JPS5879950A - ４−フエニル−４−オキソ−２−ブテン酸の新誘導体及びそれらの塩、これらの製造法、薬剤としての使用並びにそれを含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、４−フェニル−４−オ、中ソ−２−ブテン酸
の新ｈａ体及びそれらの塩、これらの製造法、薬剤とし
ての使用並びにそれを含有する組成物に関する。

しかして、本発明の主題は、次式Ｉ （ここで、Ｒ１及びＲ１は、互に異なってし）て、ベン
ゼン族の任意の位置にあり、そしてヒドロキシル基又は
１〜８個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わし、
或いは Ｒ１とＲ冨は一緒になって基−０ＣＨｓＣＨ２０−を表
わし、 Ｒは水素原子又は１〜８個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わす） の１１Ｚ合物並びにＲが水素原子を表わす式■の１Ｌ合
物のアルカリ金桐、アルカリ土金親、アンモニウム又は
アミン塩にある。

Ｒ１又はＲ２がアルコキシ基を表わすときは、それはメ
トキシ、エトキシ又はｎ−プロポキシ基であるのが好ま
しい。

Ｒがアルキル基を表わすときは、メチル、エテル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチル又はｎ−ペンチル基であるのが好ましい。

式Ｉの化合物り二重結合を有するので、それらはｃｉａ
又はｔｒａｎ＠配置の異性体の形態で存在できるが、も
ちろんこれらの各種の異性体は本発明の範囲内に入る。

Ｒが水素原子を表わす式Ｉの化合物のアルカリ金属又は
アルカリ土金属塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、
リチウム又はカルシウム塩であってよい。

Ｒが水素原子を表わす式Ｉの化合物のアミン塩は、通常
のアミン塩である。通常のアミンとしては、例えばメチ
ルアミン、エチルアミン、プロピルアミンのようなモノ
アルキルアミン、例えばジメチルアミン、ジエチルアミ
ン、ジ−ｎ−プロピルアミンのようなジアルキルアミン
、例えばトリエチルアミンのようなトリアルキルアミン
をあげることができる。また、ピペリジン、モルホリン
、ピペラジン、ビルリジンもあげることができる。

さらにｄ″ｆｆニジ、本発明の主題は、Ｒが水素原子を
表わす前記の式■の化合物並びにそれらのアルカリ全編
、アルカリ土金属、アンモニウム又れアミン塩； Ｒｔ及びＲ２が一力でヒドロキシル基を、他方がメトキ
シ基を表わす式Ｉの化合物 にある。

本発明の好ましい化合物の中でも、特に（ｈｉ）４−（
３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−４−オ酸ソ
−２−ブテン酸をあげることができる。

また、（ＦＪ４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェ
ニル）−４−オキソ−２−ブテンを長をあけることかで
きる。

また、本発明は、式Ｉの化合物を製造するにあたり、グ
リオキシル酸と次式■ （ここで、Ｒ１及びＲ２は前記したものと同じ意味を有
する） の誘導体を脱水剤の存在下に反応させて、Ｒが水素原子
を表わす式■の対応化合物を得、所望ならばこの化合物
に塩基を作用させて塩を形成させるか、又れエステル化
剤を作用させてＲが１〜８個の炭素原子を含有するアル
キル基を表わす式■の化合物を得ることを特徴とする式
Ｉの化合物の製造法にある。

また、本発明は、次式鳳 Ｒ。

（ここで、Ｒ１及びＲ，は前記したものと同じ意味を有
する） の化合物に無水マレイン酸を反応させてＲが水素原子を
表わす式１の対応化合物を得ることを特徴とする、上記
の製造法の別法を主題とする。

本発明の方法の好ましい実施法においては、脱水剤は、
例えば酢酸のような酸であり、Ｒが水素原子を表わす式
■の化合物に所望により作用させる塩基は、例えば、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチ□ウム、
水畿化カルシウム、ナトリウムエチラート、カリウムエ
チラート、アンモニア又はアミン、例えばメチルアミン
、エチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジ
エチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、トリエチルア
ミン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン又はピロリ
ジンであり、 塩基との反応は、好ましくは、水、エチルエーテル、エ
タノール、アセトン又は酢酸エチルのような溶媒又は溶
媒混合物中で行われ、 エステル化反応は、例えば、式１の酸と式Ｒ−ＯＨのア
ルコールとを酸媒体中で、例えば塩酸、りん酸又はｐ−
）ルエンスルホン酸の存在１に反応させることにより行
われる。

もちろん、エステル化は、他の通常の方法、例えば酸ク
ロリドとアルコールを反応させ、又は酸無水物とアルコ
ールを反応させ、又は酸とアルコールをジシクロへキシ
ルカルボジイミドの存在下に反応させることによっても
行うことができる。

別法において祉、式■の化合物と無水マレイン酸トノ反
応り、塩化アルミニウムの存在下に行われる。

式Ｉの化合物及びそれらの塩は、非常に有益な梨地学的
性質を示し、特に消化管の障害において大きな抗湿脇活
性を示す。さらに、それらは、胃の粘膜と接したときに
、冑分秘抑制活性及び細胞保護活性を示す。

これらの性質は、以下の実験の部に例示するが、式Ｉの
化合物並びにそれらの製薬上許容できる墳を薬剤として
使用することを明らかにするものである。

しかして５本発明は、薬剤としての式Ｉの化合物並びに
Ｒが水素原子を表わす式■の化合物の製薬上許容できる
アルカリ金属、アルカリ土金属、アンモニウム及びアミ
ン塩を主題とする。　□特に、本発明の主題は、薬剤と
しての（匂４−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニ
ル）−４−オキソ−２−ブテン酸及びその製薬上ｄ［容
できるアルカリ金机、アルカリ土金親、アンモニウム又
はアミン塩にある。

本発明に従う薬剤は、人又は動物の治療に用いられる。

本発明の化合物は、過酸症、胃及び冑−十二指腸障害、
胃炎、裂孔ヘルニア、そして背量過多を伴う胃及び胃−
十二指腸障害の治療に用いることができる。

薬用量は、使用する化合物及び症状により変り得るが、
例えば、成人で経口投与の場合に１日当り０．０５〜２
ｇの間であろう。

また、本タム明の主題は、前述の薬剤の少なくとも１種
を活性成分として含有する製薬組成物にある。これらの
組成物は、消化器経路又り非鮭口的に投与できるように
調製される。

それらは一体又は液体であってよく、人の医薬に普通に
使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖衣錠、カプセル
、順位、生薬１、注射用８ｒ４合物の形で提供できる。

それらは通常の方法により製造される。

活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使用されるＭ
　ｍｔ剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、
でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水
性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、
パラフィン訪導体、グリコール、各種の湿間、分散若し
くは乳化剤及び（又は）保存剤中に配合することができ
る。

下記の例は、本発明を例示するもので、これを何ら制限
しない。

８、５．９のアセトバニロン、５．６Ｉ！のグリオキシ
ル醗−水塩及び１００ＣＣの酢ｔＶを含有する混合物ｌ
を肺点まで２０時聞加熱する。反応混合物を冷却せしめ
、減圧下に蒸発乾固させ、その残留物をエーテルで溶解
する。得られた生成物を分！４ｔｆ　Ｌ、酢酸エチルと
石油エーテルの混合物（６０−５０）より再結晶する。

これにより２．７９の所望化合Ｄノを得た。ＭＰＰＩ３
６４−１６５℃。

１００ＣＣのジクロルエタン中に３７．５．９の塩化ア
ルミニウムと８ｇの無水マレイン酸を含有する懸濁液に
１０．２＃の２，３−ジヒドロベンゾジオキシンを加え
る。８時間かきまぜ、−夜装置した後、反応混合物を１
Ｎ塩酸中に注入し、次いで瀝過する。エタノールから再
結晶した後、所望化合物を得た。ＭＰ＝１８６−１８７
℃。

例３：（匂４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニ
ル）−４−オキソ−２−ブテン酸 例１におけるように実施し、グリオキシル酸及び２−ヒ
ト四キシー４−メトキシアセトフェノンより出節して、
所期化合物を得た。ＭＰ＝１’７Ｂ−１８１℃０ 例１におけるように実施し、そしてグリオキシル酸及び
２−ヒドロキシ−５−メトキシアセトフェノンより出発
して、所期化合物を得た。

例１におけるように実施し、グリオキシル酸及び２−ヒ
ドロキシ−６−メトキシアセトフェノンから出発して、
所期化合物を得た。

製薬形態 下記の処方に相当する錠剤を調製した。

例１の化合物−−−−−−−−−−−−−−−−−−一
−ｉ　ｏ　ｏ〜（補助剤の詳細：ラクトース、小麦でん
ぷん、処理でんぷん、米でんぷん、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク） 例７：カプセル 下記の処方に相当するカプセルを序４製した。

例１の化合物−−−−一一〜−−−−−−−−−−−−
−１００〜（補助剤のｆ＃細：タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、アエロジル） 用いた技術ｉｉ、Ｈ，５ｈａｙ他によりＧａｓｔｒｏｅ
ｎｔｅｒｏ−１ｏｇｙ　　互、４３（１９４５）に記載
されている。

４８時ｉ１」食物を与えないが、８％はどのグルツース
溶液を欲しかったときに与えた約２００．ｌｉｌの体重
を持つ糀ラットを用いる（バッチごとに１０匹の動物）
。ラットはエーテルで軽く麻酔させ、それらの幽門を結
紮し、次いで手術を終ったときにいろいろな薬用−の被
検化合物を又は対照動物に対してはカルボキシメチルセ
ルロースの０５％溶液を十二指腸内経路で投与し、そし
て腹の切開部を縫合した。

３時間後に動物を殺し、食道を結紮した後を冑を切除し
た。胃液を抽出し、遠心した。Ｗ積を記録し、１００μ
ｌの胃液について全酸性度をｃＬ１Ｎ水酸化ナトリウム
によりｐ　Ｈ７まで嫡定することによって定置した。

冑分秘物の全限性度の変化率を対照動物について得られ
／こ結果と比較することによって計算する。

結果は下記の表に示す。

２）抗潰３’Ａ活件の決定 この技術は、ストレス（拘束及び冷却）によりラットの
冑部位に潰煽を罷尭させることからなる。

用いた技術は、Ｅ、　Ｃ，Ｉ　５ｅｎａｙ−Ｒ，Ｊ、　
ＬｅｖｉｎｅによりＰｒｏｃ、　８ｏｃ、　Ｅｘｐ、　
１３ｉｏ＋、　１２４．１２２１（１９６７）に記載さ
れている。

体重１５０ｇの雌のラットを用い（バッチごとに５匹の
動物）、これを４８時間食物なしで、水は任斌に、そし
て８時同ゲルコール溶液を与える。

動物には被検化合物又は対照動物に対してはカルボキシ
メチルセルロースのα５％溶液を食道フローベにより与
える。２時間後に動物を網目コルセットで包み、それら
の足を紡び、そして８℃の冷威庫に２時間入れた。次い
でラットを開放し、エーテルで殺し、それらの冑を切除
し、大きいわん曲に沿って開き、双眼拡大鏡で検査した
。病変部の厳しさを各画について０〜３の尺度で評価し
た。

各ロットのラットについて潰掲形成の平均強さを計算し
、次いで各ロットについて潰賜形成度を対照例と比較し
て決定した。

結果を下ｔ＋ｌＪの賃に示す。

３）急性毒性の決定 化合物をマウスに経口投与した伐に致苑ｊｉｆ５０（Ｌ
　Ｄｉｏ　）を評仙１した。

結果を下記の表に示す。

革古　　　ム々

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式Ｉ （ここで、Ｒ１及びＲ２は、互に異なっていて、ベンゼ
   ン核の任意の位置にあり、そしてヒドロキシル基又は１
   〜８個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わし、或
   いは Ｒ，とＲ２は一緒になって基−０ＣＩＩ２Ｃ１−Ｊ、　
   Ｏ−を表わし、 Ｒ打し水素原子又は１〜８（ｌ！の炭素原子を含有する
   アルギル基を表わす） の化合物並びにＲが水素原子を表わす式Ｉの化合物のア
   ルカリ金属、アルカリ土企属、アンモニウム又はアミン
   塩。
2. （２）Ｒが水素原子を表わす特￥ｆｆ１ｉｋ求の範囲第
   １項記載の式Ｉの１ｂ合物並びにそれらのアルカリ金属
   、アルカリ土金民、アンモニウム又はアミン塩。
3. （３）　　Ｒｔ及びＲ，が一方でヒドロキシル基を、他
   方がメトキシ基を表わす特許請求の範囲第１又は２項記
   載の化合物。
4. （４）化合知名が下記の通りである特許請求の範囲第３
   項記載の化合物。 （１４−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−
   ４−オキソ−２−ブテン酸。
5. （５）特＊　ｔ＊求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物を
   製造するにあたり、グリオキシル酸と次式■（ここで、
   Ｒ１及びＲ２、特許請求の範囲第１項記載のものと同じ
   意味を有する） の誘導体を脱水剤の存在下に反応させて、Ｒが水素原子
   を表わす式Ｉの対応化合物を得、所望ならばこの１じ合
   物に塩基を作用させて塩を形成させるか、又はエステル
   化剤を作用させてＲが１〜８個の炭素原子を含有するア
   ルキル基を表わす式■の化合物を得ることを特徴とする
   式Ｉの化合物の製造法。
6. （６）次式Ｉ Ｒ雪 （ここで、Ｒ、及びＲ２、特許請求の範囲第１項記載の
   ものと同じ意味を有する） の１Ｌ、合物に年水マレイン醗を反応させてｌ（が水素
   原子を表わす式Ｉの対応化合物を得ることを特徴とする
   特許請求の範囲第５項記載の製造法のＭＩＪ法０
7. （７）薬剤としての特許請求の範囲第１〜３項のいずれ
   かに記載の式Ｉの化合物並びにＲが水素原子を表わす式
   Ｉの化合物の製薬上許容できるアルカリ金属、アルカリ
   土金属、アンモニウム又はアミン塩。
8. （８）特ｉｔ’）’請求の範囲第４項記載の化合物及び
   その製薬上許容できるアルカリ金属、アルカリ土金楓、
   アンモニウム又はアミン塩よりなる特許請求の範囲第７
   項記載の薬剤。
9. （９）特許請求の範囲第７又は８項記載の薬剤の少なく
   とも１棺を活性成分として含有する製薬組成物。