PT92731A - Processo para a preparacao de derivados de acidos carboxilicos - Google Patents
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Description
·\ Ο presente invento refere-se a um processo para a preparação de novos derivados de ácidos carbo-xílicos de fórmula geral
(I), em que A^ representa um radical arilo insubstituido ou substii tuido, Ar2 significa um radical arileno insubstituido ou subs-tituido, Rx representa hidrogénio ou um radical alifático ou aralifático, R2 representa um radical alifático ou aralifático, Rg representa hidrogénio, alquilo inferior ou alcanoílo in ferior, e Z representa um radical alifático bivalente, e dos seus sais, e a um processo para a preparação de composições farmacêuticas que contêm os referidos compostos ou seus sais, farmacêuticamente aceitáveis, e bem assim se refere à utilização dos referidos compostos e dos seus sais.
Como arilo, Ar^ representa sobretu do fenilo. Arilo Ar^ poderá estar mono- ou poli-substituido, por ex., di-, tri- ou tetrasubstituido, por ex., por substituin tes escolhidos do grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, hidroxi, trifluorometilo, e fenilo-alcoxi inferior, tal como 1-feniloalcoxi inferior; fenilo presente em fenilo-alcoxi inferior está insubstituido ou está mono- ou poli-substituido, por ex., di- ou tri-substituido, por ex., por substituintes escolhidos do grupo formado por alquilo inferior alcoxi inferior, halogénio, hidroxi e trifluorometilo. De preferência, os substituintes presentes em arilo Ar^ substituído são escolhidos do grupo formado por halogénio e alquilo in -ferior.
ciai, fenileno, ou seja, 1,3- ou 1,4- ou, de preferência, 1-2-fenileno, ou tienileno, tal como 2,3- ou, de preferência, 3,4--tienileno, e Ar2 poderá estar mono- ou poli-substituido, por ex., di-substituido, ou, no caso de fenileno, também trissubs-tituido, por ex,, por substituintes escolhidos do grupo forma do por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, trifluoro metilo e hidroxi.
Um radical alifático (R^, R2) está insubstituido, e de preferência, representa alquilo inferior ou alcenilo inferior; onde a ligação dupla está situada sobretudo numa posição superior à posição alfa.
Em especial, um radical ar alif áti^ co (Rjy representa fenilo-alquilo inferior, de preferên -cia, 1-fenilo-alquilo inferior, e fenilo poderá estar insubstituido ou estar mono- ou poli-substituido, por ex., di- ou tri-substituido, por ex., por substitui-tes escolhidos do grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, hidroxi e trifluorometilo. Preferem-se os correspondentes radi cais insubstituídos, tais como benzilo ou 1-feniletilo.
Um radical alifático bivalente Z representa sobretudo um radical insubstituido e, em especial, representa alcileno inferior, alcilideno inferior ou alcenile no inferior, de preferência um grupo de fórmula -<CH2)m-<CH-CH)n- em que m e n, independentemente um do outro, representam um número inteiro 0 ou 1, mas não são, ao mesmo tempo, iguais a O, ou m é igual a 2 ou 3 e n é igual a 0.
Os compostos de fórmula 1 podem formar sais através dps seus centros básicos. Assim, sais de compostos de fórmula I são sobretudo os correspondentes sais de adição de ácidos, de preferência sais de adição de ácidos, farmacêuticamente acenitáveis. Estes sais formam-se, por ex., com fortes ácidos inorgânicos, tais como ácidos minerais, por Ν ex., ácido sulfúrico, um ácid?o fosfórico ou um ácido halídri-co, com ácidos carboxílicos orgânicos, fortes, tais como ácidos carboxílicos de alcanos inferiores, por ex., ácido acético, tais como ácido dicarboxílicos saturados ou insaturados, por ex., ácido malónico, ácido maleico ou ácido fumárico, ou ácidos hidroxi-carboxílicos, por ex., ácido tartárico ou ácido cítrico, ou ainda com ácidos sulfónicos, tais como ácidos sul-fónicos de alcanos inferiores ou ácidos benzenossulfónicos in-substituidos ou substituidos, por ex., ácido metano- ou £-to -lueno-sulfónico.
Os compostos de fórmula I que apre sentem centros acídicos, por ex., aqueles compostos de fórmula X, em que representa hidrogénio, podem formar sais com bases, sendo preferidos os sais com bases, farmacêuticamente aceitáveis. Sais com bases apropriados são, por ex., os corres^ pond entes sais de metais alcalinos ou de metais alcalino-terro sos, por ex., os sais de sódio, potássio ou magnésio, ou sais de metais de transição, farmacêuticamente aceitáveis, tais como os sais de zinco ou de cobre.
Estão também incluídos os sais nor malmente inapropriados para fins farmacêuticamente, uma vez que estes sais se podem utilizar, por ex., para o isolamento ou a purificação de compostos livres de fórmula I e dos seus sais, farmacênticamente aceitáveis.
Assim, por ex., o presente invento refere-se a um processo para a preparação de compostos de fórmula I, em que Ar^ representa um radical arilo insubstituído ou substituído, Arg representa um radical arileno insubstituído ou substituído, R. representa hidrogénio ou um radical ali-fáti=o_ou «.lirttieS, R2 representa « raaical lirfti» ou aralifático, R^ significa hidrogénio e z representa um radical alifático bivalente, e se refere ainda a um processo para a preparação de composições farmacêuticas que contêm os referidos compostos, e se refere à utilização destes compostos; nes- te contexto, os compostos de fórmula I podem estar presentes na forma livre ou na forma de sais, com a condição de que os compostos de fórmula I, que existem sob a forma de sais em preparados farmacêuticos, estejam presentes na forma de sais, farmacêuticamente aceitáveis.
Na presente memória descritiva, os radicais ou compostos assinalados com o termo 'inferior' são aqueles radicais ou compostos que contêm um número máximo de 7 átomos de carbono, em especial, um número máximo de 4 átomos de carbono (átomos C).
Alquilo inferior representa me-tilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec.-butilo ou terc.-butilo e abrange, também, os correspondentes radicais pentilo, hexilo e heptilo.
Alcoxi inferior representa meto-xi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec.--butoxi ou terc.-butoxi e também inclui os correspondentes radicais pentiloxi, hexiloxi e heptiloxi.
Halogénio representa sobretudo halogénio com um número atómico até 35, isto é, flúor, cloro ou bromo e também abrange iodo.
Alcenilo inferior representa um radical de cadeia linear ou ramificada e apresenta sobretudo 3 ou 4 átomos de carbono e representa, de preferência, alilo ou but-2-enilo.
Alcileno inferior representa um radical de cadeia linear ou ramificada, contém sobretudo um número máximo de 4 átomos de carbono e, de preferência, significa metileno, etileno, 1,3-, 1,2- ou 2,3-propileno, 1,1- ou 2,2-dimetil-etileno ou 1,4-butileno. -7-
Alcilideno inferior apresenta uma cadeia linear ou ramificada, contém, sobretudo, entre 2 e 4 átomos de carbono e, de preferência, representa etilideno, 1,1- ou 2,2-propilideno ou 1,1- ou 2,2-butilideno.
Alcenileno inferior apresenta uma cadeia carbonada linear ou ramificada, contém, em especial entre 2 e 4 átomos de carbono e, de preferência, representa etenileno, 1,3-prop-l-enileno, 1,3-prop-2-enileno, 1,4-but-l--enileno, 1,4-but-2-enileno ou 1,4-but-3-enileno.
Alcanoílo inferior representa
Ci-Cg-alcanoílo, de preferência Cg-Cg-alcanoílo, por ex., for-milo, acetilo, propionilo, n-butirilo, isobutirilo ou pivaloí-lo.
Fenilo-alquilo inferior representa fenilo-C^-C^-alquilo, em especial fenilo-C^-C^-alquilo, sendo que o grupo fenilo se encontra, de preferência, na posição 1 do grupo alquilo, por ex., benzilo, 1-feniletilo ou 1-fenilpropilo; o anel de fenilo poderá estar substituído tal como atrás se indica ou, de preferência, pode estar insubsti-tuído.
Fenilo-alcoxi inferior representa fenilo-C^-C^-alcoxi, em especial fenilo-C^-C4-alcoxi, onde o grupo fenilo se encontra, de preferência, na posição 1 do grupo alcoxi, por ex., benziloxi ou 1-feniletoxi; o anel de fenilo pode estar substituído tal como se refere atrás ou, de preferência, pode não estar substituído.
Os compostos de fórmula I e os seus sais, farmacêuticamente aceitáveis, possuem valiosas propriedades farmacológicas. No âmbito de modelos experimentais apròjpriados, eles apresentam-se como inibitórios 'duais' da ciclo-oxigenase e da 5-lipoxigenase. -8-
Os compostos que apresentam propriedades inibitórias da ciclooxigenase ou da 5-lipoxigenase já se conhecem. Envidaram-se muitos esforços no sentido de descobrir compostos inibitórios eficazes, tanto da ciclooxigenase como da 5-lipoxigenase ('inibitórios duais'). As enzimas ciclooxigenase e lipoxigenase desempenham um papel importante na metabolização do ácido araguidónico. Ao passo que a metabo-lização, induzida pela ciclooxigenase, do ácido araquidónico resulta, inter alia, na formação de prostaglandinas, por ex., prostaglandina Eg (pGEg), e de tromboxanos, por ex., tromboxa-no Ag (TXAg), a via de degradação induzida pela 5-lipoxigena-se dá origem à formação de leucotrienos, por ex., leucotrieno B4 (LTB4), e leucotrieno C4 (L,TC4). PGEg e TXAg têm importância na evolução de processos inflamatórios e processos álgi-cos. Por conseguinte, os inibitórios da ciclooxigenase podem utilizar-se no tratamento de processos inflamatórios. Os leucotrienos desempenham um papel decisivo no desenvolvimento de processos alérgicos e inflamatórios, pelo que podem ser aproveitados os inibitórios da 5-lipoxigenase no tratamento de alergias. A acção inibitória dos compostos de fórmula I e dos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis, sobre a enzima ciclooxigenase poderá verificar-se, experimentalmente, com base no poder inibitório da formação de PGEg em macrófagos peritoneais de ratos, estimulados por 2imosan, re-gistando-se valores de CI5Q entre oerea de 0,07 e cerca de 1,5 jamole.
Também a acção inibitória doscom-postos de fórmula I e dos seus sais, farmacêuticamento aceitáveis, sobre a enzima 5-lipoxigenase pode demonstrar-se experimentalmente, por ex., com base na inibição da formação de LTC4 em macrófagos peritoneais de ratinhos estimulados por zimosan, registando-se, neste caso, valores de CI^q entre cerca de 0,02 e cerca de 1,0 jimole.
Estes resultados Apodem também ser confirmados, in vivo, em cães, a seguir à administração oral.
As propriedades anti-inflamatorias dos compostos de formula 1 e dos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis, comprovam-se igualmente através dos modelos experimentais, convencionais, da inflamação crónica e sub-crónica, por ex„, no âmbito do modelo experimental da artrite adjuvante na ratazana.
As propriedades anti-flogísticas sobre a pele, que os compostos de fórmula I também apresentam, conjuntamente com os seus sais, farmacêuticamente aceitáveis. podem ser demonstradas, in vivo, com base na sua acção inibitória sobre o edema da orelha de ratos, provocando experimentalmente pela aplicação de crotonina, através de um método similar ao adoptado por A. Tubaro et al , Agents and Actions 19, 371 (1986).
Em virtude das propriedades farmacológicas atrás mencionados, os compostos de fórmula I e os seus sais, farmacêuticamente aceitáveis podem utilizar-se, por ex., como compostos activos em preparados anti-inflamató-rios e anti-alérgicos, que se empregam, por ex... para o tratamento de processos inflamatórios, alergias, por ex., rinite alérgica, asma, por ex., asma brônquica, bem como anafilaxia. Assim, o presente invento refere-se a utilização dos compostos de fórmula I e dos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis, para a preparação de medicamentos correspondentes, e se refere a formulação (fabrico) industrial dos compostos activos contidos nos referidos preparados farmacêuticos-
Era especial, o presente invento refere-se a preparação de compostos de formula I, em que Ar^ representa fenilo insubstituído ou mono- ou ipoli-substituído por substituintes escolhidos do grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, hidroxi, trifluorometilo 10-
e fenilo-alcoxi inferior, e fenilo presente em fenilo-alcoxi inferior pode estar insubstituído ou estar mono- ou poli-subs tituído por substituintes escolhidos do grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, hidroxi e trifluo rometilo, Ar 2 representa um radical fenileno ou tienileno', in substituído ou mono- ou poli-substituído por substituintes escolhidos do grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, halogénio e hidroxi. representa hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, ou fenilo-al-quilo inferior que, na parte de fenilo, está insubstituído ou mono- ou poli-substituído por substituintes escolhidos do grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, hidroxi e trifluorometilo, R2 representa alquilo inferior, alcenilo inferior, ou fenilo-alquilo inferior que, na parte de fenilo, está insubstituído ou está mono- ou poli-substituído por substituintes escolhidos do grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, hidroxi e trifluorometilo, Rg representa hidrogénio, alquilo inferior ou alcanoílo inferior, e Z representa alcileno inferior, alcilideno inferior ou alcenilideno inferior, e se refere ainda aos sais desses compostos. 0 presente invento refere-se sobretudo à preparação de compostos de fórmula I, sob a forma livre ou sob a forma de sais, em que Ar^ representa fenilo insubstituído ou substituído por substituintes escolhidos do grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, hidroxi, trifluorometilo e feniloalcoxi inferior, em especial 1-fenilo-alcoxi inferior, sendo que fenilo se encontra insubstituído ou está mono- ou poli-substituído, por ex., di-ou tri-substituído, por ex., por substituintes escolhidos do grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, hidroxi e trifluorometilo, Ar 2 re presenta um radical fenileno, tal como 1,2-fenileno, ou tienileno, tal como 3,4--tienileno, que está insubstituído ou está substituído por substituintes escolhidos do grupo formado por alquilo inferior alcoix inferior, trifluorometilo, halogénio e hidroxi, R^ re-
^ > 4 - presenta hidrogénio, alquilo inferior, alcenilò inferior, ou fenilo-alquilo inferior que, na parte de fenilo, está insubs-tituído ou está substituído por substituintes escolhidos do grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogé-nio, hidroxi e trifluorometilo, R2 representa alquilo inferior, alcenilò inferior, ou fenilo-alquilo inferior que, na parte de fenilo, está insubstituído ou está substituído por substituintes escolhidos do grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, hidroxi e trifluorometilo,
Rg representa hidrogénio e Z representa alcileno inferior,al-cilideno inferior ou alcenileno inferior.
Mais especialmente, o presente invento refere-se à preparação de compostos de fórmula I na forma livre ou na forma de sais, em que Ar^ representa fenilo insubstituído pu substituído por substituintes escolhidos do grupo formado por alquilo inferior contendo um número máximo de 7 átomos de carbono, alcoxi inferior contendo um número máximo de 7 átomos de carbono, halogénio com um número atómico até 35, hidroxi, trifluorometilo e 1-fenilo-aleoxi inferior contendo um número máximo de 4 átomos de carbono na parte de alcoxi inferior, tal como benziloxi, Ar^ representa fenileno ou tienileno insubstituído ou substituído por substituintes escolhidos do grupo formado por alquilo inferior com um número máximo de 7 átomos de carbono, halogénio com um número atómico até 35, e hidroxi, representa hidrogénio, alquilo inferior com um número máximo de 7 átomos de carbono, alcenilò inferior com 3 ou 4 átomos de carbono, ou fenilo-alquilo inferior, tal como 1-fenilo-alquilo inferior, que contêm um número máximo de 7 átomos de carbono na parte de alquilo inferior, e cuja parte de fenilo, tal como 1-fenilo, está insubstituído ou substituído por substituintes escolhidos do grupo formado por alquilo inferior com um número máximo de 7 átomos de carbono, alcoxi inferior contendo um número máximo de 7 átomos de carbono, halogénio com um número atómico até 35, hidroxi e trifluorometilo, R2 representa alquilo inferior com um número máximo de 7 átomos de carbono, alcenilò inferior com -12- -12-
3 ou 4 átomos de carbono, ou feniloalquilo iftférior, tal como 1-fenilo-alquilo inferior, que contém um número máximo de 7 átomos de carbono, na parte de alquilo inferior, e cuja parte de fenilo, tal como a parte de 1-fenilo, está insubstituída ou substituída por substituintes escolhidos do grupo formado por alquilo inferior com um número máximo de 7 átomos de car bono, alcoxi inferior com um número máximo de 7 átomos de carbono, halogánio com um número atómico até 35, hidroxi e trifluorometilo, representa hidrogénio e Z representa al-cileno inferior com um número máximo de 4 átomos de carbono, alcilideno inferior com 2 a 4 átomos de carbono ou alcenileno inferior contendo entre 2 e 4 átomos de carbono.
De preferência, o presente invento refere-se à preparação de compostos de fórmula I na forma livre ou na forma de sais, em que Ar, representa fenilo substituído por alquilo inferior com um número máximo de 4 átomos de carbono, tal como metilo, alcoxi inferior com um número máximo de 4 átomos de carbono, tal como metoxi, halogénio com um número atómico até 35, tal como flúor ou cloro, hidroxi, e/ou por benziloxi, tal como 2,6-dicloro-, 2,6-difluoro-, 2,6--dimetil-, 2-cloro-6-metil, 4-hidroxi-3-metoxi- ou 4-benzilo--xi-3-metoxi-fenilo, A^ representa fenileno insubstituído ou substituído por hidroxi, em especial 1,2-fenileno, ou tieni-leno, tal como 3,4-tienileno, representa hidrogénio ou 1--fenilo-alquilo inferior, contendo um número máximo de 4 átomos de carbono na parte de alquilo inferior, tal como benzilo R2 representa alquilo inferior com um número máximo de 4 átomos de carbono, tal como metilo ou isopropilo, R3 representa hidrogénio e Z representa alcileno inferior com um número máximo de 4 átomos de carbono, tal como metileno ou etileno, ou alcenileno inferior com 2 a 4 átomos de carbono, tal como etenileno.
Em especial, o presente invento refere-se à preparação de compostos de fórmula I e dos seus sais, em que Ar^ representa fenilo mono-, di-, tri- ou tetra
V -substituído por alquilo inferior com um número máximo de 4 átomos de carbono, tal como metilo, alcoxi inferior com um número máximo de 4 átomos de carbono, tal como metoxi, halo-génio com um número atómico até 35, tal como flúor ou cloro, hidroxi e/ou por benziloxi, Ar2 representa 1,2- 1,3- ou 1,4--fenileno insubstituído ou 2,3-tienileno insubstituído, R^ representa hidrogénio, 1-feniloalquilo inferior com um número máximo de 4 átomos de carbono na parte de alquilo inferior, tal como benzilo, ou C^-C^-alquilo,*'tal como metilo, R2 representa C^-C^-alquilo, tal como metilo, representa hidrogénio ou C2~C5-aleanoílo, tal como acetilo ou pívaloílo, e Z representa C^-C^-alcileno, tal como metileno, etileno ou 1,3--propileno, ou Cg-C^-alcenileno, tal como etenileno,
Em especial, o presente invento refere-se à preparação de compostos de fórmula I sob a forma livre ou na forma de sais, em que Ar^ representa fenilo dis-substituído, em especial nas posições 2 e 6, por halogéniocom um número atómico até 35, tal como cloro, Ar2 representa 1,2--fenileno, R^ representa hidrogénio ou benzilo, R2 representa alquilo inferior com um número máximo de 4 átomos de carbono, tal como metilo, R3 representa hidrogénio e Z representa metileno ou etileno. O invento refere-se muito especial mente à preparação de compostos de fórmula I e dos seus sais, em que Ar^ representa 2,6-difluorofenilo ou 2,6-diclorofenilo, Ar2 representa 1,2- ou 1,4-fenileno insubstituído ou 3,4-tie-nileno insubstituído, R^ representa hidrogénio ou benzilo, R2 representa C^-C^-alquilo, tal como metilo, representa hidrogénio e Z representa C^-C^-alcileno, tal como metileno, etileno ou 1,3-propileno.
Mais especialmente, o presente invento diz respeito a preparação de compostos de fórmula I e dos seus sais, em que Ar^ representa 2,6-diclorofenilo, Ar2 representa 1,2-fenileno insubstituído ou 3,4-tíenileno insubs- -14- * - ν' _ “% ^ \
tituido, R^ representa hidrogénio, R2 representa C^-C^-alqui-lo, tal como metilo, R3 representa hidrogénio e Z representa metileno. 0 presente invento refere-se espe cíficamente, à preparação dos novos compostos de fórmula I, mencionados nos exemplos práticos, e dos seus sais. 0 processo do presente invento pa ra a preparação dos compostos de fórmula I ou dos seus sais, pode realizar-se através de uma qualquer das seguintes varian tes: a) faz-se reagir um composto de fórmula
An - | - Ar2 - Z - COOH (Ha) ou um dos seus sais, e/ou um dos esus derivados reactivos, com um composto de fórmula R3-0-HN-R2 (Ilb) ou com um dos seus sais, ou b) para a preparação de um composto de fórmula I, em que R3 representa hidrogénio, ou um dos eeus sais, se transforma em hidrogénio o grupo protector P^, num composto de fórmula -15-
ou num dos seus sais, ou c) se faz reagir um composto de fórmula
An -
H (iVa) ou um dos seus sais, com um composto de fórmula
Xi - Ar2 -Z-CO-|-o-r3 (ivb), em que representa hidroxi esterifiçado, reactivo, ou com um dos seus sais, e, em cada caso, caso se desejar, se conver te um composto de fórmula I, obtido segundo o processo ou de acordo com outros meios, num outro composto de fórmula I, se separa uma mistura de isómeros obtida segundo o presente processo nos diferentes componentes individuais, se separa uma mistura de enantiómeros ou de diastereoisómeros, respectiva -mente, obtida segundo o presente processo, nos respectivos enantiómeros ou diastereoisómeros, e/ou se converte num sal um composto livre de fórmula I, obtido segundo o processo no com- -16-
As reacções referidas nas variantes atrás descritas e que serão abordadas mais adiante, reaM zam~se de maneira conhecida per se, por ex., na ausência ou, geralmente, na presença de um solvente ou diluente apropria -dos, ou de uma mistura destes solventes e diluentes; conforme as necessidades, estas reacções podem efectuar-se spb arrefecimento, à temperatura ambiente ou sob aquecimento, por ex., numa gama de temperaturas entre cerca de -802C e a temperatura de ebulição do meio reaccional, de preferência, entre cerca de -102 c e +1002 C e, se for necessário, num reactor fe -chado, sob pressão, numa atmosfera de um gás inerte e/ou em condições anidras.
Os compostos de partida atrás referidos e que mais adiante se referem, que se utilizam para a preparação dos compostos de fórmula I, ou dos seus sais, são conhecidos, pelo menos era parte, ou podem ser preparados se -gundo processos conhecidos per se, por ex., análogamente às variantes atrás descritas.
Os comentários que se fizeram em relação aos sais dos .compostos de fórmula I são também váli -dos, de fórmula análoga, para os sais dos compostos de fórmu las lia, 11b, III, IVa e IVb. Os compostos de fórmula lia podem também estar presentes sob a forma de sais com amónia ou aminas orgânicas, tais como aminas cícliccas, tais como raono-di- ou tri-alquilo inferior-aminas, tais como hidroxi-alqui-lo inferior aminas, por ex., mono-, di- ou tri-hidroxi-alqui-lo inferior aminas, hidroxi-alquilo inferior-aminas ou poli -hidroxi-alquilo inferior-aminas. Aminas cíclicas são, por ex., morfolina, tiomorfolina, piperidina ou pirroiidina. Mono--alquilo inferior-aminas adequadas são, por ex., etilamina ou terc.-fcutilamina; dialquilo inferior-aminas apropriadas são, por ex., dietilamina ou diisopropilamina, e tri-alquilo in -ferior-aminas apropriadas são, por ex., trimetilamina ou trie -17- -17-
tilamina.
Correspondnetes hidroxi-alquilo in ferior-aminas são, por ex., mono-, di- ou tri-etanolamina, e hidroxi-alquilo inferior alquilo inferior aminas, são, por ex. Ν,Ν-dimetilamino- ou Ν,Ν-dietilamino-etanol. Uma polihidroxi--alquilo inferior-amina apropriada e, por ex., glucosamina.
Variante a):
Um derivado de um composto de fórmula lia é, por ex., um dos seus derivados de ácidos carboxí -licos reactivos, por ex., um correspondente éster, em especial um éster activado, tal como um éster de alquilo inferior, éster de cianometilo, ou um éster de fenilo, que está insubsti-tuído ou está substituído, por ex., por nitro, uma correspondente amida, tal como uma amida formada com amónia ou com uma amina, por ex,, uma alquilo inferior-amina ou dialquilo in -ferior-amina, um correspondente anidrido de um ácido carboxx-lico, por ex., um anidrido formado com um ácido inorgânico, tal como um ácido halídrico, ou com um ácido carboxílico, tal como um ácido carboxílico de um alcano inferior, ou um deriva do de um ácido carboxílico formado por um dos agentes de acoplamento enumerados mais adiante, eventualmente in situ, ou activado por um apropriado catalisador de activação.
Materiais de partida preferidos são o ácido livre de fórmula lia, o seu éster de cianometilo, o seu éster de £-nitrofenilo, um dos seus anidiridos com um ácido halídrico, por ex., o correspondente cloreto do ácido, e os seus derivados, em especial o éster de succinimida, acti-vados por reagentes de acoplamento ou por correspondentes catalisadores de activação. 18-
Os compostos de fórmula Ilb são de preferência utilizados na forma de um sal, por ex., na forma de hidrocloreto. A reacção com um composto de fórmula Ilb ou com um dos seus sais realiza-se, por ex., na presença de uma base e, eventualmente, um agente de acoplamento, ao qual se poderá juntar um catalisador de activação apropriado. Assim, por ex,, a reacção do ácido livre de fórmula lia com uma hidroxilamina de fórmula Ilb ou um dos seus sais, realiza-se com vantagem, na presença de um reagente de acoplamento, em especial com adição de um catalisador de activação, e de uma base, ao passo que os correspondentes derivados ácidos reactivos são, com vantagem, levados a reagir na presença de uma base. Se o componente hidroxilamina tiver basicidade suficiente, então se torna supérfula a adição de uma base.
Os reagentes de acoplamento utilizados podem ser sobretudo carbodiimidas, por ex., Ν,Ν'-di--Ci-C4-alquil0- ou N,N'-di-Cg-C^-cicloalquilo-carbodiimidas, tais como N,N'-diisopropilcarbodiimida ou N,N-diciclohexilcar-bodiimida, com vantagem com adição de um catalisador de activação, tal como N-hidroxi-succinimida ou N-hidroxibenzotria-zole, eventualmente insubstituído ou substituído, por ex., por halogéneo, C^-C^-alquilo ou por C^-C^-alcoxi, ou N-hidro-xi-5-norborneno-2,3-dicarboxamida, e também C^-C^-alquilhalo--formatos, por ex., cloroformato de isobutilo, compostos de carbonilo apropriados, por ex., N, N'-carbonildiimidazole, compostos de 1,2-oxazólio apropriados, por ex., 3'-sulfato de 2--etil-5-fenil-l,2-oxazólio ou perclorato de 2-terc.-butil-5--metil-isoxazólio, ou compostos de acilamino apropriados, por ex., 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-dihidroquinolina, cianamidas de fosforilo ou azidas de fosforilo apropriadas, por ex., cia-namida de dietilfosforilo ou azida de difenilfosforilo, e também dissulfureto de trifenilfosfano ou haletos de l-C.-C.-al- 1 4 quilo-2-halopiridínio, por ex., iodeto de l-metil-2-cloro-pi-ridínio. 19-
Bases apropriadas são, por ex., hidróxidos, hidretos, amidas, alcanolatos, carbonatos, trife-nilmetilidas, di-C^-Cy-alquilamidas, amino-C^-Cy-alquilamidas ou C^-C^-alquilsililamidas de metais alcalinos, ou ainda naf-taleno-aminas, C^-C^-alquilaminas, compostos heterocíclicos básicos, hidróxidos de amónio e aminas carbocíclicas.
Exemplos destas bases são hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidreto de sódio, amida de sódio e etanolato de sódio, terc.-butanolato de potássio e carbonato de potássio, trifenilmetilida de lítio e diisopro-pilamida de lítio, 3-(aminopropil)-amida de potássio e bis--(trimetilsiíil)-amida de potássio, dimetilaminonaftaleno, di-ou tri-etilamina, piridina, hidróxido de benzil-trimetilamónio l,5-diaza-biciclo^i.3.07non-5-eno (DBN) e 1,5-diazabiciclo-/5.4.07undec-5-eno (DBtJ). São conhecidos alguns dos materiais de partida que se utilizam na variante a) dp processo, ou eles podem ser preparados análogamente aos processos para a preparação dos conhecidos materiais de partida.
Variante b): 0 grupo protector presente num composto de fórmula III ou num dos seus sais, é um dos grupos de protecção que se usam geralmente para a protecção de grupos hidroxi, de preferência, é benzilo ou tetrahidropi-ranilo. A transformação de em hidrogénio, isto é, a remoção do grupo protector, realiza-se de maneira usual, por ex., mediante solvólise ou redução, por ex., hidrogenólise catalítica ou dissociação redutora mediante sistemas redutores. Assim, por ex., remove-se benzilo mediante 20-
hidrogenólise catalítica, por ex., utilizando catalisadores de hidrogenação sob a forma de metais nobres, tais como Pd, Pd/C, Pt ou PtOg, por meio de sólvolise, por ex., com HBr ou HP líquido, ou por meio de clivagem redutora, por ex., com Na/NH-j, ao passosque se remove tetrahidropiranilo por meio de sólvolise, por ex., com um ácido halídrico, tal como ácido clorídrico, ou ácido trifluoroacético, O material de partida para a variante b) do processo pode obter-se de maneira usual, por ex., lançando mão do processo descrito na variante c), embora se utilize, em lugar de um composto de fórmula IVb ou de um dos seus sais, o correspondente derivado O-protegido de fórmula (Illa)
Xi - Ar2 - Z - CO - | - OPi ou um dos seus sais.
Variante c):
Hidroxi esterifiçado reactivo X^, presente num composto de fórmula IVb ou num dos seus sais, á sobnetudo hidroxi esterifiçado por um forte ácido inorgânico ou ácido sulfónico orgânico, por ex., halogénio, tal como cloro, bromo ou iodo, sulfoniloxi, tal como hidroxi-sulfoniloxi, halossulfoniloxi, por ex., fluorossulfoniloxi, CC^-C^-J-alca-nossulfoniloxi, insubstituído ou substituído, por ex., por halogénio, por ex., metano- ou trifluorometano-sulfoniloxi,
(C,--C7)-cicloalcanossulfoniloxi, porex., ciclohexanossulfoni-loxi ou benzenossulfoniloxi, insubstituído ou substituído, por ex., por (C^-C^-)-alquilo ou por halogénio, por ex., £-bromo-fenilo- ou £-tolueno-sulfoniloxi. De preferência, representa halogénio, em especial bromo ou iodo, e também representa cloro. A reacção de compostos de fórmula IVa ou dos seus sais, com compostos de fórmula IVb ou os seus sais, realiza-se de maneira usual, por ex., na presença de um agente catalítico, e a temperaturas elevadas, por ex., entre cerca de 5Q2C e cerca de 300SC, em especial entre cerca de 1002C e cerca de 2002C, utilizando-se um dissolvente inerte apropriado, de elevado ponto de ebulição, tal como um hidro-carboneto aromático, por ex., tolueno ou xileno, um alcanol inferior, por ex., álcool amílico, um sulfóxido, por ex., sul-fóxido de trimetilo, ou uma amida, por ex., N,N-dimetilforma-mida, triamida de ácido hexametilfosfórieo, ou N-metilpirro-lidona.
De preferência, adopta-se a varian te c) para a preparação de compostos de fórmula I, em que Ar2 representa um correspondente radical 1,3- ou 1,4-fenileno, ou para a preparação dos seus sais.
Agentes catalíticos adequados são por ex., cobre elementar, em especial cobre na forma activada, e/ou sais de cobre, tais como os correspondentes haletos, tais como cloretos, brometos ou iodetos, sulfatos ou óxidos.
Sais preferidos são os sais de cobre-(I), Poderá haver vantagem em adicionar um haleto de um metal alcalino ou metal alcalinoterroso, tal como iodeto de sódio ou de potássio. Geralmente junta-se à mistura reaccio-nal um equivalente, pelo menos; de uma base adequada, sobretudo um carbonato de um metal alcalino, por ex., carbonato de potássio. Também uma amina, tal como piridina, é apropriada. -22-
Alguns dos compostos de partida para a variante c) são conhecidos ou podem ser obtidos analogamente aos processos para a preparação dos conhecidos compostos de partida.
Um composto de fórmula I sob a forma livre ou sob a forma de um sal, obtenível de acordo com o processo do invento ou por meio de outros métodos, pode ser convertido num outro composto de fórmula I sob a forma livre ou sob a forma de um sal, de maneira usual.
Se, por ex., os compostos de fórmula I contiverem grupo insaturados, tais como grupos alceni-leno inferior ou alcenilo inferior, estes grupos poderão ser transformados nos correspondentes radicais saturados de maneira usual, por ex., por meio de hidrogenação catalítica, na presença de catalisadores para a hidrogenação, tais como metais nobres e seus derivados, tais como óxidos, por ex., níquel, níquel de Raney, paládio ou óxido de platina, que poderão estar fixados sobre um suporte, por ex., sobre carbono ou carbonato de cálcio. De preferência, a hidrogenação pode realizar-se, a pressões entre cerca de 1 e cerca de 100 atmosferas.
Hidrogénio Rg pode ser substituído por radicais alcanoílo inferior Rg. A introdução do radical alcanoílo inferior realiza-se de forma usual, por ex., na presença de um reagente apropriado para a introdução de grupos alcanoílo inferior, na presença de um solvente adequado ou numa mistura de solventes, sob aquecimento moderado ou à temperatura ambiente, por ex., entre cerca de 20SC e cerca de 802C e, eventualmente, na presença de uma base.
Reagentes apropriados para a introdução de grupos alcanoílo inferior são, por ex., os correspondentes derivados de alcanoílo inferior, tais como haletos de alcanoílo inferior, por ex., brometos ou, de preferência, -23-
cloretos, ésteres activados de ácidos àlcahóicos inferiores, por ex., ésteres cianometílicos, ésteres £-nitrofenílicos ou ésteres de N-succinimida de ácidos de alcanos in feriores, ou, de preferência, anidridos de ácidos alcanóicos inferiores. Exemplos detses reagentes são cloreto de acetilo, cloreto de pivaloílo e anidrido acético.
Solventes apropriados são, por ex., solventes inertes, tais, como hidrocarbonetos, por ex., benzeno, tolueno ou diclorometano, ou ácidos alcanóicos inferiores correspondentes ao radical de alcanoilo inferior do reagente utilizado para a alcanoílação, por ex., ácido acético no caso de anidridos acético. Ao utilizarem-se haletos de alcanoilo inferior, há vantagem em realizar a operação na presença de uma base, por ex., na presença de alquilo inferior--aminas, tal como trietilamina, ou compostos heterocíclicos básicos, tal como piridina.
Por sua vez, alcanoilo inferior Rg pode ser convertido em hidrogénio , por ex., mediante solvólise, tal como por meio de hidrólise moderada, por es., mediante tratamento com água, em condições neutras ou fracamente acídicas, por ex., tratamento com ácidos minerais ou carboxílicos, diluídos, aquosos, por ex., mediante tratamento com ácidô clorídrico ou ácido acético,
Substituintes fenilo-alcoxi inferior, insubstituído ou substituídos, presentes no anel Ar^ podem ser convertidos em substituintes hidroxi, de maneira usual, por ex., mediante solvólise ou redução, por ex., análogamente ao método referido na variante b) para a remoção de grupos benzilo protectores P^. Radicais fenilo-alquilo inferior R^ podem também ser substituídos por hidrogénio dema-neira análoga. cais alifático R,
Nos grupos amino -NR-j-, os radi-podem ser substituídos por hidrogénio R^, e -24-
hidrogénio R^ pode ser substituído por radicais alifáticos e por fenilo-alquilo inferior R^, de maneira habitual.
Nos grupos -O-Rg, radicais alquilo inferior Rg podem ser substituídos por hidrogénio Rg, e hidrogénio Rg pode ser substituído por alquilo inferior Rg, de forma usual.
Os sais dos compostos de fórmula I podem ser preparados de maneira usual. Assim, por ex., obtêm-se sais de adição de ácidos de compostos de fórmula I mediante tratamento com um ácido apropriado ou um apropriado reagente permutador de iões. Obtêm-se sais com bases, por ex., mediante tratamento com uma base adequada ou um apropriado reagente permutador de iões. Os sais dos compostos de fórmula I podem ser convertidos nos compostos livres de fórmula I, de maneira usual; por ex., os sais de adição de ácidos podem ser convertidos nos compostos livres mediante tratamento com uma base apropriada ou um reagente permutador de iões apropriado, e sais com bases podem ser convertidos, por ex., mediante tratamento com um ácido forte apropriado ou um apropriado reagente permutador de iões.
Os sais dos compostos de fórmula I podem ser convertidos em diferentes sais de compostos de fórmula I, de maneira usual, por ex,, os sais de adição de ácidos podem ser convertidos em sais de adição de ácidos diferentes, por ex., mediante tratamento de um sal de um ácido inorgânico, tal como o cloridrato, com um sal de um. metal apropriado, tal como um sal de sódio, bário ou de prata, de um ácido, por ex., com acetato de prata, num solvente adequado, no qual um sal inorgânico que se está formando, por ex., cloreto de prata, seja insolúvel, precipitando a partir da mistura reaccional.
Consoante a natureza do processos e as condições reaccionais, os compostos de fórmula I com propriedades halogénicas, em especial propriedades básicas, pode- -25-
Em consequência da estreita relação entre o composto de fórmula I na forma livre e na forma dos seus sais, subentende-se que a menção de um composto livre de fórmula ou de um dos seus sais também implica a existência dos correspondentes sais ou dos compostos de fórmula I, respectivamente, desde que isto seja compatível com o significado e os objectivos.
Os compostos de fórmula I, incluindo os sais de compostos capazes de formarem sais, podem também obter-se na forma dos seus hidratos e/ou podem incluir outros solventes, por ex., aqueles que se utilizarem, eventualmente, para a cristalização dos compostos que existem na forma sólida.
De acordo com a natureza dos compostos de partida e os métodos escolhidos, os compostos de fórmula I e os seus sais podem estar presentes na forma de um dos possíveis isómeros ou sob a forma de uma mistura desses isómeros. Em função da simetria molecular, por ex., consoante o número e a configuração absoluta e relativa dos centros qui-rais, tais como átomos de carbono assimétricos, podem obter--se como isómeros puros, por ex., enantiómeros puros e/ou dia£ tereoisómeros puros, tais como cis-/trans-isómeros puros ou compostos mesógiros. Por conseguinte, as misturas isómeras podem estar presentes, por ex., sob a forma de misturas enan-tiómeras, tais como racematos, misturas diastereoisómeras ou misturas de racematos. Nos compostos de fórmula I e dos seus sais, os átomos de carbono assimétricos poderão aparecer, por ex., nos correspondentes radicais alquilo inferior R^, e Rg e nos radicais alcileno inferior Z.
As misturas resultantes de dias-tereois&meros e misturas de racematos podem ser separadas nos -26-
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As misturas resultantes de diastereoisómeros e misturas de racematos podem ser separadas nos racematos ou diastereoisómeros puros, de maneira usual, com base nas diferenças de índole físico-química entre os componen tes individuais, por ex., por meio de cristalização fracciona-da, destilação fraccionada e/ou cromatografia.
Através de métodos conhecidos, as misturas de enantíomeros obtidas, tais como racematos, podem ser separadas nos enantíomeros individuais, por ex,, mediante cromatografia em adsorventes quirais, com o auxílio de micro-organismos adequados, por clivagem mediante enzimas específicas, imobilizadas, por meio da formação de compostos de inclu são (clatratos), por ex., utilizando éteres macro-moleculares quirais ("crown-ethers"), sendo, neste caso, apenas complexado um dos enantíomeros, ou mediante conversão em sais diastereoisómeros, por ex., por meio de reacção de um racemato básico como produto final com um ácido, ópticamente activo, tal como um ácido carboxílico, por ex., ácido tartárico ou ácido máli-co, ou um ácido sulfónico, por ex., ácido canforossulfónico, e separação da mistura de diastereoisómeros obtida desta forma, por ex., com base nos diferentes graus de solubilidade, para se obterem os correspondnetes diastereoisómeros, a partir dos quais se podem libertar os enantíomeros desejados pela acção de agentes apropriados. Há vantagem em isolar o enantiómero mais activo. 0 presente invento refere-se também àquelas formas de processo segundo as quais um composto que se pode obter como produto intermédio numa qualquer das fases do processo é utilizado como composto de partida e se realizam as restantes etapas do processo, ou se utiliza um composto de partida sob a forma de um dos seus derivados ou sais e/ou de um dos seus racematos ou enantiómeros ou, se forma um composto de partida nas condições reaccionais. -27-
No processo do .presente invento prefere-se utilizar aqueles compostos de partida e produtos intermediários (em cada caso, na forma livre ou na forma de um sal, que dêem origem aos compostos de fórmula I referidos notinicio desta memória como sendo essencialmente valiosos, bem como os seus sais, respectivamente. 0 invento refere-se também à preparação de novos compostos de partida e produtos intermediários (em cada caso, sob a forma livre ou na forma de um sal), por ex., se refere à preparação dos compostos de fórmula I e dos seus sais, respectivamente, e se refere ainda à sua utilização, além disso, as variáveis R^, R£, R^, Ar^,
Ar2 e Z têm os significados mencionados para os compostos de fórmula Ϊ. O presente invento refere-se também à utilização dos compostos de fórmula I e dos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis, para o tratamento de sintomas inflamatórios, alérgicos, asmáticos e anafilácticos, de preferência sob a forma de preparados, farmacêuticamente aceitáveis, em especial no âmbito de um método para o tratamento terapêutico do corpo humano ou de animais. O invento refere-se igualmente a um processo para a preparação de composições farmacêuticas, que contêm, como compostos activos, um composto de fórmula I ou um dos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis. Estas composições farmacêuticas destinam-se à administração entérica, como por via oral e rectal, ou à aplicação tópica ou parenté-rica, a animais de sangue quente, sendo que as composições contêm o composto, farmacológicamente activo, quer isoladamente, quer um conjunto com um veículo, farmacêuticamente aceitável. As composições farmacêuticas contêm, por ex., entre cerca de 0,1# e 100#, de preferência, entre cerca de 1# e cerca de 50#, de composto activo. Composições farmacêuticas próprias para administração entérica e parentérica são, por ex., aquelas sob a forma de unidades de dosagem, tais como drageias, comprimidos, cápsulas ou supositórios, e também ampolas. Estas fabricam-se de maneira conhecida per se, por ex., mediante pro- -28-
cessos convencionais de misturação, granulação, drageificação, dissolução ou liofilização. Assim, as composições farmacêuticas destinadas à administração oral podem obter-se, combinando-se o composto activo com excipientes sólidos, granulando, eventualmente, uma mistura resultante, e transformando a mistura ou o granulado (caso se desejar, ou se for necessário, após adição de adjuvantes apropriados, para se obterem comprimidos ou núcleos de drageias.
Excipientes (veículos) apropriados são sobretudo materiais de enchimento, tais como açucares, por ex., lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparados celulósicos e/ou fosfatosdde cálcio, por ex., fosfato de tri-cál-cio ou hidrogenofosfato de cálcio, -e também ligantes, tais como pastas amiláceas, utilizando-se, inter alia, amido de milho, trigo, arroz ou fécula de batata, gelatina, tragacanto, metil-celulose e/ou polivinilpirrolidona, caso de desejar, ainda desagregantes, tais como os amidos atrás referidos, e ainda amido de carboximetilo, polivinilpirrolidona com ligações cruzadas, ágar-ágar, ácido algínico ou seus sais, tais como alginato de sódio. Adjuvantes são sobretudo agentes flui-dificantes, agentes reguladores da fluência (deslizamento), e lubrificantes, por ex., ácido silícico, talco, ácido esteárico ou os seus sais, tais como estearato de magnésio ou estea-rato de cálcio, e/ou polietilenoglicol. Os núcleos de drageias podem ser munidos de revestimentos apropriados, eventualmente resistentes aos sucos gástricos, utilizando-se·;,inter alia, soluções sacarinas concentradas, que poderão conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietilenoglicol e/ou dió-xido de titânio, ou soluções de envernizamento, em solventes orgânicos adequados, ou misturas de solventes, ou, para preparação de revestimentos resistentes aos sucos gástricos, soluções de preparados celulósicos apropriados, tais como ftalato de acetil-celulose ou ftalato de hidroxipropilmetil-celulose. Podem juntar-se ainda corantes ou pigmentos aos comprimidos ou aos revestimentos das drageias, por ex., para uma melhor identificação ou para assinalar diferentes doses do composto activo -29-
Outros preparados farmacêuticos, destinados à administração oral, são cápsulas liofilizadas, constituídas por gelatina, e também cápsulas flexíveis, vedadas, constituídas por gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas liofilizadas poderão conter o composto activo sob a forma de um granulado, por ex., em mistura com materiais de enchimento, tais como lactose, ligan-tes, tais como amidos, e/ou deslizantes, tais como talco oue estearato de magnésio e, eventualmente uns estabilizantes. Nas cápsulas flexíveis, o compostos activo encontra-se de preferência dissolvido ou suspenso em líquidos apropriados, tais como óleos gordos, óleo de parafina ou polietileno glicóis líquidos, aos quais se podem ainda juntar uns estabilizantes.
Preparados farmacêuticamente para administração rectal são, por ex., supositórios que compreendem uma associação do composto activoe um material de base para supositórios. Materiais de base apropriados para supositórios são, por ex., triglicéridos naturais ou sintéticos, hi-drocarbonetos para fínicos, polietileno glicois ou alcanóis superiores. Podem também utilizar-se cápsulas rectais, que contêm uma combinação do composto activo e um material de base. Materiais de base apropriados são, por ex., triglicéridos líquidos, polietileno glicóis ou hidrocarbonetos parafí-nicos.
Preparados farmacêuticos apropriados para uma aplicação tópica são sobretudo cremes, pomadas, espumas, tinturas e soluções que contêm entre cerca de 0,5 e 20% de composto activo.
Cremes são emulsões de óleo-em--água, que contêm mais de 50$ de água. Utilizam-se, como base oleosa, em especial álcoois gordos, por ex., álcool laurílico cetílico ou estearílico, ácidos gordos, por ex., ácido palmí-tico ou ácido esteárico, ceras de consistência líquida a sólida, por ex., miristato de isopropilo, lanolina ou cera de abe- -30-
κ u ou lhas, e/ou hidrocarbonetos, por ex., petrolàtiim (vasalina) óleo de parafina.
Emulsivos apropriados são substâncias tensioactivas com propriedades predominantemente hidrófilas, tais como correspondentes emulsivos não-iónicos, por ex., ésteres de ácidos gordos de poli-álcoois ou os seus adu-tos de óxido de etileno, tais como ésteres de ácidos gordos de poliglicerol ou ésteres de ácidos gordos de poli-oxietile-no-de-sorbitano (Tweens), e também éteres de álcoois gordos de polioxietileno ou ésteres de ácidos gordos correspondentes, ou ainda emulsivos iónicos correspondentes, tais como sais de metais alcalinos de sulfatos de álcoois gordos, por ex., lau-ril-sulfato de sódio, cetil-sulfato de sódio ou estearil-sul-fato de sódio, que se usam, geralmente, na presença de álcoois gordos, por ex., álcool cetílico ou álcool estearílico. Aditivos apropriados para a fase aquosa são, inter alia, agentes capazes de reduzir a secagem dos cremes, por ex., poli-álcoois tais como glicerol, sorbitol, propileno glicol e/ou polietile-no glicóis, e ainda conservantes, aromatizantes, etc.
Pomadas são emulsões de água-em-óleo,. que contêm, no máximo, 70/6, mas, de preferência, entre cerca de 20% e cerca de 50%, de água ou fases aquosas. São apropriadas como fase aquosa, em especial, hidrocarbonetos, por ex., petrolatum, óleo de parafina e/ou parafinas sólidas, que, para melhorar a capacidade hi^rosaópica, contêm, de preferência, compostos hidroxilados apropriados, tais como álcoois gordos ou os seus ésteres, por ex., álcool cetílico ou álcoois de lanolina, ou a própria lanolina.
Emulsivos são correspondentes substâncias lipófilas, tais como ésteres de ácidos gordos de sorbitano (Spans), por ex., oleato de sorbitano e/ou iso-es-tearato de sorbitano. 31-
aquosa são, inter alia, humectantes, tais como poli-álcoois, por ex., glicerol, propileno glicol, sorbitol e/ou polietile-no glicol, e ainda conservantes, perfumes, etc.
Pomadas gordas são preparados anidros e contêm como base, sobretudo, hidrocarbonetos, por ex., parafina, petrolatum (vaselina), e/ou parafinas líquidas, e também gorduras naturais ou parcialmente sintéticas, por ex., triglicéridos ácidos gordos de coco, ou de, preferência, óleos hidrogenados, por ex., óleo de amendoin hidrogenado ou óleo de rínino, e ainda ésteres parciais de ácidos gordos do glicerol, por ex.r mono- e di-estearato de glicerol, e também, por ex., os álcoois gordos capazes de aumentarem a capacidade higros-cópica, emulsivos e/ou aditivos referidos em relação às pomadas.
Pastas são cremes e pomadas que contêm componentes pulverulentos que absorvem as secreções do corpo, tais como óxidos de metais, por ex., óxido de titânio ou óxido de zinco, e também talco e/ou silicatos de alumínio, cuja finalidade consiste em ligar qualquer vestígio de humidade ou secreções presentes.
Espumas podem ser administradas a partir de recipientes mantidos sob pressão, e são emulsões líquidas de óleo-em-água, sob a forma de aerossóis; utilizam-se como gases propulsores, hidrocarbonetos halogenados, tais como clorofluoro-alcanos inferiores, por ex., diclorodifluorometa-no e diclorotetrafluoroetano. Como fase oleosa utilizam-se, inter alia, hidrocarbonetos, por ex., óleo de parafina, álcoois gordos, por ex., álcool cetílico, ésteres de ácidos gordos, por ex., miristato de isopropilo, e/ou outras ceras.
Utilizam-se como emulsionantes, inter alia, misturas de emulsivos com propriedades predominantemente hidrófilas, tais como ésteres de ácidos gordos de po- -32-
• " '..νΛ'·' lioxietileno-sorbitano (Tweens) e emulsivósvdom propriedades predominantemente lipófilas, tais como ésteres de ácidos gordos de sorbitano (Spans). Podem ainda juntar-se os aditivos usuais, tais como conservantes, etc.
Tinturas e soluções têm, geralmente, uma base aquoso-etanólica, à qual se podem adicionar, inter alia, poli-álcoois, por ex., glicerol, glicóis e/ou po-lietileno glicol, como agentes humectantes para reduzir a evaporação, bem como substâncias reengordurantes, tais como ésteres de ácidos gordos com polietileno glicóis de baixo peso molecular, isto é, substâncias lipófilas que são soláveis na mistura aquosa, para recuperar as substâncias gordas removidas da pele pela acção do etanol e, se for necessário, outoos adjunvantes e aditivos. A preparação das composições far-cêuticas destinadas a uma aplicação tópica, realiza-se de maneira usual, por ex., pela dissolução ou suspensão do composto activo na base ou, se for necessário, numa parte desta. Quando o composto activo é elaborado sob a forma de uma solução, o composto activo é geralmente dissolvido em uma das duas fases da emulsificação; quando o composto activo é transformado numa suspensão, mistura-se o composto activo com uma parte da base, após a emulsificação e, em seguida, junta-se a mistura ao resto da formulação.
Para uma administração parentéri-ca são apropriados, sobretudo as soluções aquosasqde um composto activo na forma hidrossolúvel. e também suspensões do composto activo, tais como correspondentes suspensões oleosas injectáveis, utilizando-se veículos ou solventes lipófilos apropriados, tais como óleos gordos, por ex., óleo de sésamo, ou ésteres de ácidos gordos sintéticos, por ex., oleato de etilo ou triglicéridos, ou ainda suspensões injectáveis aquosas, contendo substâncias capazes de aumentar o grau de viscosidade, por ex., carboxiletil-celulose de sódio, sorbitol e/ou dextrano e, eventualmente, ainda uns estabilizantes. 33-
V j. h' ' A dosagem do composto activo depende de vários factores, tais como a espécie do animal de sangue quente, da idade e do estado de saúde do paciente, bem como depende do modo de administração. Em casos normais, uma dose diária aproximada para um animal de sangue quente com um peso corporal de cerca de 75 Kg poderá variar (no caso de uma administração oral) entre cerca de 20 mg e cerca de 3000 mg, em especial entre cerca de 150 mg e cerca de 1500 mg, com vantagem, repartida por várias doses parciais iguais.
Os seguintes exemplos irão ilustrar melhor o presente invento sem, no entanto, limitar-lhe o seu alcance inventivo. As temperaturas vêm referidas em graus centígrados.
I -34-
EXEMPLO 1 8,92 g de 1,1'-earbonil-diimida- zole e, era seguida, 8,35 g de hidrocloreto de N-metilhidroxi-lamina e 17 ml de etil-diisopropilamina são adicionados, à temperatura ambiente, a uma solução de 14,8 g de ácido o-£(2,6· -diclorofenilo)-aminq/-fenilacético (descrito na patente inglesa GB 1.132.318), em 100 ml de tetrahidrofurano absoluto. A mistura é agitada durante 1 hora, a 402C, adicionando-se, entretanto, 1 ml de etildiisopropilamina, gota a gota. A mistura é arrefecida e concentrada, até à secagem, a uma pressão de 11 torr, a 409. O resíduo é agitado em 300 ml de acetato de etilo e 50 ml de ácido clorídrico 2N. A fase orgânica é separada, e é extraída, 3 vezes, utilizando, de cada vez, 30 ml de uma solução 2N de carbonato de sódio e 50 ml de água, é separada, seca sobre sulfato de magnésio e é concentrada, por evaporação, a uma pressão de 11 torr. O resíduo é cristalizado a partir de éter/éter de petróleo. 0 ácido Ijo-fi2,6-diclo-rofenilJaminoJ-fenilJ-aceto-N-metilhidroxâmico tem um ponto de fusão de 135-137SC.
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II -35-
EXEMPLO 2
Procedendo de maneira análoga à referida no exemplo 1, pode preparar-se o ácido £õ-/~2,6-diclo-ro-4-benziloxi-3-metoxi-£enil)aminoJ-fenil/-aceto-N-metilhi-droxâmico (P.F. = 152-1542C) (a partir de acetato de etilo/ éter de petróleo), partindo de ácido o-/"(2,6-dicloro-4-benzi-loxi-3-metoxifenil)aminq7-fenilacético (P.F. = 166-168SC) (a partir de éter/éter de petróleo). 0 material de partida pode ser preparado, por ex., da seguinte maneira: a) 6,8 g de cloreto de acetilo são gotajados, sob agitação, a uma solução de 16,5 g de 2,6-dicloro-3-metoxi-anilina (patente norte-americana ns 3.238.201, Parke-Davis), em 5,2 g de ácido acético glacial; forma-se uma massa cristalina. Em seguida, agita-se a suspensão durante 30 minutos, a 452, arrefece-se e deita-se a suspensão sobre 200 g de gelo. A suspensão é agitada com 300 ml de cloreto de metileno. A fase orgânica é separada e é extraída, duas vezes, com 50 ml de água, duas vezes com uma solução de bicarbonato de potássio 2N e novamente com água. Seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se, até à secagem, a uma pressão de 11 torr, a 40fi. O resíduo, N--acetil-2,6-dicloro-3-metoxi-anilina, é cristalizado a partir de metanol/água; P.F. = 163-1642C, b) Uma mistura de 175 ml de ácido sulfúrico concentrado e 175 ml de ácido nítrico (a 65%) é arrefecida até -40QC e, sob agitação, juntam-se, em porções, 65,0 g de N-acetil-2,6-dicloro--3-metoxi-anilina. A mistura obtida é agitada, a -102, durante 2 horas e, em seguida, é deitada sobre 2000 ml de água gelada. Os cristais que se depositam, são separados por filtração, são lavados com 3000 ml de água/gelo e são dissolvidos em 1500 ml Α-> -36-
de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com 200 ml de água, é seca sobre sulfato de magnésio e é concentrada por evaporação, a uma pressão de 11 torr, a 502. O resíduo é cristalizado a partir de acetato de etilo/éter. A N-acetil-2,6--dicloro-3-metoxi-4~nitro-anilina tem um ponto de fusão de 175-2769. c) 133,0 g de N-acetil-2,6-dicloro-3-metoxi-4-nitroanilina, dissolvidos em 1400 ml de tetrahidrofurano, são hidrogenados, â temperatura ambiente, após adição de 14,0 g de níquel de Raney. Decorridas 27 horas, o catalisador é separado, por filtração, e o filtrado é concentrado, por evaporação, a uma pressão de 11 torr, a 402. 0 residuo é cristalizado a partir de cloreto de metileno/éter de petróleo. 0 l-acetamido-4-amino- -2,6-dicloro-3-metoxi-benzeno tem um F.P. de 128-1312. d) Uma solução de 52,6 g de l~acetamido-4~amino-2,6-dicloro-3--metoxibenzeno, em 630 ml de tetrahidrofurano, é adicionada, gota a gota, a -202C sob agitação, e durante um período de 45 minutos, a 44,8 g de eterato de boro-trifluoroetilo. A mistura obtida é agitada, a -152, durante 30 minutos, e, em se-' guida, junta-se-lhe uma solução de 26,0 g de nitrito de terc,--butilo, em 215 ml de tetrahidrofurano, gota a gota. Em seguida, a mistura é agitada, durante 30 minutos, a -152, verifi-cando-se a sedimentação de cristais cor de laranja. A mistura reaccional é agitada durante 45 minutos, a 02, e é diluída com 200 ml de hexano. Os cristais, tetrafluoroborato de 4-ace-tamido-3,5-dicloro-2-metoxibenzenodiazónio, são utilizados imediatamente para as reacções seguintes. A uma temperatura de 152, uma mistura de 20,0 g do sal de diazónio, 1500 ml de água e 500 ml..de acetato de etilo, é irradiada por uma lâmpada de quartzo de 1000 W, durante 90 minutos, sob agitação, A fase orgânica é separada, é lavada com 100 ml de água, é seca sobre pressão de sulfato de magnésio e é concentrada, a uma pressão de 11 torr, a 402. O resíduo é cromatografado sobre -37-
150 g de sílica-gel. Rejeitam-se as fracções 1 a 22, cada uma das quais foi eluída com 800 ml de clorofórmio/metanol (99:1). Reunem-se as fracções 13 a 20, cada uma eluída com 800 ml de clorofórmio/metanol (98:2) e concentram-se, por evaporação, a uma pressão de 11 torr, a 402. o resíduo é cristalizado a partir de éter/éter de petróleo, A N-acetil-2,6-dicloro-3-me-toxi-4-hidroxi-anilina tem um ponto de fusão de 174-1759. e) Uma mistura de 25,0 g de N-acetil-2,6-dicloro-3-metoxi-4--hidroxi-anilina, 16,8 g de carbonato de potássio e 590 ml de dimetilformamida é aquecida, a 100°, durante 3 horas; juntam--se 13,9 ml de cloreto de benzilo e a mistura resultante é agitada, a 1002, durante mais 40 minutos. A mistura é concentrada, por evaporação, a uma pressão de 11 torr, a 802. o resíduo é agitado com 200 ml de clorofórmio e 100 ml de água. A fase orgânica é separada, é seca sobre sulfato de magnésio e é concentrada, até à secagem, por evaporação, a uma pressão de 11 torr, a 402. 0 resíduo é cromatografado sobre 400 g de silica-gel. Reúnem-se as fracções 1 a 6, cada uma eluída com 700 ml de clorofórmio, e concentram-se até à secagem, por evaporação, a uma pressão de 11 torr, a 402. O resíduo é cristalizado em clorofórmio/éter. A N-acetil-2,6-dicloro-4~foenzilo-xi-3-metoxi-anilina tem um ponto de fusão de 162-1642, f) Uma mistura de 15,0 g de N-acetil-2,6-dicloro-4-benziloxi--3-metoxi-anilina, 60,0 g de hidróxido de potássio, 300 ml de etanol e 10 ml de água, é aquecida, ao refluxo, durante 48 h. O etanol é separado, por destilação, a uma pressão de 11 torr, a 402, adicionam-se 100 ml de água gelada ao resíduo formado. Em seguida, a mistura é extraída, 3 vezes, utilizando, de cada vez, 200 ml de éter. As fases reunidas de éter são lavadas com 100 ml de água, são secas sobre sulfato de magnésio e concentradas, por evaporação, a uma pressão de 11 torr, a 402. O resíduo é cromatografia sobre 380 g de sílica-gel. Reúnem-se aa fracções 1 a 4, cada uma eluída com 400 ml de clorofórmio, * ·'·' ir -38-
e concentram-se, por evaporação, a uma pressão de 11 torr, a 402. O resíduo é cristalizado a partir de éter/éter de petróleo. A 2,6-dicloro-4-benziloxi-3-metoxi-anilina tem um P.F, de 43-452. g) Uma mistura de 4,35 g de N,N-dimetil-o-iodofenilacetamida /"patente britânica GB 0 207 028» C.A. 9_4, I5402x (1981)J, 8,7 g de 2,6-dicloro-4-benziloxi-3-metoxi-anilina, 1,58 g de carbonato de potássio anidro, 0,5 g de pó de cobre activado (Org. Synth. 1964, 3, 339), 0,2 g de iodeto de cobre-(I) e 60 ml de tolueno, é aquecida, ao refluxo, sob agitação, durante 38 horas; neste período de tempo, a água formada é separada mediante um funil de separação de água, enchido de um crivo molecular, tipo 48« A mistura é filtrada enquanto está ainda quente. O filtrado é concentrado, até à secagem, a uma pressão de 11 torr, a 602, 0 resíduo é cromatografado sobre 200 g de sílica--gel. Regeitam-se as fracções 1 a 7, cada uma eluída com 400 ml de tolueno/acetato de etilo (90:10). Reónem-se as fracções 8 a 15, cada uma eluída com 400 ml de tolueno/acetato de etilo (80:20), e concentram-se até à secagem, por evaporação a uma pressão de 11 torr, a 602. o resíduo, sob a forma de um óleo amarelo, é cristalizado a partir de éter/éter de petróleo. A N,N-dimetil-o-/"‘(2,6-dicloro-4-benziloxi-3-metoxifenil)-ami-nq7-fenilacetamida tem um B:F. de 104-1052. h) Uma mistura de 1,2 g de N,N-dimetil-o-/"(2,6-dicloro~4-ben-ziloxi-3-metoxifenil)-amino7-fenilacetamida, 4,0 g de KOH, em 60 ml de etanol e 6,0 ml de água, é aquecida, ao refluxo, durante 4 horas. O solvente é separado por destilação, a uma pressão de 11 torr, a 402, juntam-se 50 ml de água gelada ao resíduo, e a mistura resultante é acidificada, a 02, pela adição de ácido clorídrico 2N. A mistura é extraída 3 vezes com 70 ml de éter, de cada vez. As fases de éter reunidas são lavadas, 2 vezes, com 50 ml de água, de cada vez, são secas sobre sulfato de magnésio e concentradas, até à secagem, por -39-
evaporação, a tuna pressão de 11 torr, a 402. O resíduo é cro-matografado sobre 20 g de sílica-gel. Rejeitam-se as fracções I a 3, cada uma eluída com 100 ml de clorofórmio/metanol (97: 3), As fracções 4 a 10, eluídas com a mesma mistura eluente, são reunidas e concentradas, até à secagem, por evaporação, a II mm/Hg, a 40QC, O resíduo é cristalizado a partir de éter/ éter de petróleo. Obtem-se ácido £-£(2,6-dicloro-4-'benziloxi--3-metoxifenil)-aminq7-fenilacético com um ponto de fusão de 166-1Õ8Q. EXEMPLO 3
Procedendo de maneira análoga à referida no exemplo 1, podem preparar-se: ácido /0-/12,6-dicloro-4-hidroxi-3-metoxif enil )-aminoJ7-f enil7-aceto-N-metilhidroxâmico, P.F. = 164-1662 (em éter/éter de petróleo), a partir de ácido o-/'(2,6-dicloro-4-hidroxi-3-me-toxifenil)-aminq7-fenilacético, P.F. = 164-1662 (em éter/éter de petróleo); ácido [ò_-£\2,6-diclorofenil)-N-benzilaminoJ-fenil7~aceto-N--metilhidroxâmico, P.F. = 144-1472 (em éter/éter de petróleo), a partir de ácido o-/12,β-diclorofenil)-N-benzilaminoJ-fenilacético, P.F. = 172-1742 (em éter/éter de petróleo), descrito por: Fukushima Sh. et al., (Nissan Chemical Ind. Ltd.) Jpn. Kokai Tokyo Koho JP 54/160336; Chem. Abstr. 93(9): 94963m. ácido Zõ- (2,6-diclorof enil) -amino_7-cinamo-N-metilhidroxâmico5 P.F. = 186-1882 (em éter/éter de petróleo), a partir de ácido £-£(2,6-diclorof enil)—aminoj—cinâmico, P.F. = 222-2242 (em etanol); e -40-
ácido £o-£{2,6-di£luorofenil)-aminq7-fenil7-aceto-N-metil-hidroxâmico, P.P. = 145-147S (em éter/éter de petróleo), a partir de ácido o-/"(2, β-difluorofenil )-amino/-fenilacético, P.P. = 155-1592 (em éter/éter de petróleo). i EXEMPLO 4 i 1,48 g de ácido £ρ-£(2 .O-ãicloro--4-benziloxi-3-metoxifenil)-amino7-fenil7-aceto-N-metilhidro-xâmico são dissolvidos em 30 ml de acetato de etilo e, após adição de 0,3 g de paládio/carvão (a 5%), a solução resultante é hidrogenada, à temperatura ambiente. A hidrogenação cessa decorridas 1,5 horas, O catalisador é filtrado, e o filtrado é concentrado, até à secagem, a 11 mmHg, a 402. O resíduo é dissolvido num pequeno volume de éter. Após a adição de éter de petróleo, começa a criatalizar o ácido /£-/”(2,6-dicloro-4--hidroxi-3-metoxif enil )amino_7-f enil/-aceto-N-metilhidroxâmico, com um ponto de fusão de 164-1669. EXEMPLO 5
Procedendo de maneira análoga à descrita no exemplo 1, pode preparar-se o ácido 3-/o-/”(2,6--diclorofenil)-aminq7-fenil7~propio-N-metilhidroxâmico, P.F. = 167-1709 (em éter/éter de petróleo), a partir de ácido 3-/b-£{2,6-diclorof enil)-aminoj-f enilj7-propiónico. -41-
0 material de partida poderá ser preparado, por ex., da 3eguinte maneira:
Após a adição de 5,0 g de plati-na/carvão (a 5%), uma solução de 18,5 g de ácido o-£(2,6-di-clorofonil)-aminoj?-cinâmico (descrito na patente francesa ηδ 1 555 647), em 400 ml de metanol e 55 ml de uma solução de hidróxido de sódio IN, é hidrogenada, à temperatura ambiente, durante um período de 60 horas. Remove-se o catalisador, por filtração, e o filtrado é concentrado,- até à secura, a 11 mm/ Hg, a 602. O resíduo é dissolvido em 700 ml de água. A fase aquosa é extraída com 200 ml de acetato de etilo e, em seguida, é acidificada pela adição de ácido clorídrico 2N. O óleo que se separa é extraído duas vezes, com 300 ml de acetato de etilo, de cada vez. As fases orgânicas reunidas são lavadas com 100 ml de água, são secas sobre sulfato de magnésio e concentradas a 11 mmHg, a 402. o resíduo é cristalizado 2 vezes, a partir de acetato de etilo/éter de petróleo. O ácido 3-/o-f{2,6-diclorofenil)aminq7-fenil7-propiónico tem um P.P. de 123-1252. EXEMPLO 6
Procedendo de maneira análoga à referida no exemplo 1, pode obter-se o ácido 4-/o-/K2,6-diclo-rofenil)-aminq7-fenil7--butiro-N-metilhidroxâmico, P.F. = 132--1342 (em éter/éter de petróleo). O material de partida pode ser preparado, por ex., da seguinte forma: -42-
a) Sob agitação e enquanto se procede à introdução de árgon, juntara-se 4,65 g de hidróxido de potássio pulverizado (a 90%) e 9,45 ml de brometo de benzilo a uma solução de 19,95 g de o-7(2,6-diclorofenil)-aminq7-benzaldeído (A. Sallmann, R. Pfister, Geigy AG, patente suíça n2 475 200), em 150 ml de sulfóxido de dimetilo, A suspensão resultante é agitada, à temperatura ambiente, durante 15 horas, juntam-se mais 3,0 g de hidróxido de potássio e 6,3 ml de brometo de benzilo, e a mistura é agitada durante mais 3 horas. Em seguida, a mistura é deitada sobre 1000 ml de água gelada e é extraída com 500 ml de acetato de etilo. Â fase orgânica é lavada 2 vezes com 100 ml de água de cada vez, é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada, por evaporação, a 11 mmHg, a 402. O resíduo é cristalizado a partir de éter/éter de petróleo. O £-í^-benzil-(2,6-diclorofenil)-amino7-benzaldeído tem um P.F. de 136-1382. b) 12,82 g de ácido 3- bromopropiónico são adicionados a uma suspensão de 20,0 g de trifenilfosfina, em 15 ml de tolueno. A mistura é aquecida, ao refluxo, sob agitação, durante 15 horas e é arrefecida; a mistura solidificada é cristalizada a partir de acetato de etilo/cloreto de metileno. 0 brometo de 2-carboxietiltrife-nilfosfório tem um P.F. de 194-1962. c) 0,25 g de hidreto de sódio-óleo mineral (dispersão, a 55%) é adicionado, a 122, sob agitação, a uma solução de 26,96 g de brometo de 2-carboxietiltrifenilfosfórico, em 78 ml de sul-fóxido de dimetilo e 78 ml de tetrahidrofurano anidro. A suspensão é agitada, a 152, durante 10 minutos, é arrefecida até 02, juntado-se-lhe 23,15 g de o-ZN-benzil-(2,6-diclorofenil)-amino7-benzaldeído. Sob agitação, a suspensão é aquecida até 409, durante 1 hora, é agitada a 409, durante 20 minutos e, em seguida, é deitada sobre -43-
2,5 litro de água gelada. A suspensão é filtrada através de 'Super gel' e o filtrado é acidificado, a 02C, pela adição de ácido clorídrico concentrado. A suspensão é extraída com 1000 ml de éter. A fase orgânica é separada e é extraída 3 vezes com 100 ml de uma solução de hidróxido de sódio IN e água, de cada vez. Os extractos aquosos reunidos são acidificados pela adição de ácidos clorídrico concentrado. Os cristais que se depositam são extraídos em 200 ml de éter. Após a lavagem com 30 ml de água, e secagem sobre sulfato de magnésio, a fase etérea é concentrada, a 11 mm/Hg; obtém-se o ácido 4-/o-/*N-benzil-{2,6-diclorof enil )-aminoJ/f enil7-3-butenóico sob a forma de cristais, P.F. = 166-1682. d) 10,5 g de ácido 4-/£-/N-ben2Íl-(2,6-diclorofenil)-aminoJ?-fenil7-3-butenóico são dissolvidos em 200 ml de tolueno e, após adição - de 6,5 g de o-diclorobenzeno e 3,0 g de paládio/ carbono (a 5%), a solução é hidrogenada, a 40-452. Após um período de hidrogenação de 9 horas, a solução é aquecida até 902 e o catalisador é separado por filtração, enquanto ainda quente. Em seguida, enxuga-se o catalisador com 300 ml de tolueno quente. O filtrado é concentrado a 11 mmHg, a 502, obtém-se o ácido 4-/])-/"(2,6-diclorofenil)-aminq7-fenil7-butírico sob a forma de cristais, P.F. = 138-1402, EXEMPLO 7
Uma solução de 0,4 g de ácido £o--£( 2,6-diclorofen.il )-N-benzilamino7-f enil7-aceto-N-metilhidro-xâmico em 8,0 ml de THF, é hidrogenada, à temperatura ambiente -44-
dio/carbono (a 556). Decorrida 1 hora, juntam-se mais 0,08 g do catalisador, e prossegue a hidrogenação. Passadas 3 horas, no total, o catalisador é removido por filtração, e o filtrado é concentrado até à secagem, por evaporação, a 11 mm/Hg, a 402. O resíduo cristaliza a partir de éter/éter de petróleo. O ácido /o-/T(2,6-diclorof enil)-aminq7-fenil7-aceto-N-metilhi-droxâmico tem um P.F. de 135-1372. EXEMPLO 8
Uma solução de 0,84 g de hidro-cloreto de N-metilhidroxilamina, em 10 ml de metanol anidro, é adicionada, sob agitação, a uma solução de metanolato de sódio, preparada a partir de 0,75 g de sódio e 15 ml de metanol anidro. Asuspensão, mantida em agitação, é tratada com uma solução de 3,1 g de éster metílico do ácido o-/T(2,6-di-clorofenil)amino/-fenilacético (descrito na patente francesa n2 1 517 251) e, em seguida, é aquecida até 802, durante 20 minutos. A mistura é arrefecida e concentrada, até à secagem, a 11 mm/Hg, a 402. O resíduo é agitado com 50 ml de éter e 10 ml de ácido clorídrico 2N. A fase orgânica é separada, é lavada com 10 ml de água, é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada, por evaporação, a 11 mmHg, a 402. o resíduo, um óleo castanho, é submetido a cromatografia 'flash', sobre 500 g de sílica- gel eluente: clorofórmio/metanol (9:1). Reúnem-se as fracções 5 a 8 e concentram-se, por evaporação, a 11 mmHg, a 402. 0 resíduo é cristalizado a partir de éter/ éter de petróleo. 0 ácido /o-/~(2,6-diclorofenil)-aminoJ-fenil7-aceto-N-metilhidroxâmico tem um P.F. de 135-1372. 45-
EXEMPLO 9
Procedendo de maneira análoga à referida nos exemplos 1 a 8, podem preparar-se os seguintes compostos: ácido /b-?( 2,6-diclorofenil)-aminq7-fenil7-aceto-N-etil-hidro-xâmico; ácido /o-/l 2,6-diclorofenil)-amino7-fenil7-aceto-N-isopropil-hidroxâmico; ácido /o-/'(3,5-diclorofenil)-amino7-fenil7-aceto-N-metil-hidro-xâmico, P.F. = 115-1179; ácido /õ-ZT(2,6-dimetilfenil )-amino7-fenil7-aceto-N-metilhidro-xâmico; ácido /o-£K2-cloro-6-inetilf enil )-amino7-fenil7-aceto-N-metil-hidroxâmico, P.F. = 110-1119; ácido C*-C( 2,6-diclorofenil) -amino7-tien-3-il7-aceto-N-metil-hidroxâmico, P.F. = 129-1309; ácido /0-/^(2,6-diclorof enil )-N-metilamino7*-fenil7-aceto-N--metilhidroxâmico; ácido /o-/l2,6-dicloro-3-hidroxi-4-metoxifenil)-amino7-fenil7-aceto-N-metilhidroxâmico, P.F. = 152-1579; e ácido Co-(2,6-diclorofenil)-N-benzilamino7-cinamo-N-metilhi-droxâmico, P.F. = 197-2009. EXEMPLO 10
Procedendo de maneira análoga à referida no exemplo 1, podem preparar-se: ácido /ίη-/·( 2,6-diclorofenil )-amino7-f enil7-aceto-N-metilhidroxâmico, P.F. = 98-1009 (em éter/éter de petróleo), a partir de ácido £-/“(2,6 -diclorofenil)-aminq7-fenilacético, P.F. = 138-1402 (em éter/ éter de petróleo), e ácido /£-/"(2,6-diclorofenil )-amlno_7-f e-nilJaceto-N-metil-hidroxâmico, P.F. * 104-1062 (em éter/éter de petróleo), a partir de ácido £-/"(2,6-diclorofenil)-aminq7--fenilacético, P.F. = 111-1132 (em éter/éter de petróleo).
Os materiais de partida podem ser preparados da seguinte forma: a) 25,0 g de ácido 3-/*(2,6-diclorofenil)-aminq7-benzóico (descrito por A. Vedres et al., Acta Pharm. Hung. 1973, 43 (3-4), 152; C.A. 80/05-26876s) sâo dissolvidos em 70 ml de metanol e, sob agitação, juntam-se 15 ml de ácido sulfúrico concentrado. A mistura é aquecida, ao refluxo, durante 12 horas, é arrefecida e concentrada para um volume de cerca de 20 ml, por evaporação, a 11 mmHg, a 402. Em seguida, a mistura obtida é deitada sobre 300 ml de água gelada, e o óleo que se separa é extraído com 200 ml de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com 50 ml de água, 50 ml de uma solução de carbonato de sódio 2N e 50 ml de cloreto de sódio (solução), é seca sobre sulfato de magnésio e é concentrada, até à secagem, por evaporação, a 11 mmHg, a 502. Obtem-se o éster metílico do ácido 3-/f(2,6-diclorofenil)-aminoJ-benzóico sob a forma de um óleo acastanhado.
Procedendo de forma análoga, podem preparar-se os seguintes compostos: 47-
éster metílico de ácido 4-/(2,6-diclorofenil)-amino7-benzóico, P.F. * 158-1603 (em éter/éter de petróleo) a partir de ácido 4-/(2,6-diclorof enil)-aminoj-benzóico, p.f. = 184-1869 (em etanol) (cf. C.A. 80/05-26876s). b) Uma solução de 13,8 g de éster metílico do ácido 3-/(2,6-diclorofenil)-aminq7-benzóico, em 80 ml de tetrahidrofurano anidro, é adicionada, gota a gota, a 40-509, sob agitação, e com insuflação de azoto, a uma suspensão.de 5,0 g de hidrato de alumínio e lítio, em 50 ml de THF anidro. A mistura é agitada, ao refluxo, durante 455minutos, e é arrefecida; juntam--se, gota a gota, a 0-59, 50 ml de água, 50 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2N e mais 100 ml de água. A mistura aquosa é filtrada, com sucção, e o resíduo da filtração é enxaguada com 50 ml de tetrahidrofurano. O filtrado é concentrado, por evaporação, a 11 mmHg, a 409. O resíduo é dissolvido em 100 ml de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada, 2 vezes, com 30 ml de água, 20 ml de ácido clorídrico IN e com 30 ml de uma solução de cloreto de sódio, é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada, até à secagem, por evaporação, a 11 torr, a 509. O resíduo é cristalizado a partir de acetato de etilo. O álcool 3-/(2,6-diclorofenil)-aminq7-benzílico com ponto de fusão de 148-1509,
Procedendo de maneira análoga, pode preparar-se: álcool 4-/(2,6-diciorofenil)-amino7-benzíli-co, P.F. = 93-959 (em éter/éter de petróleo), a partir de éster metílico de ácido 4-/(2,6-diclorofenil)-amino7-benzóico. c) Juntam-se, à temperatura ambiente, numa atmosfera de árgon 45,0 ml de tribrometo de fósforo, sob agitação, a 9,0 g de álcool 3-/(2,6-diclorofenil)-amino7-benzilico. A suspensão é agitada, numa atmosfera de árgon, à temperatura ambiente, durante 15 horas e, em seguida, é deitada sobre 700 ml de água gelada.
A mistura é neutralizada (pH = 7,0) pela adição de hidrogeno-carbonato de sódio e é extraída com 700 ml de acetato de eti-lo. A fase orgânica é separada, é lavada 2 vezes, com 100 ml de água, de cada vez, é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada, até à secagem, por evaporação, a 11 torr, a 502. O resíduo é cristalizado a partir de éter/éter de petróleo. O brometo de 3-/~(2,6-diclorofenil)-aminq7~benzilo tem um ponto de fusão de 61-622. d) 70 ml de uma solução etérea, saturada com cloreto de hidrogénio (gás), são adicionados, à temperatura ambiente, a 14,0 g de álcool 4-^(2,6-diclorofenil)-aminq7-benzílico. A solução é agitada num balão tapado, durante 20 minutos, à temperatura ambiente, e é concentrada, até à secagem, por evaporação, a 11 mmHg, a 40Q. O resíduo, cloreto de 4-£(2,6-diclorofenil)-ami-no7-benzilo, apresenta a forma de um óleo. e) 9,9 g de brometo de 3-/72,6-diclorofenil)-amino7-benzilo são adicionados, em porções, a 40-502, sob agitação, a uma solução de 9,9 g de cianeto de sódio, em 100 ml de sulfóxido de dimetilo. A mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos e, em seguida, é deitada sobre 800 ml de água gelada. A suspensão aquosa é extraída 2 vezes com 500 ml de acetato de etilo, de cada vez. Reúnem-se os extractos orgânicos e lavam-se com 200 ml de água, 100 ml de ácido clorídrico IN e 200 ml de uma solução de cloreto de sódio; secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se, até à secagem, por evaporação, a 11 mmHg, a 502. 0 resíduo, 3-/72,6-diclorofenil) -amino7-fenil-acetonitrilo, é cristalizado a partir de éter/ éter de petróleo, P.P. = 72-742.
Procedendo de maneira análoga, po- de preparar-se:
4-/^(2,6-diclorofenil )-aminq7-fenilacetonitrilo, P.F. = 164--1662 (em éter/éter de petróleo), a partir de cloreto de 4--/"(2,6-diclorof enil) -aminoj -benzilo. f) Introduz-se cloreto de hidrogénio gasoso, a 02, numa solução de 7,7 g de 3-^(2,6-diclorofenil)-aminq7-fenilacetonitri-lo, em 90 ml de éter anidro e 60 ml de etanol anidro, até se atingir o ponto de saturação. Sm seguida, introduz-se ainda cloreto de hidrogénmo durante mais 4 horas, sob arrefecimento. A mistura formada é agitada, à temperatura ambiente, durante 15 minutos, e é concentrada, até à secagem, por evaporação, a 11 torr, a 50s. Juntam-se ao resíduo, 100 ml de água e 200 ml de éter, e a mistura é aquecida ao refluxo, a uma temperatura de banho de 60Q, durante 5 horas. A mistura é arrefecida, e a fase orgânica é separada, é lavada 2 vezes com 50 ml de água de cada vez, é seca sobre sulfato de magnésio e é concentrada, até à secagem, a 11 mmHg, a 402. o resíduo é dissolvido em 100 ml de uma solução etanólica a 5%, de hidróxido de potássio. Juntam-se 20 ml de água gota a gota, sob agitação, à temperatura ambiente, e a mistura resultante é agitada, à temperatura ambiente, durante 8 horas. Durante este período, começa a cristalizar o sal de potássio do ácido m-iT( 2,6-diclorof enil/-aminq7-fenilacético. Os cristais são separados, por filtração e, sob agitação, juntam-se 15 ml de ácido clorídrico 2N. A suspensão é extraída com 100 ml de éter. A fase orgânica é lavada com 20 ml de água, é seca sobre sulfato de magnésio e é concentrada, até à secagem, a 11 torr, a 402. o resíduo é cristalizado a partir de éter/éter de petróleo. O m-£(2,6-diclorofenil)-amino7--fenilacético tem um ponto de fusão de 138-1402.
Procedendo de maneira análoga, pode preparar-se:
ácido £-/X2,6-diclorofenil)-amino7-fenilacético, P.F. = 111--113S (era éter de petróleo). EXEMPLO 11 1,38 ml de trietilamina são adicionados, à temperatura ambiente, a uma suspensão de 2,1 g de éster £-raitrofenílico de ácido o-/'(2,6-diclorofenil)-amina7--fenilacético (descrito na primeira publicação de patente alemã DE-OS 2.144,641) e 0,42 g de hidrocloreto de N-metilhidro-xilamina, em 25 ml de clorofórmio abs. A solução límpida é agitada, à temperatura ambiente, durante 3 horas, é diluída com 25 ml de clorofórmio e é lavada com 20 ml de ácido clorídrico IN, 20 ml de água e 3 vezes com 20 ml de uma solução de cloreto de sódio, é seca sobre sulfato de magnésio e é concentrada, até à secagem, por evaporação, a 11 torr. O residuo é cromatografado sobre 70 g de sílica-gel. Rejeitam-se as frac-ções 1 a 8, cada uma eluída com 200 ml de cloreto de metileno. Reúnem-se as fracções 9 a 15, cada uma eluída com 200 ml de acetato de etilo, e concentram-se, por evaporação, a 11 torr, a 50a. o resíduo é cristalizado a partir de éter/éter de petróleo. O ácido £ó-/”(2,6-diclorofenil)-aming7“fenil7-aceto-N--metilhidroxâmico tem um ponto de fusão de 135-1372. EXEMPLO 12 1,58 ml de trietilamina são adicionados, à temperatura ambiente, a uma mistura de 5,2 g de éster '<ss\
cianometílico de ácido o-/(2,6-diclorofenil)-amino7-fenilacé-tico (descrito na primeira publicação da patente alemã n2 2.144.641) e 1,32 g de hidrocloreto de N~metilhidroxilamina, em 40 ml de acetonitrilo. A mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 8 horas; juntam-se 2 gotas de ácido acético glacial, e amistura é agitada durante mais 3 horas, à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura resultante é concentrada, por evaporação, a 11 torr, a 502. Juntam-se ao resíduo 30 ml de água, 5 ml de ácido clorídrico IN e 100 ml de acetato de etilo. A solução de acetato de etilo é separada, e a fase aquosa é novamente agitada em 100 ml de acetato de etilo. AS fases orgânicas reúnidas são lavadas com 30 ml de ácido clorídrico IN, 40 ml de água, 30 ml de uma solução de carbonato de sódio 2 N e com 40 ml de água, são secas sobre sulfato de magnésio e concentrados, por evaporação, a 11 torr, a 502. O resíduo é cromatografado sobre 60 g de sílica-gel. As fracções 1 a 4, cada uma eluída com 200 ml de hexano/acetato de etilo (1:1), são rejeitadas. As fracções 5 a 7, cada uma eluída com 200 ml da mesma mistura, são reunidas e concentradas, por evaporação, a 11 torr, a 50¾s. O resíduo é cristalizado a partir de acetato de etilo/éter de petróleo. O ácido /0-/(2,6-diclorofenil )-aminq7-fenil7-aceto-N-metilhidroxâmico tem um ponto de fusão de 135-1372. EXEMPLO 13 0,6 g de hidrocloreto de N-metil-hidroxilamina e 1,38 ml de trietilamina são adicionados, à temperatura ambiente, sob agitação, a uma solução de 1,97 g de éster de N-succinimida de ácido o-/(2,6-diclorofenil)-ami-no7-fenilacético, em 15 ml de sulfóxido de dimetilo. A mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 8 horas, e é deitada sobre 300 ml de água. A suspensão é extraída com 200 ml 52-
de acetato de etilo. A fase orgânica é separada e é lavada com 40 ml de ácido clorídrico IN, 40 ml de água, 40 ml de uma solução de carbonato de sódio 2N e com 40 ml de água, é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada, por evaporação, a 11 torr, a 502, O resíduo é cristalizado a partir de éter/éter de petróleo. O ácido £o-/1(2,6-diclorof enil )-aminq7-fenil7--aceto-N-metilhidroxâmíco tem um ponto de fusão de 135-137S. O material de partida pode ser preparado, por ex., da seguinte maneira: 7,35 g de N-hidroxi-succinimida e 14,3 g de Ν,Ν'-diciclohexil-carbodiimida são adicionados, à temperatura ambiente, sob agitação, a uma solução de 17,8 g de ácido o~f(2,6-diclorofenil)--aminoj-fenilacético, em 100 ml de tetrahidrofurano absoluto. A mistura resultante é agitada, à temperatura ambiente, durante 20 minutos, e é filtrada. O filtrado é concentrado, a 11 torr, a 502; juntam-se-lhe 50 ml de éter. Os cristais que se depositam são separadas, por filtração, e são lavadas com éter. O éster de N-succinimida de ácido o-f{2,6-diclorofenil)-amino7--fenilacético tem um ponto de fusão de 1362. EXEMPLO 14 2,0 g de ácido 2,6-diclorofe- nil)-amino7-fenil7-aceto-N-metilhidroxâmico são dissolvidos em 10 ml de ácido acético glacial, sob aquecimento até 402. A solução é arrefecida até à temperatura ambiente, juntam-se 1,0 ml de anidrido acético, sob agitação, e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 15 horas, e em seguida, é concentrada, por evaporação, a 'Λ
11 torr e a 502. Juntam-se 50 ml de água gelada ao resíduo formado, e a suspensão é extraída com 100 ml de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com 20 ml de água e 20 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, é seca sobre sulfato de magnésio e é concentrada, por evaporação, a 11 torr e 502. O resíduo é cristalizado a partir de éter/éter de petróleo. O ácido ,6-diclorofenil)-ami- no7-fenil/-aceto-N-metil-o-acetilhidroxâmico tem um P.F. de 99-1002. EXEMPLO 15 3,25 de ácido /b-/*(2,6-dicloro-fenil/-amino.7-f enil7-aceto-N-metilhidroxâmico são dissolvidos, sob aquecimento até 402, numa mistura de 230,0 ml de benzeno absoluto e 3,74 ml de piridina. Juntam-se 1,69 ml de cloreto de pivaloilo e 2,58 ml de trietilamina, a 202, sob agitação, à solução então formada, e a mistura é agitada, a 202, durante 10 minutos, e, em seguida, é concentrada, por evaporação, a 11 torr e a 502. O residuo é agitado com 50 ml de água, 5,0 ml de ácido clorídrico IN e 100 ml de éter. A fase orgânica é separada, é lavada com 10 ml de ácido clorídrico 0,1N e 20 ml de água, é seca sobre sulfato de magnésio e é concentrada, por evaporação, a 11 torr e a 4QQ. O resíduo é cristalizado a partir de éter/éter de petróleo, O ácido ZÕ-/Í2,6-diclorofenil )-amino7-feniI7-aceto-N-o-pivaloilhidroxâmico tem um ponto de fusão de 107-1109. 54
V
EXEMPLO 16
Podem preparar-se da seguinte maneira, comprimidos, cada um dos quais contém 50 mg de composto activo, por ex., ácido ,6-diclorofenil)-amino_7-fenil_7- -aceto-N-metilhidroxâmico: COMPOSIÇÃO (para 10.000 comprimidos) composto activo 500,0 g lactose 500,0 g fécula de batata 325,0 g gelatina 8,0 g talco 60,0 g estearato de magnésio 10,0 g sílica (altamente disperso) 20,0 g etanol q.s.
Combdbna-se o composto activo com lactose e 292 g de fécula de batata; a mistura resultante é humedecida com uma solução alcoólica da gelatina e é granulada através de um crivo. Após a secagem, juntam-se o resto da fécula de batata, o talco, o estearato de magnésio e a sílica, altamente dispersa, e a mistura obtida é transformada em comprimidos, cada um dos quais tem um peso de 145,0 mg e contém 50,0 mg do composto activo e que, caso se desejar, pode ser munido de ranhuras de fraccionamento para facilitar a dosagem. 55-
Preparam-se da seguinte maneira comprimidos envernizados (drageias), cada um dos quais contém 10 mg de composto activo, por ex., ácido /o-Zl2,6-dicloro£e-nil)-aminq7-fenil7-aceto-N-metilhidroxâmico. COMPOSIÇÃO (para 1000 comprimidos) composto activo 100,00 g lactose 100,00 g amido de milho 70,00 g talco 8,50 g estearato de cálcio 1,50 g hidroxipropilmetil-celulose 2,36 g goma-laca 0,64 g água q.s • diclorometano q.s •
Combinam-se o composto activo, a lactose e 40 g do amido de milhoj humedece-se a mistura obtida com uma pasta preparada a partir de 15 g de amido de milho e água (sob aquecimento) e procede-se à sua granulação. Seca--se o granulado, juntam-se o resto de amido de milho, o talco e o estearato de cálcio e misturam-se com o granulado. A mistura é transformada em comprimidos com um peso individual de 280 mg que, em seguida, são revestidos de uma solução de hi- -56- /Ν
' -.-Λ. droxipropilmetil-celulose e a goma-laca, em cloreto de metile-no; peso final dos comprimidos revestidos, 283 mg. EXEMPLO 18
Procedendo de maneira análoga à referida nos exemplos 16 e 17, é também possível preparar comprimidos e comprimidos revestidos contendo um outro composto de fórmula I ou um dos seus sais, farmacêuticamente aceitável, por ex., de acordo com os exemplos 1 a 15.
Claims (7)
- 57- 57-REIVINDICAÇÕES: lâ. - Processo para a preparação de um composto de fórmula (I), Ari — jjí — Ar 2 — Z — CO — — O-R3 ou um dos seus sais, em que Ar^ representa um radical arilo insubstituído ou substituído, Ar3 significa um radical arile-no insubstituído ou substituído, representa hidrogénio ou um radical alifático ou aralifático, R3 representa um radical alifático ou aralifático, R3 significa hidrogénio, alquilo inferior ou alcanoílo inferior e Z representa um radical ali-fático bivalente, caracterizado por: a) se fazer reagir um composto de fórmula Ari - | - Ar2 - Z - COOH (Ha) ou um dos seus sais e/ou um dos seus derivados reactivos com um composto de fórmula X X (Ilb) R3-0-HN-R2 ou com um dos seus sais, ou b) para a preparação de um composto de fórmula I, em que R3 representa hidrogénio, ou de um dos seus sais, se converter o grupo protector em hidrogénio, num composto de fórmula Ari - Ijl - Ar2 - Z - CO - | - 0ΡΧ (III) ou num dos seus sais, ou c) se fazer reagir um composto de fórmula (iva) ou um dos seus sais, com um composto de fórmula 59-em em que X1 representa hidroxi esterificadò.reactivo, ou com um dos seus sais, e, caso se desejar, se converter um composto de fórmula I, obtido segundo o processo do invento ou segundo um outro processo qualquer, num outro composto de fórmula I, se separar uma mistura de isómeros obtida nos componentes individuais, se resolver uma mistura de enantiómeros ou de diastereómeros, obtenível de acordo com o processo, nos enantiómeros ou diastereómeros respectivamente e/ou se transformar num sal um composto livre de fórmula I, obtido segundo o processo do invento, ou se converter um sal obtido no composto livre, de fórmula I, ou num outro sal» 2â„ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que Ar^ representa um radical arilo insubstituí-do ou substituído, Ar^ representa um radical arileno insubsti-tuido ou substituído, R^ representa um radical alifático ou aralifático ou hidrogénio, R2 representa um radical alifático ou aralifático, representa hidrogénio e Z representa um radical alifático bivalente. 3ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que Ar^ significa fenilo insubstituído ou mono-ou poli-substituído por substituintes escolhidos do grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, hidro-xi, trifluorometilo e fenil alcoxi inferior, sendo que no grupo fenil-alcoxi inferior, fenilo está insubstituído ou está mono- ou poli-substituído por substituintes escolhidos do grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, hidroxi e trifluorometilo, Ar2 significa um radical fenileno ou tienileno insubstituído ou mono- ou poli-substituído por substituintes escolhidos do grupo formado por alquilo inferior alcoxi inferior, trifluorometilo, halogénio e hidroxi, R^ representa hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior ou -60-fenil-alquilo inferior, o qual na parte de fenilo, está in-substituindo ou está mono- ou poli-substituído por substituin-tes escolhidos do grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, hidroxi e trifluorometilo, 1*2 representa alquilo inferior, alcenilo inferior ou fenil-alquilo inferior, que, na parte de fenilo, está insubstituído ou está mono- ou poli-substituído por substituintes escolhidos do grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, hidroxi e trifluorometilo, R3 representa hidrogénio, alquilo inferior ou alcanoílo inferior e Z significa alcileno inferior, alcili-deno inferior ou alcenileno inferior. 4â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que Ar^ representa fenilo insubstituído ou substituído por substituintes escolhidos do grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, hidroxi, trifluorometilo e fenil-alcoxi inferior, sendo que fenilo está insubs tituido ou pode estar mono- ou poli-substituído por substituin tes escolhidos do grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, hidroxi e trifluorometilo, Ar 2 representa um radical fenileno ou tienileno insubstituído ou substituído por substituintes escolhidos do grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, trif.luorometilo, halogénio e hidroxi, representa hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior ou fenil-alquilo inferior que, na parte de fenilo, está insubstituído ou está substituído por substituintes do grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, hidroxi e trifluorometilo, R2 significa alquilo inferior, alcenilo inferior ou fenilo-alquilo inferior, que, na parte de fenilo, está insubstituído ou está substituído por sufostl-tuintes escolhidos do grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, hidroxi e trifluorometilo, ϊ*3 representa hidrogénio e Z representa alcileno inferior, alcilideno inferior ou alcenileno inferior. -61-5â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que Ar^ representa fenilo insubstituído ou substituído por substituintes escolhidos do grupo formado por alquilo inferior com um número máximo de 7 átomos de carbono, alcoxi inferior com um número máximo de 7 átomos de carbono, halogénio com um número atómico até 35, hidroxi, trifluorome-tilo e 1-fenil-alcoxi inferior com um número máximo de 4 átomos de carbono na parte de alcoxi inferior, Ar2 significa um radical fenileno ou tienileno insubstituído ou substituído por substituintes escolhidos do grupo formado por alquilo inferior com um número máximo de 7 átomos de carbono halogénio com um número atómico até 35 e hidroxi, representa hidrogénio, alquilo inferior com um número máximo de 7 átomos de carbono, alcenilo inferior com 3 au 4 átomos de carbono ou fenil-alqui-lo inferior que, na parte de alquilo inferior, apresenta um número máximo de 7 átomos de carbono, e cuja parte de fenilo está insubstituída ou está substituída por substituintes, escolhidos do grupo formado por alquilo inferior com um número máximo de 7 átomos de carbono, alcoxi inferior com um número máximo de 7 átomos de carbono, halogénio com um número atómico até 35, hidroxi e trifluorometilo, R2 representa alquilo inferior com um número máximo de 7 átomos de carbono, alcenilo inferior com 3 ou 4 átomos de carbono, ou fenil-alquilo inferior que apresenta um número máximo de 7 átomos de carbono na parte de alquilo inferior e cuja parte de fenilo está insubstituída ou está substituída por substituintes escolhidos do grupo formado por alquilo inferior com um número máximo de 7 átomos de carbono, alcoxi inferior com um número máximo de 7 átomos de carbono, halogénio com um número atómico até 35, hidroxi etrifluorometilo, R^ representa hidrogénio e Z representa alcileno inferior com um número máximo de 4 átomos de carbono, alcilideno inferior com 2 a 4 átomos de carbono ou al-cenileno inferior com 2 a 4 átomos de carbono.6â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que Ar2 representa fenilo substituído por alquilo inferior com um número máximo de 4 átomos de carbono, al-coxi inferior com um número máximo de 4 átomos de carbono,ha-logénio com um número atómico até 35, hidroxi e/ou benziloxi, Ar2 representa um radical fenileno ou tienileno insubstituído ou substituído por hidroxi, significa hidrogénio ou 1-fenil--alquilo inferior com um número máximo de 4 átomos de carbono na parte de alquilo inferior, R3 representa hidrogénio, R2 representa alquilo inferior com um número máximo de 4 átomos de carbono, e Z significa alcileno inferior com um número máximo de 4 átomos de carbono ou alcenileno inferior com 2 a 4 átomos de carbono. 7§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que Ar^ representa fenilo substituído 1, 2, 3 ou 4 vezes por alquilo inferior com um número máximo de 4 átomos de carbono, alcoxi inferior com um número máximo de 4 átomos de carbono, halogénio com um número atómico até 35, hidroxi e/ou benziloxi, Ar2 representa 1,2-, 1,3- ou 1,4-fenile-no insubstituído ou 3,4-tienileno insubstituído, R^ representa hidrogénio, 1-fenil-alquilo inferior com um número máximo de 4 átomos de carbono na parte de alquilo inferior, ou C^-C^--alquilo, R2 significa C^-C^-alquilo, R^ representa hidrogénio ou C2-C5-alcanoílo e Z representa C^-C^-alcileno ou C2-C4~al-cenileno. 8i. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que Ar^ significa fenilo dissubstituído, nas posições 2 e 6, por halogénios com um númer-o atómico até 35, Ar2 representa 1,2-fenileno, R^ representa hidrogénio ou ben-zilo, R2 representa alquilo inferior com um número máximo de -63- -63-4 átomos de carbono, R^ representa hidrogénio e Z significa metileno ou etileno. 9a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que Ar^ representa 2,6-difluorofenilo ou 2,6--diclorofenilo, Arg representa 1,2- ou 1,4-fenileno insubsti-tuído ou 3,4-tienilo insubstituído, R^ representa hidrogénio ou benzilo, R2 representa C^-C^-alquilo, R3 representa hidrogénio e Z significa C^~C4-alcileno. 10â, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que Ar^ representa 2,6-diclorofenilo, Arg representa 1,2-fenileno insubstituído ou 3,4-tienilo insubstituído, R^ representa hidrogénio, R2 representa C^-C^-alquilo, R^ representa hidrogénio e Z representa metileno. 11§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido /0-/2,6--diclorofenil)-aminq7-fenil7~aceto-N-metil-hidroxâmico. 12ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido /b-/i2,6-dicloro-4-benziloxi-3-metoxi-fenil)amino7-fenil7-aceto-N-me-til-hidroxâmico. 13â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido /o-/2,6--dicloro-4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-amino7-fenil7-aceto-N-me-til-hidroxâmico. -64-<" " V*> [· v > ' 14â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido /o-/5,6-dicloro£enil)-N-benzil-aminq7“fenil7-aceto-N-metil-hidroxâmi-co. 15i. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido /o-(2,6--diclorofenil)-aminq7-cinamo-N-metil-hidroxâmico. 16â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido fo-fe,6--difluorofenil)-aminq7-fenil/-aceto-N-metil-hidroxâmico. 17â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 3-/o--Cl,6-diclorofenil)-amino7-f enil7-propio-N-metil-hidroxâmico. 18â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 4-/o--/2,6-diclorofenil)-aminç>7-f enilJ-butiro-N-metil-hidroxâmico. 19â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido £o-/2,6~ -dicloro£enil)-aminq7-fenil7-aceto-N-etil-hidroxâmico. 20§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido ^b-/2,6--diclorofenil)-amino7-fenil7-aceto-N-isopropil-hidroxámico. -65- %
- 211. - Processo de acordo com a reivindicação I, caracterizado por se preparar ácido /0-/3,5-. -diclorofenil)-amino7-fenil7-aceto-N-metil-hidroxâmico.
- 221, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido /0-/2,6--dimetilfenil)-aminoJ-fenil7-aceto-N-metil-hidroxâmico.
- 231. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido £o-2-clo-ro-6-metil-fenilJ-aminq7-fenil/-aceto-N-metil-hidroxâmico.
- 241. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido /4-/2,6--diclorofenil)-aminq7-tien-3-i!7-aceto-metil-hidroxâmico.
- 251. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido /0-/12,6--diclorofenil)-N-metilamino7-fenil7-aceto-N-metil-hidroxâmico. 26l. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido /0-/2,6--dicloro-3-hidroxi-4-metoxif enil) -amino/-f enil7-aceto-N-metil--hidroxâmico. 27â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido /0-(2,5 -diclorofenil)-N-benzilamino/cinamo-N-metil-hidroxâmico. -66-28â. - Processo de acordo cora a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido -diclorof enil)-amino7-fenil7-aceto-N-metil-hidroxâmico. 29ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido /£-/2,6--diclorofeniX)-araino7-fenil7-aceto-N-raetil-hidroxâmico.
- 301. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido /£-/*( 2,6--diclorofenil)amino7-fenil7~aceto-N-nietil-o-acetil-hídroxâm±-co. 31ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido Γο-β.2,6--diclorofenil)-amino7-fenil7-aceto-N-metil-o-pivaloíl-hidroxâ-mico. 32â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um dos compostos de fórmula I obteníveis segundo uma qualquer das reivindicações 1 a 31, sob a forma de um dos seus sais. 33â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um dos compostos de fórmula I, sob a forma de um dos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis. 34i. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se processar um dos compostos de fórmula I, obteníveis segundo uma 67-qualquer das reivindicações 1 a 31, sob a forma livre ou na forma de um dos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis·, eventualmente com adição de adjuvantes farmacêuticos usuais, para se obter uma composição farmacêutica contendo entre 0,1 e 100% de composto activo. 35â. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se processar um dos compostos de fórmula I, obteniveis segundo as reivindicações 2, 4 a 6, 8, 11 a 25, 28 e 29, sob a forma livre, eventualmente com adição de adjuvantes farmacêuticos usuais, para se obter uma composição farmacêutica contendo entre 0,1 e 100% de composto activo. 36ã. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se processar um dos compostos de fórmula I, obteníveis segundo uma qualquer das reivindicações 1 a 31, sob a forma livre ou na forma de um dos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis, eventualmente com adição de adjuvantes farmacêuticos usuais para se obter uma composição farmacêutica contendo entre 1 a 50% de composto activo. 37â. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se processar um dos compostos de fórmula I, obteníveis segundo as reivindicações 2, 4 a 6, 8, 11 a 25, 28 e 29, sob a forma livre, eventualmente com adição de adjuvantes farmacêuticos usuais para se obter uma composição farmacêutica contendo entre 1 e 50% de composto activo. 38a. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica eficazmente anti-inflamatória 68- Ve/ou anti-alérgica, segundo uma qualquer das reivindicações 34 a 37, caracterizado por se escolher um ingrediente activo eficazmente anti-inflamatório e/ou anti-alérgico. 39ã. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica eficazmente anti-inflama-tória e/ou anti-inflamatória e/ou anti-alérgica, segundo uma qualquer das reivindicações 35 ou 37, caracterizado por se escolher um ingrediente activo eficazmente anti-inflamatório e/ou anti-alérgico. 40â. - Método para o tratamento terapêutico do corpo humano, caracterizado por se administrar um dos compostos de fórmula I, obteníveis de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 31, sob a forma livre ou na forma de um dos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis, ou uma das composições farmacêuticas obteníveis de acordo com uma qualquer das reivindicações 34 a 39, numa dose diária de composto activo entre 20 mg e 3000 mg. 41â. - Método para o tratamento terapêutico do corpo humano, caracterizado por se administrar um dos compostos de fórmula I, obteníveis de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 31, sob a forma livre ou na forma de um dos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis, ou uma das composições farmacêuticas obteniveis de acordo com uma qualquer das reivindicações 34 a 39, numa dose diária de composto activo entre 150 mg e 1500 mg. -69- 42â. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 40 ou 41, caracterizado por ser utilizado para o tratamento sintomas inflamatórios, alérgicos, asmáticos e anafilácticos. Lisboa, 27 de Dezembro de 1989RUA VlCTOa C0RD®N, 10-A, 1/ 1200 LISBOA
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