,28 mmol sloučeniny z příkladu 35a) sa rozpustí ve 20 ml methanolu obsahujícího 2 % triethylaminu a míchá se pod argonem při teplotě místnosti. Rozpustí se v 15 ml methanolu a přidá se po kapkách 0,S23 ml, 5,45 mmol methyl J-merkaptopropionátu a 1,45 mi, 0,84 mmol triethylaminu. Směs se 18 hodin míchá. Rozpouštědlo sa oddestiluje a zbytek se eluuje s 20% ethylacetátam/hexanem k poskytnutí směsi žádaného produktu a jeho regioisomeru, methyl 2-( 2-karbomethoxyethylthio)-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/-3-hydroxvpropionátu. Směs se rechromatografuje na 100 gn neutrálního oxidu hlinitého k oddělení žádaného produktu.

c) Kyselina erythro-3-(2-karboxyethylthio)-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/-2-hydroxypropionová

320 mg, 0,66 mmol žádaného produktu z příkladu 35b) se rozpustí v 10 ml methanolu a míchá se pod argonem při teplotě ledové lázně. Po kapkách se přidá 2,5 ml, 2,5 mmol IN roztoku hydroxidu sodného, ledová lázeň se odstraní, směs se míchá při teplotě místnosti 2,5 hodiny a pak se 18 hodin chladí. Po další hodině míchání při teplotě místnosti, se methanol oddestiluje, zbytek se zředí vodou a pH se upraví na 3,5 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Extrakce s ethylacetátem následovaná sušením nad bezvodým síranem sodným, filtrací a odpařením poskytne surový produkt, který se rychlou chromatografií na 20 g silikagelu eluovaném s 30 : 70 : 0,5, ethylacetátz/hexanu/kyseliny mravenčí, po_,./tne produkt jako volnou kyselinu. Na 230 mg, 0,5 mmol této kyseliny pod argonem se působí roztokem 276 mg 2,0 mmol uhličitanu draselného v 5 ml vody při míchání na ledové lázni. Směs se 10 minut míchá při 0 °C a pak se zbaví soli na sloupci s užitím asi 5 sloupcových objemů vody k odstranění soli a přebytku uhličitanu draselného. Produkt se potom eluuje s 1 : 1 acetonitrilem a vodou, rozpouštědla se odpaří a vodný zbytek se lyofilizuŤe, čímž vznikne hydrát t dvo jda aselná son.

Analýza pro ^C26^H34°5³ 2K Η₂° vypočteno C 56,49, H 6,20, S 5,80 % nalezeno C 56,12, H 6,47, 3 5,51 %.

Podobně podle postupu z příkladu 7b) se 3-brombenzaldehyd uvede do reakce s 1-fenylokta-l,7-diynem k získání

3-(8-řenyl-l,7-oktadiynyl)benzaldehydu, který se redukuje na 3-(3-fenyloktyl)benzaldehyd a ten se redukuje jak je popsáno v příkladu 35a), 35b'i a 35c) k poskytnutí hydrátu didraselné soli kyseliny 3-(2-karboxyethylthio)-3-/3-(8-fenyloktyl)fenyl/-2-hydroxypropanoové jako směsi isomerů, - log K hodnota 6,2.

O

Analýza pro CjgH^Os³·^*^{2 H}2° vypočteno C 54,28, H 6,39 % nalezeno C 54,05, H 5,14 %.

Příklad 36

Rozklad kyseliny 3-(2-karboxyethylthio)-3-/2-(8-fenyloktyl) fenyl/-2-hydroxypropionové

Postup I

28,0, 0,0576 :.mol racemického dimethylesteru z příkladu 35b) z 500 ml pyridinu pod argonem se zpracuje se suspenzí 89,0 g, 0,288 mol kyselého chloridu N-trichlorethoxykarbonyl-L-pralinu v 500 ml pyridinu v průběhu 10 minut při -5 °C. Výsledný žlutý roztok se zahřeje na 25 °C a 12 hodin se míchá. Reakční směs se koncentruje a chromatografuje na 1,5 kg silikagelu s použitím 25 : 75 ethyiacstátu/hexanu, čímž vznikne 43,7 g 1 : 1 směsi proiyldisastereomerů. Chromatografie na 1,5 kg silikagelu s použitím 1 : 99 ethylacetátu/1,2-díchlorethanu goskytne 19,2 g 38 % žádaného 25,3R-diastereomeru, /alfa/^¹ C = -58,5° (C = 4, CHCip .

K míchanému roztoku 19,0 g, 0,025 mol 2S,3R-propylesteru v 600 ml 1,2-dimethoxyethanu se přidá 200 ml, O,7 5tl vodného hydroxidu lithného v průběhu 10 minut při 0 °C. Po čtyřhodinovém míchání při O °C se reakční směs okyselí na pH 6 s ledovou kyselinou octovou a koncentruje se k odstranění 1,2-dimethoxyethanu. Vodný roztok se chladí na 5 °C, okyselí se na pH 3 3N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se s ethylacetátem. Sušený ethylacetátový roztok se koncentruje a chromatografuje na 350 g silikagelu s užitím 50 : 50 : 1 ethylacetátu/hexanu/kyseliny mravenčí, a potom se chromatografuje 350 mg oktadecylsilylsilikagelu s použitím 80 : 20 1 methanolu/vody/kyseliny octové k poskytnutí 3,9 g, 70 % žádaného 2(S)-hydroxy-3(R)-{2-karboxyethyl thio)-3-/2-(8-fenyloktyl)feny1/oropionové kyseliny,

- log X hodnota 8,5, /alfa/^⁴ C = -41,1° (C = 1, CHCip.

Postup XI

53,5 g, 0,138 mol racemieké dikyseliny z příkladu 35c) v 700 ml isopropanolu se zpracuje s roztokem 57,1 g, 0,286 mol (R)-4-brom-alfa-fsnylethylaminu ve 200 ml isopropanolu při 25 °C. Výsledný roztok se 3 hodiny míchá a působí krystalizaci 2S,3R-diaminové solí. Suspenze se chladí na 5 °C, filtruje se a sůl se rekrystalizuje dvakrát 2 ethanolu, čímž vznikne 37,7 g, 72 % 2S,7R-diaminové solí, teploty tání 146 až 147 °C, /alfa/j^⁴ c = -15,8° (C. = 1, CH^OH) .

37,7 g, 0,0497 mol diaminové soli se přidá po dílech k 40Q ml studené O,5N vodné kyseliny chlorovodíkové.

Směs sa extrahuje ethylacetátem a ethylacetátový roztok se třikrát promyje 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou. Ethylacetátový roztok se promyje nasyceným roztokám chloridu t sodného, suší se a koncentruje, čímž vznikne 19,5 g, 97 % žádané kyseliny 2(S)-hydroxy-3(R)-(2-karboxyethylthio)-3* -/2-(3-fenyloktyl)fenyl/propionové, /alfa/^⁴ C = -40,8° (0 = 1, CHCip.

Příklad 37

Diarginová sůl kyseliny 2(S)-hydroxy-3(R)-(karboxyethylthio) -3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/propionové

Roztok 0,58 g, 1,27 mmol kyseliny 2(S)-hydroxy-3(R)-(2-karboxyethylthio)-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/propionové ve 200 ml methanolu se zpracuje s 0,441 g, 2,53 mmol bezvodého argininu. Směs se zahřívá dokud rozpuštění není úplné a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se triturujs s acetonem. Filtrace a sušeni ve vakuu poskytne diarginovou sůl, 0,89 g, 96 % jako volně sypnou bílou pevnou látku, teploty tání 172 až 176 °C.

Příklad 38

Disodná sůl kyseliny 2(3)-nydroxy-3(R)-(2-karboxyethylthio )-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/propionové

Roztok 3,18 g, 6,94 mmol kyseliny 2(S)-hydroxy-3(R)-(2-karboxyethylthio)-3-/2-( 8-fenyloktyl)fenyl/propionové ve směsi 40 ml vody se nechá projít přes miliporový (0,45 m) filtr. Na filtrát se působí roztokem 0,556g, 13,9 mmol roztoku hydroxidu sodného ve 27 ml ethanolu. Precipitovaná pevná látka se filtruje, promyje se ethanolem a suší ve va kuu při 23 °C 4 hodiny a při 60 °C 3 hodiny, čímž se získá disodná sůl jako volně sypný bílý prášek, 3,12 g, 39,7 % teplota tání 220 °C.

Analýza pro -26^32^5$ vypočteno C 61,54, H ndiezBiiů O 61,47, Ξ

2Na C-H.OH □

6,43, S 6,32

Příklad 39

Výroba kyseliny 2-hydroxy-3-(2-karboxyethylhhio)-3-(2-undecyloxyfenyl)propionové

a) 2-undeeyloxy-5-methoxybenzaldehyd

K roztoku 10 g, 65,7 mmol 2-hydroxy-5-methoxybenzaldehydu ve 100 ml sítem sušeného dimethylformamidu se přidá 10 g, 72,3 mmol čerstvě práškovaného uhličitanu draselného a 15 ml, 57,3 mmol undecylbromidu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při 100 °C, chladí se na teplotu místnosti a vlije se do ledově chladné vody/hexanu. Vrstvy se oddělí a organický extrakt se promyje ledově chladným 5% roztokem hydroxidu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se suší bezvodým síranem hořečnatým, působí se na ní aktivním uhlím a koncentruje se ve vakuu. Výsledná pevná látka se rakrystaluje z hexanu, čímž vznikne

16,2 g, 30 % produktu jako bílé pevné látky.

b) 2-undecyloxy-5-hydroxvbenzaldehyd

16,2 g, 52,9 mmol 2-undecyloxy-5-methoxybenzaldehydu ve 100 ml kyseliny methansulfonové se zpracuje se 16 g, 0,1057 mol L-methioninu při teplotě místnosti po 43 hodin.

Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se ledově chladnou vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organický extrakt se suší s bezvodým síranem horečnatým, působí se na něj aktivním uhlím a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Výsledná pevná látka se rekrystaiizuje dvakrát z hexanu, čímž vznikne 7,7 g, 50% produktu jako bílé pevné látky, teploty tání 66 až 67 °C.

Analýza pro ^c;l8^H28^O3 vypočteno C 73,93, H 9,65 % nalezeno G 73,64, H 9,56 %.

c) Kyselina 2-hydroxy-3-( 2-karboxyethylthio )-3-/2-undecyloxy-5-hydroxyfenyl/propionová

S použitím postupu· z příkladu 35a až 35c a s použitím 2-undecyloxy-5-hydroxybenzaldehydu jako reakční činidlo sa získá produkt.

Analýza pro vypočteno C 60,50, H 7,95 % nalezeno C 60,85, H 8,12 %.

Podobně s užitím 2-undecyloxybenzaldahydu z příkla du 19a) a podle postupu z příkladu 35a) až 35c) se získá

2-hydroxy-3-(2-karboxyethylthio)-3-(2-undacyloxyfenyl) prooionová kyselina, jako dvojdraselná sůl,

- log K₃ hodnota 7,2.

Analýza pro ^G23^H34°6^S . K₂ vypočteno C 53,46, H 6,63, S 6,20 % nalezeno C 53,22, H 6,74, 5 6,02 %.

Příklad 40

Výroba kyseliny 2-hydroxy-3-(2-karboxyathylthio)-3-/2-(10-undecilnyloxy)fenyl/propionové mmol pca argobromidu

K ledově chladnému roztoku 10 g, 59,4 ll-hydroxvundecinu ve 400 ml methylenchloridu

Π Gíu 5 €

Τ π Λ fl C π ί*ί 1 Ή ΓΊ 1

J k— *. Wilt Ll ~í f f f w Λ -Λ» uhličitého. Reakční směs se 5 .minut míchá při 0 Ca přidá se 29,43 g, 0,1224 mol trifenyifosfinu. Reakční směs se udržuje na 0 °C po dalších 15 minut a míchá se při teplotě místnosti po 3 hodiny. Methylenchlorid se ve vakuu odstraní. Na zbytek se působí hexanem a smíšený organický extrakt se koncentruje ve vakuu. Surový produkt se přečistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, eluováním neředěným hexanem, čímž vznikne 7,2 g, 52 % 11-bromundecinu jako bezbarvého oleje. Podle postupu z příkladu 29 a 39a) směs salicylaldehydu, 11-bromundecinu a uhličitanu draselného se uvede do reakce, aby se získal 2-(10-undecinyloxy)benzaldehyd.

Podle postupů z příkladu 35a) až 35c) z 2-(10-undacinyloxy)benzaldehydu se získá produkt jako didraselná sůl, - log X hodnota 5,7.

□

Analýza pro C^H^gQgS .

vypočteno C 53,38, H 5,90, S 6,25 % nalezeno C 54,23, H 5.94, S 5.92 %.

Příklad 41

Výroba kyseliny 3-(2-karboxyethylthio)-3-(2-dodecylfenyl) -2-methoxypropionové

a) Methyl 2-methoxy-3-hydroxy-3-(2-dodecylfenyl)propionát

K roztoku 0,77 ml, 5 mmol di-iso-propylaminu v 10 ml tetrahydrofuranu při -78 °c se přidá 2,1 ml, 5,5 mmol n-butyllithia pod atmosférou argonu. Po 15 minutách sa přidá po kapkách 0,52 g, 5 mmol methyl methoxyaoetátu vo 2 mí tetrahydrofuranu za míchání. Výsledný anoiátový roztok sa míchá při -78 °C 45 minut. Přidá se roztok

1,65 g, 6 mmol 2-dodecylbenzaldehydu ve 2 mí tetrahydrofuranu. Výsledná světle modrá směs se po 1,5 hodině stane suspenzí. Reakční smšs se rychle zchladí roztokem nasyceného chloridu amonného, zředí se etherem a ledovou vodou. Vodná fáze se extrahuje etherem. Smísení organický extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se síranem horečnatým a odpaří se, čímž vznikne produkt, který se přečistí rychlou chromatografii na sloupci · (oxid křemičitý, 15% ethylacetát/hexan). Frakce se společně shromáždí a poskytnou 520 mg, 33 %.

b) Kyselina 3-(2-karboxyethylthio)-3-{2-dodacylfenyl)-2-methoxypropionová

K 10 ml roztoku kyseliny trifluoroctové a 1,0 ml 0,01 mol kyseliny 3-merkaptopropionové při 0 °C pod argonem se přidá najednou 0,45 g, 1,2 mmol methyl 2-methoxy-3-hydroxy-3-(2-dodecylfenyl)propionátu. Reakční směs se při teplotě místnosti míchá 18 hodin a odpaří se. Zbytek se vychytá v 80 ml tetrachlorme.thanu a silně se promyje vodou. Organická fáze se suší nad síranem horečnatým a odpaří se, aby poskytla monomethylester, který se hydrol.yzuje*-ve 2 ml, 10 % roztoku hydroxidu sodného a 15 ml methanolu při teplotě místnosti 18 hodin. Reakční směs se za sníženého tlaku koncentruje a zbytek se zředí studenou vodou, neutralizuje se s 3N kyselinou chlorovodíkovou na pH 3, Kyselá vodná fáze se extrahuje etherem, smíšený, .extrakt se suší nad síranem hořečnatým, a pak se odpaří, aby poskytl surový produkt. Produkt se přečistí rychlou chromatografií na sloupci oxid křemičitý, 20¾ ethyl· acetát v hexanu s 0,3% kyselinou mravenčí. Frakce se shromáždí, aby poskytly 165 mg, 30 % směsi isomerú,

- log K_ hodnota 7,5.

B

Analvza pro C--H._n0-S 25 40 n vypočteno C 66,34, H 8,91, S 7,08 % nalezeno C 66,40, K 2,30, 3 6,72 %.

Příklad 42

Výroba kyseliny 2-methoxy-3~(2-karboxyethylthio)-3-/2-{8-fenyloktyl)fenyl/propioncvé

a) Methyl 2-methoxy-3-hydroxy-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/propanoát

K 50 ml tetrahydrofuranu chlazeného na -78 °C pod argonem se přidá 5,7 ml, 0,041 mol diisopropylaminu a potom pomalu 16 ml, 0,041 mol n-butyllithia. Po 15 minutách se po kapkách přidá 4,25 g, 0,041 mol methoxyacetátu v 10 ml tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se 30 minut míchá, potom se přidá po kapkách roztok 2-(8-fenyloktyl)benzaldehydu v 10 ml tetrahydrofuranu. Po 2 hodinách se reakční směs rychle zchladí roztokem nasyceného chloridu amonného a pak se zředí ledovou vodou. Vrstva se extrahuje etherem. Smíšený etherový extrakt se promyje 10% hydroxidem sodným (ledově chladným), suší se nad síranem horečnatým, íiioruje se a odpaří, Čímž vznikne žádaný produkt.

b) Methyl 2-methoxy-3-(2-karbomethoxyethylthio)-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/propanoát

Ke 100 ml kyseliny trifluoroctové pod argonem a chlazené na O °C se přidá 0,5 ml, 4,5 mmol methyl 3-mer97 kaptopropanoátu. Směs se 10 minut míchá, potom se ledová lázeň odstraní. Přidá se 1,5 g, 4 mmol methy1-2-methoxy-3-hydroxy-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/propanoátu a směs se 18 hodin míchá. Reakční směs se odpaří a ředí se methylenchioridam. Organická vrstva se promyje 10% hydroxidem sodným (ledově chladným) a potom ledovou vodou. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a odpaří. Rychlá chromatografia na silikagelu poskytne žádaný produkt .

c) Kyselina 2-methoxy-3-(2-karboxyethylthio)-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/propionová

Roztok 0,5807 g, 1,2 mmol methyl 2-methoxy-3-(2-karbomethoxyethylthio)-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/propanoátu v 5 ml methanolu pod argonem se chladí na O °C, potom se přidá 1,5 ml, 3,5 mmol 10% hydroxidu sodného.

Směs se ponechá zahřát na teplotu místnosti a 2 hodiny se míchá. Methanol se odpaří a směs se zředí vodou. Zředěnou kyselinou chlorovodíkovou se pH vodné vrstvy upraví na 2 a vrstva se extrahuje etherem. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Diasteraomerická směs produktů se oddělí na sloupci oxidu křemičitého s užitím 23% ethylacetátu v hexanu plus 0,5% kyselina mravenčí. Vytvoří sa pět běhů a frakce se analyzuje na analytickém sloupci. Oddělení poskytne oba diasteromery ve větší než 99% čistotě. Erythroisomer se získá ve 28% výtěžku a threoisomer ve 22%. Erythroisomer: Analýza pro C^H^SO^ 1/8 H^O vypočteno C 63,28, H 7,64 % nalezeno C 68,12, H 7,63 %.

Threoisomer: Analýza pro C^yH^gSO^ 1/2 H^O vypočteno C 67,33, H 7,53 % nalezeno C 67,13, H 7,54 %.

Příklad 43

Výroba kyseliny 2-fluor-3-(2-karboxyethylthio)-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/propionové

a) Ethyl 2-fluor-3-hydroxy-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/propanoát

X suspenzi 4,8 g, 0,074 mol zinkového prachu a bromidu mědi (I) ve 250 ml destilovaného tetrahydrofuranu sa přidá roztok 54 ml, 0,054 mol diathylaluminiumchlcridu v hexanu za míchání pod argonem při 25 °C. Výsledná směs se chladí na -20 °C a pomalu se v průběhu 90 minut přidá roztok 14,5 g, 0,049 mol 2-(8-f enyloktyl )benzaldehydu a 9,0 g, 0,040 mol ethylbromfluoracetátu při -20 °C. Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Po 2 hodinách se zinek odfiltruje a promyje se etherem. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se rychle chromatografuje na silikagelu eluováním s 10% ethylacetátem v hexanu, čímž poskytne žádaný produkt.

b) Ethyl 2-(8-fenyloktyl)alfa-fluorcinnamát g, 0,03 mol sloučeniny z příkladu 43a) se rozpustí ve 150 ml methylenchloridu a chladí se na 0 °C. Přidá se pod argonem 105 ml, 0,75 mol triethylaminu, při zdržování teploty na O °C. Směs se chladí na -20 °C a pomalu se přidá 35 ml, 0,45 mol methansulfonylchloridu. Po ukončení přidání, se reakční směs nechá zahřát na teplotu místnosti. Po 17 hodinách se směs promyje ledově studenou 3N kyselinou chlorovodíkovou, následovanou ledovou vodou a hydrogenuhličitanem sodným. Vodná fáze se promyje s methylenchloridem. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a aktivovaným uhlím, filtruje se a methylenchlorid se odpaří, čímž se vytvoří 10 g surového produktu.

c) Kyselina 2-fluor-3-(2-karboxyethylthio)-3-/2-(3-fenyloktyl)fenyl/propionová g, 0,52 mol sodíku sa po malých dílech přidává ke 400 ml methanolu chlazenému na O “C pod argonem a ponechá se rozpustit. Po 1 hodině je všechen sodík v roztoku a přidá se kyselina 3-merkaptopropionová. Reakční směs sa ponechá zahřát na teplotu místnosti a přidá se sloučenina z příkladu 43b). Po přibližně 13 hodinách se směs chladí na O °C, přidá se voda a pak se zahřeje na teplotu místnosti. Po hydrolýze se směs chladí, okyselí na pH 3 a extrahuje se etherem. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Diastereoisomerická směs se oddělí s použitím sloupce oxidu křemičitého eluovaném 25% ethylacetátem v hexanu plus 0,5 % kyseliny mravenčí, k získání 150 mg erythro isomeru a 49 mg threo isomeru:

- log K_ hodnota pro erythro ísomer 7,4 a threo isomer 7,1. Analýza erythroisomeru pro C2gH₃₃SO₄F vypočteno C 67,14, H 7,15 % nalezeno G 66,31, H 7,31 %.

Příklad 44

Výroba kyseliny 3-(2-karboxyethylthio)-3-/2-(7-{3-trifluormethylfenylthio)heptyl)fenyl/propionové

a) 2-(7-bromheptyl)benzoová kyselina

K roztoku 200 ml čerstvě destilovaného tetrahydrofuranu, 20 ml hexamethylfosfor amidu a 30 g, 0,22 mol kyseliny toluenové chlazené na 0 °C a pod argonem se přidá 170 ml, 0,44 mol n-butyllithia. Tato směs se pomalu přidá k roztoku 34 ml, 0,55 mol 1,6-dibromhexanu ve 200 mi tetrahydrofuranu a 20 ml hexamethylfosforamidu chlazeného na O °C.

100

Reakční směs se při O °C míchá několik hodin. Tetrahydrofuran se odpaří a reakční směs se rozdělí mezi ether a studený IN hydroxid sodný. Vodná vrstva se odstraní a pomalu okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 3,5. Vodná vrstva sa extrahuje s etherem. Organický extrakt se suší nad síranem hořečnatým a filtruje se k získání 23 g surového produktu. Rychlá chromatografíe s užitím 7% ethylďCeLaLU v iióAdíiú fid Sxlxkaýělll OúSkyťíit; sddďiiv JiJOdúkL.

b) 2-(7-bromheptyl)benzylalkonol

X 8,0 g, 0,027 mol 2-(bromheptyl)benzoové kyseliny a 75 ml destilovaného tetrahydrofuranu se přidá 40 ml,

0,04 mol diboranu při teplotě místnosti pod argonem. Reakčni směs se při teplotě místnosti míchá přibližně 18 hodin pod argonem, chladí se na 0 °C a rychle se zchladí ethanolam. Rozpouštědla se odpaří, čímž vznikne bezbarvý olej, který se rozdělí mezi methylanchlorid a vodu. Organická vrstva sa suší nad síranem hořečnatým a filtruje se. Zbylý olej se rychle chromatografuje na oxidu křemičitém s použitím 10% ethylacetátu v hexanu, aby vznikl žádaný produkt.

c) 2-(7-bromhaptyl)benzaldehyd ke L50 ml ethylacetátu chlazenému na 0 °C se přidá 15,0 g oxidu manganičitého a potom 3,39 g, 1,2 mmol 2-(7U ~ — U r> - 1- i-. / Λ — X « 2 « * J Ί ,' —

W '«'UUiWíJ* WJ 4 UJkkřlij. UkllštiJ A <tá SA W » S> -ta ' málu se ohřát na teplotu místnosti a míchá se 1 hodinu.

Směs se pak chladí na O °C a míchá se 18 hodin. Následně sa směs filtruje a odpaří se k získání žádaného produktu.

101

d) 2-/7-(3-trifluormethylfenylthio)heptyl/benzaldehvd

Ke 39 ml N,řJ-dimethylíormamidu a 1,5 g, 5 mmol

2- {7-bromheptyl)benzaldehydu se přidá roztok 1,0 ml, 8 mmol

3- trifluormethylthiofanolu a 3,0 ml, 0,02 mol trietihyiaminu ve 20 ml N,N-dimethylformamidu. Reakční směs se zahřeje po 1 hodinu na 90 °G a pak, se jeden a pul hodiny míchá, přičemž pomalu vychládá na teplotu místnosti. Směs se zředí toluenem a odpaří se, potom se zředí methylenchloridem. Roztok se odpaří a rychle se chromatografuje s použitím 3% ethylacetátu v hexanu k poskytnutí žádaného produktu.

e) terč.butyl-3-hydroxy-3-/2-(7-{3-trifluormethylfenylthio )heptyl)fenyL/propanoát

K suspenzi 0,25 g, 3 mmol zinkového prásku a 0,02 g, 0,129 mmol bromidu médiíI) ve 20 ml destilovaného tetráhydrofuranu se přidá za míchání roztok 2,8 ml, 2,8 mmol diethyl aluminiumchloridu v hexanu pod argonem při 25 °c. Výsledná směs se chladí na -20 °C a pomalu se přidá při -20 °C roztok 1,08 g, 2,8 mmol 2-/trifluormethylfenylthioheptyl/benzaldehydu a 0,42 ml, 2,8 mmol terc.butylbromacetátu v 6 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se ponechá zahřát na teplotu místnosti. ?o dvou hodinách se zinek odfiltruje a promyje etherem. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se rychle chromatografuje na silikagelu elucí s 10% ethylacetátam v hexanu poskytnutí žádaného produktu.

f) Kyselina 3-(2-karboxyethylthio)-3-/2-{7-(3-trifluormethylfenylthio)heptyl)fenyl/propionová

Ke 20 ml kyseliny trifluoroctová chlazené na O °C se přidá 0,26 ml, 3 mmol kyseliny 3-merkaptopropionové a potom terc.butyl 3-hydroxy-3-/2-(7-(3-trifluormethylfenylthio) heptyl)fenyl/propanoát. Reakční směs se 1 hodinu míchá

102

LUa odpaří se. Výsledný zbytek se zředí tetrachlorethanem a promyje se ledovou vodou. Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a odpaří. Výsledný olej se rychle chromátografuje, čímž vznikne žádaný produkt,

- log Z hodnota 5,8.

Analýza pro ^C26^ií31^S2°4'^F3

Π7 ^T-J £ Λ1 d;

j v _? f srf / f 44 J f J M O .mi = z.euu V J3,JU, tl 0,U4 % .

Podobně podle postupu z příkladu 44d až 44f se uži uvedené thiofenoly k poskytnutí odpovídá jících produktů:

thíofenol produkt

4-methoxythiofenol 3-(2-karboxyethyIthio)-3-/2-(7-(4

-methoxyfenylthio)heptyl)fenyl/propíonová kyselina,

- log K hodnota 5,6

D thíofenol 3-{2-karboxyethylthio)-3-/2-(7-fenylthicheptyl)fenyl/propionová kyselina,

- log K₃ hodnota 5,9

Příklad 4o

Výroba kyseliny 3-hydroxy-3-(2-karboxyethylthio)-3-/2-(8-(2-furyl)oktyl)fenyl/propionové

a) Kyselina 2-{7-trifenylfosfoniumbromheptyl)benzoová

Směs 100 ml toluenu, 9,68 g, 37 mmol trifenylfosfinu a 10 g, 0,033M 2-(7-bromheptyl)benzoové kyseliny připravené

103 jako v příkladu 44a) se zahřívá na 30 °C po tři dny. Výsledná guma sa trituruje s hexanem a potom methylenchloridem, čímž vznikne lepkavá pevná látka jako produkt.

h) 2-/(7-( Z)-oktenyl-3-(2-furyl)fenyl/ kyselina benzoová

I\ 75 ml tatrahydrofuranu chlazeného na -50 °0 se přidá 4,3 g, 7,7 mmol kyseliny 2-(7-trifenylfosfoniumbromheptyl) benzoová. K výsledné suspenzi se pomalu přidá 6,55 ml, 0,02 M n-butyllithia pod argonem během 20 minut. Reakční směs se 40 minut míchá. Potom se přidá 17,5 ml hexamethylíosfor-n· amidu v jedné porci a potom· 0,77 ml, 9 mmol 2-furaldehydu ve 25 ml tetrahydrofuranu. Směs se 20 minut míchá při -60 °C a potom se reakční směs umístí v ledové lázni a ponechá se pomalu ohřát na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ether a studenou 3N kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva sa suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Výsledný olaj se rychle chromatografuja k poskytnutí žádaného produktu.

-o) Kyselina /2-(8-(2-furyl)oktyl)fenyl/benzoová

Do hydrogenační baňky sa umístí 150 ml athylacatátu, 1,8 g, 6 mmol kyseliny 2-/7-(Z)-oktenyl-3-(2-furyl)fenyl/banzoové a 91 mg 10% paladia na aktivním uhlí pod argonam. Baňka se 4 hodiny hydrogenuje. Směs se potom filtruje a odpaří, čímž vznikne žádaný produkt.

d) /2-(8-(2-furyl)oktyl)fenyl/benzylalkohol..

X 30 ml čerstvě destilovaného tetrahydrofuranu chlazeného na 0 °C se přidá v jedné porci 0,23 g, 5,3 mmol hydridu lithnohlinitého. Směs se 5 minut míchá, potom se

104 přidá sloučenina z příkladu 45c) při udržování teploty na 0 °C. Reakční směs se rychle zchladí ledovou vodou, následovanou hydroxidem sodným a pak vodou. Etherový extrakt se suší nad síranem hořečnatým a filtruje se k získání žádaného produktu. ·

e) /2-(3-(2-furyl)oktv1}feny 1/be.nz aldehyd

Suspenze 10 g oxidu manganičitého a 70 ml ethvlacetátu pod argonem se chladí na 0 °C, k ní se přidá 1,4 g, mmol sloučeniny z příkladu 45d) v 10 ml ethyiacetátu. Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 3 hodiny. Směs. se filtruje a odpaří se. Výsledný olej se rychle chromatografuje na silikagelu k poskytnutí žádaného produktu.

f) Methyl /2-(3-{2-furyl)oktyl)fenyl/-2,3-epoxyprapanoát

X 5 ml methylenchloridu a 0,4561 g, 6 mmol sloučeniny z příkladu 45e) pod argonem se přidá 0,2 ml, 22 mmol metnylchloracetátu a směs se chladí na -20 °C. 0,4 ml, mmol 25% methoxidu sodného v methanolovém roztoku se rychle přidá a směs se ponechá zahřát pomalu na 0 °G. Směs se jednu hodinu míchá při Q °G a pak se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se rychle zchladí ledem a rozdělí se mezi studenou vodu a methylenchlorid. Organická fáze se suší nad síranem horečnatým. filtruje se a odoaří k naskytnutí žádaného produktu.

g) Methyl 2-hydroxy-3-(2-karhomethoxyethylthio)-3-/2-(8-(2-furyl)okty1)fenyl/propanoát

X 8,3 ml methanolu obsahujícího 2 % triethylaminu se přidá 0,4327 g, 1,2 mmol sloučeniny z přikladu 45f) a

- 105 směs se pod argonem při teplotě místnosti míchá 10 minut. 0,23 ml, 2 mmol methyl-3-merkaptopropionátu a 0,53 ml, mmol triethylaminu se rozpustí v 5,3 ml methanolu a přidá se po kapkách při teplotě místnosti ka svrchu uvedené směsi. Reakční smts se při teplota místnosti míchá 24 hodin a pak se odpaří. Materiál se potom chromatografuje na oxidu hlinitém s užitím 20% ethylacetátu v hexanu k získání žádaného produktu.

h) Kyselina 2-hydroxy-3-(2-karboxyethylthio)-3-/2-(8-(2-furyl)oktyl)fenyl/propionová

0,063 g, 0,14 mmol methyl 2-hydroxy-3-(karbomethoxyethylthio)-3-/2-(.3-(2-furyl)oktyl)fenyl/propanoátu se rozpustí ve 2 ml methanolu pod argonem a chladí se na 0 °C a po kapkách se přidá 0,54 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Po 5 hodinách se methanol odpaří a zbytek se zředí vodou. Upraví se pH vodná vrstvy na 2 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Kyselá vrstva se pak extrahuje s ethylacetátam, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Zbytek se rychle chromatografuje na silikagelu k poskytnutí žádaného produktu jako směsi diastereomeru,

- log hodnota 7,7.

Analýza pro

32 o vypočteno C 62,38, H 6,98 % nalezeno C 62,19, H 7,15 %.

Příklad 46

Výroba kyseliny 2-hydroxy-3-(2-karboxyethylsulfinyl)-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/propionové

-106

Roztok 0,25 g, 0,5 mmol disodné soli z příkladu 38, v 5 ml vody při 0 °C se zpracuje s roztokem 0,12 g, 0,56 mmol jodistanu sodného ve 3 ml vody. Po 2 hodinách míchání za studená se roztok okyselí s kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se s etherem. Extrakt se promyje vodou, suší se a odpaří, čímž vznikne produkt jako 230 mg oleje, jako směsi diastereomerických sulfoxidů.

Příklad 47

Výroba kyseliny 2-hydroxy-3-(2-karboxyethylsulfonyi)-3-/2-(3-fenyloktyl)fenyl/propionové

Roztok 0,11 g, 0,24 mmol sloučeniny z příkladu 36 ve 3 ml chloroformu při 23 °C se zpracuje s 0,107 g, 0,53 mmol 85% kyseliny m-chlorperbenzoové po porcích. Roztok se míchá 3 hodiny a přebytek peroxidu se rozloží přidáním 5 ml 10% vodného bisulfitu sodíku. Směs se 10 minut míchá, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje vodou, suší se a rozpouštědlo se odpaří.

Zbytek se chromatograíuje přes silikagelový sloupec. Eluce ethylacetátem/hexanem/kyselinou octovou (59:49:1) odstraní kyselinu m-chlorbenzoovou. Další eluce ethylacetátsm/hexanem/kyselinou octovou (90:5:5) poskytne produkt jako 30 mg oleje.

Příklad 43

Jako specifické provedení přípravku tohoto vynálezu se aktivní složka, jako sloučenina z příkladu 9b), 35c), 36, 37 nebo 38 rozpustí v 25 mM uhličitanu sodnéhom v koncentraci 0,4 % a aerosoli2uje se z rozprašovače pracujícího

107 při průtoku vzduchu upraveném pro žádanou hmotnost aerosolu farmaka.

Příklad 49

Jako přídatné specifické provedení přípravku podle tohoto vynálezu se aktivní složka jako je sloučenina z příkladu 14f, 35c), 36, 37 naho 38 smísí s mannitolem v končen traci 1 % a aplikuje sa z práškového inhalačního zařízení upraveného poskytnout žádanou hmotnost farmaka.

Zastupuje:

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty alifatických kyselin obecného vzorce I kde

R^ je alkyl s 8 až 13 atomy uhlíku, alkoxyskupina se 7 až 12 atomy uhlíku, alkylthioskupina se 7 až 12 atomy uhlíku, 1-alkinylová skupina s 10 až 12 atomy uhlíku, 10-undecinyloxyskupina, 11-dodecinylskupina, fenylalkyl se 4 až 10 atomy uhlíku v aikylové skupině, fenylalkoxyskupina sa 3 až 9 atomy uhlíku v alkoxyskupině, fenylthioalkyl se 3 až 9 atomy uhlíku v alkylové skupině s fenylem, popřípadě substituovaným bromem, chlorem, trifluormethylem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, methylthio- nebo trifluormethyií.íij.úák'LipXiiOu t fúiyldikyi Se 4 dZ iu duúiuy lihiiku v alkylu, trifluormethylalkvl se 7 až 12 atomy uhlíku v alkylu, nebo cyklohexylaiky1 se 4 až 10 atomy uhlíku v alkylu,

R₂ je vodík, brom, chlor, methyl, trifluormethyi, hydroxyalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo nitroskupinu, nebo R^ je vodík a R^ je alkyl s 8 až

13 atomy uhlíku, alkoxyskupina se 7 až 12 atomy

- 109 uhlíku, 1-alkinyl s 10 až 12 atomy uhlíku, 10-undecinyloxyskupina, ll-dodecinvlskupina, fenylalkyl se.,4 až 10 atomy uhlíku v aikylová skupině, fenylalkoxyskupina se 3 až 9 atomy uhlíku v alkoxvskupině řenylthioalkyl sa 3 až 9 atomy uhlíku v aikylová sku piná s xenylem, popřípadě substituovaným bromem, chlorem, trifluormethylem, alkoxvskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, methylthioskupinou nebo trifluormethylthioskupinou, furylalkyl se 4 až 10 atom uhlíku v alkylu, trifluormethylalkyl sa 7 až 12 atomy uhlíku v alkylu nebo cyklohexylalkyl sa 4 až 10 atomy uhlíku v alkylu, q je 0, 1 nebo 2, s výjimkou, že R^ a odlišný * význam od alkylthioskupiny nebo fenylthioalkylové skupiny v případě, Že q je 1 nebo 2 , ^Y je

CH(CH-) COR2 ni 3

I : *4 nebo

Rg je hydroxy nebo aminoskupina,

R^ je alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupína, m je 0 nebo 1,

R je (CH- ) CHCOR- , z n o

I ^R5

CH(CO₂h)CH₂co₂h, CH₂ch₂2 nebo

110

a.

R,

R.

n je 0 až 6, R„ □ ja vodík, amino ^R6 je hydroxyskupi: Z je SOgH, ^SO2^NH2 ^R7 je se vodík, alkyl 3 až 4 atomy ^R8 je vodík, alkyl

R, nebo karboxyamidová skupina nebo ve které je ρ 1 nebo 2, R? a Rg jsou vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, a je vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo CH^CO₂ ^Sřs výjimkou, že když n je 0, R_ je vodík a dále, že R^, Rg a R^ nejsou všechny vodík, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
2, Derivát podle nároku 1, v němž R je nebo
3. Derivát podle aároku 1 obecného vzorce VI

111 ve kterém R^ 3^e vodík.
4. Derivát podle nároku 3, v němž R^ je fanylalkylový radikál se 4 až 10 atomy uhlíku v alklylové části.
5. Derivát podle nároku 3, kyselina erythro-3-(2karboxyethylthio)-3-(2-dodecylfenyl)-2-hydroxypropionová.
6. Derivát podle nároku 4, kyselina erythro-3-(2-karboxyethylthio)-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/propionová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
7. Rozštěpený diastereoraer z nároku 6, který je kyselina 2(S)-hydroxy-3(R)-(2-karboxyethylthio)-3-/2-(
8-fenyloktyl)fenyl/propionová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

3. Sloučenina z nároku 7 ve formě dvě diargininové soli.
9. Sloučenina z nároku 7 ve formě své diosodné soli.
10. Sloučenina z nároku 7 ve formě své dimagnesiové soli.
11. Sloučenina podle nároku 1, kyselina 5-(2-dodecylf enyl )-4-nydroxy-5-(l-methyl-5-karboxy-2-imidazolylthio) valerová.

112
12. Farmaceutický prostředek pro inhibici účinků leukotrienu, vyznačující se t £ m , že sestává z farmaceutického nosiče nebo ředidla a netoxiokáho množství sloučeniny podle nároku 1, vzorce I, dostatečného vyvolat takovou inhibici.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že má formu vhodnou pro aplikaci inhalaci, parentarální aplikaci, orální aplikaci nebo lokální aplikaci.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že sloučenina je 2(S)-hydroxy-3{R)-(2-karboxyethylthio)-3-/2-(8-fenyloktyl)£enyl/propionová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
15. Farmaceutický prostředek pro inhibici antigenem vyvolané respirační anafylaxe, vyznačující sa tím, že sestává z farmaceutického nosiče nebo ředidla a netoxiokáho množství sloučenin podle nároku 1, vzorce I a antagonisty histaminového receptoru.
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že aktivní složky jsou 2 (S)-hydroxv-3(R)-(2-karboxyethylthio}-3-/2-(8-fenyloktyl)f íiíVl/^íOviOdúvá kySSi-lHa l;6DQ j6j1 i___ —iák-j__i

Λ.7 JÍkJQLCl· ná sůl a 2-/4-(5-brom-3-methylpyrid-2-yl)butylamino/-5-/(6-methylpyrid-3-yl)methyl/-4-pyximidon.
17. Sloučenina podle nároku 1. kyselina 3-(2-karboxy ethylthio)-3-(2-udencyloxyfenyl)-2-nydroxypropionová, erythro-3-(2-karboxyethylthio)-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/-2-fluorpropionová, nebo kyselina 3-(2-karboxyethylthio)-3-/2-(8-(2-furyl)oktyl)fenyl/-2-hydroxypropionová.

113

13. Sloučenina podle nároku 1, kyselina 2-hydroxy-3-(2-karhoxyethylsulfinyl)-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/propionová, nebo kyselina 2-hydroxy-3-(2-karboxyethylsulfonyl)-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/propionová.

—Způsob l· ácaní-pulmonárního oiia^mnm_l5ní, va kfee/ rám leukotrieny jsou vyvolávajícím faktorem, v y z ηp čující se tím, že sestává z aplikace účinného množství sloučeniny podle nároku 1. /
20. Způsob léčení pulmonárního onepiocnění, va kterém jsou vyvolávajícím faktorem leukotrieny, vyznačující se tím, že sestáy^r: aplikace účinného množství sloučeniny podle nároku/2.
21. Způsob léčení mimoplicní choroby, ve které jsou vyvolávajícím faktorem/leukotrieny, vyznačující se tím, že opdustává z aplikace účinného množství sloučeniny pod^e nároku 1.

2Z. Způsob léčení mimoplicní choroby, ve které jsou leukoZrieny vyvolávajícím faktorem, vyznačující s tím, že pozůstává z aplikace účinného množství slaugoniny pedla nároku—Xy'

Sloučenina podle nároku 7 ve formě své ethylen- diaminové soli. tp ^4*. Sloučenina podle nároku 7 ve formě svá pipera- zinové soli. 14 Sloučenina podle nároku 7 ve formě své zinkové

soli.

114

VI
24. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že sloučenina je kyselina erythro-3-(2-karboxyethylthio)-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/-2-hydroxypropionová nebo její farmaceuticky přijatelná sul.

/4. Garmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se t í m , že aktivní složky jsou kyselina 2(S)-hydroxy-3(R)-(2-karboxYethylthío)-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/propionová a antagonista histamin receptoru.

24. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím , že aktivní složky jsou kyselina 2(S)-hydroxy-3(R)-(2-karboxyethylthio)-3-/2-(8-fenyloktyl)fenyl/propionová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl a mepyramin.

/žO-i Způcoh lačeni-aathmatu, v ym.~na* č u j o se t i m , že se podá účinné množství sloučeniny pjoule nároku 1.

30. Způsob léčení alergické rhinipiáy, vyznáčjící se tím, že se podá jzčinné množství sloučeniny podle nároku 1.

31. Způsob léčeruveitidy nebo alergické konjuktiviídy, v y z π jící sa tím, že se podá účinné množství sloučeniny podle nároku 1.

32χZpůsob léčen* pulmonárního onemocnění, u kterého leukotrieny jsou vyvolávajícím faktorem, v y z n a č uj í/c í se t í m , že se podá účinné množství sloučeniny

Ílo nároku