PT96182A - Processo para a preparacao de alquil-amino-e alquil-amino-alquil-di-aril-cetonas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo para a preparacao de alquil-amino-e alquil-amino-alquil-di-aril-cetonas e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

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Description

Smtuatagsj UÊ» mente, 0 ou 1; representa H ou alquilo inferior; R2 e Rg representam alquilo inferior; e os seus sais âe adição de acido farmaceuticamente aceitáveis e, quando aplicáveis, as suas misturas racêmicas e isõmeros geométricos e ôpticos.
Uma forma de realização preferida da presente invenção refere-se a compostos de formula (X) em que V ê selec-cionado do grupo H ou Cl, u representa 1, t representa O, R2 e Hg representam metilo.
Na especificação e reivindicações em apêndice, uma dada formula química ou nome abrange todas as misturas geométricas, estereo-isomêricas e racêmicas, quando tais isõmeros e misturas existem.
Nas definições anteriores, o termo "inferior" significa que o grupo que ê descrito contêm de 1 a 6 átomos de carbono. O termo “alquilo" refere-se a um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada não contendo insaturação, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-butilo, neopentilo, n-he-xilo, etc.; o termo “alcoxi” refere-se a um substitulnte monova-lente que e constituído por um grupo alquilo ligado através de um oxigénio de éter, possuindo a sua ligação de valência livre do oxigénio de éter, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, buto-xi, pentoxi, etc·; o termo "halogeneo" refere-se a um elemento da família dos halogêneos constituída por flúor, cloro, bromo e iodo.
Os compostos da presente invenção preparam-se da forma seguinte, os substituintes Ar, Z, ¥, x, w, R^ até Rg e os números m, n, p, q, t são como definidos atrás, excepto se indicado de outro modo. 1. Métodos organo-metalicos A. Selecciona-se uma halogeneto da formula Ar-(Z) -(Y) -— m n —Hal (11), em que Hal representa um halogeneo seleccionado de Cl, Br e 1. Tais halogenetos estão comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados por técnicas convencionais bem conhecidas dos especialistas. 0 composto (II) reage com um metal, por exemplo, Mg, sob condições de reacção de formação de reagentes Grignard convencionais, tais como, um solvente etérico, por exem - 2
pio, éter, tetra-hidrof urano, 1,2-di-metoxi-etano, etc., a temperatura ambiente atê ã do refluxo durante 60 a 90 minutos para formar o reagente Grignard XI da formula,
Ar— (Z)i— (Y)£-MgHal (ΣΙΙ) * O composto XXX, por seu turno, reage com o composto da fórmula·
em gue R. representa um derivado de acido carboxilico, tal como, ’ I fl 5 5 por exemplo, ~CN, -C-OR , C-SR , era que Rg representa alquilo inferior; -C-Hal, etc, O composto IV ê bem conhecido ou pode ser sintetizado por técnicas convencionais bera conhecidas dos es pecialistas. Os compostos XX e XV reagem sob condições de reac-ção de Grignard convencionais bem conhecidas da especialidade, tais como, um solvente etêrico, por exemplo, eter, tetra-hidro-furano, 1,2-di-metoxi-etano, etc., a uma temperatura de 0o atê ao refluxo durante meia a 18 horas para formar o composto X* B. Numa forma de realização alternativa, um halogeneto da fórmula (W) - (xj -Hal
U ST ÍCHRl}t — NR2R3 \/ (V) em que Hal representa halogeneo seleccionado de Cl, Br, X, reage com um metal, por exemplo, Mg, sob condições de reacção Grignard convencionais e, depois, o reagente de Grignard resultante reage com o composto vx da fórmula* - 3 -
Ar. •<Z) m
c—0R5, (VI), em que R^ representa alquilo inferior, para proporcionar o composto I* C. Alternativamente, quando q e p representam }, o composto V reage com um reagente de lítio, por exemplo, terc-butil-lítio, n-butil-lítio, see-butil-l£tio, etc., sob condições de reacção de litiação convencionais para formar um composto possuindo a formula.
Li
Tipicamente, esta reacção efeetua-se num solvente etêrico, por exemplo, eter, tetra-hidrofurano, etc·, a uma temperatura com-preendidda entre -78° e 0°C durante 1 a 2 horas. O composto VII reage, por seu turno, com o composto VI, sob condições de reacção organo-metãlica convencionais para formar o composto I* Norma Imente esta reacção efectua-se num solvente etêrico, por exemplo, êter, tetra-hidrofurano, etc., uma temperatura de -78° a 20°C durante 15 a 60 minutos. 2. Condensação da Benzoina A. Um aldeído da formula.
O
II AT c—H, (VIII) reage com um segundo aldeído da formula.
- 4 -
Sob condições de reacção de condensação de benzoina convencionais para formar o composto X desta invenção da formula.
OH OI II
Ar—CH—-C
(CHR1)t - NR2R3 (X)
Normalmente esta reacção efectua-se de uma forma preceituada por Johannes S. Búck et al., J. Chem.Soc., 52, 2220 (1930) B. Pode submeter-se o composto X a redução convencional, por meio de um agente de redução adequado, por exemplo, estanho, zin co, num solvente aprõtlco, por exemplo, metanol, etanol, etc., na presença de um ácido mineral, por exemplo, clorídrico, bromí drico, etc», a uma temperatura de 20°C até ao refluxo, durante 2 a 4 horas, para formar o composto XI desta invenção possuindo a formula.
Ar*
(CHE1)t - NR2R3 C. Alternativamente, o composto X reage com tri-fluoreto de di--etil-amino-enxofre, num solvente clorinado, por exemplo, di-clo ro-metano, clorofórmio, 1,2-di-cloro-etano, etc., a uma temperatura de -78° a 20° durante 24 a 48 horas, para formar o composto XII desta invenção possuindo a formula.
P O
I II Ar CH—C <CHRl)>t - NR2R3 (XII) 3. Síntese de isoclaneto de tosil-metilo
Utilizando o procedimento de van Leusen et al·, Tetrahedron Let- - 5 -
ters, N9 48, pãg. 4229-4232 (1977), pode obter-se o composto I desta invenção. Os compostos II e V reagem com isocianeto de to-sil-metilo para formar o composto I. Normalmente, a reaoção e-fectua-se na presença de uma base forte, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc·, inicialmente, durante 30 a 80 minutos, a uma temperatura de 0 a 25°C, e depois, na presença de um solvente acido, por exemplo, acido clorídrico etêrí-co, acido bromídrico êtêrico, a uma temperatura de 0o a 25° durante 5 a 30 minutos, para formar o composto Σ.
J 4. síntese de Williamson A. Utilizando o procedimento perceituado em Suzuki et al«, J. Pharm.Soc.Japan, 75, 54 (1955) um composto da fórmula.
(CHR1}) -NR2R3 (XIII) reage, na presença de uma base, por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de sódio, com um composto da fórmula.
Ar-(Z)--(Y)--C-(X)--Hal, (XIV),
Em que Hal, representa um halogóneo seleccionado de Cl, Br, I, num solvente aprotico bipolar, por exemplo, metil-etil-cetona, di-metil-formamida, acetonitrilo, etc·, a uma temperatura de 20 a 80°C durante 6 a 36 horas, para formar o composto XV desta invenção possuindo a fórmula. (CHR^j )-NR2R3
Ar m m (Y) n •ÍX), 6 - (XV)
B. Alternativamente, um fenol da formula Ar-OH, (XVI), na presença de uma base# reage# como atras descrito em 4Ar com o composto XVII da formula» (Y)n-Hal R3R2N-(CHR^ ~
V (XVII)
Em gue Hal representa um halogêneo seleccionado de Cl, Br e I, para formar o composto XVIXI desta invenção possuindo a formula. fl (CHR^) t-NR2R3 (XVIII) 5· Reformatskli A. Selecciona-se um composto da formula» 1
Ar—(Z)-(Y)-c m * #n
•(X)--Hal, (XIX) P
Em que Hal representa um halogêneo seleccionado de Cl, Br e 1. O composto XIX reage, na presença de zinco activado, sob condições de reacção de Reformatskli típicas com o composto XX possui ndo a fórmula.
HC NE2R3 - 7 -
Num solvente, por exemplo, di-metil-formamida, tetra-hidrofura-no, etc., a uma temperatura de 20° a 30°C durante 7 a 24 horas, para formar o composto XXI desta invenção. (XXI)
Em gue g representa 1 e W representa CHOH. B. Alternativamente, um benzaldeído da formula. s AT—c—H (XXII) reage com um composto (XXIII) da formula. (W)g—(X)P— c — 00 m— Hal (CHR^)
R3R2N (XXIII)
Em gue Hal e como atrãs definido, sob condições de reacção de Reformatskii, como atrãs descrito em 5A, para proporcionar o com posto I desta invenção (em gue m representa 1 e Z representa CHO H).
Alternativamente, trata-se o composto XXI, em gue m e g represen ta 1 e Z e W representam, independenteraente, CHOH, com tri-fluo-reto de di-etil-amino-enxofre, como atrãs descrito em 2C, para proporcionar o composto l em gue m e g representam 1 e Z e W representam, independentemente, CHF.
Os compostos da presente invenção são adequados como agentes a-nalgésicos devido â sua capacidade para aliviar a dôr nos mamíferos. A actividade dos compostos e demonstrada no ensaio de dor - 8 >
Λ* r* 5ν?ι“.
por contorção induzida por 2-fenil -1,4-benzoquinona, em ratoa, um ensaio padrão para a actividade analgésica /~Proc. Soc. Exptl. Biol.Med.95, 729 (1957)/. A actividade analgésica de alguns dos compostos expressa em termos de percentagem de inibição de contorção apresenta-se no quadro l.
QUADRO I
Composto
Dose(subcutânea) Inibição de dor (mg/kg do peso por contorção (%) de corpo 1-(3-cloro-fenil)-3-l_ 3-(dimetil-amino)- -fenoxi/-2-propanona 20 41 cloridrato de 2-(3-cloro--fenil)-2,2-difluoro-1-/ 3--dimetil-amino)-£enil/etano- na 20 50 2,2-di-fluoro-1-/ 4-(di-metil- -eunino) fenil/-2-f enil-etanona 20 67 2-/~3-(cloro-fenil)-2-fluoro-1--/ 4-(dimetil-amino)fenil/- etanona 20 44 2-J3-cloro~fenoxi)-1- _ -/ 3-(dimetil-amino)fenil/ etanona 20 69 1-(3-cloro-fenil)-3- _ /” (3-dimetil-amino)fenil/ -2-propanona 20 51 cloridrato de 3-(3-cloro-fenil)-2,2-di-fluoro-3-hidroxi-l-_ -/3-(di-metil-amino)£enil/- -propanona 20 63 1,1-di-fluoro-3-/“3--(di-metil-amino)fenil/-l -fenil-2-propanona 20 58 propoxifeno (padrão) 3.9 50 - 9 -
0 alívio analgésico da dõr obtêm-se quando os compostos desta invenção são administrados a um indivíduo que necessita de tal tratamento, numa dose oral, parentêrica ou intravenosa eficaz, compreendida entre 0,1 e 25 mg/kg de peso do corpo por dia. Uma dose eficaz preferida está compreendida entre 1 e 10 mg/kg de peso do corpo por dia» Uma quantidade eficaz particularmente preferida é de aproximadamente 2 mg/kg de peso do corpo por dia· Ê de considerar, contudo, que paira alguns indivíduos particulares, tem se se ajustar o regimen de dosagem específica de acordo com a necessidade individual. Ê ainda de considerar que as dosagens aqui apresentadas são apenas exemplos e que não podem, em qualquer extensão, limitar o âmbito da pratica desta invenção. Os compostos da presente invenção podem também utilizar-se para tratamento de varias disfunções da memória caracterizadas por função colinérgica diminuida, tal como, a doença de Alzhei-mer. O efeito pode ser ajustado pela determinação da capacidade destes compostos para inibirem a actividade da enzima acetilcolines terase e assim o aumento dos níveis de aceticolina no cérebro. Este efeito pode também ser ajustado por determinação da capacidade destes compostos para recuperação da memória colinergica-raente deficiente no Dark Avoidance Assay. Neste ensaio os ratos são testados para a sua capacidade em recordar os estímulos desagradáveis durante um período de 24 horas. Coloca-se um rato numa câmara que contem um compartimento escuro, ao mesmo tempo que se administra um choque eléctrico através de placas metálicas no chão. Remove-se o animal do dispositivo de ensaio e ensaia-se, de novo, 24 horas mais tarde, para a sua capacidade san recordar o choque eléctrico.
Se se administrou escopolamina, um anti-colinérgico que ê conhecido por causar demos na memória, antes da exposição inicial do animal â câmara de ensaio, o animal entra, de novo, no compartimento escuro rapidamente depois de ser colocado na câmara de ensaio 24 horas mais tarde. Este efeito da escopolamina é bloquea do por um composto de ensaio activo, o que origina um intervalo . maior antes da reentrada no compartimento escuro, j Os resultados para o composto obtido são expressos como a percen - 10
?*Mi tagem de um grupo de animais nos quais o efeito de escopolamina ê bloqueado, como manifestado por um maior intervalo entre serem colocados numa câmara de ensaio e a sua reentrada no compartimento escuro. Os resultados do Dark Avoidance Assay para os compostos representativos desta invenção e um composto de referência apresentam-se no quadro 2, QUADRO 2
Dose Composto mg/kg.s.c. Cloridrato de 2-(3-cloro--fenil)-1-/ 3-(dimetil--araino)-fenil/etanona 0.16 fisostigmina 0.31 (referência) % de animais com inversão de deficiência de memõria induzida por escopolamina 40 20
Os compostos da presente invenção podem ser administrados por via oral, por exemplo, com um dlluente inerte ou com um veiculo comestível. Podem meter-se em capsulas de gelatina ou comprimir-se em pastilhas. Para administração terapêutica oral, os compostos podem ser incorporados com excipientes e utilizados na forma de pastilhas, comprimidos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, gomas de mascar e análogos. Estas preparações contêm pelo menos, 4% de alquil-amino- e alquil-ami-no-alquil-di-aril-cetonas desta invenção, o ingrediente activo, mas pode variar de acordo com a forma particular e pode, convenientemente, estar compreendido entre 4% e aproximadamente 70% do peso da unidade, A quantidade do composto presente nas composições ê tal que se obtêm uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção preparam-se de tal forma que uma forma unitária de dosagem oral contêm entre 5,0-300 miligramas de alquil-amino- e alquil-amino-al quil-di-arilcetonas da presente invenção.
As pastilhas, pílulas, cápsulas e análogos podem também conter os ingredientes seguintes: um ligante, tal como, uma celulose mlcrocristalina, goma alcantira ou gelatina, e excipientes, tais - 11 -
como, amido ou lactose, um agente úesintegrante, tal como, ácido algínico, Primogel, amido de milho e análogos, um lubrificante, tal como, estearato de magnésio ou Sterotes; um agente deslizan-te, tal como diÕxido de silício coloidal; e um agente edulcoran-te, tal como, sacarose ou sacarina ou um agente aromatizante, tal como, hortelã, salicilato de metilo, ou aroma de laranja. Quando a unidade de dosagem ê uma cápsula, pode conter, alem dos materiais do tipo anterior, um veículo líquido, tal como, um ó-leo gordo. Outras formas unitárias de dosagem podem conter outros materiais que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, como revestimentos. Assim, as pastilhas ou as pílulas podem ser revestidas com açúcar, goma laca, ou outros agentes de revestimento entéricos. 0 xarope pode conter, alem do composto activo, sacarose, como agente edulcorante, e determinados conservantes, corantes, e eolorantes e aromas. Os materiais utilizados na preparação destas várias composições devem ser far maceuticamente puros e nao tóxicos nas quantidades utilizadas. Para administração terapêutica parentêrica, os compostos da presente invenção podem ser incorporados numa solução ou suspensão. Estas preparações contem, pelo menos, 0,1% dos derivados alquil--amino e alquil-amino-di-aril-cetonas desta invenção, mas pode variar entre 0,5 e aproximadamente 50% do seu peso. A quantidade do composto activo das composições ê tal que se obtêm uma for ma de dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção, preparam-se de tal forma que uma unidade de dosagem parentêrica contêm entre 0,5 e 100 miligramas do derivado alquil-amino e alquil-amino-di-arilcetona desta invenção.
As soluções ou suspensões podem também incluir os adjuvantes seguintes: um diluente estéril, tal como, água para injecção, solução salina, óleos estáveis, poli-etileno-glicõis, glicerina, propileno-glicol ou outros solventes sintéticos; agentes anti--bacterianos, tais como, álcool benzílico ou metil-parabeno; an-ti-oxidantes, tais como, ácido ascõrbico ou bissulfito de sódio; agentes de guelação, tais como, ácido etileno-di-amino-acêtico; agentes tampão tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agen-* tes para ajustar a tonicidade, tais como, cloreto de sódio ou - 12 -
WIBIm.mubi *5^
dextrosa. As preparações pareniericas podeia meter-se em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas feitos de vidro ou plástico.
Os exemplos de alguns dos compostos incluem: 2 (3-f luoro-fenil) -1-/”3-di-metil-amino) fenil/etanona; 2-(3-iodo-fenil)-l-/~3-(di-metil-amino)fenil/etanona; 2- (3-tri-f luoro-f enil) -l-/~3-di-metxl-amino) fenil/etanona; 2 (3-metilmf enil) -l-/~~3** (di-metil~ amino) fenil)etanona; 2-(2-cloro-fenil)-1-/ 3-(di-metil-amino)fenil/etanona; 2- (3,4-di-cloro-fenil) -1-/""3- (di-etil-amino) fenil/etanona; 2- (3-cloro-fenil) -l-/f*3- (u-etil-K-metil-amino) fenil/etanona; 2.2- di-f luoro-l-/~2- (di-metil-amino) fenil/-2fenil-etanona; 2.2- di-f luoro-l-/~ 4- (di-metil-amino) fenil/-2- (3-metoxi-fenil) e-tanona; 2.2- di-f luoro~l-/~"4- (di-metil-amino) fenil/-2- (3-cloro-fenil) eta nona; 2- (3-nitro-fenoxi) -l-/~3- (di-metil-amino) fenil/etanona; 2- (3-tri-fluoro-metil) fenoxi) -1-/"”3- (di-metil-amino) fenil/etanona; 2(2,3-di-cloro-fenoxi) -l-/~3- (di-metil-amino) fenil/etanona; 3- (3-cloro-fenil)-2,2,3,tri-fluoro-l-/”"3-(di-metil-amino)fenil/ propanona; 2- (3-cloro-f enoxi) 2,2-di-f luoro-l-/~3-di-metil-amino) fenil/etanona.
Os exemplos seguintes são para ilustrar e não podem ser considerados como limitantes da invenção aqui descrita.
As temperaturas são dadas em graus centígrados, excepto se indi cado de outro modo.
Exemplo 1 i
Cloridrato de 2-(3-cloro-fenil)-!-/ (di-metil-amino)metil/fenil/ etanona
Adicionou-se uma solução de 5,50 g de brometo de 3-cloro-benzilo em 100 ml de éter seco, lentamente, a 0,98 g de magnésio em 150 [ ml de éter seco, sob atmosfera de azoto. Agitou-se o reagente de • Grignard à temperatura ambiente durante 1 hora e, depois, adicig - 13 — nou-se a uma solução de 2,86 g de 3~/~ (cli-rsetil-amino) metil/ben-zonitrilo em 150 ml de êter seco. Agitou-se a massa resultante ã temperatura ambiente durante a noite e depois terminou-se com a adição, gota a gota, de solução de cloreto de amónio saturada. Diluiu-se esta com água e separaram-se as camadas. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo e secar ara-se os extractos orgânicos combinados (Na2SC>4), filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente (gel de sílica? acetato de etilo) e depois tratou-se com EC1 etirico ate ficar acido ao papel de tornesol húmido. Recolheu-se o precipitado e recristalizou-se a partir de etanol-eter para proporcionar 2,2 g de cloridrato de 2-(3-cloro-fenil)-l-/~3-/~ (âi-metil-amino)me-til7fenil7etanona, p.f. 187-189°C.
Analise:
62.97%C 5.91% 4.32%Ef 62.92%C 5.97%H 4.35%M
Calculado para C^^H^gCINO.HCl : Encontrado:
Exemplo 2
Cloridrato de 2-(3-cloro-£enil)-l-/~3-(di-metil-amino)fenil/eta-nona
Adicionou-se uma solução de 10,0 g de cloreto de 3-cloro-benzilo em 100 ml de êter seco, lentaiaente, a 2,26 g de magnésio em 75 ml de êter seco, sob atmosfera de azoto. Agitou-se o reagente de Grignard ã temperatura ambiente durante 1 hora e, depois, adicionou-se a uma solução de 4,5 g de 3-di-me-til-amino-benzonitrilo em 150 ml de éter seco. Depois da adição, adicionou-se uma quantidade catalítica de CuBr e agitou-se a solução durante a noite. Terminou-se a reacção com 200 ml de solução de cloreto de amónio e diluiu-se com água. Separaram-se as camadas e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Secaram -se as camadas orgânicas combinadas (X^SOg), filtraram-se e eva poraram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente (gel de sílica, 8:1 hexano/acetato de etilo) e, depois, tratou-se com HC1 eterico até ficar acido ao papel de tornesol húmido. Recolheu-se o precipitado e cristalizou-se a partir de e-tanol-éter para proporcionar 3,8 g de cloridrato de 2-(3-cloro- 14 -
-fenil)-1-1-/ 3-di-meti1-amino) fenil/etanona, p.f. 92-94°C. Analise:
Calculado para C^E^gCINQ. ííCl: 61»95%C 5.52SH 4.51%N Encontrado: 62.14%C 5.58%H 4,57%K
Exemplo 3 1- (3-cloro-fenil) -3-/~3- (di-metil-amino7fenoxi7~2-propanona
Adicionou-se uma solução de 1G,G g de cloreto de 3-cloro-benzilo em 75 ml de êter seco, lentaraente, a 2,25 g de magnésio em pó em 75 ml de eter seco sob atmosfera de azoto. Agitou-se o reagente de Grignard â temperatura ambiente durante 1 hora e, depois, adicionou-se uma solução de 5,47 g de 3-(di--metil-amino)fenoxi-acetonitrilo em 200 ml de eter seco agitada ja 0°C. Aqueceu-se a reacção â temperatura ambiente durante a noi te e depois terminou-se com solução de IIH^CI. Diluiu-se a mistura com ãgua e separaram-se as camadas. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo e secaram-se os extractos orgânicos eorabi-nados CNa^SO^), filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente {gel de sílica; 8:1 hexano/ /acetato de etilo) e recristalizou-se a partir de acetato de e-tllo-hexano para proporcionar 4,3 g de 1-(3-cloro-fenil)-3-/~3--di-metil-amino)fenoxi/-2-propanona, p.f. 82-83°C.
Analise:
Calculado para C^K^CINO,^. 67.21SC 5.97%H 4.61%£í
Encontrado: 67.10%C 5.93%K 4.6‘0%H
Exemplo 4 2,2-di-f luoro-l-/~~4-(di-metil-amino)fenil7-2-fenil-etanona
Tratou-se uma solução de 4,0 g de 4-bromo-K,N-
O -di-metil-anilina em 50 ml de tetra-hidrofurano seco a 78 C, com 23,5 ml de terc-butil-lítio 1,7M em pentano, sob atmosfera de azoto, durante 5 minutos com agitação rápida. Depois de 0,5 ho-. ras, aqueceu-se a pasta até -30°C e adicionou-se a uma solução ' de 4,0 g ãe ^ / -di-fluoro-fenil-acetato em 50 rcl de tetra-hi- - 15 —
drofurano seco a -78°C. Depois de 1 hora a -78°C, permitiu-se que a solução aquecesse atê ã temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Verteu-se a solução em agua e extraiu-se com acetato de etilo. A evaporação proporcionou um solido que se purificou por cromatografia intermitente (1:1 acetato de etilo-he-xano) para proporcionar um pô. A recristalizaçao a partir de a-cetato de etilo-hexano proporcionou 1,75 g de 2,2-di-fluoro-l-£4-(di-metil-amino)fenil7“2-fenil-etanona, p.f. 115-116°C.
Análise:
Calculado para C^H^gFgKO: 69.81%C 5.49%H 5.09%M
Encontrado: 69.77%C 5.49%E 5.12δ1ϊ
Exemplo 5 2(3-cloro-fenil)-2,2-di-fluorc-1-/ 4-di-metil-amino)fenil/etano-na
Tratou-se uma solução de 4,2 g de 4-bromo-N,N--di-metil-anilina em 50 ml de éter seco, com 9,2 ml de uma solução 2,5M de n-butil-lítio em hexano, sob atmosfera de azoto e agitou-se â temperatura ambiente durante 2 horas. Arrefeceu-se esta solução a -78 C e adicionou-se a uma solução de 5,4 g de d , d -di-fluoro (3-cloro-fenil) acetato de etilo em 50 ml de ê-ter seco a -115°C. Depois de 2 horas, deitou-se a solução em á-gua e extraiu-se com éter. A evaporação proporcionou um resíduo semelhante a goma que se purificou por cromatografia intermitente (gel de sílica, 10:1 hexano-acetato de etilo) para proporcionar 2,1 g de um pô. A recristalizaçao a partir de hexano-acetato de etilo proporcionou 1,7 g de 2-(3-cioro-fenil)-2,2-di-fluoro--l-/*~4 (di-metil-amino)-fenil/etanona, p.f. 104-108°C.
Análise:
Calculado para C16H14C1 F2NO: 62.04%C 4.56%H 4.52%N
Encontrado: 62.23%C 4„56%E 4.45%I3
Exemplo 6 *iClorldrato de 2-(3-cloro-fenil)-2,2-di-fluoro-l-/~~3-(di-metil-• -amiuo/fenil/etanona - 16 -
Arrefeceu-se uma solução de 3,0 g de 3-brorao-Ν,Ν-di-metil-anilina em 60 mi de tetra-hidrofurano (Tiã?) seco a -78°C e tratou-se com 17,6 lai de uma solução 1,7M de tere-butil--lítio em pentano, sob atmosfera de azoto. Depois de 1 hora a -78°C, adicionou-se esta pasta fluida a uma solução de 3,5 ml de Λ , ot -di-fluoro {3-cloro-i;enil) acetato de etilo em 50 ml de
O THP e agitou-se a -78 C durante 1,5 horas. Terminou-se a reacçao vertendo-a em agua e extraiu-se com acetato de etilo. Evaporaram -se os extractos combinados e purificou-se o resíduo por EPLC /~18:1 hexano-acetato de etilo/ para proporcionar 3,7 g de uru 5-leo. Tratou-se este õleo com HC1 eterico e recristalizcu-se o precipitado, primeiro, a partir de acetato de etilo e, depois, THF-êter para proporcionar 1,48 g de cloridrato de 2-83-cloro--fenil) -2,2- (di-fluoro-1-/-3- (di-metil-amino) fenil/etanona, p.f. 104-106°C.
Analise:
Calculado para ci6Hi4CIF2NO,EClí 55.51%C 4.37%H 4.05%N
Encontrado: 55.442.C 4.48%H 3.9-3%N
Exemplo 7 1,1-ái-fluoro-3-/"3-(di-metil-amino)£enil-l-fenil-2-pentanona
Tratou-se uma solução de 12,1 g de m-di-metil--toluidina e 10,4 g de tetra-metileno-di-amina com 36 ml de uma solução 2,5 M de n-butll-lítio em hexano, sob atmosfera de azoto e agitou-se a 45°C durante 1,5 horas. Adicionou-se a esta solução, uma solução de 18,0 g de ^ / -di-fluoro-fenil)acetato de etilo em 150 ml de tetra-hidrofurano seco a ~78°C. Depois de 2 horas a -78°C, verteu-se esta solução em solução em bicarbonato de sõdio saturada e extraiu-se com acetato de etilo. A evaporação proporcionou um õleo gue se purificou por HPLC(7:1 hexano/ /di-cloro-metano) para proporcionar 6,3 g de um õleo gue cristalizou em repouso. A recristalização a partir de õter-pentano pro porcionou 4,2 g de l,l-di-fluoro-3-/~3-Sdi-metil-amino)fenil7~l--fenil-2-propanona, p.f. 76-77°C. - 17 ι
Analise:
Calculado para C Encontrado: 17H17F2ÍÍO:
70.57%C 5.92%H 4.84SH 70.39%C 5.96%H 4.75%H
Exemplo 8 1- (3-cloro-fenil) -3-/~3-di-Eietil-aXiiino)fenil7-2-prQpanona
Tratou-se uraa mistura, rapidamente agitada, de 100 ml de hidróxido de sódio aquoso a 40%, 1,2 g de iodeto de tetra-butil-amõnio, 12,9 g de isocianeto de tosil-metilo e 120 ml de di-cloro-metano, com 19,5 g de bromidrato brometo de 3-(di -metil-amino) benzilo sólido. Depois de 30 minutos, adicionaram--se 15 g de brometo de 3-cloro-benzilo e agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 2 horas e depois separou-se. Neutra lizou-se a fase aquosa e extraiu-se com di-cloro-metano. Evapora ram-se os extractos combinados e purificou-se o resíduo por cro-matografia líquida de elevada capacidade (di-cloro-metano) para proporcionar 5,4 g de um pó. Fez-se a suspensão deste pÕ em 25 ml de eter e 10 ml de di-cloro-metano e tratou-se com 2 ral de HCl concentrado. Agitou-se esta mistura durante 5 minutos, neu-tralizou-se e extraiu-se com di-cloro-metano. A evaporação proporcionou um Óleo que se purificou por cromatografia intermitente (di-cloro-metano) para proporcionar 2,3 g de um pó. A recris-talização a partir de êter hexano proporcionou 1,7 g de l-(3-clo ro-fenil)-3-/~3-(di-metil-amino)feniJ/-2-propanona, p.f. 58-60°C
Analise:
Calculado para C17H18CINO: 70.95%C 6.30%H 4.87%N
Encontrado: 70.80%C 6.4Q%H 4.75%N
Exemplo 9 1-(3-cloro-fenil)-2-/ 3-(di-metil-amino)fenoxi/etanona
Agitou-se uma pasta fluida de 3,0 g de 3-di-me til-amino-fenol, 6,05 g de carbonato de potássio moído e 75 ml de acetona, ã temperatura ambiente sob atmosfera de azoto duran-• te 30 minutos e, depois, adicionou-se, gota a gota, uma solução . de 7,66 g de ^ -bromo-3-cloro-aceto-fenona em 75 ml de acetona. - 18 -
Agitou-se a pasta fluida ã temperatura ambiente durante 72 horas A filtração e evaporação proporcionou um resíduo que se purificou por cromatografia líquida de elevada capacidade (7 zl hexano--acetato de etilo). Recristalizou-se o sólido resultante a partir de acetato de etilo-hexano para proporcionar 3,0 g de l-(3--cloro-£enil)-2-/~3-{di-metil-amino)fenoxi7etanona, p.f. 101--103°C.
Análise:
Calculado para C^H^CINC^: 66.32%C 5.57%E 4.83%K
Encontrado: 66.33%C 5.49%H 4.S1SH
Exemplo lo 1- (3-cloro-fenil) -2-/~4- (di-metil-aiaino>£enoxi7etanona
Tratou-se uma pasta fluida contendo 3,5 g de cloridrato de 4-di-metil-amino-fenol e 6,9 g de carbonato de potássio moído em 100 ml de 2-butanona, com uma solução de 7,0 g de 3-cloro- ^ -bromo-acetofenona em 75 ml de 2-butanona e, agitou-se tudo ã temperatura ambiente durante a noite. Terminou-se a mistura de reacção com solução de bicarbonato de sódio saturada e extraiu-se com di-cloro-metano. Secaram-se os extractos (Mg SO^), filtraram-se e evaporaram-se até um óleo. Purificou-se este óleo por cromatografia líquida cie elevada capacidade {7:3 he-xano acetato de etilo) para proporcionar um sólido. A reeristali zação a partir de êter hexano proporcionou 0,90 g de l-(3-cloro--fenil)-2-^f"4-(di-metil-srnlno)fenoxi/etanona, p.f. 69-7G°C.
Análise: Calculado para C^gH^CIHC^ s Encontrado:
66.33%C 5.57%H 4.83%K 66.14%C 5.51%E 4,71%W
Exemplo 11 2-(3-cloro-fenoxl)-l-/~"3-(di-metil-amino)fenil/stanona
Tratou-se uma pasta fluida, agitada, contendo 4,24 g de 3-cloro-fenol e 6,9 g de carbonato de potássio moído * em 150 ml de 2-butanona seca, com uma solução seca de 8,03 g de . 3-di-metil-amino- ^ -bromo-acetofenona em 60 ml de 2-butanona - 19
seca. Agitou-se esta mistura a 40°C sob atmosfera de azoto claran te a noite e depois evaporou-se. Absorveu-se esta massa em di--cloro-metano, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de elevada capacidade (di-cloro--metano) para proporcionar um õleo que cristalizou por repouso. A recristalização a partir de êter proporcionou 4,4 g de 2-(3--cloro-fenoxi)-l-^~~3- (di-metil-amino) fenil/etanona, p.f. 70-72° C.
Análise: Calculado para C^gH^gCINOgs Encontrado:
56.323C 5·57θΗ 4.83θΚ 66,18%C 5.31SH 4.76SN
Exemplo 12 2,31-di-fluoro-aeetofenona
Adicionou-se uma solução de 25 g de 3-bromo--cloro-benzeno em 100 ml de éter a uma solução de 15,1 g de te-tra-metileno-di-amina, 52,4 ml de uma solução 2,5M de n-butil--lítio em hexano e 75 ml de éter, a -78°C sob atmosfera de azoto Depois de 1 hora, adicionou-se uma solução do 31,0 g de clorc--dl-fluoro-acetatc de etilo em 150 ml de eter. Depois de aquecimento â temperatura ambiente, verteu-se a reacção em solução de cloreto de amónio em excesso e extraiu-se com eter. Secaram-se os extractos (Ka2S0^) e evaporaram-se· Destilou-se o resíduo (0,1 mm de Hg) para proporcionar 1,7 g cie um óleo que se utilizou directamente. b. 1-(3-cloro-fenil)-2,2-âi-£luoro~3~hidroxi-3-/"3-(di-metil-a-mino)fenilToropanona
Agitou-se uma solução de 9,3 g de 2,3’-di-clo-ro-2,2-di-fluoro-acetofenona e 6,3 g de 3-di-metil-amino-benzal-deído em 50 ml de di-metil-formamida seca a 0°C, ao mesmo tempo que se adicionaram 4,0 g de zinco aetivado, em pequenas porções, sob atmosfera de azoto. Agitou-se a íBistura durante a noite, com aquecimento gradual, até ã temperatura ambiente. Terminou-se a reacção com. solução aquosa de NE^Cl e extraiu-se o produto cgm • acetato de etilo. Secaram™se os extractos orgânicos combinados 20 -
cetofenona em 75 ml de di-metil-fomamicla seca a Q°C, ao aesno tempo que se adicionaram 4,0 g de zinco activado, em pequenas porções, sob atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura durante a noite, com aquecimento gradual, ate ã temperatura ambiente. Terminou-se a reacção com solução aquosa de HIl^Cl e extraiu-se o produto com acetato de etilo. Secarem-se os extractos orgânicos combinados (Ifc^SO^), filtraram-se e evaporaram-se„ Purificou-se o resíduo por cromatcgrafia líquida de elevada capacidade (5sl hexano-acetato de etilo) e tratou-se o õleo resultante com HC1 etérico. Recolheu-se o sai e reeristalisou-se a partir de acetato de etilo para proporcionar 1,9 g de cloridrato de 3-(3-cloro--fenil)-2,2-di-fluoro-3-hidroxi-l“/"”3-(di-metil-amino)£eail/pro-panona, p.f. 140-142°C.
Analise:
4.55SE 3.72%H 4*49%H 3.65SH
Calculado para : 54.27SC
Encontrado: 54.23%C
Exemplo 14 a. 3- (3-cloro-fenil) -2,2,3-fcri-fiaoro-propionato âe etilo 21
Tratou-se uma solução de 23 g de 3-(3-cloro--*fenil) -3-hidroxi-2,2-di-fluoro-propionato ds atilo em 140 ml de CH^Cl^/ com uma solução de 14 g de trifluoreto de di-etil-a-raino-enxofre em 10 ml de CH^Cl^ â temperatura aipZoisnte. Depois de 3 horas, verteu-se a mistura em HaHCO^ aquoso, extraiu-se com acetato de etilo, secou-se (lía-Sõ.) e evaporou-se. Destilou ώ fí -se o resíduo (Q,lmm Hg) para proporcionar 18,7 g de ua õleo que se utilizou directamente. b. Cloridrato de 3- (3-cloro-£enil) -2,2,3-tri-£luoro-l-/““3-{cli--metil-amino)fenilTpropanona
Agitou-se uma solução de n-butil-lítio (25,2 ml de 2,5M em hexanos) e 7,33 g de tetra-metileno-amina em 100 ml de eter seco a -78°C, sob atmosfera de azoto, ao mesmo tempo que se adicionou uma solução de 12, β g de 3-bromo-H,κ-di-metil-anilina em 75 ml de éter seco, gota a gota* Agitou-se a reacção a -78°C durante 2 horas e depois adicionou-se a uma solução de 18,5 g de 3-(3-cloro-fenil)-2,2,3-tri-fluoro-propionato de etilo em 150 ml de éter a -78°C. Depois de agitação a -78°C durante 1 hora, aqueceu-se a reacção ate â temperatura ambiente. Terminou-se a reacção com solução aquosa de uE^Cl e alealinisou-se com solução diluída de K^CO^· Separaram-se as camadas e extraiu--se a fase aquosa con acetato ú& etilo. Secaraa-se as camadas orgânicas combinadas (StejSQ^), filtraram-se e evaporaram-se· Purificou-se o resíduo por croiastogrsfia líquida de elevada capacidade /~12:1 hexano-acetato fio etil©7 para proporcionar 15,1 g de õleo. Tratou-se este material com l-ICl etãrico e reeolheu-se o solido e recristalizou-se a partir de acetato de etilo para proporcionar 9,3 g de cloridrato d© 3-(3-cloro-fenil)-2,2,3-tri--fluoro-l-/~3-(di-metil-amino)fenil/propanona, p.f. 13S-140°C.
Análise:
Calculado paras 53.9S%C 4.26%H 3.7Q%!J
Encontrado; 54.71%C 4.25%H 3.73%H
Exemplo 15 a. l-cloro-l,l-di-£luoro-3-fonil-acetana - 22 -
Tratou-se uma solução de 20 g de clcro-di-flu oro-acetato de etilo em 15 O ml de éter oora um equivalente de cloreto de benzil-magnêsio em 63 ml de THE1, a -4ô°C sob atmosfe ra de azoto. Depois de 2 horas, verteu-se a reacçlo m. KS^Cl a-quoso e extraiu-se com éter. L evaporação e destilação ¢0,1 ra; Hg) do resíduo proporcionou 24, S g ele um cleo que se utilizou directamente. b. Cloridrato de 3,3-di-fluoro-4-hidroxi-4-/~3-(di-niefcil-amino) fenil/^l-fenil-l-butanona
Agitou-se uma solução de 20 g de l-cioro-1,1--di-fluoro-3-fenil-acetona e 13,3 g de 3-di-metil-amino-benzal-deído em 35 ml de di-metil-formamida seca, sob atmosfera de azo to ao mesmo tempo que se adicionaram 8,7 g de zinco activado em três porçoes. Aqueceu-se a pasta fluida a 60°C e agitou-se durante a noite. Terminou-se a reacçao com solução de iffi^Cl, aica linizou-se com solução de KgGQg, 0 extraiu-se com acetato de e-tilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (Na^SO^)» filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromato-grafia líquida de elevada capacidade (6:1 hexano-acetato de atilo) para proporcionar 6,2 g de uru õleo* Tratou-se esta material com HCl etêrico e recollieu-se o solido e recristalizou-ae a partir de acetato de etilo para proporcionar 4,3 g de cloridrato de 3,3-di-fluoro-4-hidroAÍ-^ 3- (di-metil-amino) -fen.il/-i-fsnii~2--butanona, p,f. 159-161°C.
Analise:
Calculado para: 60.7S3C 5«67%H 3,940*1
Encontrado; SQ.71%C 5.86%E 3·91%«
Exemplo 16 2-(3-cloro-fenil)-1-/"“4-(di-metil-amino)fenil7etanona
Agitou-se uma mistura de 3,08 g de 2-(3-cloro--fenil)-2-hidroxi-l-/—4-(di-metil-amino)-fenil/etanona, 3 squiva lentes de estanho musgoso, uma extremidade de espãtula de sulfato de cobre (II), 20 ml de HCl concentrado, e 60 ml de etancl a 95%, ao refluxo durante 3 horas. Mcalinizou-se a mistura com - 23 -
solução ue carbonato de potássio & filtrou-se. Lavou-se a pasta coni acetato de etilo e separou-ss o filtrado. Extraiu-se a fase aquosa com acetato cie ecilo e sacaram-se as camadas orgânicas combinadas (líagSO^), filtraram-se © evaporaram-se, Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente (10:1 hexano-acet&to de etilo) e uepois recristalizcu-se a partir dô acetato de eti-lo-hexano para proporcionar 3,3 g de 2-(3-cloro-fenil)-l-/~4-(cU, -metil-amino)fenil/etanona, p.f. 126-128°C.
Analise:
Calculado para C. ,-H, ,.ΟΠϊΟ
J 16 16
Encontrados
7G.350C
5.89SH 5.98%H Ó · Iclí J 5,06SIÍ
Exemplo 17 2- (3-cloro-fenil) -2-fluoro-l-74“ (dl-iaetil-amino) fenil/etanona
Agitou-se uma solução de 6,7 g de tri-fiuore-to de di-etil-amino-enxofre em 20 ml de di-cloro-aetano seco, a -7S°C sob atmosfera de azoto, ao mesmo tempo que se adicionou, gota a gota, uma solução de 12 g de 2-(3-cloro-fenil)-2-hidroxi--1-/ 4-(di-metil-amino)-fenil/etanona e® 200 ml de ái-cloro-ma-tano seco. Aqueceu-se a mistura atê ã temperatura ambiente a a-gitou-se durante 72 horas. Verteu-se a mistura em 200 mi õ& ã-gua gelada e separaram-se as camadas. Secou-se a caruada orgânica (ba2S04), filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente (8:1 hexano-acetato de etilo) e, depois, recristalizou-se a partir de eter-hexano para proporeio nar 1,1 g de 2- (3-cloro-fenil) -2-fluoro-l-/~4- (di-metii-artd.no) fenil/etanona, p.f. 90-92°C.
Análise:
65.87SC 65.88SC
5.1S%H 4.80%S’ 4.71ΏΪΤ
Calculado para C^gE^^CIFNO: 5.16%1
Encontrado - 24 -

Claims (1)

  1. Processo para a preparação de um composto de formula I Ar
    m n P
    <CHR1)t-nr2R3 em que Ar é arilo da formula em que V ê hidrogénio, halogêneo, alquilo inferior, alcoxi infe rior, CF3# N02 e u ê um número inteiro de 1 a 3; X e Y sao inde pendentemente -CH^r -CF^- ou -CHF-; Z e W são independentemente -CH^-, -O-, -CHGH-, ou -CHF-í m,n,p,q e t são números inteiros que são independentemente 0 ou 1; ê H ou alquilo inferior, e Rg são alquilo inferior; e dos seus sais de adição de acido farmaceuticamente aceitáveis e quando são aplicáveis as suas misturas racémicas e isõmeros õpticos e geométricos, caracteri-zado por a) se fazer reagir um composto da formula III III Ar- (Z) a- (Y) n-MgHal em que Ar, Z, Y, m e n são como definido e Hal ê Cl, Br ou I, com um composto de formula XV
    25 - (IV)
    orraente e R4 e um derivado de ácido carboxllico, ou b) se fazer reagir um composto de fórmula V em que Hal ê Cl, Br ou I e W, X, R^, R2, R^, q, p e t sao como definido, com um metal sob condições convencionais da reacção de Grignard, e depois se fazer reagir o reagente de Grignard resultante com um composto da fórmula VX Çj Ar-(Z)(Y)^-C-ORg (VI), m e n são como definido e Rg e alquilo inferior, ou c) se fazer reagir um composto da fórmula VI (VI), em que Ar, Z, Y, m e n são como definido e Rg ê alquilo inferior, com um composto da fórmula VII (VII) (CHR1)t-NR2R3
    Li em que R^, R2, R3 e t são como definido, para formar um com posto da fórmula X, em que p e q são 0, ou d) se fazer reagir um composto da fórmula VIII Ar-CH (VIII) em que Ar e como definido, com um composto da fórmula xx - 26 Η-
    LS* «*2*3 em que R^, R2f R2 e s®° como definido, para formar um com posto da formula I em que Z ê -CHOH-, m ê 1 n, p e q são O e A, R^, Rg' R3 e t são como definido e) se reduzir opcionalmente um composto da fórmula I como o ob tido no passo d) para formar um composto da fórmula lera gue E é -CE2- e.íl, f) se fazer reagir opcionalmente um composto da fórmula X como obtido no passo d) com trifluoreto de etilamino-enxofre para formar um composto da fórmula I, em que z e -CHP-, m ê 1, n, p e q são 0 e A, R^, R^, e t são como definido, ou g) se fazer reagir um composto da fórmula II (II) Ar- (Z ) -* (Y) -Hal m n em que Ar, Z, Y, m e n são como definido e Hal e Cl, Br ou I, e um composto da fórmula V Hal-(X)p-(W)q
    (CHR1)t“HR2R3 (V) em que X, W, R^, R2, R^, p, q e t são como definido, e Hal ê Cl, Br ou I com isocianeto de tosil-metilo, ou h) se fazer reagir um composto da fórmula xm
    em que R^, R2, R^ e t são como definido, na presença de uma base com um composto da fórmula XIV - 27 -
    em que Ar ê como definido, na presença de uma base, com um composto da formula XVII
    (CHR1)t-NR2R3 (XVII) em que Y, X, W, R^, R^, n, p, q e t são como definido e Hal é Cl, Br ou I, para formar um composto da formula I, em que Z ê O e m ê 1, ou j) se fazer reagir um composto da fórmula XIX fl Ar-(Z) -(Y) -C-(X) -Hal (XIX) m n p em que Ar, Z, ΐ, X, m, n e p são como definido e Hal ê Cl, Br ou I na presença de zinco activado sob condições típicas da reacção de Ref ormatskii, com um composto da formula XX
    (CHR1)t -NR2R3 (XX) em que R^, R2, R^ e t são como definido, para formar um com posto da fórmula I em que W ã -CHOH- e q e 1, ou k) se fazer reagir um composto da fórmula XXII Ar-CH (XXII) 28 em que Ar ê como definido, com um composto da formula XXXII
    | Β*1-(ϊ)η-0“(Χ) -(Wj (CHR1)t-WR2R3 (XXIII)
    e Hal e Cl, Br ou I, na presença de zinco activado sob condições típicas da reacção de Reformatskii, para formar um composto da formula I em que Z ê -CHOH- e m ê 1, e 1) se tratar opcionalmente um composto da fórmula I em que Z e W são independentemente -CHOH- e cada m e q são 1, com trifluoreto de dietilamino-enxofre para formar um composto da fórmula I, em que Z e W são independentemente -CHF- e cada a e q são 1. Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por V ser hidrogénio ou halogêneo, e u ser 1. Processo de acordo com a reivindicação 2, ca-racterizado por cada e serem rnetilo* Processo de acordo com a reivindicação 3, ca racterizado por t ser 0. - 5a - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado por se obter 2,2-difluoro-l~j/~4-ãimetil-amino) fenil/’ -2-fenil-etanona ou um seu sal de adição de ácido farmaceutiea-mente aceitável. - 6 - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca· racterizado por se obter 2-(3-cloro£enoxi)-l-/~3-(dí-metilami-‘ no)fenil/etanona ou um seu sal de adição de ácido farmaceutica-* mente aceitável» - 29 - - 7a - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se obter 3-(3-cloro-fenil)-2,2-difluoro-3-hidro xi-l-/f3~ (dimetilamino) fenil/propanona ou um seu sal de adição de acido farmaceuticamente aceitável. - 3a - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se obter 2-(3-clorofenil)3-(dimetilamino) feniljetanona ou um seu sal de adição de acido farmaceuticamente aceitável. - 9a - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de formula I quando preparado de acordo com a reivindicação 1. A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 14 de Dezembro de 1989, sob o numero de serie 450,502. Lisboa, 13 de Dezembro de 1990
    - 30
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