PT99021A - Processo de separacao de isomeros opticos de antagonistas do leucotrieno - Google Patents
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Description
3 73 154 SBC CASE 14524
MEMÓRIA.....DESCRITIVA Âmbito do Invento.
Este invento refere-se a determinados sais de amina e de antagonistas do leucotrieno e â utilização de determinadas amirias para formar estes sais como meio para cristalizar seiectivamente isómeros õpticos dos antagonistas do leucotrieno citados aqui.
Antecedentes do Invento A "Substância de Reacção Lenta de Anafílaxia" (SRS-A) tem-se mostrado uma substância broncoconstritora altamente potente que é libertada princípalmente por rnastócítos e basófilos aquando do "desafio" antigénico. A SRS-A tem sido proposta como mediador primário para a asma humana., A SRS-A;, além dos efeitos pronunciados sobre o tecido do pulmão produz também alterações de permeabilidade na pele e pode estar envolvida em reacções alérgicas cu-tâneas agudas. Além disso, tem-se mostrado que a SRS-A causa depressão da contracção ventricular e potenciação dos efeitos car-dio-vasculares da histamina. Têm sido desenvolvidos antagonistas para as substâncias SRS numa tentativa de proporcionar alivio para os estados de doença que originam ou que resultam destes compostos. Vários dos compostos desenvolvidos são normalmente preparados na forma de uma mistura racémica, embora a actividade esteja principal ou completa-mente ligada apenas a um dos isómeros ópticos, A resolução destas misturas é um passo útil, por vezes necessário, na preparação de uma formulação útil para tratar estas doenças. Foi agora verificado que para determinados compostos, os apresentados abaixo, isto pode ser conseguido muito facilmente e economicamente por meio de (R)-4-nitro-a-metilbenzenometanamina, Esta amina é invulgai— mente adequada para resolver certos enantiómeros dos compostos apresentados abaixo de modo que possa ser obtido o isómero rnais activo para uso no tratamento de doenças relacionadas com SRS,
73 154 SBC CASE 14524 4
Pescrícâo Detalhada.....do Invento
Os compostos deste invento são sais de (R)“4~nitro~<x~-metil-~ benzenometanamína de fórmula In R H f hnh3 * 1 γΧγ Ks ^no2 (A) na qualn AéleXélou 2;
RjL © alquilo Cg a C^g, alcoxi Cy a alquiltio Cy a 0^2* l-alcinilo C^q a XO~undeciniloxi, 11-dodecinilo, fenil(al quilo C4 a 010) „ feriil (alcoxi Cg a C^)„ feniltio(alquilo Cg a C^j, sendo o fenilo opcionalmente mono-substítuído com bromo,, cloro, trifluorometilo, alcoxi C^ a G4, rnetiltio ou trifluorome-tiltio, furil(alquilo C4 a C10)„ trifluorometil(alquilo Cy a C12) ou ciclo-hexil(alquil C4 a C^q) ; q é 0, 1 ou 2, com a condição de R·^ não ser alquiltio ou fe-niltioalquilo quando q é 1 ou 2;
Y é CORg, C(R4)H(CH2)mC0Rgs ou * 1° S
Rg é 0”, amino ou alcoxi a C^>? R4 é hidrogénio, metilo, alcoxi a C4, fluoro ou hidroxi; tri é 0, 1 ou 2; R é (CH2)nC0R6; n é 0 a 6; R6 é 0™, amino ou alcoxi Cj_ a com a condição de que pelo menos um de Y ou R ter um grupo Rg ou R^, respectivamente, que seia CT-
Este invento refere-se assim a um processo para separar um só isómero, na forma R ou 8., de uma mistura racémica de um composto de fórmula II (segue fórmula) 73 154 SBC CASE 14524 5
,R
R1 (II) na qual R, R^, q e Y sâo definidos como acima;, com a condição de r3 8 r6 8®r-em Rg3 e R6J quando R33 e R63 sâo independentemente um do outro -OH, amino ou alcoxi C^ a C6, ainda com a condição de pelo menos um de R3!‘ ou R63 ser ~GH ou um seu sal, processo c}ue compreende tratar uma mistura racémica de fórmula II com cerca de 0,5 a 2,5 equivalentes, em relação ao número de grupos ácido carboxílico da fórmula, de (Rl-^-nitro-a-meti Ibenzenometanamíria ou (S)“4”nitro"-a"metxlbenzenometanamína, recuperar um sal cristalino e converter o sal num ácido ou num sal farmaceuticamente aceitável» Prefere~se usar 0,5 a 1,5 equivalentes do composto nitro por grupo ácido carboxílico da. fórmula II» Este processo produz, a partir de uma mistura racémica, um só enantiómero subs-taricíalmente puro»
Uma classe preferida de saís é a de fórmula (IA)
na qual Aél, xélou2eR1eR são descritos como acima»
Outro grupo preferido destes sais é o dos 3-arilpropionatos de fórmula (IB)
(2) (IB)
73 134 SBC CASE 14524 na qual R^ e definido como acima, particularmente quando é feri :i. 'lai quilo* Os sais mais preferidos de entre os deste grupo sãon o sai bis-(R)”4-nitro-a“metíIbenzenometanamina de ácido (S)~ -íã~C(2-carboxietil)tío'j-2"(l-dodecil)benzenopropanoico; e o sal bis~(R)"4-nitro-a™metilbenzenometanamina de ácido (S)~ (2-carboxietil) tio]-2-(8~f eriiloctil)benzenopropanoico«
Outro grupo preferido de sais é o dos aril-acetatos de fórmula (1C)„
na qual R-L é descrito como acima, particularmente quando R^ é fe-nilalquilo*
Os sais de fórmula (IC) são exemplificados pelos seguintes compostos π o sal bis-CR)“4-nitro-a-metilbenzenometanamina de ácido (R)--α-C (2~carboxieti 1)tio]-2-(1-dodeci 1.)benzenoacético; e o sal bis~(R)~4~nitro~a-metilbenzenometanamina de ácido (R)~ -a~C(2™carboxietil)tio]-2-(8-feniloctil)benzenoacético*
Outro grupo preferido de sais é o dos 3-aril-2-hidroxipf'°PÍ~ onatos de fórmual (10) “ — ,(CH2)2C(0)0- s H VH3 Hl CHi γΊ CJCRióh ^^no2 (1) ® (ID) 73 154 SBC CASE 14524 7
na qual R-^ é definido como acima, particularmente quando R^ é fe~ nilalquilo..
Os compostos de fórmula (10) são exemplificados pelos seguintes compostos π o sal bis™(R)--4-nítro-a-metilbenzenometanamina de ácido £R~ ~(R*.,S*) ]-fi-f,.(2-carbQxíetíl)tío“|-£t~hidroxí-2“(8-feniloctil)benze~ nopropanoico; e o sal b:Ís-(R)~4~nitro-a~metilbenzenometanamina de ácido C.R-~(R*,S#)]-β-[(2-carboxietil)tic3~a-hidroxi-2-(l~dodecii)benzeno~ proparioíco-
Num processo para resolver racematos de fórmula II, preferem-se os seguintes conjuntos de compostos gerais e específicos-
Um conjunto de racematos preferidos é o de fórmula (IXB) s' (CH2)2COFy
'CtyGOfV (IIB) mais partícularmerite aquele em que R-j. ® fenil(alquilo C^ a C^g)» Maís particularmente, os racematos de fórmula (IIB) podem ser tratados com a (R)-4-nitro-a-metilbenzenometanamina para se obter, após manipulação adicional, os ísómeros ácido (S)-B-C(2-car~ boxietil) tíoj-2~(l~dodecí l)benzenoproparioíco e ácido (S)-(S~[(2--carboxíeti1)tio]-2-(8-fen íloctí1)benzenopropanoico«
Outro conjunto de racematos preferidos é o de fórmula (IIC) s' (CH2)2cor6·
(IIC) particularmente aquele em que R^ ® fenil(alquilo C^ a C^q)_ Mais particularmente os racematos de fórmula (IIC) podem ser tratados com a (R)-4-nítro-a-metíIbenzenometanamina para se obter, após 73 154 SBC CASE 14524 8
manipulação adicional, os isómeros ácido (R)-a-C(2-carboxietil)-tio]“2"(l“dodecil)benzenoacético e ácido (R)~a~C(2-carboxietil)-tio]~2~(8~fenilQctil)benzenoacético.
Ainda outro corijunto preferido de racematos é o dos isómeros 2S*,3R* representados pela fórmula (IID) / (ch2)2cofv s
(IID) particularmente aqueles em que é fenil(alquilo C4 a Ο·^) . Mais particularmente, o racemato de fórmula (IID) pode ser tratado com (R)-4-nitro-a~metilbenzenometanamína para se obter, após manipulação adicional, o isómero ácido [R~(R*,s*)]-B-[(2-carboxi-etil) tIo]-<x~hidroxí-2“(8-f eniloctiljbenzenopropanoico.
Os racematos deste invento podem ser preparados de acordo com a descrição da Patente dos Estados Unidos número 4 820 719 concedida a 11 de Abril de 1989- Esta descrição na sua totalidade, é aqui incorporada, como referência, como se fosse aqui apresentada- A arnina, (R)~4-nitro“a-metilbenzenometanamina, pode ser adquirida sob a fórmula de sal hidrocloreto numa fonte comercial tal como Chiron, uma companhia norueguesa- Alternativamente, o sal hidrocloreto pode ser feito pelo processo de BaKer, d.W. &
Ingold- C-Κ., J_______Chem- Soc-, 261-264, 1927, & os isómeros R e S podem ser cristalizados fraccionadamente pelo rnétodo de Nerdei, F- e LiePeg, H-, Ann 621: 42-50, 1959- Um processo mais recente para a produção do sal hidrocloreto desta arnina é dado em Perry, C.W- et al, Synthesi.s. 492-494, 1977- A arnina pode ser preparada por tratamento do sal hidrocloreto com uma base forte e extracção da arnina num solvente orgânico, por exemplo cloreto de metileno ou toluerio- A arnina preparada desta rnaneira pode ser armazenada antes da utilização. Alternativamente, a arnina pode ser libertada ln.....situ. por tratamento do sal hidrocloreto com uma base forte num
73 154 SBC CASE 14524 9 solvente alcoólico aquoso e depois imediatamente usada
Esta amina é um agente de resolução partícuiarmente eficaz para separar um isõmero particular de uma mistura racémica de compostos representada pela fórmula II- Forma-se um sal entre a amina e a função earboxilato- Este sal pode ser cristalizado fraccionadamente, dando um sal compreendendo a amina e apenas um isómero do ácido- 0 solvente preferido para cristalização é um álcool- Este processo proporciona excelente selectividade para o isómero desejado -
Estes sais podem ser convertidos no ácido correspondente por meio de um ácido diluído» ou podem ser convertidos noutro saltai como um sal de metal alcalino» por tratamento de uma solução do sal isolado com uma base- Por exemplo» o sal pode ser convertido no ácido livre por tratamento de uma solução desse sal com ácido mineral diluído» por exemplo HC1 C»SN à temperatura ambiente ou a uma temperatura próxima. A mistura é então extractada com um solvente orgânico apropriado ou submetida a outro meio de separação conveniente e o isómero puro é obtido sob a forma do ácido livre depois da remoção do solvente.
Os exemplos que se seguem ilustram o processo para fazer e preparar os compostos deste invento como exemplos que são, eles nao devem ser considerados como limitação ao invento estabelecido nas reivindicações-
Exemplo 1
Preparação de.....ácido (S)-&-C(2-carboxietil)tioT-2-(e~-fenil"· octil Ibenzenopropanoico».....composto com......ÍR)-4-nitrora.~metilbenzeno- metanamina (1::2)
Dissolveu-se ácido R-[(2~carboxietil)tio]-2-(8~feniloc~ til)benzenopropanoíco racémico [6,05 g (60,7%, ensaio» 8»3 mmol)U em 80 ml de 2-propanol e tratou-se com uma solução de 1,48 g (8»9 mrnol) de (R)-4-nítro~a-metiIbenzenometanamina em 2-propanol- A mistura foi aquecida ao refluxo e em seguida deixada arrefecer a 0°C. Os sólidos resultantes foram isolados por filtração. /3 154 SBC CASE 14524 10
proporcionando, após secagem, 2,33 g de produto bruto, A análise de HPLC quirai indicou 97,7% do enantíómero $ desejado. Após recristalizaçlo em 2-propanol, o teor em enantíómero S foi aumentado para >99,5%. 0 sal continha 2 moles de amina por mole de diácido: p.f. 239~240tfC; MD25~ -8,9° (c»l,0, metanol); HPLC quirai (Bakerbond Chiralcel 0D, 4,6 mm x 250 mm, isopropanol/n-hexano/ácido trifluroacético 3,5/96,5/0,1, 2,0
ml/min, temperatura ambiente detecção UV a 215 nm): tempo de retenção - 15,9 rnin (pico secundário; enantíómero R), tempo de retenção = 19,4 mín (pico principal; enantíómero 8); Anal. Caie. para C42H54N408S: C, 65,09; H, 7,02; N, 7,23; S, 4,14. Encontrado: C, 65,11; H, 7,00; N, 7,39; S, 4,09; RMN (CDCWCD*0D, 270 MHz) δ 8,21-3,24 (m, 4H), 7,57-7,60 (m, 4H) . 7 s 14-7,39 (m, 9H), 4,47-4,53 (t, 1H), 4,30-4,38 (q, 2H, .3=6,6
Hz), 2,32-2,91 (m, 10H), 1,32-1,60 (largo, 18H).
Exemplo.....2
Preparação de.....ácido.....[R--(R*.S*) )-B~[ (2-carboxieti 1)tioi-a- -hídroxi-2-f8-feriíloctil'!ibenzenopropanoíco. composto com (R)-4~ -n itro-a-metilbenzenometanamina......(1:2)
Preparou-se uma solução de ácido (R*,S*)~B~t(2-carboxi-etíl)tio]-a-hidroxi-2-(8-feniloctii)benzenopropanoico (2,32 g, ^ 6,6 mmol) por aquecimento do ácido em 40 ml de 2-propanol. A ^ solução resultante foi tratado com 2,32 g (13,9 mmol) de (R)-4~ -nitro-a-metilbenzenometanamina em 50 ml de etanol absoluto. A solução foi aquecida ao refluxo e em seguida arrefecida até à temperatura ambiente. Os sólidos resultantes foram isolados por filtração proporcionando, após secagem, 1,95 g de produto bruto. A análise por HPLC quirai indicou 95,2% do enantiomero 2S, 3R desejado. Após recristalizaçao em etanol absoluto, o teor em enantíómero 2S, 3R foi aumentado para >99,5%. 0 sal continha 2 moles de amina por mole de diácído: p.f. 141,5-142,5°C; 1“α]β25= -20,0C' (c~l„o, metanol); HPLC quirai (Bakerbond Chiralcel GD, 4,6 mm x 250 mm, isopropanoi/n-hexano/ácido trifluroacético 10,0/90,0/0,1, 2,0 ml/min, temperatura ambiente detecção UV a 215 nm): tempo de retenção ™ 6,1 rnin (pico secundário; enantíómero 2R,3S), tempo de retenção - 9,5 mirt (pico principal; enantíómero 11 SBC CASE 14524 2R,3S); Anal. Cale., para C42H54N409S: C, 63,78; H, 6,88; N, 7,08; S, 4,05» Encontrados C, 63,80; H, 6,93; N, 7,12; S, 3,94; RMN (DMS0-d6, 270 MHz) δ 8,22-8,16 (m, 4H), 7,70-7,65 (m, 4H), 7,28-7,01 (m, 9H), 4,53 (d, 1H, J=3,4 Hz), 4,33-4,26 (q, 2H, J=6,7 Hz), 4,05 (d, 1H, 3,4 Hz), 2,90-2,84 (m, 1H), 2,66-2,34 (m, 7H), 1,53 (m, 4H), 1,37 (d, 6H, J~6»8 Hz), 1,29 (s, 8H).
Exemplo.....3
Determinação e confirmação da.....configuração Absoluta 0 ácido (S)-fô-[(2-carboxietil)tio]“2-(8~feniloctil)benzeno~ propanoico e o ácido ["R”(R*,S*).'J-[â"[(2-carboxietil)tio3-a-hidrO-xi-2-(8-feniloctiljbenzenopropanoica reagem com dois equivalentes molares de (R)~4-iodo~a-metilbenzenometanamina para produzir sais altamente cristalinos» Em cada um destes sais a configuração absoluta da porção diácído foi determinada sem ambiguidade por análise de raio X de cristal único»
Para se correlacionar esta informação com os saís obtidos nos Exemplos l e 2, cada sal foi tratado com ácido aquoso e ex-tractado com acetato de etilo» Analisando os extractos numa coluna de HPLC (fase estacionária quiral de trís-3,5-dímetilferii 1-carbamato de celulose, revestida sobre silíca gel) e comparando os tempos de retenção com os de amostras de racematos autênticos, determinou-se que a porção diácido do sal do Exemplo 1 possuia a configuração S e a porção diácido do sal do Exemplo 2 possuía a configuração 2S, 3R»
Claims (10)
- ΤΖ 154 SBC CASE 14524 12 g.....E.....I.....V...............Õ.....E 3 1 - Processo para separar um só isómero de uma mistura racémica de um composto de fórmula IIna qual Rjl ê alquilo C8 a C13, alcoxi C7 a C12, alquíltío C7 a C12, 1-alcinilo C10 a C12, 10-undeciniloxi, 11-dodecinilo, fenil(alquilo C4 a C10), fenil (alcoxi C3 a C9), feniltio(alquilo C3 a C9), sendo o fenilo opcionalmente mono-substituido com bromo, cloro, trifluorometilo, alcoxi a C4, metiltio ou trifluorometiltio, furil(alquilo C4 a C10), trifluorome-til(alquilo C7 a C12) ou ciclo-hexil(alquil C4 a C10); qéO, lou2, com a condição de R·^ não ser alquil tio ou feniltioalquilo quando q é 1 ou
- 2; Y é C0R3,C(R4)H(CH2)mC0R3í, ou (CH2)0„1-C-tetra2:olilo; R33 é OH amirio ou alcoxi Cj_ a C6, R4 é hidrogénio, metilo, alcoxi 0χ a C4, fluoro ou hidroxi? ifi é 0, 1 ou 2; R é (CH^^COR^9; n é 0 a 6; é OH, amino ou alcoxi Cj_ a com a condição de que pelo menos um de ou é -OH ou um seu sal, caracterizado por compreendera (i) tratar uma mistura racémica de fórmula II com entre cerca de 0,5 e 2,5 equivalentes, ern relação ao número de grupos ácido carboxilico na fórmula (II), de (R)~4~nitro-a-metilbenzeno··-rrietanamina; (li) recuperar um sal cristalino; e (iii) converter o sal num ácido ou num sal farmaceuticamente aceitável - 2 ~ Processo de acordo com a reivindicação 1, c-aracterízado por o isómero separado ser um composto de fórmula:73 154 SBC CASE 14524 13H S^C0R6 cor3-
- 3 ~ Processo de acordo com a reivindicação 2„ caracterízado por Rjl ser fenil (alquilo C4 a C10) ou alquilo Cg a
- 4 ~ Processo de acordo com a reivindicação 3„ caracterízado por o isómero preparado ser o ácido (s)“b~[(2~carboxietil)tioH“~2-“· ~(l~'dodecil)berizenopropanoíco ou ácido (S)“-b~[(2“'carboxietil)“-tio]“2~(8-~f eniloctí l)benzenopropanoíco«
- 5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterízado por o isómero separado ter a fórmulas XV^cor3· CXR,
- 6 ~ Processo de acordo com a reivindicação 59 caracterízado por ser fenil (alquilo C4 a C^q) ou alquilo Cg a
- 7 - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterízado por o isómero preparado ser ácido (R)”a~[(2~carboxietil)tio3-2·--"(l“dodecil)benzenoacétíco ou ácido (R)“a“C(2“*carboxietil)tio3“2·" ~(8-”f eniloctil)benzenoacético„
- 8 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterízado por o isómero separado ser representado pela fórmulasCOR,
- 9 - Processo de acordo com a reivindicação 8* caracterízado por R-l ser fenil (alquilo C4 a C1C>)»
- 10 ~ Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterízado por o isómero preparado ser ácido [R-(R*;,S*)II~b-CC2“carboxietil)“ tio3'“a-~hidroxi-2“'(8“feníloctil)benzenopropanoico- 73 154 SBC CASE 14524 14 Lisboa9 ffi ser m Por SMITHKLINE BEECHAH CORPORATION «O AGENTE OFICIAL"
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